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Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Química Medicinal II FA-5010 Resumen del artículo: In Pursuit of Natural Product Leads: Synthesis and Biological Evaluation of 2-[3-hydroxy-2-[(3-hydroxypyridine-2-carbonyl) amino] phenyl] benzoxazole- 4-carboxylic acid (A-33853) and Its Analogues: Discovery of N-(2-Benzoxazol-2-ylphenyl) benzamides as Novel Antileishmanial Chemotypes Realizado por: Alfonso Pereira Céspedes. A33918 Silvia Rodríguez Torre. A34524 Paola Soto Piatkina. A45264

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Universidad de Costa Rica

Facultad de Farmacia

Química Medicinal II

FA-5010

Resumen del artículo:

In Pursuit of Natural Product Leads: Synthesis and Biological Evaluation of

2-[3-hydroxy-2-[(3-hydroxypyridine-2-carbonyl) amino] phenyl] benzoxazole-

4-carboxylic acid (A-33853) and Its Analogues: Discovery of

N-(2-Benzoxazol-2-ylphenyl) benzamides as Novel Antileishmanial Chemotypes

Realizado por:

Alfonso Pereira Céspedes. A33918

Silvia Rodríguez Torre. A34524

Paola Soto Piatkina. A45264

Marzo 2009

Generalidades de Leishmaniasis

Introducción:

Las enfermedades parasitarias constituyen un problema sanitario en todo el mundo; algunas de las cuales han tenido un resurgimiento son la giardiasis, la amebiasis y la criptosporidiasis; los cuales aumentan en la población homosexual masculina; la neumocistosis, la criptosporidiasis y otras parasitosis no protozoarias las cuales afectan a los enfermos con inmunodeficiencia adquirida. (1)

El sistema inmune juega un papel crucial en la protección contra las infecciones causadas por los protozoarios; sin embargo infecciones oportunistas causadas por estos agentes ocurren en niños, individuos con cáncer, pacientes transplantados, quienes reciben inmunosupresores y personas que viven con SIDA. (2)

Además, el incremento del movimiento turístico e inmigratorio acelera el intercambio y aumenta la probabilidad de contagio.

En cuanto a las infecciones producidas por protozoos, las cuatro clases de protozoos tienen agentes patógenos para la especie humana. La clase Sarcodina provoca la enfermedad amebiana, la Mastigophora (flagelados) causa giardiasis (lambliasis), leishmaniasis, dientamebiasis, tricomoniasis y tripanosomiasis; la Ciliophora (ciliados) produce balantidiasis y los Sporozoa originan malaria, toxoplasmosis, neumocistosis y coccidiosis (isosporiasis y criptosporidiasis).(1)

Distribución Geográfica:

Leishmaniasis se ha encontrado en 88 países, de los cuales mayoría de los países son tropicales y subtropicales. Más del 90% de los casos mundiales del tipo visceral están en India, Bangladesh, Nepal, Sudan y Brasil.

Se encuentra en México, América Central y Suramérica, sur de Europa, Asia, el medio oriente y África. (3)

Características principales:

Es una enfermedad que se manifiesta de diferentes maneras según la especie de Leishmania responsable y los órganos afectados: visceral la cual es ocasionada por L. donovani, mucocutánea por L. braziliensis y cutánea por L. tropical, L. braziliensis y L. mexicana.

Algunas de estas formas evolucionan gravemente si no son tratadas y pueden ser fatales. La enfermedad es preferentemente tropical y subtropical, siendo transmitida por picaduras de insectos hembras Phlebotomus a partir de reservorios. El parásito se encuentra en dos formas:

1. Extracelular, flagelado o promastigote libre, que vive en el tubo digestivo y la saliva del insecto.

2. Intracelular o amastigote que se halla en células del sistema reticuloendotelial y en los fagolisosomas de los macrófagos del mamífero que lo aloja. (1)

Modo de Transmisión:

Se transmite desde un huésped en el reservorio zoonótico, por la picadura de un flebótomo hembra infectante. Después de alimentarse de un huésped mamífero infectado, los promastigotes móviles se desarrollan y se multiplican en el intestino del flebótomo, y en un plazo de 8 a 20 días surgen parásitos infectantes que son introducidos con la picadura. En los seres humanos y otros mamíferos, los microorganismos son captados por los macrófagos y en ellos se desarrollan en amastigotes, que se multiplican en el interior de dichos macrófagos hasta que se rompen propagándose a otros macrófagos. (4)

Cuadro clínico:

-Cutáneo: se manifiesta con lesiones en la piel las cuales inician como mácula o pápula; también como una ulcera cutánea que sana muy lentamente y pueden formarse lesiones más pequeñas alrededor de la úlcera (lesiones satélites).

-Mucocutáneo: se manifiesta como lesiones en piel máculo papulares, ulceras cutáneas que sanan muy lentamente, lesiones satélite, dificultad para respirar,obstrucción nasal, rinorrea, hemorragia nasal,dificultad para deglutir, ulceras y erosión de tejidos en la boca, en la lengua, las encías, los labios, la nariz y en el tabique nasal.

-Cuadro clínico Visceral Kala Azar: se manifiesta con tos (en los niños), vómitos (en los niños), diarrea (en los niños), fiebre que persiste por semanas y que puede aparecer y desaparecer en ciclos, fatiga y debilidad que empeora con el tiempo, sudoración nocturna; piel escamosa, grisácea, oscura y pálida; adelgazamiento del cabello, malestar abdominal vago, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia, pancitopenia (anemia, leucopenia, trombocitopenia). (3)

Tratamiento:

Debido a que los protozoarios se multiplican rápidamente y que no hay vacunas disponibles el tratamiento farmacológico ha sido la mejor salida para tratar a las personas infectadas y disminuir su transmisión. (2) Entre los tratamientos farmacológicos más comunes encontramos:

a) Compuestos de antimonio pentavalente: estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina son los fármacos de elección para formas del Mediterráneo, India,China y Brasil; en cambio, la forma de África oriental es relativamente resistente.

b) Diamidinas: pentamidina e hidroxistilbamidina; son alternativas en caso de que fallen las anteriores.

c) Otros: anfotericina B, rifampicina, cotrimoxazol, y metronidazol (1)

Dianas terapéuticas:

Proteasas, transportadores nucleósidos, captura de poliaminas, enzimas glicolíticas, fosforibosiltransferasas, tubulina y biosíntesis de folato. (5)

In Pursuit of Natural Product Leads: Synthesis and Biological Evaluation of

2-[3-hydroxy-2-[(3-hydroxypyridine-2-carbonyl) amino]phenyl]benzoxazole-

4-carboxylic acid (A-33853) and Its Analogues: Discovery of

N-(2-Benzoxazol-2-ylphenyl)benzamides as Novel Antileishmanial Chemotypes

Suresh K. Tipparaju et al

Introducción:

Actualmente existe una urgente necesidad de desarrollar agentes contra Leishmania con alta eficacia y seguridad; sin embargo el límite para conocer la biología de Leishmania complica el desarrollo de agentes eficaces.

A pesar del aumento en la preocupaciónón acerca de esta enfermedad, los esfuerzos han sido mínimos en cuanto al desarrollo de nuevas opciones quimioterapéuticas antileishmania; siendo así, que por más de 50 años los derivados antimoniales fueron utilizados como primera línea terapéutica.

Recientemente han surgido nuevos agentes antileishmania como: anfotericina B, pentamidina y el nuevo fármaco oral miltefoside; los cuales han sido agregados al actual arsenal terapéutico. El problema con estos fármacos es que han sido relacionados con ciertos inconvenientes principalmente en cuanto a su toxicidad, que van de moderados a graves.

Es debido a estos hechos que se presenta una urgente necesidad de desarrollo de agentes antileishmania basados en nuevas estructuras moleculares base, que presenten una eficacia superior y que carezcan de toxicidad.

El compuesto en estudio (31) es un antibiótico aislado hace un par de décadas a partir de Streptomyces sp. Los datos biológicos revelan una alta actividad antibacteriana para este producto natural, llevando algunas especulaciones de que este nuevo benzoxazol puede ser una guía importante para el desarrollo de nuevos agentes antiinfecciosos.

Se sintetizó el producto natural padre 31 y algunos de sus derivados para ser evaluados en cuanto a su actividad antiparasitaria.

Método:

Las nuevas estructuras fueron evaluadas con respecto a su habilidad de inhibir el crecimiento de L. donovani, T. brhodesiense, T. cruzi y P. falciparum a dos diferentes concentraciones (4.8 y 0.8 µg/mL). La mayoría de los derivados mostraron una selectividad para inhibir el crecimiento del amastigoto de L. donovani y se descarta la posibilidad de generar citotoxicidad general.

Se sintetizaron análogos estructurales en busca de mejorar la actividad contra L. donovani y disminuir la citotoxicidad.

Tabla I. Estructura del compuesto inhibidote 31 y sus análogos sintetizados.

Resultados:

El antibiótico 31 demostró un 100 % de inhibición para L. donovani a ambas concentraciones (4.8 y 0.8 µg/mL); también mostró 96% de inhibición para T. cruzi y un 97% para T. falciparum a 4.8 µg/mL.

Miltefosine fue incluido en el estudio como droga control. Se encontró que el compuesto 31 es más activo que miltefosine, pero mostró una toxicidad moderada en células L6.

Para todos los análogos del compuesto 31 se mostró actividad razonable contra L. donovani (más del 60% de inhibición a 0,8 ug/mL). Los análogos 14, 15 y 25 mostraron la actividad más notable con un IC50 en el rango de los nanomoles comparado con el de miltefosine.

Tabla II. Actividad del compuesto 31 y sus análogos.

Luego de obtenerse estos alentadores resultados en cultivos de amastigotos de L. donovani, se decidio evaluar la actividad antiparasitaria en macrófagos peritoneales de ratones infectados. Sorprendentemente, ninguno de estos compuestos mostró actividad a 10 µg/mL. La diferencia en eficacia radica en la dificultad de estos compuestos para atravesar las membranas celulares.

Relación Estructura-Actividad:

A continuación se presenta un resumen preliminar de la relación estructura actividad para esta serie de compuestos sintetizados.

Diana:

Al tratarse de un fármaco novedoso en su etapa de I+D no se conoce su mecanismo de acción y por ende su diana. Los estudios se enfocan a la fecha en pruebas que analizan la efectividad antiparasitaria y citotoxidad del compuesto 31 y sus análogos.

Al mostrar este fármaco actividad contra amastigotos de L. donovani, se espera que el fármaco cuente con una diana presente en el parásito. Por otra parte se ha visto actividad contra T. cruzi y P. falciparum.

Luego de analizar la estructura química y las posibles dianas biológicas conocidas a la fecha de T. cruzi, L. donovani y P. falciparum suponemos que podría tratarse de un inhibidor de la Biosíntesis de folatos, presente en todos ellos. Además por la similitud estructural que presenta este compuesto con análogos de Metotrexato, conocido medicamento inhibidor de la biosíntesis de folatos.

Estos compuestos inhiben la síntesis de las pirimidinas del parásito y se clasifican en 2 grupos, los inhibidores la dihidrofalato reductasa (DHFR) y los inhibidores de dihidropteroato sintetasa (DHPS), su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis de las bases pirimidínicas del parásito, ocasionando la destrucción de su ADN.

Por otra parte, se puede inhibir esta biosíntesis con la combinación de la Pteridina reductasa junto con inhibidores de la dihidrofolato reductasa timidilato sintetasa del parásito.

Modificado de R. Alonso. Clase de antiparasitarios. I-2009.

Conclusiones

· Propuesta importante para el desarrollo de fármacos que pueden ser utilizados para el tratamiento de varias infecciones concomitantes con diferentes parásitos.

· El desarrollo de este tipo de fármacos con actividad antiparasitaria contra tres protozoarios distintos, son importantes debido, en caso de llegar a comercializarse sirva como una estrategia de tratamiento útil en la coinfección parasitaria en pacientes con alguna disposición como pacientes inmunocomprometidos.

· Es importante seguir en busca de nuevos fármacos con mayor eficacia y menor grado de toxicidad.

Bibliografía:

1. Flores Farmacología. Edición .2003

2. Brunton L. et al. (Editor). Goodman and Gilman. The Pharmacological Bases of Therapeutics. 11 edición.California:McGraw-Hill; 2006

3. Harrison. Principios de medicina Interna. 17 ava. Ed. Mc Graw Hill Health Professions Division. Rang

4. Chin J. El control de las enfermedades transmitibles. 17 edición. 2001 Publicación Científica y Técnica No. 581 Washington EUA OPS

5. Alonso R. Clase Antiparasitarios Facultad de Farmacia UCR 2009

Inhibidor

Inhibidor

Inhibidor