ناودع رابجلادبع - humsc

61

عدوانعبدالجبار

حمدأعبادة

SCIENTIFIC TEAM 1 –الفريق العلمي

مبسم الله الرحمن الرحي

Adverse effects of drugs

Harmful unintended and undesired effects of drugs used in prevention or

treatment of disease.

←Prophylactic therapy هو علاج مهم جدا في العصر الحديث, يعني بدل ما نستنى

ج عع,, اووع المرض عل ما يحص او عىى ااقع وعلا complicatedالمرض ويكون

في بدايت وبالتالي بمن هذا المرض.

لكن خلال استخدام هذا الدوا يمكن يحص اشياء سيئة لىمريض والتي نسميهاadverse effect

Mechanism of adverse effects:

1_on target : by drug binding to its intended receptor , but at:

undesirableبصير desirable actionالي بصير في site of actionيعني بنفس ال

action

A. high concentration

مثال: دوا يشتغ عىى الblood vessels عشان يعمvasodilation وبالتالي يعالج ال

hypertension ← الuses دائما عكس الaction ← الadverse effect س وكون بنف

actionاوجاه ال

لو الdose رح يزيد عندي عم ال←زادتvasodilation ← بالتالي رح يصير عندي

hypotension

Adverse effects

Lecture 16

Date : 15/11/2020

الأسود: كلام الدكتور

:السلايدالأزرق

شرح أو توضيح خارجيالأخضر :


B. low pharmacokinetics.

حكينا سابقا ان الpharmacodynamic وتاثر بال pharmacokinetics

يعني لو الdrug ←low pharmacokinetics مثلا يعني ما بتكسر في الliverتيجةنliver

disease

Bioavailability ,وزداد بسلless 1 pass metabolism

←low pharmacokinetics ←increase toxicity of drug

2) off target : by drug binding to unintended receptor or target.

يعني الdrug بتحد مsite مختىف وماما عنprimary intended site of action

(مثالon target دوا )aspirin ← يعم كanalgesic←analgesic antibiotic

reaction يعني الpain regulating center +tempreture regulating وهكذا

(اما في الoff target بشتغ عن طريق )prostaglandin inhibition← ← واحنا عارفين

وبالتالي لما وق ال GITم من اهمها اقشياء جدا مهمة بالجس protectionان بيعم

prostaglandins بالGIT ممكن يحصdecrease gastric protection يعني ممكن

وهكذا. peptic ulcer 2 )gastritis 3 )bleeding( 1ووع

3. production of toxic metabolites.

الdrug يمكن ان يكونsave لح ولكن عندما يدخ الجسم يصخارج الجسمtoxic وذلك

وهي التي toxic metabolismمعينة ل في الجسم ويتحول metabolismبسل, حدوث

adverse effectوعم ال

خارج الجسم( لذلك مهم جدا ان نميز بين مصطىحين←in vitro)

داخ الجسم(← in vivo)

)1+2+3 )←quantitative اي انها وعتمد عىى الdrug نفس و الdose اوtherapy

duration ولكنهاpredictable/ expected

(ممكن3رعم )وزيد في بعض الناس بسل, 1 )pharmacogenitic


(2 وكون )toxic metabolism .وسل, ضرر ووحدث في الناس كىها

(3 وحدث في )من التاس فلكون %1metabolism ←abnormal في حااقت ال

pharmacogenitics defect فلكونtypes of pharmacogenetic

Adverse effect are affected by many factors as age , sex, liver

function(for drugs mainly metabolized by liver )(lipophilic) and renal

function (for drugs excreted mainly unchanged by kidney)(lipophobic)

Clinical selectivity : beneficial versus toxic drug effect

ملاحظة :كيف يمكننا معرفة الadverse effect؟

(isolated heart/ blood pressure/intestineنعرض لتجارب كثيرة مثلا ) drug( ال1

( واذا كان دواء جيد نسليا toxic/non toxicهذا يعطي فكرة ملدئية عن الدوا ه هو يعتلر )

نتاب الخطوات.

more than one speciesونختار drugعىى هذا ال animal studies( نعم 2

, والسل, في اختيار اكثر من harmful adverse effectاو beneficialوبشوف حصى

humansنفس يصير بال animalنوع ان مش شرط الذي يحدث بال

2يعني لو وشاب التاثير واع الدواء بين ال species فهذا اووع ان ممكن يصير برضو بااقنسان

phases 3والي الهم human drug trialsاو ما يسمى clinical evaluationبعم ( 3

Phase 1→ normal volunteer

Phase 2→small number of patient

Phase 3→large number of patient

بعد ما خىصتphase3 ال1واواكدت من )drug بعمeffect 2 بعم )minimal adverse

effect ←مات عن ااقدوية مث بعد هيك منظFDA وعترف بالدواء بعد الphase 3 وبعدما

وعترف هذه المنظمات بالدواء وسمح لىشركات بليع ووسويق وعناعت


ه اذا وم ايجادdrug معين في السوق ان ذلك الdrug وعتلرsafe ؟

اع من adverse effects( كان عديما نعم وذلك اقن الدوا كان يدرس لسنين طويىة وكانت ال1

/non health dietزي هسا وما كان في environmental pollutionااقن وما كان في

non organic والمرض ما كانcomplicated زي هسا وكانت ااقدوية يمكنها ان ولقى

لعشرات السنين.

. honesty( كان مستوى ااقمان العىمية عديما بالشركات اكثر 2

Drug recalls

Removal from market ,with potential legal actions if severe or fatal

adverse effects. Class l(worst),ll,lll.

Market drug withdrawal: drug with mild adverse effect , no….legal

actions .also and/or ↓need& ↑cost.

نتهاء من ملاحظة: بعد ااقphase 3 هناكphase 4 والتي وسمىpostnarketing

surveillance بعد ما اواكد من الdrug انeffective+ non toxic+ safe وبعد ما ,

ينزل عىى السوق والناس ولىش ووخذه بقوم بتلىيغهم ان الدوا جديد ويلىغوا الصيادلة والدكاورة

عن ك drug authoritionوبعدها يلىغ ال التي وحص معهم adverse effectبال

مضاعفات الدواء والتي بدورها ولىغ شركات ااقدوية التي وقوم باللحث من اج التاكد من هذه

المضاعفات المشتركة والشكاوي التي اشتكى منها المرضى بكثرة.

بعد ذلك, اذا اكتشفت شركات ااقدوية ان هذا الدوا فيadverse effect معين مثلا toxic

اي وسحل من السوق , ولكن هذا السح, يكون سح, ملدئي drug recallلعضو معين , وعمىى

ما بكون لوحده drugبيكون ظالم لدواء معين , اقن ال drug recallوليس نهائي , اقن احيانا

,وغير طعمها....( particlesوالتي )وذي, ال excipientبكون مع مواد اخرى نسميها

.adverse effectان يكون هي التي وسل, ال ويمكن


يعني مثلا دواء معين استخموا ال←solvent معين وكان ال ميزة ان يمتص بسرع

bioavailability اعىى ولكن بعمadverse effect وهذا الموضوع ,common فمجرد

ضاع مستقل خىص هذا الدوا عار منيح وما رح يساوي مشاك فما solventاني غيرت ال

الدوا

هاي هي فكرة الدوا الذا اسمmetformin يعتلر في الguidline لdiabetes ←type2

diabetes type 2وعتلر الخيار ااقول لعلاج ←

antidiabeticلهذا الدوا وهي slow release preparation وفي ااقسابي ااقخيرة وجدوا ان

وعم سمعة مش carcinogenicانها فيها نسلة عالية من مادة والتي لها استخدامات كثيرة , وجدوا

ب لىدوا كى والشركات عارت وراع, هذا الكلام ووسجى ووتاكد من , لكن مش slow releaseبس ل

معينة. batchشرط يكون الكلام هذا يشم الدواء كى , ممكن يكون فقط عىى

Market drug withdrawal:

هناك اختلاف بين الmarket drug withdrawal وبينdrug recall.

يعني فجاة من غير ما حدا يحس , الشركة بتقوم بالغاء انتاج market drug withdrawalال

دواء معين,وذذلك لعدة اسلاب:

بكون الدوا الmild adverse effect ووكون مش محتاجlegal action اقنهاmild والدوا

(and/or decrease need, بااقضافة ال) more safeن وهذا بكون ال بدي احسن م

يعني انخفاض الحاجة لهذا الدواء م وجود بدي افض يمكن استخدام

↑cost يكون الدواء مكىف لهذه الدرجة واق يحقق ارباحا واق يعمfinancial balance فيتم

سحل من السوق.


**الدعاية**

بالدعاية دعاية لىدواء فقط, ااقن وعتمد عىى ما يسمى عديما الشركات كانت بتعتمد عىى ال

المضادة

يعني يقوم مندوب الدعاية بالذهاب للاطلاء واق يمدح بالدواء الذي ينتج , ب يقوم بذم دواء اخر

واعت وهكذا, مثلا بحكي عن دواء بعالج adverse effectويذكرلك ال actionيقوم بنفس ال

لىدوا ان دواء منيح بحكي ان دوا غيره مش منيح ,لىتسويقبس ما بحكي peptic ulcerال

واع , فيج, الحذر .

5 type

Type A (augmented)

Dose and/or duration dependent , predictable, caused by↑ pharmaco

logical actions.

vasodilation ←severبعم ← hypertensionاقن باوجاه الدواء مثلا دواء بمريض

hypotension.

a) side effects: by small (therapeutics) dose.

E.g. anticholinergic drugs cause dryness off mouth(اق خوف كلير منها)

b) toxity : by large(toxic) dose

e.g. sympathomimetics cause hypertension

in hypertensive patients this may be caused by a small doses or even

nasal drops . this may be fatal.

في حااقت معينة الدوا الذي يعطى بsmall dose ,ممكن ان يسلtoxicity لذلك اذا كان

small doseانسان عنده اكثر من مرض او عنده امراض اخرى ممكن وتاثر بهاي ال


بعض الناس في الflu + common cold بوخذوا احياناvasoconstricted drug فلعم

nasal decongestion فلدل ما هو بعطس وفي احتقان بوخذ هاي ااقدوية سواءoral او

nasal drops وطلعا بsmall dose

لكن لو الشخص هذا اعلا عندهhypertension رح يكون الدواء بالنسلة الvery

sensitive ا لو اخذ فيمكن الشخص هذsmall dose من الsympathomimetics وعمىى

vasoconstriction ←hypertensive crises←death

المشكىة ليس بااقنسان ←اقن ورف الضغط ←لذلك ادوية كثيرة وسح, من ادوية ااقنفىونزا

hemorrhage←رح يستجي, استجابة عالية← hypertensionالعادي ب لوكان عنده

←death

Type b (Bizarre)

Dose & duration independent , unpredictable.

Patient dependent.

اقن اق يعتمد عىى الdose واقduration ب يعتمد عىى المريض

:ملاحظةtype A يعتمد عىى المريض اكيد ولكنmainlydependent on dose

+duration

a) pharmacogenetic defect:

→genetic defect revealed by drugs .( يعني لو ما اخذ الدوا ما في مشكىة وظهرعىي)

b) hypersensitivity( drug allergy) .(antigen+ antibody reaction)

→acquired unusual qualitative reactions. (immunological)

اقن ما بعمantigen من اولdose لممكن من الثاني او بعد ذلك, وبالتالي اresponse

.antibodyفجهاز المناعة بعم antigenعم

C) Idiosyncrasy: ( rare –few patient)

→unusual rare qualitative reactions in few persons .


Due to genetic or immunological factor.

لذلك يعتلر ←ممكن ااقثنين معا وممكن واق واحدabnormal etiology

مش شرط يكون ملاحظة : هذاdose+ duration dependent زي ما حكينا وهو غير

وبياخذ حقنة روماويزم القى, visa diseasful heartمتوع , فمثلا لو كان هناك شخص معاه

يوم مثلا, فيج, عىى الطلي, عل ما يعطي هاي الحقن ان يسال اخذها 21ك اسلوعين او ك

من واخذه allergyا من هاذه العائىة , اقن ممكن يكون عنده عل هيكاو لم ياخذها, او اخذ دو

ووضرر من فما برج بعطي اياه مرة ثانية , ولو وكرر هذا الشئ ممكن يؤدي لوفاة

المريض,وهذا لسل, سنتعرف عىي اقحقا.

Type c (Continuous , long term):

Corticosteroids → hypertension

Type D (delayed)

بعد ساعات ب يمكن ان يظهر بعد سنين. adverse effectما يحص يعني

Teratogenicity ( وشوه بالجنين)& carcinogenicity( وسل, بعد سنين سرطان)

Adverse effects of long latency

يعني بعد ما اخذت الdrug سنة عار يؤثر عىى الناس التي 22سنة سنتين ما يؤثر, و لكن بعد

مهم جدا phase4 ←post market studiesك فان واخذه , لذل

Type E (ending of use)

بختىف عنa+b+c+d اقنهم يكون المريض مداوم عىى الدواء , بينما فيE يكون عد انتهى من

واق ياخذه.

Rebound: sudden drug withdrawal causes opposite effects . e.g.

a)b blockers withdrawal→hypertension ,angina or MI.


وهون لما اكون منتهي من اخذ الدوا , مثلا المريض كان عنده مرضhypertension واخذb

blockers وبرج لوضع الصحي منيح و ضغط طليعي , فلروح الطلي, مثلا)بكون ضعيف

فارما( وبقى بط دوا وبلط يوخذ الدوا فلصير يوم / يومين وبعدها بموت المريض, لماذا؟

زي ما حكينا ان الb blockers يعنيantagonist وهون بصيرnegative feed back

←increase number of b blocker

Up regulation→ increase of beta action

, لكن ااقهم responseاو toleranceما في مشكىة اذا استمر المريض عىى الدوا وعار معاه

.deathما يصير

دما ووعف العلاج فجاة لكن المشكىة عن↑←up regulation ↑←beta receptor ما في دوا,

او hypertensionيعني رح يصير ←رح يزيد beta receptorواع ال actionبال

angina اوmyocardial infarction ← او ممكن يصيرلhypertensive crises

b) clonidine withdrawal → hypertension.

hypertensionموضوع ورح يصير رح يصير نفس ال

c)corticosteroids withdrawal

بقوم باعطاء المريضcortisol والجسم بعدها بلط يطىendogenous cortisol كfeed

back فلوعف الدوا , في هاي الحالة اق يكون عندهcortisol اق من برا واق من جوا الجسم

addisonian crises ← decrease cortisol effect ←decrease adrenal ←فيحدث

function ← وهون لما يدخ الcortisol ول الدوا بتلط الadrenal انها وشتغ ,فمجرد

في cortisolوبصير مع انخفاض في ال addisonian crisesما اوعف الدوا يصير مع ,

الجسم.

d) dependence by morphine , benzodiaepines,….

فالمريض benzodiapinesوال analgesiaفالمريض بصير مع morphineبعطي ←

anti anxiety,action sleepبصير مع


هذه ااقدوية يوجد لها شلي بالجسم , فيreceptor بالجسمendogenous يماث الdrug.

يعني مثلا المورفين الذي عندنا في اشي اسمendrophins وencephalin وقوم بنفس

بحيث ان اي مشاك الم بتوج من morphine وظيفة ال

وكمان نفس ااقشي في الbenzodiazepines , فىما عشان ما يتوور الشخص بسرعة

بطى من الشخص, وبالتالي يقى من ال anxietyاو benzediazepins insomnia يصيرل

stress وبعمcalming رح يلط ينتجها , فىو انا اعطيت هاي ااقدوية لىجسم , الجسم

المشكىة بتكون لما انا بوعف الدواء فما بكون في مصدر خارجي او داخىي من الدوا لهيك بصير

زيادة. stressعنا نقصان وممكن نصير نتوج كثير او بصير عنا

Drug allergy

Type 1

Anaphylaxis : rapid (within 60 minutes )

يج, عند اعطاء المريض اي حقنة جع المريض ان ينتظر ساعة

a)severe e.g. hypotension & bronchial asthma by e.g. penicillins & histamine

releasers .

b) mild manifestations as skin rash

precautions:

2. skin sensitivity tests : positive?

: ملاحظةhistory ←negative يعني اخذه عل هيك وما عار معاه اشي, فهذا اق يطمن

بعد العديد antibodies rxn وص لدرجة يمكن عندها وعم antibodiesابدا, و ذلك اقن ال

معين allergyمن الحقن , ويمكن ان وكون هذه الحقنة هي التي ووعى ووسل,

←positive طول وما بعطي من .حص معاه مضاعفات , بىغي الدوا عىى


Skin sensivity test ← positive ←skin rash بهذا الدوا او دوخة , برضوا ما بفكر

المتكونة بتكون اكثر وبالتالي المضاعفات والضرر antibodiesوبىغي عىى طول اقن اكيد ال

اكلر

←negative ← برضوا اق اوطمن , اقن يمكن ان وكون الantibodies ←rout

dependent يعني عشان اخذه , intralacrmal adiminstration لكن وتكون لو اخت IV,

IM,SC….

A) severe anaphylaxis : epinephrine

يعني يج, عند اعطاء اي حقنة عىى وج العموم ان يكون متوفرepinephrine واذا لم يكن

موجود اقنعطي حقنة.

Epinephrine is physiological antagonist

Opposite effects to histamine on different receptors.

Epinephrine causes VC& bronchodilation via stimulation of a&b

adrenoceptors respectively. While histamine caused VD &

bronchoconstriction by stimulation of h1 receptors.

IM. In more severe cases in hospital IV. Dexamethasone is an alternative

b) mild cases : antihistaminic . h1 competitive antagonists.

allergy→ histamine release→ vasodilation + bronchoconstriction→by

H1 receptor stimulation→after that

anaphylactic shoch hypotension + bronchial asthma←بحص معنا اما

اذا صار مع المريضanaphylactic shock hypotension اوbronchial

asthma :لازم اعمل مع المريض وحدة من الثنتين

1 اعطيه )antihistamine← competitive antagonist فهون بتنافس مع ,

يوخذ الدوا , ولكن هذا الحل ضعيف , يعني عبين ما المريض receptorالهستامين على ال


محل الهستامين هذا كله رح يوخذ وقت لهيك بستخدم هذا الحل antagonistوييجي هذا ال

skin rashمثلا ← mild casesفي ال

physiologicalوهو مثل ما حكينا epinephrineال svere( بعطي المريض تبع 2

antagonism والchemical action تاعه بيكونopposite of the agonist

و VDزي الهستامين بعمل different receptorولكن بيكون على

broncoconstriction

مختلفين تحديدا receptorولكن على VCبكون عكسهم فهو بعمل epinephrineال

a& b adrenoreceptorععلى

في حالة الbronchoconstriction ,epinephrine بعملstimulation للbeta

bronchodilation←يصير فيه وبعد هيك

ملاحظة : الepinephrine للمريض ما بعطيهsubcutaneous لانIM اسرع منه

deeper tissue←more blood supply+less nervous ←more وحكينا لانه

absorbtion + rapid effective

ممكن لو اعطيت الepinephrine←IV بخاف يصير فيهcardiac arrhythmia

fatalن وتكو

الا لو كان في المستشفى او icu بكون عندهم الanti arrhythmia اذا صار اشي خطير

لو الepinephrine مش موجودة وخايف عالمريض يكون عندهhypertension او

cardiac disease بعطيهcorticosteroid اسمهdexamethasone هذا النوع

safe وما بكونhypertensive ا هو ولكن نوعا مdaily onest

Type 2

Circulating antibodies. Drug fever or hemolytic anemia by alpha

methyl dopa

Antibody reaction happen in circulation

hemolytic animiaوتعمل RBCsممكن تكون حصلت على

Type 3

Serum sickness e.g. anti thyroid drugs as carbimazole.

Manifestations : bone marrow depression as agranuloctosis

Skin rash, hepatitis , cholestatic jaundice, splenomegaly ,

lymphadenopathy.


لا تحصل في ال antibiotic- antigen Rxnاو immune responseال

circulation بل تحصل فيsome tssue and organ فبتعملdamage هاي

serum sicknessالحالة تسمى

من اشهر الادوية التي تعملtype 3 carbimazole+ antithyroid

Type 4

Delayed ,cell mediated.

More severe on repeated administration .

e.g. haithane hepatitis

وهذا يحدث عندما اكرر اعطاء الدواء اكثر من مرة

1+2+3 ليستdelayed+ antibodic dependent

4 delayed+ cell mediated dependent

Teratogenicity

Teratogen is any agent to which embryofetal exposure produces

a permanent alteration in form or function of offspring.

It may occur by single exposure to a drug →affect fetal structure

undergoing rapid development at time of exposure

May appear after years .e.g. estrogen causes vaginal tumors at

reproductive age.

Drug categories in pregnancy (in child bearing period):

A,B,C,D&E.→more serious.

يكون ممكنstructure اوfunction

Adversdrug effects on pregnancy:

1. teratogenicity:

a. structural defects (major malformation) early pregnancy

b. functional defects . e.g. neurocognitive delay. Relative later

c. fetal (intrauterine) growth retardation

مثلا وهذا يكون نتيجة 2.5كيلوا ونصف بنزل 3طفل فبدل ما ينزل الطفل بوقف نمو ال

drug عملintrauterine مثلbeta blocker

D. miscarriage. E.g. by alcohol الولد بنزل ميت

e. stillbirth.الولد نزل عايش وبعد دقائق مات


2. premature labor.

لانه من المعروف انه ,اشهر يقال له انه عصبي 7مثال مشهور انه الشخص المولود في في

اخر الحمل 9الى الشهر 7الجهاز العصبي يكنمل نموه في الشهر

One day of intrauterine growth = 10 days outside

ان ننصح الام التي تكون تريد الولادة قبل الموعد انه تبقي الطفل في بطنها لفترة اذا ما كلذلك

كتمال نموه وعدم توافر حاضنات للاطفالفي في هذا الاشي خطر عليها وعلى الجنين وذلك لا

.ايضاجميع المستشفيات بالعدد الكافي ولانها مكلفة

3. premature placental separation.

hormones+ prostaglandins+ oxytocinانه ال نتيجة

وهذا bleedingوممكن يصير عندي placental separationبكير وبصير تطلع

up to death ←ويصل very dangerousيكون bleedingال

4. mutagenesis. يعنيmutation

5. carcinogenesis. سرطان بعد سنواتيصير معهم ممكن الطفل

6. predictable toxic actions on fetus.e.g.

Chronic opioids by mother→dependence in fetus & newborn

→neonatal withdrawal syndrome

estrogene→adenocarcinoma of vagina at puberty

delayed adverse effects

يعني pubertyولكن ليس بعد ولادتها مباشرة بل بعد femaleهذا يظهر لدى المولودة ال

يفرز بشكل كبير estrogenيكون عندها ال

** therapeutic effects on fetus:

e.g. corticosteroids in preterm birth…..surfactant.

.كن ان يكون مفيد ولكن هاي حالات قليلةجداالذي يفرز يم drugال

lungاشهر وقلنا ما عندها 8او 7الام رح تولد بعد premature delivaryال ,مثلا←

surface tension كويسة فالalveoli بتكونcollapsed ومحتاجةsurfactant هذا

وبالتالي تنزل على cortisoneفممكن اعطيها cortisoneبيكون بال surfactantال

.stillbirthما بصيرله فالطفل alveoli distintionيعمل lungالطفل في ال


Drug Drug rule Action Notes

**** **** **** ****


بالتوفيق ..

ناودع رابجلادبع - humsc

Documents