35: 374

<原 著>

超 高 齢 者 に お け る 変 性 型 痴 呆 の 神 経 病 理 学 的 研 究

榎 本 睦 郎1)2) 水 谷 俊雄1) 高崎 優2)

山田 滋雄1) 坂 田 増 弘1)3)

<要 約> 臨床的にアルツハイマー型痴呆 (ATD) と診断された7例 の超高齢者 (99～105歳) について

神経病理学的検討を行 った. その結果, 1) 側頭葉内側 に限局性の皮質萎縮を認める症例 と, 皮質萎縮が側

頭薬のみならず大脳皮質においてびまん性 に広がる症例 とに分け られた. 萎縮 した皮質には第2・3層 を中

心 とする層状変性を認め, 層状変性はグリオーシスを伴 う神経細胞脱落 と基質の粗鬆化 より構成 されていた.

層状変性 と肉眼的萎縮の程度は一致 していた. 2) 限局性萎縮を呈す る症例はアルツハ イマー神経原線維性

変化 (NFTs) が側頭葉内側の特に海馬CA1, subiculum, 海馬傍回に集中し, 極めて少量の老人斑 (SPs) が

認められた4例 (Group 1) と, 大量のNFTsとSPsが 広範 に出現 していた2例 (Group 2) とに分 けられ

た. びまん性萎縮を認めた1例 (Group 3) のNFTsとSPsの 分布は group 2と ほぼ同様であった.

Group 2, 3は 我々のATDの 診断基準を満たし, それぞれ limbic type, neocortical type-ATDと 考 えられ

たが, Group 1は group 2, 3と 同様 に変層状性 を認めたにもかかわ らず, SPsとNFTsの 量 と分布がATD

の病理学的診断基準を満たしていなかった. 以上の ことか ら Group 1は 典型的なATDと は異 なる病理像を

呈 してお り, 超高齢者に特異な点が注 目された.

Key words: 100歳, 皮質層状変性, アルツハイマー型痴呆, 老年性変化, 内嗅領皮質

(日老医誌 1998; 35: 374-381)

緒 言

高齢化社会が進んでいるにもかかわらず, 超高齢者に

関する神経病理学的な検討は少ない1)2). これら の報告の

多 くは老 人斑 (SPs) や アルツハ イマー神 経原線維変

(NFTs) の量的な検討に焦点が置かれているために,

生理的加齢 とアルツハイマー型痴呆 (ATD) との質的

な違いは明らかでな く, ATDは 加齢の終末像 とす る報

告 もある3)4). これに対 し Mizutani & Shimada は27例 の

100歳 例を検討 した結果, SPsとNFTsが 多 く出現 して

いる例で もグリオーシスを伴 う神経細胞脱落はな く,

NFTsの 量 と分布 もATDと 異 なるこ とか ら, ATDは

加齢の終末像ではな く疾患であると結論づけた5).

一方, SPsとNFTsはATDの 特徴であると同時に病

因 として注 目されてきたために6)7), Khachaturian をは

じめ と してい くつかSPsの 量 的診断基準が提 唱 され

た8)9). しかし量的診 断基準 と臨床診断 とは必ず しも一致

せず, 特 に高齢 者で は個 人差が大 きいため にSPsと

NFTsの 量 的 検 討 の み で は診 断 で きな い こ とが 多

い10)～13). そこで我々 は超音齢者 にも適用で きるATDの

診断基準 と分類 を提唱した11)14)15). 診断基準の中核 は大

脳皮質, 特に entorhinal cortex および transentorhinal

cortex の層状変性で, 正常加齢 とATDを 区別する重要

な質的病理所見であると指摘 した. 我 々はこの診断基準

をもとにATDを3型 (neocortical type, limbic type,

plaque-predominant type) に分類す ると同時に, ATD

の診断基準を満たさないことからnon-ATDに 属する老

年痴呆が存在す ることを明らかに した. さらに我 々は

ATD, non-ATDの 実態を明らかにすべ く神経病理学的

検討を行い, 超高齢者に特有 と考えられる一群を見いだ

したので報告する. なお, 本論文ではATDと いう名称

は初老期発症の狭義のアルツハイマー病 (AD) と老年

期発症の狭義のアルツハイマー型老年痴呆 (SDAT) を

あわせたものを指すこととする.

対 象 と方 法

対象は臨床的にATDを 指摘 された7例 の女性 (99～

105歳, 平均101.4±22歳) で, 一般病理所見で最 も多かっ

た死因は肺炎で4例 にみ られた. その他 には腎孟腎炎に

よる敗血症, 気道閉塞 による窒息, 大腸癌, 急性心筋梗

塞による死亡がそれぞれ1例 ずつであった. 脳出血, 脳

1) M. Enomoto, T. Mizutani, S. Yamada, M. Sakata: 東

京 都老 人総 合研 究所 神経 病理

2) M. Enomoto, M. Takasaki: 東 京 医科大 学老 年病 科

3) M. Sakata: 東京 大学 医学 部精 神科

受 付 日: 1997. 8. 27, 採用 日: 1997. 12. 25

超高齢者における変性型痴 呆の神経病理学的研 究 35: 375

梗塞, 脳腫瘍 などによる死亡例 はなかった. また東京都

老人医療 センターにおける連続剖検482例 を病理学的対

照例とした. 対照の内訳を表1に 示す.

すべての脳は10%ホ ルマ リンにて2週 間固定後切 り出

し し, 10μパ ラ フ ィ ン 切 片 にH-E, K-B, Bodian,

Methenamine-Bodian, Congo red, Holzer, Gallyas, GFAP

の各染色を施 した.

通常の検鏡に加え, SPsとNFTsの 密度 を計測 した.

測定部位は上 ・下前頭回, 直回, 帯状回, 上 ・中 ・下側

頭回, 内側後頭側頭回, 海馬傍回, 上頭頂葉小葉, 線状

野の13カ 所で行った. 計測には Methenamine-Bodian 染

色標本を用い, NFTsは 対物 レンズ20倍 視野で1つ の脳

回について20カ 所計測 し1mm2当 た りの数 を, SPsは 対

物 レンズ10倍 視野で1つ の脳回について10カ 所計測 し1

mm2当 た りの数を算出 した. SPsは 対照年代の各脳 回の

95th percentile 値 (生理的上限値)9)で本症 例の対応する

脳 回の値 を除 して, 各脳回の増加率を求めた.

結 果

脳重量は950gか ら1,140g (平均1,081.0±66.2g) であっ

た. これらは肉眼的に側頭葉に限局性の皮質萎縮 を認め

る群 (症例1～6) と, 皮質萎縮をびまん性に認める症

例7に 分けられた (図1). 症例1か ら6は 側頭葉内側

の海馬 ・海馬傍回に限局性の皮質萎縮を認め, 皮質萎縮

の分布が最 も広い症例6で も下側頭回までにとどまって

いた. これに対 し, 症例7の 皮質萎縮は側頭葉のみなら

ず前頭葉までびまん性に広がっていた. 全例で側頭葉内

側の皮質萎縮の程度は吻側 に最 も強 く, 尾側になるにつ

れて軽 くなる傾向があった. 肉眼的に萎縮の認め られた

皮質にはアス トログリアの増生を伴 う神経細胞脱落 と基

質の粗鬆化か ら構成 される層状変性があ り (図2), 皮

質下白質に線維性 グリオーシスが認められた. 層状変性

は主に第2～3層 に存在 したが, 萎縮の強い脳回ではほ

Table 1 Neuropathological findings of the 482 control

brains

Fig. 1 Macroscopic cortical atrophy.

(A: Group 1 & B: Group 2) Localized cortical atrophy is found exclusively in the parahippocampal

gyrus (PG: arrows). The collateral sulucus (x) is widely opened. Amygdaloid body (AM) and ma-millary body (M) are atrophied.

35: 376 日本老 年 医 学 会雑 誌 35巻5号 (1998: 5)

ぼ全層 に認めた. さらに海馬支脚 (主に prosubiculum)

の萎縮 を認めたが, 神経細胞脱落に比べ基質の減少 と線

維性グ リオーシスが強かった. 線維性 グリオー シスは

stratum radiatum・stratum lacnosm にも広が り, 同部

位の髄鞘お よび軸索は減少 していた. また, 海馬采の髄

鞘および軸索も減少 してお り, 乳頭体は神経細胞脱落は

明らかではないが基質の粗鬆化を認め萎縮 していた. 扁

桃体の副基底核と基底核 にグリオーシスを伴 う神経細胞

脱落を認めた.

層状変性 に加え, SPs, NFTsの 分布か ら3つ の Group

に分 けられた (表2). NFTsが 側頭葉内側 の特に海馬

CA1・subiculum・ 海馬傍回に集中し, 極めて少量のSPs

を認めた症例 (Group 1: 脳重1,080±87.6g) と, 大量の

NFTsとSPsが 大脳皮 質で広範 に出現 してい た症 例

(Group 2: 脳重1,105±21.2g) とに分けられた. また,

びまん性萎縮 を認めた症例 (Group 3: 脳重1,040g) の

NFTと 老人斑の分布 は group 2とほぼ同様であった.

Group 1では海馬のNFTsはCA4か らCA2ま では少

量出現 しているのみだったが, CA1に 多 く出現する傾向

があ り症例2は 生理的上限16)17)を超えていた. 海馬傍回

には生理的上限を超 える量のNFTsが出現し10), 症例4

では下側頭回まで生理的上限を超えていた, 層状変性と

NFTsの 分布は海馬傍回の entorhinal cortex では一致

していたが, transentorhinal cortex から下側頭回では

一致 していなかった. 皮質下諸核ではNFTsが Meynert

基底核で全例に青斑核で症例3に 出現 していたが, この

分布は対照の健常例 と比較 して も差 を認めなかった. こ

れに対し Group 2と3は 大脳皮質で広範に生理的上限を

越 え る量 のNFTsが 出現 し, 皮質下 諸核 に も広範 に

NFTsが 出現 していた. 海馬のNFTsは Group 1よ りも

頻度が高いものの, Group 1と同様 にCA1で 多 く出現す

る傾向があった.

Fig. 2 Laminar cortical degeneration of group 1.

A: Selective degeneration occurr in the superficial layer of the entorhinal (E) and transentorhinal(TE) cortices, which correspond to the 2nd and 3rd layers of the isocortex. (HE: ×2.5)

B (arrow in A): The second and third layers of the transentorhinal cortex (arrows) show marked

degeneration consisting of neuronal loss, neuropil loosening and astrocytosis. (HE: ×30)

C: This laminar degeneration (arrow) does not correspond to the distribution of the neurons with

NFTs. SPs are not observed. (Methenamine-Bodian: ×25)

超 高齢者 における変性型痴呆の神経病理学的研究 35: 377

35: 378 日本 老 年 医 学会 雑 誌 35巻5号 (1998: 5)

Group 1はSPsを 大脳皮質のみに認め, その出現量 と

分布はともに生理的範囲内10)で100歳代 としてはむしろ

少 なく5), 特に症 例4はSPsが まった く出現 していな

かった. SPsが 認め られた例で もその分布 は健常者 の

SPsの 分布 と似ていた (図3). また Group 2のSPsは

生理的上限値が高い部位 (中側頭回 ・直回 ・帯状回) に

多 く, 生理的上限値の低い部位 (上側頭回 ・上頭頂葉小

葉 ・線状野) では少ない傾向を示 し, その出現パ ター ン

は健常者におけるSPsの 分布に類似 していた. そのた

め, SPsの 増加率 (=各 症例の一脳回中の単位面積当た

りのSPsの 出現量/同 脳 回の健常対照年代の単位面積 当

た りのSPsの 生理的上限値) を求める とほぼ一定の値

となっていた (図4). 一方, Group 3で は生理的上限値

と無関係に大量のSPsが 出現 していたため増加率 は一

定の値 を示さず, 健常者のSPsの 分布 と異なっていた.

なお, Group 2と3で は大脳皮質のみならず線条体, 視

床, 乳頭体などの皮質下諸核にも広範に生理的上限を超

える量のSPsが 出現 していた.

全ての症例において血管性変化は軽度であった. 特に

症例1と8は 血管性病変は認められなかった. 他の症例

も新旧の小梗塞を認めるのみで粗大な出血や梗塞巣は認

め られなかった. また硬膜下出血 も見 られなかった. 6

例にアミロイドアンギオパチー (CAA) を認めたがCAA

に関連すると考えられる出血 ・梗塞巣はなかった.

考 察

Group 1は次に挙げる主に3点 の病理学的特徴 を有し

ていた. (1)側頭葉内側 (海馬傍回および内側後頭側頭回)

に限局性の層状変性を認めた. (2)NFTsはCA1, subicu-

lum, 海馬傍回に集中 し, 前頭葉, 頭頂葉, 後頭葉には

出現 していなかった. (3)SPsは ごく少量出現 しているの

みで, 最 も多 く出現 していた症例2で も100歳 代 として

はむ しろ少なかった3). これに 対 し, Group 2と3は 我々

の提唱 したATDの診断基準6)10)14), 1)痴呆の 原因にな

りうる既知の疾患の除外, 2) 対照年代の95th percentile

値(生 理的上 限値) を超 えるSPsやNFTsの 出現, 3)

大脳皮質層状変性 の3項 目を満 た したATDと 診断 し

た. また, Group 2は層状変性が側頭葉内側に限局性で

Fig. 3 Distribution of senile plaques (SPs) and Neurofibrillary tangles (NFTs).Group 1 shows localized appearrance of NFTs in the medial temporal lobe and rare SPs. The distribu-tion of NFTs in group 1 is similar to case 65). The non-demedted cetenarians have a pathological spec-trum on senile change raging from case 65) to case 25).In contrast, Group 2 shows an extensive appearance of numerous SPs and NFTs.

Demented centenarians

Group 1 (Case 3) Group 2 (Case 6)

Non-demented centenarians

Case 65) Case 25)

Numerals indicate the number of SPs/mm2, and dots indicate NFTs.

超高齢者 にお ける変性型痴呆の神経病理学 的研究 35: 379

あることから limbic type, Group 3は層状変性が大脳皮

質でびまん性であることか ら neocortical type と診断し

た. これに対 し Group 1は診断基準の1)と3)を 満たすが

2)の 項 目を満た さない ことか ら病理学 的に典型 的な

ATDと は異なると考えられた. また, 従来か ら提唱さ

れてきたATDの診断基準8)9)を用いて も Group 1はSPs

やNFTsに 乏しいことか らATDの 範躊 に入 らないと考

えられた. Braak らの病理学的なATDの stageing21)に

よれば, Group 1はATD初 期の stage 2に相当する. し

か し11年の経過例 においては病変は既 に完成 していると

考えられ, Group 1はATDの 初期段階 とは考えられな

かった.

全症例 で認め られた層状変性 は皮質厚 の狭小化 を招

き, 肉眼的な皮質萎縮の組織学的背景 と考えられた. 超

高齢者では若年者の例 に比べて前頭葉, 側頭葉は萎縮 し

ているが, 組織学的には皮質の6層 構造が保たれている

部位 と特定の層が変性 している部位に分けられる. 生理

的加齢のみでは皮質厚 は減少せず13), また100歳 を越 え

る超高齢者で もグリオーシスを伴 う神経細胞脱落 はな

い3)ことが知ら れている. よって, 層状変性 は生理的萎

縮 に伴う変化ではなく, 病的所見 と考えられた. Group

1の層状変性の程度は罹病期 間が長い例 で強い傾向が

あったが, その分布は罹病期間にかかわらず側頭葉内側

に限局 していた. よって Group 1の層状変性は側頭葉内

側に限局する特徴があり, 罹病期間によ りびまん性 に広

がるとは考えられなかった. Group 1と Group 2はSPs

の出現量 と分布に大 きな差があるにもかかわらず, 層状

変性の程度 には大 きな差が認め られなかった. 一方,

Group 1のNFTsは 側頭葉内側に限局し, 層状変性の分

布 と類似 していたが, 皮 質における層状 変性 とNFTs

の分布す る層が必ず しも一致 していなかった. 従 って

SPsやNFTsが 層状変性の直接的な原因とは考えられな

かった. Group 1はいずれも超高齢者である点が注 目さ

れたが同様の病理所見を呈す る78歳女性例の報告例19)も

あ り, 今後症例の蓄積が必要 と考えられる. しか し高齢

者が大半を占める連続482例 の対照例の中に100歳 未満で

Group 1と同様の症例 は存在 しないことから, 超高齢者

に特有な病理像である可能性が高い と考えられた.

また, Group 1のNFTsの 分布 は水谷がはじめに報告

した primary hippocampal degeneration (PHD)10)とよ

く似ていて, SPsに 乏 しい点 も一致 している. しか し,

PHDと Group 1で最 も異なるのはPHDに 海馬傍回の

entorhinal cortex, transentorhinal cortex に病変がない

点である. このためPHDに は Group 1にみられる海馬

傍回の萎縮, perforant pathway の変性, 海馬の萎縮が

なく, PHDと Group 1は異なるメカニズムがあると考

えられる. Yamada らが報告 した超高齢者 に多い senile

dementia of NFTs type (SD-NFTs) はPHDに 類似 し

ているが, 海馬, 海馬傍 回についての詳 しい記載が な

い20).

Fig. 4 Rate of increase of senile plaques (SPs).The rate can be given by the number of SPs in a given cortex of each group divided by the 95th per-centile number in the corresponding cortex of the non-demented age-matched controls. If one casehas 40 SPs in the superior frontal cortex and the 95th percentile number is 10, the rate is 4. In this

graph, the mean rate in each group is shown.

Group 1

Group 2

Group 3

35: 380 日本 老 年 医学 会 雑 誌 35巻5号 (1998: 5)

Group 1が超音齢者に特有の疾患であるかは今後 さら

に検討す る必要があるが, 超高齢者ではATDに 分類で

きないnon-ATDの 占める割合が増加するという指摘 も

あり14), Group 1のよう な典型的なATDと 異なる変性

型痴呆が増加することが予測 された.

文 献

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超高齢者 における変性型痴呆の神経病理学的研 究 35: 381

Abstract

Degenerative Dementia of the Oldest Old

Mutsuo Enomoto1)2), Toshio Mizutani1), Masaru Takasaki2), Shigeo Yamada1) and Masuhiro Sakata1)3)

We investigated seven brains from patients 99-105 years of age with a clinical diagnosis of Alzheimer-type dementia

(ATD). The pathological findings were as follows. 1) These cases could be divided into two groups: cases with localizedcortical atrophy in the medial part of the temporal lobe, and a case with diffuse atrophy in the cerebral cortex. Atrophied

cortex in both groups showed laminar degeneration consisting of neuronal loss, neuropil loosening and astrocytosis result-ing in fibrillary gliosis, which was particularly marked in the 2nd and 3rd layers of the cerebral cortex. In contrast, the

structure of the six cortical layers was preserved when there was no laminar degeneration. Laminar degeneration corre-lated with cortical atrophy. 2) Cases with localized atrophy were further divided into two groups: group 1(4 cases) showedsmall numbers of senile plaques (SPs) and large numbers of neurofibrillary tangles (NFTs) in CA1 of the hippocamupus,subiculum, and parahippohcampul gyrus, while group 2 (2 cases) showed widespread and numerous SPs and NFTs in thecerebral cortex. The distribution of SPs and NFTs in group 2 was similar to that of the case (group 3) with diffuse corticalatrophy.

It was considered that group 2 was limbic type ATD and that group 3 was neocortical type ATD, because both groupsmet our pathological diagnostic criteria ATD. In contrast, group 1 could not be regarded as ATD because the numbers ofSPs and NFTs were below those found in ATD, even though this group showed laminar degeneration the same as that of

groups 2 and 3. It therefore is likely that group 1 is a unique type of degenerative dementia, pathogenetically different fromATD.Key words: Centenarian, Cortical laminar degeneration, Alzheimer-type dementia, Senile change, Entorhinal cortex

(Jpn J Geriat 1998; 35: 374-381)

1) Department of Neuropathology, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology2) Department of Gerontology, Tokyo Medical College3) Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, University of Tokyo