zu ch 2 2013 · 2019. 5. 22. · Л.Г. Воронков 21 Взаимосвязь периода...

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ HEART FAILURE

СЕРЦЕВАНЕДОСТАТНІСТЬ

К.М. Амосова (Київ)

Є.С. Атрощенко (Мінськ, Білорусь)

А.Е. Багрій (Донецьк)

В.А. Візир (Запоріжжя)

Г.В. Дзяк (Дніпропетровськ)

В.І. Денисюк (Вінниця)

О.І. Дядик (Донецьк)

О.Й. Жарінов (Київ)

В.М. Коваленко (Київ)

О.В. Коркушко (Київ)

В.Ю. Марєєв (Москва, Росія)

О.М. Пархоменко (Київ)

Б.О. Сидоренко (Москва, Росія)

Б.М. Тодуров (Київ)

В.Й. Целуйко (Харків)

Головний редактор

Л.Г. Воронков

Редакційна рада

Видавець

ТОВ «Медпроект «Здоров'я України»

Свідоцтво про реєстрацію серія КВ

№ 15649&4121Р від 03.09.2009 року

Генеральний директор

Людмила Жданова

Адреса редакції

03151, м. Київ,

вул. Народного Ополчення, 1, офіс 615

Телефон: (044) 391&54&71

Шеф5редактор

Володимир Савченко

Адреса видавництва

ТОВ «Аванпост&Прим»

вул. Сурикова, 3/3

Підписано до друку 11.09.2013 р.

Замовлення № 1109/2013

Наклад 5000 примірників

СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬУкраїнський науково�практичний журнал для лікарів з проблем СН

Відповідальність за добір та викладення фактів у статтях несуть автори, за зміст рекламних матеріалів – рекламодавці.Передрук статей можливий за письмової згоди редакції та з посиланням на джерело.

Зі статтями, опублікованими у журналі, можна ознайомитися на Інтернет&сайті www.health&ua.com

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

3

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 3

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

4

ЗМІСТ

АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИМагнітно�резонансна томографія як сучасний метод візуалізації в кардіології

С.В. Федьків 5

Діагностика серцевої недостатності у людей літнього віку Л.А. Стаднюк 14

АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СНИвабрадин в амбулаторной практике ведения пациентов с ХСН: результаты украинскогокооперативного исследования ФАКТ�СН

Л.Г. Воронков 21

Взаимосвязь периода полувыведения петлевого диуретика, выраженности натрийурезаи показателей центральной гемодинамики у больных ХСН (пилотное исследование)

Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова, Д.О. Драгунов 29

Эффективность и безопасность ривароксабана у пациентов с сердечной недостаточностьюи неклапанной фибрилляцией предсердий: данные исследования ROCKET AF

Van Diepen S., Hellkamp A.S., Patel M.R. et al. 37

ОГЛЯДАнтагонисты минералокортикоидных рецепторов при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса: от доказательств – к клинической практике

Zannad F., Gattis Stough W., Rossignol P. et al. 45

НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИВлияние базисной терапии антагонистами минералокортикоидных рецепторов на эффекты ивабрадина у больных с ХСН

Komajda M., Bohm M., Borer J. et al. 60Влияние БАБ на исходы у больных с ФП

Rienstra M., Damman K., Mulder B. et al. 61

Эритропоэтин и сердечная недостаточность: конец надеждам?L. Kleijn, B.D. Westenbrink, P. van der Meer 71

ПОДІЇ ІІІ научно�практическая конференция Украинской Ассоциации специалистов по сердечной недостаточности 73Резолюція 83

ІННОВАЦІЇ В ЛІКУВАННІ СНИнновационные немедикаментозные подходы к лечению ХСН 84

КЛІНІЧНЕ СПОСТЕРЕЖЕННЯНекомпактний міокард

Л.П. Паращенюк, С.В. Поташов, С.В. Федьків, О.О. Луцак, Л.Г. Воронков 93

ОКРІМ СН Прием статинов и риск повторной тромбоэмболии легочной артерии

S. Biere�Rafi, B.A. Hutten, A. Squizzato et al. 103

ОСОБИСТОСТІ Дмитрий Федорович Чеботарев: война и мир в судьбе одного ученого

О.В. Коркушко, В.Б. Шатило, В.И. Савченко 109

КАЛЕНДАР ПОДІЙ 115

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 4

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

5

АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИ

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ

Магнітно�резонансна томографіяяк сучасний метод візуалізаціїв кардіології

За останні роки в клінічній практиці, зокрема в

кардіології, відмічається прогресивний розви�

ток та імплементація нових технологій і су�

часних методів візуалізації й діагностики з метою

своєчасного виявлення патологічних змін з боку

різних органів і систем, характеру їх прояву та сту�

пеня тяжкості, серед яких магнітно�резонансна то�

мографія (МРТ) є яскравим прикладом практичної

реалізації новітніх досягнень у клінічній медицині,

у тому числі в кардіології [9, 14, 22].

На сьогодні МРТ�діагностика дозволяє проводи�

ти оцінку багатьох випадків серцево�судинної пато�

логії. У кардіологічній практиці з використанням

МРТ стали можливими дослідження внутрішньо�

серцевих і перикардіальних структур, середостіння,

легеневих судин з проведенням детальної візу�

алізації та аналізу серцевої й судинної патології

[3, 4, 12].

У наш час інтенсивно розвивається магнітно�

резонансна ангіографія, за допомогою якої стала

можливою діагностика грудного і черевного відділів

аорти та їх гілок, судин головного мозку та шиї, а та�

кож вінцевих артерій і периферичних судин [7, 10,

13, 18].

Значення МРТ�діагностики в кардіологіїМетод МРТ дозволяє проводити на сучасному

діагностичному рівні розширені кардіологічні,

ангіографічні дослідження будь�яких судинних ба�

сейнів, включаючи детальну візуалізацію й оцінку

особливостей будови камер серця і судин з їх прос�

торовим співвідношенням і вивченням структури

міокарда. МРТ�вентрикулографія з високою

точністю відображає основні морфометричні пара�

метри й показники серцевої гемодинаміки й висту�

пає одним з еталонних методів вивчення розмірів та

об'ємів камер серця [5 , 19].

МРТ�кардіологічне дослідження з функціональ�

ним аналізом значно розширює діагностичні

можливості методу, що дозволяє проводити повну

оцінку скоротливої здатності міокарда, точно ви�

значити функціональні параметри серця (в систолу

і діастолу) і виявляти порушення функції аорталь�

ного, мітрального, трикуспідального й легеневого

клапанів. Крім того, за допомогою стандартизова�

ного томографічного сегментарного аналізу серця із

застосуванням методики кіно�МРТ точно визна�

чається регіональна і глобальна скоротлива

здатність міокарда [6, 8, 21].

Особливе значення серед МРТ�кардіологічних

досліджень мають методики з довенним болюсним

контрастуванням для оцінки перфузії міокарда: у

ранню фазу контрастування для верифікації гострих

процесів – інфаркту міокарда (ІМ), міокардиту та в

пізню (відстрочену) фазу – контрастування на на�

явність запальних, фіброзних і постішемічних, руб�

цевих змін міокарда з оцінкою його життєздатності.

У спеціалізованих кардіологічних установах під час

МРТ�обстежень серця додатково проводяться стрес�

фармакологічні тести, які більш точно дозволяють

визначити зони ішемічного ураження міокарда.

Сучасний комплекс МРТ�кардіопакета із синх�

ронізацією сканування за ЕКГ включає можливість

вивчення морфології серця та його скорочувальної

функції, оцінки функції клапанів і розрахунків па�

раметрів функції шлуночків (маса, фракція викиду,

хвилинний об'єм, ударний об'єм, товщина стінок та

ін.) з табличними і графічними кольоровими

відтвореннями результатів й обробкою даних у ре�

жимі «чорна кров» і «біла кров», у кінорежимі, а та�

кож у 2D�, 3D� та 4D�реконструкціях. Функціо�

нальний аналіз серця проводиться під час перегляду

всього серцевого циклу у вигляді відеоданих – кіно�

петлі в спокої, а також з можливістю проведення

фармакологічних стрес�тестів.

МРТ�програми з кількісного аналізу кровообігу

дають змогу проводити дослідження з контрасту�

ванням і візуалізацією надходження контрастної

С.В. Федьків

ДУ ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 5

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

6

речовини в реальному часі й здійснювати аналіз то�

ку крові з оцінкою напрямку, швидкості, вимірю�

вання градієнтів тиску в порожнинах серця, аорті та

легеневих артеріях.

Але, незважаючи на діагностичні переваги методу

МРТ перед іншими, він має застосовуватися на дру�

гому етапі діагностичного процесу серцево�судин�

них захворювань, після попереднього проведення

інструментальних, лабораторних, функціональних

методів та ехокардіографії (ЕхоКГ), коли є не�

обхідність у подальшій верифікації кардіологічних

патологічних змін за допомогою методів візу�

алізації.

Показання до застосування МРТ при діагностицісерцево�судинних захворювань

Сучасні МРТ�кардіологічні дослідження і МРТ�

ангіографічні методики дають змогу проводити без

інвазивних втручань та іонізуючих методів повне

широке обстеження кардіологічних хворих з метою

діагностики коронарогенних і некоронарогенних

захворювань: ішемічної хвороби серця – ІХС (вияв�

лення свіжих ішемічних змін міокарда й ділянок з

постінфарктним кардіосклерозом), кардіоміопатії

різного ґенезу, міокардитів і хвороб перикарда різної

етіології, пухлин серця (доброякісних, злоякісних),

захворювань клапанів серця (оцінка ступеня стено�

зування й ступеня регургітації та інших параметрів

кровотоку), вроджених і набутих вад серця, патології

магістральних судин, системних хвороб та ін.

Діагностичні можливості методу кардіо�МРТ таМР�ангіографії (МРА): детальна візуалізація ана�

томії і морфології камер серця; кількісна оцінка по�

казників серцевої гемодинаміки (об'єму, розмірів і

функції шлуночків серця); оцінка регіональної і

глобальної скоротливої здатності серця; оцінка

функції клапанів; оцінка перфузії міокарда; діа�

гностика ускладнень гострого ІМ (справжні і несп�

равжні аневризми, дефекти/надриви стінки,

пристінкові тромби та ін.); виявлення захворювань

міокарда (міокардити різної етіології, саркоїдоз,

амілоїдоз); виявлення захворювань перикарда (ге�

моперикардит, перикардити різної етіології, травми

перикарда); візуалізація внутрішньосерцевих і пе�

рикардіальних утворень (тромби, доброякісні/зло�

якісні пухлини); діагностика кардіоміопатій; діа�

гностика аритмогенної дисплазії правого шлуночка

(ПШ), некомпактного міокарда лівого шлуночка

(ЛШ); дослідження анатомічних особливостей

вроджених вад серця; оцінка вроджених вад розвит�

ку аорти, магістральних судин та її гілок (коарктація

аорти, аномалії дуги аорти, гіпоплазія судин, су�

динні кільця та ін.); аналіз результатів оперативного

втручання з приводу вроджених вад серця та

магістральних судин; виявлення ділянок пато�

логічно зміненого кровотоку, патології клапанів

серця; кількісна оцінка клапанної регургітації;

діагностика патології екстракраніальних артерій;

виявлення аневризм, мальформацій інтракраніаль�

них артерій; діагностика стенозів та оклюзії сонних

артерій; візуалізація аномалій відходження вінцевих

артерій, аневризм, атеросклеротичних і стенотич�

них змін вінцевих артерій; оцінка функціонального

стану і прохідності аортокоронарних та мамарноко�

ронарних шунтів; виявлення тромбоемболії легене�

вих артерій (ТЕЛА); захворювань грудної й черевної

аорти, включаючи розшарування, аневризми, роз�

риви, тромбози стінки аорти; стенозів і оклюзії

ниркових артерій; стенозів, оклюзії, тромбозу, ане�

вризм артерій нижніх кінцівок (клубових, стегно�

вих, колінних та інших судин); тромбозу вен нижніх

кінцівок [1, 2].

Переваги МРТ: • Відсутність променевого навантаження.

• Неінвазивність.

• Висока тканинна контрастність і роздільна

здатність.

• Можливість отримання зображень серця і су�

дин без контрастної речовини, а також при конт�

растуванні.

• Мультипланарні МРТ�зображення анатомічно

оцінюють серцево�судинні структури і виявляють

точну локалізацію патологічного процесу, його

множинність і поширеність.

• Широкі можливості аналізу МРТ�даних із зас�

тосуванням спеціальних МРТ�методик.

• Можливість оцінки динамічних характеристик

досліджуваних анатомічних регіонів.

Недоліки МРТ :� наявність протипоказань до проведення МРТ;

� клаустрофобія;

� необхідність зберігати нерухомість під час обс�

теження відносно тривалий час (30, 45, 60 хв);

� необхідність седації пацієнтів у важкому невро�

логічному статусі;

� висока вартість МРТ�досліджень та обслугову�

вання МРТ�апарата.

Протипоказання до проведення МРТ�обстеженьВідносні:• Вкрай важкий стан хворого, який підтримуєть�

ся апаратами життєзабезпечення та моніторингу.

• Неврологічні, психічні захворювання, вираже�

ний больовий синдром, що не дозволяють зберігати



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 6

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

7



нерухомість пацієнта під час обстеження (у цих ви�

падках МРТ виконується з премедикацією).

• Клаустрофобія.

• Вагітність терміном до трьох місяців.

Прямі:– штучний водій ритму серця;

– імплантований дефібрилятор;

– феромагнітні металеві імплантати;

– феромагнітні кліпси після операцій на судинах

головного мозку;

– інсуліновий насос;

– стимулятор блукаючого нерва;

– наявність в організмі осколків неясної природи

(після нещасних випадків, ДТП тощо);

– чужорідні тіла очного яблука;

– імплантати внутрішнього вуха.

Методика виконання МРТ�кардіологічних дослідженьОптимальна візуалізація анатомії серця під час

МРТ�кардіологічного дослідження вимагає певної

техніки проведення, за якої обов'язковим є застосу�

вання ЕКГ�синхронізації та синхронізації дихання.

При проведенні МРТ�кардіологічного досліджен�

ня типовим є положення пацієнта лежачи на спині із

зручним розміщенням кінцівок. Перед досліджен�

ням пацієнта інформують про необхідність затрим�

ки дихання на короткий період часу для запобігання

виникненню на МРТ�зображеннях артефактів від

дихальних рухів грудної клітки та діафрагми.

Більшість МРТ�досліджень серця й аорти вико�

нуються з використанням РЧ�котушки, вмонтова�

ної всередину каналу томографа. Якщо необхідне

більш високе просторове розрішення, краще

співвідношення «сигнал�шум» та зменшення поля

зображення, використовуються поверхневі котуш�

ки. Частіше застосовуються спеціальні котушки для

грудної клітки.

МРТ�візуалізація анатомічних структур серця ймагістральних судин

При МРТ�дослідженнях отримання тривимірно�

го зображення камер серця і його структур є

обов'язковою вимогою для належної інтерпретації

зображень. На відміну від ЕхоКГ, метод МРТ дозво�

ляє отримувати візуалізацію серця в будь�якій пло�

щині незалежно від доступності акустичних вікон.

Відповідна комбінація ортогональних площин сер�

ця при МРТ на мультипланарних зображеннях за�

безпечує інтерпретацію з істинними вимірами, на

яких серцево�судинні структури можуть бути де�

тально визначені.

Поперечні МРТ�зрізи серця та магістральних су�

дин можуть слугувати орієнтиром для зміцнення

знань топографічної анатомії серцево�судинних

структур (рис. 1). МРТ�зображення можуть бути от�

римані на одному рівні та/або з проходженням че�

рез усе серце.

На MРТ�зображеннях завдяки природному конт�

расту між кров'ю й міокардом відтворюється чітке

зображення шлуночків і передсердь, а також міжпе�

редсердних і шлуночкових перегородок.

При стандартному МРТ�дослідженні загалом дос�

татньо поперечної, сагітальної й корональної пло�

щини. Однак вони не ортогональні до характерної

осі серця. Фактично серце розміщено в грудній по�

рожнині з ротацією вліво і каудально на 30�45°.

Оскільки будь�яка довільна орієнтація відображення

площини досяжна при MРТ�дослідженні, то про�

екції по довгій або короткій осі серця завжди точно

отримуються. MРТ�дослідження серця й грудної

аорти починають з виконання серії аксіальних (по�

перечних) зрізів. На їх основі визначаються типові

рівні серцево�судинних структур і проводиться

розмітка інших перерізів серця. Сагітальні й коро�

нальні зрізи потрібні для анатомічної візуалізації

серця, середостіння, грудної та черевної аорти,

інших магістральних судин і виявлення вроджених

особливостей їх будови. Планування двокамерної

проекції серця необхідне для отримання чотирика�

мерної проекції, яка потрібна для планування МР�

зображень ЛШ і ПШ за короткою віссю (рис. 2).

Кардіо�МРТ із застосуванням контрастної речовиниДля кращого виявлення патологічних змін, на�

самперед ішемічного ураження міокарда, МР�сиг�

нал може бути посилений шляхом болюсного

Рис. 2. Ортогональні проекції сканування серця і

відповідні їм МРТ5зрізи

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 7

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

8

внутрішньовенного введення парамагнітної

контрастної речовини, що буде проявлятися по�

силенням MP�сигналу в постінфарктній зоні

(ЛШ) [15].

Найчастіше в клінічній практиці для МРТ�

досліджень використовують хелатні сполуки металу

гадолінію (Gd) і контрастні речовини з його

вмістом – гадовіст, магневіст, омніскан, томовіст.

Рис. 1. МРТ5зображення анатомічних структур

серця й судин, отримане при ЕКГ5синхронізації.

Послідовні Т15зважені аксіальні МРТ5зображення

серця зверху вниз SVC – верхня порожниста вена; MPA – головна легенева

артерія; LAA – вушко лівого передсердя; LMCA – ліва головна

коронарна артерія, PR&A – перикардіальна виїмка; LA – ліве

передсердя; CA – огинаюча артерія; LAD – ліва передня

низхідна коронарна артерія; AV – клапан аорти; RA – праве

передсердя; RVO – виносний тракт ПШ; RCA – права коронарна

артерія; P – перикард; IAS – міжпередсердна перегородка;

RV – правий шлуночок; LV – лівий шлуночок; MI – прикріплення

сосочкового м'яза; IS – міжшлуночкова перегородка, м'язова

частина; IVS – міжшлуночкова перегородка, перетинкова

частина; TVL – тристулковий клапан; MVL – стулка мітрального

клапана; MB&RV – перегородково&крайова трабекула ПШ;

AW&LV – передня стінка ЛШ; IVS – нижня порожниста вена;

CS – коронарна пазуха.



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 8

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

9



Ці контрастні речовини змінюють тривалість Т1� і

Т2�релаксації. Для виявлення змін в гострому

періоді ішемічного ураження міокарда використо�

вують перфузійну МРТ [20, 22].

Метою контрастного підсилення є оцінка пер�

фузії міокарда в ранню фазу контрастування за

гострого ІМ, а також оцінка в пізню фазу відстроче�

ного контрастування на наявність фіброзних,

постішемічних змін міокарда (рис. 3).

Під терміном «тканинна перфузія» розуміється

процес доставки з кров'ю кисню на капілярному

рівні. При МРТ�перфузії серця вводиться 20 мл МР�

контрастної речовини внутрішньовенно болюсно за

допомогою автоматичного шприца�інжектора з ве�

ликою швидкістю (5 мл/с). MP�перфузія виявляє

зміни на мікроциркуляторному рівні, які можуть ви�

никати вже в перші хвилини від початку клінічної

симптоматики. Життєздатний міокард характери�

зується кількома ознаками: цілісністю клітинних

мембран, збереженою метаболічною активністю і

інотропним резервом. Ці характеристики формують

основу різних сучасних методів дослідження, а також

застосування методів візуалізації серця для виявлен�

ня ознак життєздатності міокарда, якими є МРТ, од�

нофотонна емісійна комп'ютерна томографія і по�

зитронно�емісійна комп'ютерна томографія [9].

МРТ�методика, яку називають delayed myocardial

enhancement – уповільнене гіперпосилення, сьо�

годні є референтним стандартом для дослідження та

оцінки життєздатності міокарда (рис. 4 А, В).

При кардіо�МРТ з фармакологічним наванта�

женням проводиться діагностика ІХС з визначен�

ням перфузії міокарда і порушенням кровообігу.

З цією метою МРТ�сканування проводиться в спо�

кої й зі стрес�тестом, за якого внутрішньовенно

вводиться добутамін. Під час МРТ�аналізу даних

виявлятиметься поліпшення скоротливості стінки

Рис. 3. МРТ5зображення ЛШ по довгій і короткій осі

при відстроченому контрастуванні з Gd.

На МРТ5зображеннях відмічається посилення

інтенсивності МР5сигналу (пізнє посилення)

й затримка вимивання контрасту в зоні

субендокардіальних постінфарктних змін (чорна

стрілка). Чітко візуалізується тромб у проекції

верхівкового сегмента ЛШ (біла стрілка)

Рис. 4. А – після болюсного введення препарату гадолінію неура&

жений міокард показує збільшення інтенсивності МР&сигна&

лу з подальшим «вимиванням» контрастної речовини.

Міокард, який забезпечується кров'ю через стенозовану су&

дину, буде давати сигнал низької інтенсивності, це – перше

проходження контрасту (стрілка).

В – у разі пізнього посилення (на 15&20 хв) при постачанні

міокарда кров'ю через стенозовану артерію на МРТ буде

відзначена затримка інтенсивного МР&сигналу (стрілка).

Міокард з інфарктом містить більше гадолінію порівняно

з нормальним міокардом через порушення процесу «вими&

вання». Це викликано тим, що в пошкодженому міокарді

більший об'єм позаклітинного простору, і тим, що у разі по&

рушення перфузії сповільнюється вимивання контрастної

речовини.

А

Б

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 9

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

10

серця при введенні низьких доз добутаміну, тобто за

наявності життєздатного міокарда, і погіршення

скорочення – у разі введення більш високих доз,

якщо вони забезпечуються вінцевою артерією зі

значним стенозом.

Сьогодні доведено практичне значення МРТ в

оцінці перфузії міокарда, підтвердженням чого є ве�

лика кількість публікацій в європейських та амери�

канських фахових радіологічних і кардіологічних

літературних джерелах [9, 14, 15, 17, 20, 23].

Визначення життєздатності міокарда є дуже важ�

ливим критерієм для тактики лікування хворих з

реґіонарними порушеннями скоротливості ЛШ.

Зокрема, оцінка життєздатності міокарда, поряд з

інформацією про стан коронарного русла і фракцією

викиду ЛШ, може мати вирішальне значення у разі

визначення показань до оперативного лікування

ІХС, оскільки своєчасна інтервенційна реваскуляри�

зація життєздатних дисфункціонуючих ділянок

відновлює їх скоротливість, знижує ймовірність сер�

цевої недостатності й покращує прогноз. МРТ�

кардіологічне дослідження надзвичайно важливе для

хворих на ІХС із систолічною дисфункцією ЛШ, уск�

ладненою недостатністю кровообігу. Отримані ре�

зультати дають змогу спланувати тактику ведення

хворих і прогноз хірургічного лікування.

Виявлення життєздатного міокарда методом МРТ

найбільш актуально для хворих, які мають виражені

порушення систолічної функції з фракцією викиду

35% і менше, тому що в цьому випадку ризик опера�

тивного втручання виправдовується потенційною

можливістю поліпшення як регіонарної, так і гло�

бальної скоротливої функції ЛШ.

Слід зазначити, що особливу групу становлять

пацієнти з порушенням вуглеводного обміну

(хворі на цукровий діабет та з порушенням толе�

рантності до вуглеводів), оскільки ризик розвит�

ку у них інтра� та післяопераційних ускладнень

набагато вищий, ніж у хворих з нормальним вуг�

леводним обміном. У зв'язку з цим визначення

тактики ведення цієї групи хворих вимагає най�

вищої точності оцінки життєздатності міокарда

для встановлення необхідності і можливості про�

ведення оперативного лікування.

Метод МРТ найчастіше застосовують для оцінки

стану міокарда при ІМ як у ранньому, так і пізньому

періодах. За допомогою методу МРТ із значною

точністю можуть бути визначені постінфарктні руб�

цеві зміни в серцевому м'язі після перенесеного ІМ

(рис. 5).

З точки зору клінічного спостереження, під час

лабораторних, інструментальних і функціональних

обстежень отримано небагато чітких даних стосов�

но точної прижиттєвої діагностики зон ІМ та безпо�

середнього кількісного й якісного аналізу його

структур. Можливість методу МРТ диференціювати

неушкоджений міокард від некротизованої зони

ураження дуже важлива, тому що має потенційне

значення у разі вибору ранньої адекватної фармако�

терапії.

На відміну від дослідження в гострому постінфаркт�

ному періоді, MРТ�діагностику корисно використо�

вувати для оцінки поширення структурного ушкод�

ження міокарда у пацієнтів з уже перенесеним ІМ.

За клінічними показаннями MРТ також не�

обхідно проводити тим пацієнтам, чиє відновлення

Рис. 5. МРТ5зрізи ЛШ по короткій і довгій осі з ознаками зниження інтенсивності МР5сигналу в зоні з ІМ

в проекції міжшлуночкової перегородки та передньої стінки ЛШ



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 10

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

11



після ІМ відбувається повільніше, ніж очікується.

МРТ дозволяє чітко виявляти ділянки стоншування

стінки ЛШ як прояв ремоделювання, що частіше

виникає при трансмуральному ІМ. Зазвичай від�

мічається різкий перехід товщини міокарда між

нормальними та інфарктзміненими ділянками (рис. 6).

У хворих із серцево�судинними захворюваннями

при MРТ�дослідженнях можуть випадково виявля�

тися тромботичні маси. Цей метод є досить ефек�

тивним для виявлення внутрішньопорожнинних

тромбів серця. Найчастіше пристінкові тромби

спостерігаються в проекції верхівки ЛШ у хворих з

перенесеним ІМ (рис. 7). Також у пацієнтів з різни�

ми формами порушення серцевого ритму вияв�

ляється локалізація тромбів у лівому передсерді та

його вушку. Для тромботичних мас характерною оз�

накою на МРТ�зображеннях є низька інтенсивність

МР�сигналу.

У хворих на ІХС у разі вивчення показників сер�

цевої гемодинаміки необхідно проводити оцінку

глобальної і регіональної скоротливої здатності ЛШ

[16]. При кардіо�МРТ враховується ще додатковий

17�верхівковий сегмент, який складно визначити

методом ЕхоКГ через обмеження здатності його

акустичного вікна. 17�сегментний МРТ�аналіз ЛШ

проводиться з урахуванням відповідного розподілу

вінцевих артерій. Знання розподілу судин коронар�

ного русла у певній послідовності дозволяє визна�

чити стеноз відповідної вінцевої артерії. Завдяки

17�сегментарній оцінці ЛШ, стандартизованій для

МРТ� та КТ�зображень, топографічно легко визна�

чаються ділянка інфаркту та його співвідношення

до судинних басейнів вінцевих артерій [6, 16].

Відсутність функціонального поліпшення в гост�

рому, підгострому і пізньому постінфарктному

періоді може бути пов'язана з поширенням зони

пошкодження міокарда відповідної стінки ЛШ,

Рис. 6. МРТ5зображення ЛШ по довгій осі з

ознаками ремоделювання ЛШ: дилатація

порожнини, витончення до 3 мм й розтягнення

передньої стінки ЛШ в зоні ІМ (білі стрілки).

У проекції верхівки ЛШ локальний пристінковий

тромб (чорна стрілка)

Рис. 7. МРТ5зображення порожнини ЛШ у двокамерній позиції при трансмуральному ураженні в проекції

верхівкового сегмента, бокової стінки ЛШ і н/3 міжшлуночкової перегородки. У проекції верхівки ЛШ

візуалізується пристінковий тромб (стрілка)

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 11

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

12

а також із значним трансмуральним ІМ та форму�

ванням постінфарктної аневризми ЛШ (рис. 8, 9).

Слід зазначити, що МРТ�дослідження дає мож�

ливість детального опису постінфарктних аневризм

ЛШ з точною оцінкою їх розмірів та локалізації.

MРТ – найкращий метод для верифікації аневризм

серця та подальшого ведення хворого, а також пла�

нування хірургічного лікування [11].

Отже, МРТ являє собою один із найбільш доско�

налих методів візуалізації серцево�судинної систе�

ми й на сьогодні є найкращим методом оцінки

структурних і функціональних змін міокарда при

ІХС.

Належне впровадження цього методу в практику

вітчизняної охорони здоров'я та у наукові

дослідження в галузі клінічної кардіології вбачаєть�

ся актуальним завданням.

Література1. Бабий Я.С., Федькив С.В. Компьютерная и магнитно�резонансная

томография в диагностике сердечно�сосудистых заболеваний. Мето�

дические рекомендации под редакцией Коваленко В.Н., Корнацко�

го В.М. – Киев, 2005. – 28 с.

2. Беленков Ю.Н., Терновой С.К., Синицин В.Е. Магнитно�резонанс�

ная томография сердца и сосудов. Москва: Видар, 1997. – 144 с.

3. Клауссен К.Д., Миллер Ш., Риссен Р., Фенхель М., Крамер У. Сердце.

Лучевая диагностика. Москва: «МЕДпресс�информ», 2011. – 320 с.

4. Позмогов А.И., Терновой С.К., Бабий Я.С. Томография грудной

клетки. Киев: Здоров'я, 1992. – 287 с.

Рис. 8. МРТ5зображення ЛШ в коронарному й попе5

речному перерізі МРТ&зображення демонструють великий розмір гострої

постінфарктної аневризми ЛШ (стрілки). Рис. 9. МРТ5зображення ЛШ в поперечному

перерізі в систолу і діастолуВстановлено ознаки постінфарктної аневризми ЛШ у хво&

рого з перенесеним 3 міс тому трансмуральним ІМ. Візу&

алізується значне стоншення нижньої частини міжшлуночко&

вої перегородки й області верхівки ЛШ (стрілки) з компенса&

торною гіпертрофією міокарда в неураженій зоні ЛШ. Плав&

ний перехід між нормальним і стоншеним міокардом ЛШ ти&

повий для справжніх аневризм шлуночків. МРТ&ознак

внутрішньошлуночкового тромбозу немає.



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 12

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

13



5. Bastarrika G., Arraiza M. et al. Quantification of left ventricular function

and mass in heart transplant recipients using dual�source CT and MRI: ini�

tial clinical experience // Eur. Radiol. – 2008. – Vol. 18. – Р. 1784�1790.

6. Cerqueira M.D., Weissman N.J., Dilsizian V. et al. Standardized

Myocardial Segmentation and Nomenclature for Tomographic Imaging of

the Heart. А Statement for Healthcare Professionals From the Cardiac

Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American

Heart Association. American Heart Association Writing Group on

Myocardial Segmentation and Registration for Cardiac Imaging //

Circulation. – 2002. – Vol. 29. – P. 539�542.

7. Dewey M., Teige F., Schnapauff D., Laule M. et al. Noninvasive detection of

coronary artery stenoses with multislice computed tomography or magnetic

resonance imaging // Ann. Intern. Med. – 2006. – Vol. 145. – P. 407�415.

8. Han Y., Peters D.C., Salton C.J. et al. Cardiovascular magnetic resonance

characterization of mitral valve prolapse // JACC. Cardiovasc. Imaging. –

2008. – Vol. 1. – Р. 294�303.

9. Ho V.B., Reddy P.G. Cardiovascular Imaging. – 2011. – Vol. 1. – 952 p. –

Vol. 2. – 1686 p.

10. Kreitner K.F., Kunz R.P. et al. Contrast�enhanced threedimensional MR

angiography of the thoracic aorta: experiences after 118 examinations with

a standard dose contrast administration and different injection protocols //

Eur. Radiol. – 2001. – Vol. 11. – Р. 1355�1363.

11. Kumbasar B., Wu K.C. et al. Left ventricular true aneurysm: diagnosis of

myocardial viability shown on MR imaging // AJR Am. J. Roentgenol. –

2002. – Vol. 179. – Р. 472�474.

12. Laffon E., Laurent F. et al. Noninvasive assessment of pulmonary arterial

hypertension by MR phase�mapping method // J. Appl. Physiol. – 2001. –

Vol. 90. – Р. 2197�2202.

13. Lee Y.J., Laub G., Jung S. L., Yoo W.J. et al. Low�dose 3D time�resolved

magnetic resonance angiography (MRA) of the supraaortic arteries: corre�

lation with high spatial resolution 3D contrast�enhanced MRA // J. Magn.

Reson. Imaging. – 2011. – Vol. 33. – Р. 71�76.

14. Manning W. J., Pennell D. J. Сardiovascular magnetic resonance. [Second

edition]. – 2010. – 672 p.

15. Moran G.R., Thornhill R.E. et al. Myocardial viability imaging using Gd�

DTPA: physiological modeling of infarcted myocardium, and impact on

injection strategy and imaging time // J. Magn. Reson. Med. – 2002. –

Vol. 48. – Р. 791�800.

16. Nikitin N.P., Loh P.H., de Silva R. et al. Left ventricular morphology,

global and longitudinal function in normal older individuals: a cardiac

magnetic resonance study // Int. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 108. – Р. 76�83.

17. Roes S.D., Borleffs C.J., van der Geest R.J. et al. Infarct tissue hetero�

geneity assessed with contrast�enhanced MRI predicts spontaneous ven�

tricular arrhythmia in patients with ischemic cardiomyopathy and

implantable cardioverter�defibrillator // Circ. Cardiovasc. Imaging. –

2009. – Vol. 2. – Р. 183�190.

18. Sommer T. et al. Coronary MR angiography at 3,0T versus that at 1,5 T:

initial results in patients suspected of having coronary artery disease //

Radiology. – 2005. – Vol. 234. – Р. 718�25.

19. Sugeng L., Mor�Avi V., Weinert L., Niel J., Steringer�Mascherbauer R.,

Schmidt F., Galuschky C., Schummers G., Lang R.M., Nesser H.J.

Quantitative assessment of left ventricular size and function: side�by�side

comparison of real�time three�dimensional echocardiography and comput�

ed tomography with magnetic resonance reference // Circulation. – 2006. –

Vol. 114 – Р. 654�661.

20. Wagner A., Mahrholdt H. et al. MR imaging of myocardial perfusion and

viability // J. Magn. Reson. Imaging. Clin. N. Am. – 2003. – Vol. 11. –

Р. 49�66.

21. Wintersperger B.J., Sincleair S., Runge V.M., Dietrich O., Huber A.,

Reiser M.F., Schoenberg S.O. Dual breath� hold magnetic resonance cine

evaluation of global and regional cardiac function // Eur. Radiol. – 2007. –

Vol. 17. – Р. 73�80.

22. Yang Y., Foltz W.D., Graham J.J., Detsky J.S., Dick A.J., Wright G.A.

MRI evaluation of microvascular obstruction in experimental reperfused

acute myocardial infarction using a T1 and T2 preparation pulse sequence //

J. Magn. Reson. Imaging. – 2007. – Vol. 26. – Р. 1486�1492.

23. Yang Y., Detsky J.S., Pop M., Dick A.J., Wright G.A. Detecting clinical�

ly significant subtle myocardial damage in myocardial infarction using mul�

ticontrast delayed enhancement MRI: correlation with whole�mount heart

histology at micron�level resolution // J. Magn. Reson. Med. – 2009. –

Vol. 17. – Р. 373�376.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 13

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

14

Діагностика серцевої недостатності у людей літнього віку

Хронічна серцева недостатність (ХСН) – най�

поширеніший синдром у пацієнтів старших

вікових груп, особливо у старечому віці

(після 75 років) [1, 2]. Крім того, смертність при

ХСН у старших пацієнтів вища, ніж у молодших [3],

що зумовлює велику зацікавленість цією пробле�

мою фахівців різних спеціальностей, насамперед

кардіологів, лікарів загальної практики і персоналу

багатопрофільних стаціонарів, геріатрів. Однак пи�

тання діагностики й лікування ХСН у пацієнтів

літнього віку гірше піддаються стандартизації і

відображенню в керівництвах, що пов'язано з пев�

ними факторами: вікозалежними особливостями

походження і розвитку ХСН; збільшенням неод�

норідності змін структурно�функціонального стану

різних органів у процесі старіння у різних людей;

поліморбідністю з наявністю різних комбінацій за�

хворювань, які впливають на прояви і прогресуван�

ня, лікування ХСН; зниженням можливостей одно�

значної інтерпретації результатів низки досліджень;

відмінностями змін фармакокінетики і фармакоди�

наміки ліків, а також наростанням частоти парадок�

сальних реакцій на них. Гемодинамічні порушення

при ХСН, а також дегідратація й електролітні ано�

малії під час її лікування часто призводять до

когнітивних розладів. Тому дедалі актуальнішими

стають питання оптимізації лікування СН у

пацієнтів похилого віку при зменшенні його нега�

тивних ефектів для покращення якості життя.

Метою цього огляду є оцінка можливостей діа�

гностики ХСН у пацієнтів старших вікових груп.

Особливості походження, клінічних і морфологічнихпроявів ХСН у пацієнтів літнього віку

У розвинених країнах середній вік хворих із ХСН –

70�75 років. Якщо серед усього населення поши�

реність ХСН становить 1,5�2,0%, то серед осіб віком

65�79 років – понад 5%, а після 80 років цей показ�

ник досягає 10�20% [4, 5]. Це пов'язано зі збільшен�

ням тривалості життя, успіхами у профілактиці

й лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС),

артеріальної гіпертензії (АГ), а також вікозалежними

особливостями походження й розвитку ХСН. Про�

гноз при ХСН залишається несприятливим. Серед

пацієнтів літнього віку при ХСН однорічна

смертність становить 10�50% залежно від віку хворих,

походження ХСН, скоротливої здатності міокарда,

наявності фібриляції передсердь і супутньої патології

[3]. У Європі ХСН є причиною до 70% усіх

госпіталізацій пацієнтів, старших 70 років. Щороку

госпіталізують 20�30% хворих із ХСН, третина з них

потребують повторної госпіталізації протягом року.

У пацієнтів середнього віку ХСН найчастіше зу�

мовлена перенесеним трансмуральним інфарктом

міокарда (ІМ), вродженими і ревматичними вадами

серця, дилатаційними кардіоміопатіями. У літніх

осіб із ХСН на фоні ІХС нечасто наявні чіткі ознаки

перенесеного Q�ІМ при частому виявленні миготли�

вої аритмії. У хворих із ХСН старших вікових груп

ІХС найчастіше поєднується з АГ і цукровим діабе�

том [6]. Крім ІХС, в основі розвитку ХСН у пацієнтів

літнього віку нерідко лежать вікозалежні захворю�

вання, наприклад старечий амілоїдоз (системний або

амілоїдоз передсердь). Амілоїдоз серця виявляють у

2/3 хворих віком понад 75 років, при цьому можливе

відкладення амілоїду в клапанах із розвитком їх дис�

функції. Амілоїд частіше відкладається навкруги ко�

лагену в стромі органа з потовщенням і ущільненням

міокарда, різким зниженням його податливості. При

цьому за вираженістю діастолічна дисфункція лівого

шлуночка (ЛШ) може нагадувати порушення гемо�

динаміки при констриктивному перикардиті й рест�

риктивній кардіоміопатії [7�9]. Крім амілоїду, у літніх

пацієнтів спостерігається накопичення в міокарді

ліпофусцину й інших патологічних субстратів (ге�

мохроматоз, глікогеноз, хвороба Фабрі тощо), які

порушують його функцію.

Особливістю ХСН у людей літнього віку також є її

поліетіологічний характер, часто наявні декілька

захворювань, які порушують функцію серця, на�

приклад ІХС і АГ, цукровий діабет, хронічна анемія,

гіпертиреоз, хронічна ниркова недостатність,

Л.А. Стаднюк

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, м. Київ



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 14

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

15

хронічне обструктивне захворювання легень

(ХОЗЛ). Нерідко спостерігаються дегенерація і

кальциноз стулок клапанів і клапанних кілець із

розвитком старечого аортального стенозу і клапан�

ної регургітації (аортальної, мітральної і рідше

тристулкової) [10]. У пацієнтів літнього віку най�

частіше визначають фібриляцію передсердь, що,

ймовірно, значною мірою зумовлено амілоїдозом

передсердь, який виявляють у більшості померлих

після 80 років, переважно у жінок.

У літніх пацієнтів частіше зустрічається діа�

столічна ХСН зі збереженою фракцією викиду (ФВ)

ЛШ (>45%), що зумовлює необхідність додаткових

підходів до діагностики й лікування цього синдро�

му. Поширеність діастолічної СН (зі збереженою

ФВ ЛШ) становить 6% серед хворих віком до 60

років, 21% – 61�70 років і 41% – понад 70 років [11].

Серед резидентів будинків сестринського догляду з

ХСН 47% пацієнтів мали ФВ ЛШ >50% [12]. Основ�

ними причинами діастолічної ХСН є гіпертрофія та

ішемія міокарда при ІХС, АГ, аортальному стенозі.

Крім того, з урахуванням встановленої залежності

розвитку гіпертрофічної кардіоміопатії від дефектів

синтезу скоротливих білків та інших компонентів

міокарда можна припускати, що в низці випадків

потовщення стінки ЛШ – наслідок генетичних і на�

бутих дефектів структури і функції міокарда.

Вищенаведені обставини не тільки збільшують

схильність до розвитку ХСН, а й ускладнюють її

діагностику й лікування у пацієнтів літнього віку.

Обстеження хворих літнього віку з підозрою нанаявність ХСН

З огляду на поліетіологічність у пацієнтів старе�

чого віку під час клініко�інструментального обсте�

ження важливо насамперед уточнити можливий

вплив найбільш частих і вагомих причин виникнен�

ня ХСН і факторів ризику її прогресування (нирко�

ва недостатність, хронічна анемія, фібриляція пе�

редсердь, гіпертиреоз, мітральна регургітація й аор�

тальний стеноз, ортостатична гіпотензія тощо), які

можуть вплинути на вибір лікування. Зокрема, у

хворих старечого віку, особливо у разі неефектив�

ності попереднього лікування, слід виключити ста�

речий амілоїдоз [13�15].

Критерії діагностики амілоїдозу серця у людей літнього віку

Серед генералізованих форм амілоїдозу виділено

старечий системний амілоїдоз, а серед локальних

форм старечого амілоїдозу – ендокринний (ізольо�

ваний амілоїдоз передсердь) і неендокринний

(амілоїдоз аорти, церебральний амілоїдоз, амілоїдоз

ока, амілоїдоз простати).

Частота системного старечого амілоїдозу, за

різними оцінками, становить від 3,6 до 46,0% [16]

серед померлих старечого віку; дещо частіше ви�

являється в чоловіків. Патологія серця при цьому

переважає. Так, ураження передсердь встановлю�

ють у 71% хворих, шлуночків – у 67%, коронар�

них судин – у 50%. Серед причин смерті при сис�

темному старечому амілоїдозі провідне місце

посідає ХСН. Відкладення амілоїду зумовлюють

потовщення і ригідність стінки, при цьому по�

рожнини шлуночків не збільшуються, а передсер�

дя значно розширені. Амілоїд більшою мірою

відкладається під ендокардом, а також у вигляді

тонких прошарків між кардіоміоцитами й у ви�

гляді дрібних включень у самих кардіоміоцитах і

нерідко в стінках дрібних судин. У деяких випад�

ках амілоїд відкладається на клапанах серця, що

призводить до виникнення потоків регургітації.

У результаті в шлуночках значно підвищується

кінцеводіастолічний тиск, знижуються скорот�

ливість і серцевий викид. Серед причин смерті

при системному старечому амілоїдозі провідне

місце належить СН.

Нерідко на початкових стадіях ураження міокар�

да перебігає безсимптомно [17, 18]. У цілому захво�

рювання часто трактується як гіпертрофічна

кардіоміопатія або ІХС. За наявності клінічних про�

явів часто виявляється низький артеріальний тиск

зі зниженням пульсового тиску, ортостатична гіпо�

тензія. У багатьох пацієнтів спостерігаються синко�

пальні стани під час фізичного й емоційного наван�

таження, які є наслідком нездатності серця до адек�

ватного збільшення серцевого викиду при наванта�

женнях (рестрикція ЛШ, ураження передсердь, по�

рушення коронарного кровообігу, тахікардії/бради�

кардії, постуральна гіпотензія, супутня нейропатія).

Синкопальні стани у цих хворих є прогностично

несприятливою ознакою, оскільки більшість із них

помирають раптово протягом року від появи симп�

томатики. Частими є типові, резистентні до ліку�

вання ознаки ХСН (задишка при навантаженні, па�

роксизмальна задишка, втомлюваність), а також

біль у грудях невизначеного характеру. Під час об�

стеження виявляється систолічний шум регургітації

на атріовентрикулярних клапанах і глухість тонів

серця, аритмії.

ЕКГ�зміни: низький вольтаж без специфічних

змін реполяризації, нерідко у поєднанні з ехо�

кардіографічними ознаками збільшення маси

міокарда; патологічні зубці Q, які імітують ІМ;

аритмії й порушення провідності; ознаки синдрому

слабкості синусового вузла, який може бути

наслідком амілоїдозу передсердь.

ЕхоКГ�ознаки: потовщення стінок шлуночків зі



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 15

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

16

зміною їх ехогенності залежно від ступеня накопи�

чення амілоїду, ознаки вираженого порушення сис�

толічної і діастолічної функції ЛШ (рестриктивний

тип наповнення з ознаками підвищення кінце�

водіастолічного тиску, зниження ФВ ЛШ); значне

збільшення порожнин передсердь; можливий випіт

у порожнині перикарда.

Під час радіоізотопної діагностики амілоїдозу сер�

ця виявляється підвищене накопичення ізотопу в

міокарді. Можливе виявлення амілоїдних включень

у міокарді за допомогою магнітно�резонансної то�

мографії [19].

Можливим є дослідження біоптату ураженого ор�

гана, стінки прямої кишки і ясен з ідентифікацією

білка з використанням імуногістохімічних методів.

Ізольований амілоїдоз передсердь виявляють в аб�

солютної більшості людей віком понад 75 років,

частіше у жінок. Попередником білка фібрил

амілоїду є передсердний натрійуретичний пептид

(НУП). Формують фібрили амілоїду передсердні

кардіоміоцити із секреторними гранулами. Уража�

ються обидва передсердя і міжпередсердна перего�

родка. При цьому амілоїд за антигенними й

біохімічними властивостями відрізняється від

білка�попередника фібрил при системному старе�

чому амілоїдозі, не містить триптофану. При�

життєво ізольований амілоїдоз передсердь практич�

но не діагностується, поєднується з іншою пато�

логією, проте він зумовлює порушення функції пе�

редсердь, насамперед збудження міокарда (фібри�

ляція передсердь, передсердна екстрасистолія).

Основна причина смерті – СН.

Старечий амілоїдоз аорти виявляють у 95�100%

померлих віком понад 80 років.

Попередником білка фібрил амілоїду є преаль�

бумін, при деградації (конформації) якого на цито�

лемі гладком'язових клітин аорти утворюються

амілоїдні фібрили. Уражається переважно черевний

відділ аорти. Поєднання амілоїдозу й атеросклерозу

аорти в старечому віці не має однозначних патоге�

нетичних оцінок [20]. Можливо, атеросклероз аор�

ти спричиняє конформаційні перетворення білків

плазми, зумовлюючи розвиток амілоїдозу.

Особливості діагностики ХСН у осіб літнього вікуПід час діагностики ХСН у осіб літнього віку не�

обхідно враховувати суттєве зниження у них інфор�

мативності загальноприйнятих клінічних, інстру�

ментальних і лабораторних критеріїв. Це ускладнює

діагностику ХСН і контроль за ефективністю її ліку�

вання.

Наприклад, скарги на задишку, набряки,

слабкість можуть бути зумовлені не СН, а наявними

у багатьох пацієнтів анемією, гіпопротеїнемією,

ХОЗЛ. У деяких випадках скарги на задишку

відсутні при суттєвому зменшенні хворими інтен�

сивності навантажень. Унаслідок цереброваскуляр�

ної патології і когнітивних порушень пацієнти

літнього віку нерідко недостатньо коректно оціню�

ють симптоматику, висловлюють скарги й анамнез.

У людей літнього віку знижується інформа�

тивність загальноприйнятих інструментальних ме�

тодів, зокрема ЕхоКГ.Так, зниженню інформативності ФВ у пацієнтів

похилого віку щодо скоротливості ЛШ сприяють:

– часта наявність недостатності мітрального кла�

пана різного походження й аортального стенозу, які

впливають на рівень післянавантаження і, таким

чином, на величину ФВ;

– у людей літнього віку скоротливість субендо�

кардіальних поздовжніх/спіральних волокон ЛШ

нерідко знижується при нормальній скоротливості

циркулярних волокон, тому під час визначення ФВ

у М�режимі по короткій осі ЛШ без урахування

скорочення по довгій осі інформативність цього по�

казника щодо виявлення СН знижується;

– у пацієнтів похилого віку частіше формуються

фактори (вогнища склерозу, «хвороби накопичен�

ня» тощо), які знижують можливості адекватної

оцінки рівня маси міокарда та рівня навантаження

на нього (внутрішньоміокардіальної напруги) і зу�

мовлюють погіршення систолічної і діастолічної

функції ЛШ.

Під час оцінки діастолічної функції ЛШ слід ура�

ховувати умовність терміна «ізольована діастолічна

дисфункція», оскільки ефективність діастоли знач�

ною мірою визначається систолою (зокрема, нако�

пиченням у процесі скорочення потенційної енергії

пружно стисненого міокарда), а до групи пацієнтів

зі збереженою ФВ ЛШ (>40�45%) входять і особи з

нерізкою систолічною дисфункцією. З огляду на

часте виявлення фібриляції передсердь у пацієнтів

зі збереженою ФВ ЛШ деякі автори у процесі

оцінки діастолічної функції ЛШ рекомендують об�

межитися визначенням співвідношення швидкості

трансмітрального кровообігу і швидкості руху

мітрального кільця в період раннього наповнення

ЛШ (Е/е') або навіть розміром лівого передсердя

(ЛП) [21]. Між тим визначення Е/е' потребує вико�

ристання методики тканинного допплерівського

дослідження, дає лише орієнтовну інформацію що�

до тиску наповнення ЛШ (при значенні >15 –

підвищений, <8 – нормальний, 8�15 – «сіра зона»),

а на величину е' можуть впливати регіональні ано�

малії структури і функції міокарда ЛШ в ділянці

мітрального кільця. Тому при збереженні синусово�

го ритму доцільно застосовувати традиційне

співвідношення швидкостей трансмітрального



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 16

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

17

кровообігу Е/А, оскільки воно досить просто визна�

чається, корисне під час динамічного спостережен�

ня за хворими із СН. Для спрощення інтерпретації

інформації при використанні цього показника у

хворих на ІХС, а також при зниженні ФВ ЛШ та

змінах товщини його стінок і розмірів порожнини

можна виходити з того, що величина зазначеного

співвідношення >1 вказує на псевдонормаль�

ний/рестриктивний (>2) тип діастолічного напов�

нення. Разом з тим для точнішої інтерпретації змін

Е/А доцільно за можливості додатково оцінювати

кровообіг у легеневих венах.

Часта наявність амілоїдозу передсердь і мітраль�

ної регургітації різного походження в літньому віці

знижує можливості застосування збільшення абсо�

лютного розміру порожнини ЛП як чутливого по�

казника наявності дисфункції ЛШ. При індексу�

ванні, крім використання індексу об'єму ЛП,

доцільно застосовувати співвідношення діаметрів

ЛП й аорти (значення цього показника >1,2

свідчать про дилатацію ЛП).

Визначення рівня НУП. Після виявлення значен�

ня передсердного натрійуретичного пептиду (ANP)

і мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) у

підтриманні водно�електролітного гомеостазу ве�

лику увагу приділяють вивченню можливостей ви�

користання фізіологічно активних (ANP, BNP) і не�

активного (NT�proBNP) пептидів як маркерів наяв�

ності і ступеня вираження СН.

Секрецію і вивільнення ANP, BNP та NT�proBNP

стимулюють підвищене розтягнення кардіо�

міоцитів передсердь і шлуночків, збільшення кінце�

водіастолічного тиску в шлуночках серця і їх пере�

вантаження об'ємом, легенева гіпертензія [22, 23].

Крім того, синтез НУП може збільшуватися у

відповідь на ішемію, аритмію, тахікардію, введення

глюкокортикоїдів, ангіотензину II, ендотеліну І [24,

25]. Разом з тим підвищення рівня НУП спо�

стерігається і при таких клінічних станах, як

інсульт, анемія, амілоїдоз, сепсис, тяжкі опіки, ста�

ни після хіміотерапії [24, 26]. Можливе підвищення

рівня ANP на фоні прийому інгібіторів АПФ.

Для діагностики змін рівня НУП визначенню

NT�proBNP у плазмі крові надається перевага перед

BNP, ураховуючи його більшу стабільність (період

напіврозпаду циркулюючого ANP становить 5 хв,

BNP – 20 хв, а NT�proBNP – 120 хв), біологічну

інертність і низьку мінливість значень [27, 28]. Для

виявлення BNP і NT�proBNP використано іму�

нохімічний метод, однак різні виробники застосо�

вують різні антитіла, існують відмінності у прове�

денні й реєстрації реакцій.

Катаболізм НУП здійснюється через опосередко�

ване рецептором NPR�C зв'язування з наступним

руйнуванням НУП і через протеолітичне розщеп�

лення нейтральними ендопептидазами, які виявля�

ються головним чином у ендотеліальних клітинах

проксимальних канальців нефрона, а також у леге�

нях і ендотелії судинної стінки. Активність цих фер�

ментів може бути регулятором рівнів НУП у крові.

Виведення NT�proBNP відбувається переважно че�

рез нирки [29, 30].

Підвищення концентрації NT�proBNP за відсут�

ності інших причин свідчить про наявність у

пацієнта СН [31, 32]. Виявлено кореляцію рівня

BNP із функціональним класом ХСН. Рівні BNP

істотно не відрізнялися у пацієнтів з ізольованою

діастолічною дисфункцією і систолічною дис�

функцією ЛШ [33]. При безсимптомній діас�

толічній дисфункції ЛШ концентрації BNP були

нижчими, ніж у пацієнтів із маніфестованою СН

[34, 35]. Рівень BNP корелює з наявністю або

відсутністю СН більшою мірою, ніж інші анамнес�

тичні, фізикальні та інструментальні дані. За вищо�

го рівня НУП більша ймовірність того, що задишка

спричинена саме СН [36, 37].

Рівні BNP і NT�proBNP залежать від віку і статі

пацієнта [26, 38]. Вони нижчі серед осіб із СН і

ожирінням [26, 39]. Можливо, це пов'язано з підви�

щенням концентрації рецепторів типу С до НУП на

мембранах адипоцитів. Рівень BNP <50 пг/мл прак�

тично виключає діагноз СН у пацієнтів з ожирінням

[26]. Для BNP загальноприйнятою межею розділен�

ня норми й патології є 100 пг/мл – при показниках,

нижчих за цей рівень, ХСН малоймовірна. Із висо�

кою вірогідністю можна стверджувати про на�

явність СН у разі рівня BNP понад 400 пг/мл. При

цьому для пацієнтів, молодших за 50 років, цей по�

казник становить від 450 пг/мл і вище; віком 50�75

років – від 900 пг/мл; понад 75 років – більше

1800 пг/мл [26]. У рекомендаціях щодо використан�

ня NT�proBNP [29] незалежним від віку рівнем для

виключення наявності ХСН у амбулаторних

пацієнтів є <125 пг/мл; використання вікозалежних

«рівнів розділення» для виключення діагнозу ХСН

підвищує чутливість і специфічність методу: для

осіб віком <50 років – <50�75 пг/мл; 50�75 років –

<75�100 пг/мл; >75 років – <250�300 пг/мл; для ам�

булаторних пацієнтів із задишкою при концент�

раціях NT�proBNP, менших, ніж визначені рівні,

найбільш імовірні причини задишки – не�

кардіальні, а у разі рівнів NT�proBNP, вищих за

«рівень розділення», наявність ХСН не є остаточно

доведеною і пацієнти потребують детального обсте�

ження; оцінка рівнів NT�proBNP забезпечує отри�

мання важливої прогностичної інформації при

ХСН незалежно від її етіології і функціонального

класу; ризик розвитку несприятливих ускладнень і



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 17

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

18

смерті значно підвищується при рівнях

>1000 пг/мл; повторні визначення для оцінки ре�

зультативності лікування й темпу прогресування

СН дають додаткову прогностичну інформацію про

ризик серцево�судинних ускладнень.

Згідно з рекомендаціями Асоціації кардіологів

України з діагностики, лікування та профілактики

ХСН (2009) у разі рівня NT�proBNP у нелікованих

пацієнтів <400 пг/мл СН малоймовірна, 400�

2000 пг/мл – діагноз не визначений і має бути вик�

лючена інша некардіальна патологія, >2000 пг/мл –

висока ймовірність наявності СН [40].

Однократне визначення у пацієнтів BNP скоро�

чувало час до призначення адекватного лікування,

зменшувало терміни госпіталізації і загальну

вартість терапії на 26% [37]. При повторному визна�

ченні BNP через 4 міс: серед пацієнтів із підвищен�

ням BNP >30% від вихідного рівня смертність ста�

новила 19,1%, а у разі зниження BNP >45% – 13,6%

(р<0,0001) [107]. Для орієнтовної оцінки прогнозу

виживання пацієнтів із ХСН, госпіталізованих із

приводу декомпенсації кровообігу, рекомендується

врахування вихідного рівня NT�proBNP у плазмі.

Вихідний рівень NT�proBNP >1419 пг/мл

асоціюється з гіршим виживанням упродовж 6�

12 міс спостереження [41]. Разом з тим остаточно не

з'ясовано, чому в частини пацієнтів на фоні покра�

щення клінічного стану при лікуванні рівні НУП не

зменшуються, а іноді навіть підвищуються [26].

Отже, аналіз попередніх досліджень свідчить про

перспективність дослідження рівня НУП з метою

виявлення ХСН, прогнозування її перебігу й оцінки

ефективності терапії. Однак недостатньо вивченим

залишається питання щодо використання вікоза�

лежних значень рівнів НУП у плазмі для виділення

осіб із високою й низькою ймовірністю наявності

ХСН, можливостей урахування впливу характеру

наявних захворювань на рівень НУП (зокрема,

вплив розвитку амілоїдозу, різних препаратів на ут�

ворення, руйнування і виведення НУП). Наприк�

лад, існують дані про підвищення рівня ANP на

фоні застосування інгібіторів АПФ. Недостатньо

стандартизованими є методики дослідження й

кількісні значення критеріїв встановлення/виклю�

чення діагнозу ХСН. Разом з тим визначення рівня

НУП, особливо під час спостережень у динаміці,

може суттєво доповнити інформацію, отриману за

допомогою ЕхоКГ: з огляду на негомогенність

структури і функції міокарда в осіб літнього віку

оцінка інтегрального показника навантаження –

внутрішньоміокардіальної напруги – за даними

ЕхоКГ, суттєво обмежена, а рівень НУП може бути

додатковим цінним його показником. Можливо,

цим зумовлена відсутність у низці досліджень

залежності рівня НУП від ступеня змін ЕхоКГ�кри�

теріїв дисфункції ЛШ.

Актуальним питанням є встановлення оптималь�

ного порядку проведення обстеження під час діа�

гностики ХСН у пацієнтів похилого віку. В одному з

недавніх досліджень запропоновано після початко�

вого клінічного обстеження визначати NT�proBNP

і за його рівня більше 400 пг/мл (незалежно від віку,

характеру супутньої патології) підтверджувати на�

явність ХСН із подальшим направленням на ЕхоКГ

(при цьому замість допплерівського дослідження

діастолічної функції ЛШ рекомендується викорис�

товувати лише розміри й індекс об'єму ЛП), а в разі

менших значень NT�proBNP – знімати діагноз

ХСН і проводити подальше обстеження для уточ�

нення причин появи відповідної клінічної симпто�

матики [21]. Такий протокол досліджень, на нашу

думку, має деякі обмеження.

По�перше, не враховуються доведені значні

відмінності значень NT�proBNP у різному віці; крім

запропонованого авторами пояснення (можливість

більших порушень при ХСН у пацієнтів старших віко�

вих груп), слід брати до уваги також можливості віко�

залежних відмінностей у швидкості утворення/виве�

дення НУП, впливі супутніх захворювань і лікування.

По�друге, автори вищенаведеної роботи вважа�

ють, що запропонована ними схема дослідження

більш економічна, оскільки дозволяє зменшити

частоту проведення ЕхоКГ; разом з тим ультразву�

кове дослідження серця має бути обов'язковим ком�

понентом обстеження у разі підозри на ХСН (у тому

числі за низької її ймовірності й пошуку некардіаль�

них причин виникнення симптоматики ), а сучасні

критерії діагностики за рівнем НУП ще недостатньо

окреслені, що не обмежує їх інформативність при

динамічному спостереженні.

По�третє, викликає сумніви достатність оцінки

діастолічної функції ЛШ лише за розмірами ЛП й

індексом його об'єму (обґрунтування викладено

вище).

Ми пропонуємо уточнену схему дослідження

пацієнтів літнього віку з підозрою на наявність

ХСН.

1. На основі:А) клінічної симптоматики (симптоми, анамнез,

ефект від попереднього лікування) і результатів

фізикального обстеження;

Б) інструментального обстеження – ЕКГ (вольтаж

зубців, порушення провідності, наявність фібриляції

передсердь і патологічних зубців Q);

ЕхоКГ (шлуночки – товщина й ехогенність

стінок, розміри/індекси об'ємів порожнин; ФВ

ЛШ; Е/а (Е/е');

передсердя (ЛП – ЛП/dAO, індекс об'єму; ПП);



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 18

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

19

структура і функція клапанів: за наявності

суттєвої клапанної патології –

корекція інтерпретації змін ФВ ЛШ, ЛП, а також

консультація спеціаліста;

середній і систолічний тиск у легеневій артерії;

нижня порожниста вена – діаметр та індекс

спадіння, стан перикарда

за можливості: рентгенографія грудної клітки,

моніторинг артеріального тиску й ЕКГ, спірометрія;

В) базові лабораторні обстеження: аналізи крові – загальний, електроліти, тирео�

тропний гормон;

креатинін із розрахунком кліренсу за формулою

Кокрофта�Голта;

показники функції печінки, у тому числі протеїн

за можливості – BNP чи NT�proBNP;

аналіз сечі

Встановлюється попередній діагноз:1. СН малоймовірна.

2. Імовірна СН зі збереженою ФВ ЛШ.

3. Явна СН зі збереженою ФВ і діастолічною дис�

функцією …. типу.

4. Явна СН зі зниженою ФВ ЛШ.

Обстеженим вищенаведених 2�4�ї груп проводять

дослідження НУП, бажано в динаміці, для уточнен�

ня діагнозу (перехід пацієнтів другої групи в першу

або третю), а також для встановлення ступеня СН і

ефективності її лікування.

Обстеженим першої групи – додаткове обстежен�

ня для пошуку іншого діагнозу.

Запропонований протокол дослідження ба�

зується на загальноприйнятих критеріях встанов�

лення наявності й характеру ХСН у людей похи�

лого віку з використанням визначення рівня НУП

для уточнення наявності ХСН та оцінки ефектив�

ності лікування, а також для подальшого уточ�

нення інформативності рівня НУП у літніх

пацієнтів. У подальшому порядок використання

різних методів дослідження буде змінюватися в

міру уточнення значення вимірювання рівня

НУП у крові.

Література 1. Нaldeman G.A., Croft J.B., Giles W.H. et al. Hospitalization of patients with heart

failure: national hospital discharge survey 1985�1995. Am Heart J 1999; 137: 352�60.2. McMurray J.J., Stewart S. Epidemiology and prognosis of heart failure. Heart 2000;

83: 596�602.3. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect spirololactone on morbidity and

mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709�17. 4. Kannel W.B., Belanger A.J. Epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991; 121: 951�7.5. McDonagh T.A., Morrison C.E., Lawrence A. Symptomatic and asymptomatic left�

ventricular systolic dysfunction in an urban population. Lancet 1997; 350: 829�33.6. Ho K.K.L., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure: the

Framingham study. J AM Coll Cardiol 1993; 22: 6�13A.7. Аминева Х.К., Недошивин А.О. Первичный системный амилоидоз с преиму�

щественным поражением сердца. Труды Ленинградского научного обществапатологоанатомов 1986; 45�6.

8. Виноградова О.М., Мухин Н.А., Хасабов Н.Н. и др. Поражение сердца приамилоидозе // Кардиол. – 1980; 5: С.35�7.

9. Габитов С.З., Юнусов Р.В., Петров С.Б. Случай первичного изолированного

амилоидоза сердца // Казанский мед. журнал. – 1990; 5: 386�7.

10. Rahimtoola S.H., Cheitlin M.D., Hutter A.M. Valvular and congenital heart dis�

ease. J AM Coll Cardiol 1987; 10: 60�2A.

11. Wong W.F., Gold S., Fukuyama O., Blanchette P.L. Diastolic dysfunction in elder�

ly patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1989; 63: 1526�8.

12. Aronov W.S., Ahn C., Kronszor I. Prognosis of congestive heart failure in elderly

patients with normal versus abnormal left ventricular systolic function associated with

coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 66: 1257�913.

13. Елисеев О.М. Амилоидоз сердца // Терап. архив. – 1980. – № 2. – С. 116�21.

14. Лапин В.В., Байков В.В., Аминева Х.К. Артостатическая гипотония при пер�

вичном амилоидозе // Терап.арх. – 1988; 6: 121�3.

15. Dhodapkar M.V., Jagannath S., Vesole D. et al. Treatment of AL�amyloidosis with

dexamethasone plus alpha interferon. Leuc Lymphoma. 1997; 27: 351�65.

16. Зыкова Л.Д. Старческий амилоидоз: клинико�морфологический аспект

проблемы Автореф. дис. докт. мед. наук. – М., 1989.

17. Eriksson P., Eriksson A., Backman C. Highly refractive myocardial echoes in famil�

ial amyloidosis with polyneuropathy. Ecta Med. Scand 1985; 1:27�32.

18. Rodney H., Raymond L.C. and Skinner M. The systemic Amyloidosis New England

Journal of Medicine 1997; 337: 898�909.

19. Paladini G., Anesi E., Perfetti V. et al. A modified high�dose dexamethasone regi�

men for primary systemic (AL) amyloidosis // British Journal of Haematology 2001;

113:1044�46.

20. Давыдовский И.В. Геронтология. – М., 1966.

21. Manzano L., Escobar C., Cleland J.G.T., Flather M. Diagnosis of elderly patients

with heart failure. Eur J Heart Fail 2012; 14: 1097�103.

22. Nakao K., Mukoyama M., Hosoda K. et al. Biosynthesis, secretion, and receptor

selectivity of human brain natriuretic peptide Can J Physiol Pharmacol 1991; 69:

1500�06.

23. Fruhwald F., Fahrleitner A., Watzinger N. Natriuretic peptides in patients with dias�

tolic dysfunction due to idiopathic dilated cardiomyopathy Eur. Heart J 1999; 20:

1415�23.

24. Hogenhuis J., Voors A., Jaarsma T. et al. Anaemia and renal dysfunction are inde�

pendently associated with BNP and NT�proBNP levels in patients with heart failure

Eur J Heart Fail 2007; 9: 787�94.

25. Shelton R., Clark A., Goode K. The diagnostic utility of N�terminal pro�B�type

natriuretic peptide for the detection of major structural heart disease in patients with

atrial fibrillation Eur Heart J 2006; 27: 2353�61.

26. Maisel A., Mueller C., Kirkwood A. State of the art: Using natriuretic peptide levels

in clinical practice Eur J Heart Fail 2008; 10: 824�39.

27. Tsutamoto T., Sakai H., Ishikawa C. et al. Direct comparison of transcardiac differ�

ence between brain natriuretic peptide (BNP) and N�terminal pro�BNP in patients

with chronic heart failure Eur J Heart Fail 2007; 9: 667�73.

28. Seino Y., Ogawa A., Yamashita T. Application of NT� proBNP and BNP measure�

ments in cardiac care: A more discerning marker for the detection and evaluation of

heart failure Eur J Heart Fail 2004; 6: 295� 300.

29. Masson S., Latini R., Januzzi J. et al. Amino� Terminal Pro�B�Type Natriuretic

Peptides and Prognosis in Chronic Heart Failure. An International Consensus

Statement Regarding Amino� Terminal Pro�B�Type Natriuretic Peptides Testing:

The International NT�proBNP Consensus Panel Am J Cardiol 2008; 101 (Suppl.

ЗА): S56�S60.

30. Weber M., Hamm C. Role of В�type natriuretic peptide (BNP) and NT�proBNP in

clinical routine Heart 2006; 92: 843�9.

31. McDonagh T.A., Holmer S., Raymond I. NT� proBNP and the diagnosis of heart

failure: a pooled analysis of three European epidemiological studies Eur J Heart Fail

2004; 6: 269�73.

32. Zaphiriou A., Robb S., Murray�Thomas T. The diagnostic accuracy of plasma BNP

and NT�proBNP in patients referred from primary care with suspected heart failure:

Results of the UK natriuretic peptide study Eur J Heart Fail 2005; 7: 537�41.

33. Maisel A., Rishnaswamy P., Nowak R. et al. Rapid measurement of В�type natriuret�

ic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161�7.

34. Lubien Е., De Maria A., Krishnaswamy P. Utility of В�type natriuretic peptide in

diagnosing diastolis dysfunction Circulation 2002; 105: 595�601.

35. Maeda K., Tsutamoto T., Wada A. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical

marker of high left ventricular end – diastolic pressure in patients with symptomatic

left ventricular dysfunction Am Heart J 1998; 135: 825�32.

36. Davis M., Espiner E., Richards G. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of

acute dyspnea Lancet 1994; 343: 440�4.

37. Mueller C., Laule�Kilian R., Schindler C. Cost�effectiveness of В�type natriuretic

peptide testing in patients with acute dyspnea Arch Int Med 2006; 166: 1081�7.

38. Redfield M., Rodeheffer R., Jacobsen S. et al. Plasma brain natriuretic peptide con�

centration: impact of age and gender J Am Coll Cardiol 2002; 40: 976�82.

39. Wang T., Larson M., Levy L. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels

Circulation 2004; 109: 594 �600.

40. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та

профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих / Л.Г. Воронков,

К.М. Амосова, А.Е. Багрій та ін. // УКЖ. – 2009; 4: 114�21.

41. Воронков Л.Г., Наземець Т.В., Ляшенко А.В., Гавриленко Т.І. Залежність змін кон�

центрації циркулюючого аміно�термінального фрагмента промозкового натрій�

уретичного пептиду на тлі лікування декомпенсованої хронічної серцевої недостат�

ності від вихідних клініко�гемодинамічних показників та їхньої динаміки за період

лікування // Український кардіологічний журнал. – 2011; 51:11�15.



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 19

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 20

21

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

Целесообразность реализации терапевти�

ческого подхода, состоящего в селектив�

ной редукции частоты синусового ритма с

помощью блокады If каналов в синусовом узле,

является клинически доказанной в отношении

пациентов со стабильной стенокардией [1, 2] и ко�

горты больных с хронической сердечной недоста�

точностью (ХСН) ишемической и неишемичес�

кой этиологии, имеющих фракцию выброса лево�

го желудочка (ФВ ЛЖ) ≤35% [3]. В соответствии с

этим в действующих рекомендациях сформулиро�

ваны стандартные показания к назначению иваб�

радина [4, 5]. В то же время с учетом теоретичес�

ких предпосылок и результатов пилотных иссле�

дований в относительно небольших клинических

выборках [6�8] есть основания предполагать, что

редукция частоты сердечных сокращений (ЧСС) с

помощью ивабрадина в дополнение к стандартной

терапии может быть терапевтически полезной и у

более широкого круга пациентов с систолической

ХСН, критерием которой, как известно, в отече�

ственной классификации ХСН служит величина

ФВ ЛЖ ≤45% [9].

Сообразуясь с вышесказанным, целью настоя�

щего пилотного исследования стало изучение ди�

намики клинико�функционального состояния,

переносимости физической нагрузки и качества

жизни на фоне длительного приема ивабрадина

в выборке амбулаторных пациентов с систоличес�

кой ХСН, наблюдаемых кардиологами поликли�

ник в различных областях Украины.

Клиническая характеристика пациентов и методыих обследования

Критериями включения в настоящее исследованиеслужили:

– наличие симптомной (NYHA II�III) ХСН в фа�

зе компенсации гемодинамики;

– синусовый ритм с частотой ≥70 уд/мин;

– ФВ ЛЖ ≤45%;

– передне�задний размер левого предсердия ≥43 мм;

– стандартная терапия ХСН, принимаемая ста�

бильно в течение минимум одного месяца до вклю�

чения в исследование.

Критериями невключения являлись: возраст

старше 30 и менее 75 лет, I и IV класс по NYHA,

ХСН III стадии, ХСН в фазе декомпенсации («ост�

родекомпенсированная» ХСН, требующая госпита�

лизации), ЧСС <70 уд/мин, ФВ ЛЖ >45%, синдром

слабости синусового узла, миграция водителя рит�

ма, AV�блокада II�III степени, анемия (Hb<120 г/л),

гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктив�

ные поражения миокарда, инфаркт миокарда, пере�

несенный менее чем за 6 мес до включения,

сосудисто�мозговые события в течение последних

6 мес до включения, неконтролируемая артериаль�

ная гипертензия (офисное/систолическое артери�

альное давление (АД) ≥140 мм рт. ст. и/или диасто�

лическое АД ≥90 мм рт. ст.), нестабильная стенокар�

дия, пороки сердца, выраженные нарушения функ�

ции почек и печени (скорость клубочковой фильт�

рации <60 мл/мин либо уровень креатинина

>200 мкмоль/л, уровень общего билирубина, более

чем вдвое превышающий норму), онкологические

заболевания, психические болезни, алкогольная

и/или наркотическая зависимость, сопутствующий

прием ингибиторов СYРЗА4 (противогрибковые

Ивабрадин в амбулаторной практике веденияпациентов с ХСН: результаты украинскогокооперативного исследования ФАКТ�СН*

Л.Г. Воронков – от имени коллектива исследователей ФАКТ�СН

ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины

Украинская Ассоциация специалистов по сердечной недостаточности

*клиническая эФфективность и влияние на кАчество жизни Кораксана у пациенТов с Сердечной Недостаточностью.

АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 21

22


АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН«

Сер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

средства – производные азола, а также макролиды,

ингибиторы ВИЧ�протеазы).

Всем пациентам проводили общеклиническое

обследование, выполняли рутинную ЭКГ в 12 отве�

дениях и эхокардиографию по стандартной методи�

ке [10], рутинные лабораторные анализы (клини�

ческая гемограмма, общий анализ мочи, стандарт�

ные биохимические тесты). В случае соответствия

всем критериям включения в исследование и отсут�

ствия соответствия хотя бы одному из критериев

невключения пациенту проводили тест с 6�минут�

ной ходьбой по стандартной методике [11] и пред�

лагали заполнить опросник качества жизни при

сердечной недостаточности (анкета MHFLQ), в ко�

тором максимальная сумма баллов (105) соответ�

ствует наихудшему, а 0 баллов – наилучшему («иде�

альному») качеству жизни [12].

После этого пациенту назначали ивабрадин в до�

зе 5 мг дважды в сутки (визит 1�й). Через месяц, на

2�м визите, тест с 6�минутной ходьбой и заполне�

ние анкеты повторяли, а также при необходимости

проводили коррекцию дозы ивабрадина (послед�

нюю в случае, если ЧСС оставалась ≥70 уд/мин,

увеличивали до 7,5 мг дважды в сутки). На третьем,

заключительном, визите (3 мес с момента включе�

ния) проводили общеклинический осмотр, выпол�

няли тест с 6�минутной ходьбой и предлагали еще

раз заполнить опросник.

Врачу настоятельно рекомендовалось не изме�

нять дозы ингибитора РАС и бета�блокатора без

веских клинических оснований в течение оговорен�

ного протоколом срока наблюдения пациента.

Протокол ведения пациентов в схематическом

виде представлен на рисунке 1.

Статистическая обработка материала выполнена

независимым специалистом по биостатистике.

Анализ данных проводился при помощи встроен�

ных средств статистического анализа электронных

таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных прог�

рамм SPSS 13.1. Применялись методы описатель�

ной статистики, графические методы и методы ин�

тервального оценивания, в частности построение

доверительных интервалов при помощи метода

Валсона. Для анализа согласованности распределе�

ния данных с нормальным законом распределения

применялся критерий Шапиро�Уилка.

Результаты и их обсуждениеИз первоначально включенных в исследование 501

человека было отобрано 372 как полностью отвечаю�

щих критериям включения/невключения и имеющих

приемлемые для интерпретации клинико�инструмен�

тальные данные в динамике на повторных визитах.

Клиническая характеристика обследованных

представлена в таблице 1, из которой следует, что

среди них преобладали мужчины и пациенты III

функционального класса (ФК) по NYHA, 9 из 10

страдали ишемической болезнью сердца (ИБС),

почти 1 из 4 – сахарным диабетом. Из этой же таб�

лицы видно, что среди больных ИБС почти 3 из 4

перенесли ранее инфаркт миокарда, диагноз сопут�

ствующей АГ отмечался в 86% случаев, стенокардия –

в более 90%. Базисную терапию можно охарактери�

зовать как в целом соответствующую стандартам

лечения пациентов с ХСН и систолической дис�

функцией ЛЖ, поскольку ингибиторы ренин�ангио�

тензиновой системы (РАС) принимали более 90%,

а бета�блокаторы – почти 90% больных.

Медиана исходной ЧСС обследованных пациен�

тов составила 88 уд/мин, что является очереднойОценка соответствия критериям

включения/невключения

6&минутный тест

Заполнение опросника КЖ

Назначение ивабрадина (5 мг х 2 раза)

30+7 дней с моментавключения

Визит 1

Визит 2

Визит 3

90+7 дней с моментавключения

• Клинический осмотр, ЭКГ, АД

• 6&минутный тест

• Заполнение опросника

• При ЧСС >70/мин – увеличение дозы

ивабрадина до 7,5 мг х 2 раза

• Клинический осмотр, ЭКГ, АД

• 6&минутный тест

• Заполнение опросника

Рис. 1. Схема ведения пациентов с СН

в исследовании ФАКТ

Примечание: КЖ – качество жизни.

Таблица 1. Клиническая характеристика

пациентов, включенных в исследование (n=372)

Показатели Значения

Возраст, лет Ме=59

Давность СН, мес Ме=48

Мужчин, % 71, 0

ИБС, %

в том числе перенесших ИМ, %

в том числе с сопутствующей АГ, %

в том числе со стенокардией, %

88,9

72,4

85,9

91,5

ДКМП, % 11,1

NYHA I, %

NYHA II, %

NYHA III, %

5

18,0

82,0

ХОЗЛ, % 15,6

Сахарный диабет, % 24,4

ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИМ – инфаркт

миокарда; АГ – артериальная гипертензия; ДКМП –

дилатационная кардиомиопатия; ХОЗЛ – хроническое

обструктивное заболевание легких.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 22

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

23

иллюстрацией недостаточного контроля данного

показателя среди пациентов с ХСН, даже получаю�

щих бета�блокаторы [13]. Причина такой ситуации

представляется очевидной и состоит в использова�

нии в реальной практике суточных доз бета�блока�

торов, далеких от целевых (например, в нашем ис�

следовании – карведилола 17,7 мг при целевой дозе

50�100 мг). Такая ситуация весьма близка к таковой,

отраженной в публикациях результатов современ�

ных европейских «срезовых» исследований [14, 15].

По�видимому, сложности, сопряженные с попыт�

ками достижения вышеуказанных целевых доз бе�

та�блокаторов (снижение АД, слабость, ухудшение

бронхиальной проводимости и пр.), представляют

собой тот реальный барьер, который даже в разви�

тых европейских странах обусловливает недостиже�

ние доз бета�блокаторов, составляющих хотя бы по�

ловину от целевой, у большинства пациентов [16].

Так или иначе, средний показатель частоты синусо�

вого ритма у наших пациентов, составивший

88 уд/мин, является клинически неприемлемым,

поскольку лежит в диапазоне ЧСС, сопряженном в

сравнении с ЧСС 70�71 уд/мин, 3,5�кратным воз�

растанием риска смерти от СН и почти 3�кратным –

риска госпитализации по поводу декомпенсации

кровообращения [17].

Прием ивабрадина в течение первого месяца ассо�

циировался с существенным снижением ЧСС, досто�

верным возрастанием дистанции 6�минутной ходьбы

и достоверным уменьшением суммы баллов шкалы

MHFLQ, отражающей степень нарушения качества

жизни на фоне ХСН (табл. 3). Прием ивабрадина в

течение последующих двух месяцев сопровождался

дальнейшим снижением ЧСС, суммы баллов анкеты

MHFLQ и дальнейшим увеличением дистанции 6�

минутной ходьбы, причем различия между величина�

ми вышеуказанных показателей в сравнении с тако�

выми на 2�м визите носили достоверный характер

(табл. 3). Достигнутое в нашем исследовании замед�

ление частоты синусового ритма до 66 уд/мин при�

ближается к таковому, достигнутому через 12 мес

приема ивабрадина в практически аналогичной сред�

ней суточной дозе (13,0 мг) пациентами с ФВ ≤35% в

исследовании SНIFT (67уд/мин) [3], и стоит близко к

тому диапазону данного показателя (58�64 уд/мин),

которое было сопряжено с наименьшей смертностью

пациентов с ХСН в течение 3 лет их наблюдения в об�

сервационном исследовании Cullington et al. (2012)

[18].

Существенное улучшение балльного индекса ка�

чества жизни у наших пациентов на фоне приема

ивабрадина перекликается с другими результатами

того же исследования SHIFT, соответствующий

субанализ которого продемонстрировал достовер�

ное улучшение качества жизни пациентов с ХСН,

ФВ ЛЖ ≤35% по данным другой специфичной для

пациентов с ХСН анкеты – опросника KCCQ [19].

Улучшению переносимости 6�минутного теста на�

шими пациентами отвечало изменение структуры их

распределения по классам NYHA – от исходного

преобладания лиц III ФК к преобладанию пациентов

II ФК в конце наблюдения (рис. 2). Такому улучше�

нию клинико�функционального состояния обследо�

ванных соответствовало уменьшение потребности

больных в петлевых диуретиках, выразившееся

Таблица 3. Частота сердечных сокращений, дистанция 65минутной ходьбы, сумма баллов шкалы нарушения

качества жизни (опросник MHFLQ) и суточная доза ивабрадина на этапах наблюдения (медианы)

Показатели Визит 1 Визит 2 Визит 3 Р1 – 2 Р1 – 3 Р2 – 3

ЧСС за 1 мин 88 74 66 <0,001 <0,001 <0,001

Анкета MHFLQ, баллы 70,5 58 47,5 <0,001 <0,001 <0,001

Дистанция 65минутной ходьбы, м 230 300 350 <0,001 <0,001 <0,001

Доза ивабрадина, мг/сут 5 13,08 13,07 5 5 HD

Таблица 2. Структура базисного лечения

пациентов (n=372)

Классы препаратовЧастота

назначения, %

Ингибиторы РАС 91,4

в том числе ИАПФ 79,8

в том числе сартаны 11,6

Бета5блокаторы 87,1

Антагонисты минералокортикоидных

рецепторов61, 0

Диуретики 77,7

Дигоксин 7,5

Аспирин 80,6*

Клопидогрель 29,8*

Варфарин 5,1

Пролонгированные нитраты 41,1

Дигидропиридиновые АК 8,9

Статины 80,6

Триметазидин 19,1

* У части пациентов – сочетание аспирина с клопидогрелем.

РАС – ренин&ангиотензиновая система; ИАПФ – ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента; АК – антагонисты

кальция.



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 23

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

24

в достоверном снижении суточных доз фуросемида

и торасемида, принимаемых в конце исследования

по сравнению с таковыми в момент включения в ис�

следование (рис. 3).

Анализ эффективности ивабрадина в зависимос�

ти от возраста, выраженности систолической дис�

функции ЛЖ, этиологии ХСН, наличия сопутству�

ющих ХОЗЛ и сахарного диабета не выявил статис�

тически значимых различий в соответствующих

подгруппах пациентов (табл. 4).

Оценка эффективности ивабрадина в зависимос�

ти от величины ФВ ЛЖ, выраженности дилатации

ЛЖ и относительной (выраженной в % от целевой)

суточной дозы бета�блокатора в соответствии с

подходом «больше или меньше медианы по группе»

также не выявил статистически значимых разли�

чий. В то же время терапевтическое влияние иваб�

радина на изучавшиеся ключевые параметры его

эффективности оказалось достоверно выраженнее

у пациентов с более высокими исходными величи�

нами ЧСС и у получавших поддерживающие дозы

ингибиторов РАС, составлявшие не менее 50% от

целевых (табл. 5).

Наконец, проведенный корреляционный анализ

позволил констатировать наличие слабых, однако

достоверных корреляционных связей между при�

ростом дистанции 6�минутной ходьбы к концу на�

блюдения с одной стороны и исходной ЧСС и под�

держивающей дозой ивабрадина – с другой. Наряду

с этим не выявлено значимых связей прироста дис�

танции 6�минутной ходьбы с величиной ФВ ЛЖ,

поддерживающимися суточными дозами бета�бло�

каторов и ингибиторов РАС (табл. 6).

Основной результат выполненного исследования

состоит в демонстрации отчетливо выраженного

благоприятного влияния ивабрадина, назначаемого

в дополнение к стандартной терапии нейрогумо�

ральными антагонистами, на толерантность к фи�

зической нагрузке и качество жизни в значительной

по объему выборке пациентов с ХСН ишемической

и неишемической этиологии и ФВ ЛЖ ≤45%. Полу�

ченные данные с учетом соответствующего сущест�

венного ЧСС�редуцирующего эффекта ивабрадина

(сопряженного у пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ ≤35%,

как ранее было показано, с улучшением клиничес�

кого прогноза [3]) могут служить пилотной базой

для планирования соответствующего рандомизиро�

ванного испытания ивабрадина в популяции паци�

ентов с ХСН различной этиологии с ФВ ≤45%.

Таблица 4. Прирост дистанции 65минутной

ходьбы и степень снижения суммы баллов

шкалы нарушения качества жизни на фоне

приема ивабрадина в подгруппах пациентов

Подгруппы

ΔΔ дистанции

65минутной

ходьбы, м*

ΔΔ качества

жизни,

баллы*

Возраст ≥≥65 (n=245) Ме=103,5 Ме= 5 21,0

Возраст <65 (n=109) Ме=101,0 Ме= 5 21,0

p 0,891 0,786

ФВ >35% (n=286) Ме=114,5 Ме= 5 22,5

ФВ ≤≤35% (n=64) Ме=100,0 Ме= 5 23,0

p 0,339 0,851

ИБС (n=303) Ме=101,0 Ме= 5 20,0

ДКМП (n=35) Ме=100,0 Ме= 5 21,0

p 0,383 0,88

ХОЗЛ (n=55) Ме=105,0 Ме= 5 20,0

нет ХОЗЛ (n=298) Ме=100,0 Ме= 5 21,0

p 0,794 0,434

Сахарный диабет (n=87) Ме=114,5 Ме= 5 20,0

Нет сахарного диабета (n=266) Ме=100,0 Ме= 5 21,0

p 0,263 0,935

* Разница показателя между 15м и 25м визитом.

81,74%

18,26%

51,56%

47,88%

0,57% 8,57%

70,86%

20,57%

Визит 1 Визит 2 Визит 3

До

ля

, %

0%

100%

I

II

III

Рис. 2. Динамика распределения пациентов

по NYHA5классам на этапах наблюдения

88,0

Доза,,мг p=0.026

Визит 1 Визит 2

72,0

p<0.001

10,47,6

Фуросемид

Торасемид

Рис. 3. Поддерживающие суточные дозы петлевых

диуретиков до назначения ивабрадина (визит 1) и

в конце периода наблюдения (визит 2)



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 24

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

25

В проведенном исследовании также установлено,

что влияние ивабрадина на толерантность к нагруз�

ке и качество жизни вышеуказанной категории па�

циентов является сопоставимым в группах пациен�

тов, различающихся по возрасту, выраженности

дисфункции ЛЖ, наличию сопутствующего сахар�

ного диабета, ХОЗЛ. Одновременно получены дан�

ные, свидетельствующие об отсутствии зависимос�

ти между соответствующими терапевтическими

эффектами ивабрадина и дозой бета�блокатора

в базисном лечении пациентов и, напротив, о нали�

чии прямой зависимости между соответствующими

эффектами ивабрадина и исходной ЧСС. Это в из�

вестной мере перекликается с ранее полученными

данными в отношении прогнозмодулирующего эф�

фекта ивабрадина [20] и со своих позиций фокуси�

рует внимание на клинической целесообразности

стратегии редукции частоты синусового ритма в

широкой популяции больных с ХСН и систоличес�

кой дисфункцией ЛЖ, диагностируемой при вели�

чине его ФВ ≤45% [9].

Выводы1. Назначение ивабрадина пациентам с систоли�

ческой ХСН (ФВ ЛЖ ≤45%), находящимся на реко�

мендованной стандартной терапии (ингибитор

РАС, бета�блокатор, диуретик), имеющим при этом

частоту синусового ритма ≥70 уд/мин, и последую�

щий его прием в течение 3 мес сопровождается на�

ряду с редукцией ЧСС достоверным возрастанием

дистанции 6�минутной ходьбы и достоверным

улучшением показателя качества жизни по балль�

ной шкале анкеты MHFLQ.

2. Выраженность прироста дистанции 6�минут�

ной ходьбы и уменьшения суммы баллов опросни�

ка, отражающего степень нарушения качества жиз�

ни вследствие ХСН, не зависели от возраста паци�

ентов, этиологии (ишемическая или неишемичес�

кая) ХСН, наличия сопутствующих хронического

обструктивного заболевания легких и сахарного ди�

абета, выраженности дисфункции ЛЖ.

3. Прирост дистанции 6�минутной ходьбы и

степень уменьшения суммы баллов шкалы

MHFLQ на фоне приема ивабрадина не зависели

от относительной (выраженной в % от целевой)

поддерживающей дозы бета�блокатора, однако

были достоверно большими у пациентов с более

высоким значением исходной ЧСС.

4. 3�месячный прием ивабрадина, присоединен�

ного к стандартной терапии ХСН нейрогумораль�

ными антагонистами, сопровождался трансформа�

цией распределения пациентов по классам NYHA

от преобладания лиц III ФК в сторону преоблада�

ния лиц II ФК, чему сопутствовало достоверное

уменьшение поддерживающих доз петлевых диуре�

тиков.

5. Прирост дистанции 6�минутной ходьбы на

фоне приема ивабрадина обнаружил достоверные

прямые корреляционные связи с его суточной

дозой и с исходной ЧСС, но не с поддерживающей

дозой бета�блокатора.

Таблица 6. Результаты корреляционного анализа

ПоказательΔΔ дистанция ходьбы, м*

r Р

ФВ ЛЖ 50,074 0,182

ЧССисх (1 визит) 0,139* 0,011

Суточная доза ББ, выраженная

в % от целевой 0,01 0,871

Суточная доза ИАПФ (БРА),

выраженная в % от целевой 0,084 0,154

Доза ивабрадина 0,121* 0,028

* Разница в метрах между 1&м и 3&м визитами.

** Корреляционная связь достоверна (р<0,05).

Таблица 5. Прирост дистанции 65минутной

ходьбы и степень снижения суммы баллов

шкалы нарушения качества жизни на фоне

приема ивабрадина в зависимости от некоторых

исходных параметров и от относительных доз

нейрогуморальных антагонистов по принципу

> или < медианы по группе

ПодгруппыΔΔ дистанции

ходьбы, м*

ΔΔ качества

жизни,

баллы*

ФВ <40% Ме=110 Ме= 5 21,

ФВ ≥≥40% Ме=100 Ме= 5 21

p 0,128 0,479

Индекс КДО <92,0 мл/м2 Ме=90 Ме= 5 21

Индекс КДО ≥≥92,0 мл/м2 Ме=100 Ме= 5 20

p 0,109 0,804

ЧСС покоя <88 за 1 мин Ме=100 Ме= 5 19

ЧСС покоя ≥≥88 за 1 мин Ме=115 Ме= 5 22

p 0,044 0,009

ИАПФ (БРА) <50% целевой дозы Ме=100 Ме= 5 19

ИАПФ (БРА) ≥≥50% целевой дозы Ме=108 Ме= 5 22

p 0,389 0,014

Бета5блокатор <50% целевой

дозыМе=100 Ме= 5 20

Бета5блокатор ≥≥50% целевой

дозы Ме=100 Ме= 5 20,5

p 0,726 0,588

* Разница показателя между 1&м и 3&м визитами.



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 25

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

26

Приложение. Врачи поликлинического звена, принимавшие участие в исследованииБулат ОльгаВладимировна

Киев Институт эндокринологии

Головачова ОксанаНиколаевна

Киев Научный центр радиационной медицины

Дидух ЛюдмилаАнатольевна

Киев Поликлиника № 3 Деснянского района

Долот ИнессаВалериевна

Киев Центральный госпиталь ВМУ СБУ

Кенцало ЮлияВикторовна

Киев ЦРП Печерского района

Кириленко АлександраЕвгеньевна

Киев Медицинский центр «Достомед»

Круглова ВероникаАлександровна


Ктитарева ВикторияИвановна

КиевЦентральная районная поликлиникаДнепровского района

Куришко ТатьянаВладимировна

Киев Центральный госпиталь ВМУ СБУ

Мельник НаталияГригорьевна

КиевГородская поликлиника № 2 для ученыхНАНУ

Мирошниченко Н.В. Киев Центральная поликлиника ВМУ СБУ

Папуша ИринаАндреевна

Киев Городская клиническая больница № 12

Пархоменко НатальяГеннадьевна

Киев Центр семейной медицины «Русановка»

Перевертнюк НаталияНиколаевна

КиевПоликлиническое отделение № 3 МинскогоДТМО

Садовая СветланаВладимировна


Самбир ЕленаВасильевна

Киев ЦРП Оболонского района

Удод ЛюдмилаКуприяновна

Киев ЦРП Оболонского района

Юрченко ДмитрийОлегович

Бровары Броварская центральная районная больница

Юрченко ЛюдмилаВикторовна

Киев Городская поликлиника Бассейной ЦБ

Барабаш ЛюдмилаНиколаевна

КиевПоликлиническое отделение № 2Шевченковского района

Данильчик ТатьянаВасильевна

КиевННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д.Стражеско»

Карпенко ЛюдмилаВасильевна


Кудина ЮлияВикторовна


Минка СветланаНиколаевна

Белая Церковь Поликлиническое отделение ГБ № 1

Мосийчук СветланаМихайловна

КиевКардиологическое отделение ГБ № 4Соломенского района

Насвит РусланаАндреевна

Белая Церковь Поликлиническое отделение ГБ № 2

Немчена ЕленаАлександровна


Ткаченко ЛюбовьМирославовна


Товстуха ВикторияВитальевна


Юрченко НатальяЭдуардовна

КиевПоликлиническое отделение № 1Соломенского района

Абдуроманова СуссанаРукленовна

Евпатория Евпаторийская городская поликлиника

Алиев РустемРусланович

Симферополь Городская поликлиника № 2

Варикаша ЕленаВасильевна

Симферополь Поликлиника № 6

Гадомская ЕленаНиколаевна

Симферополь Городская поликлиника г. Симферополя

Григорьева ТатьянаЛеонидовна

ЯлтаУчреждение здравоохранения: «Городскаяполиклиника»

Клименко НинаАлександровна

Симферополь Кардиологический клинический диспансер

Ковбаса ЮрийВасильевич

БелогорскЦентр первичной медико&санитарной помощирайонного отдела здравоохранения

Кузмина ТамараНиколаевна

Евпатория Евпаторийская городская поликлиника

Кучеренко ТатьянаЕвгеньевна

Керч Керченская портовая больница

Малышева АннаАлександровна

Симферополь Городская поликлиника № 3

Османова ГульфиреРафиковна

Симферополь Медицинский центр депортированных

Пенькова АннаВладимировна

СимферопольСимферопольская центральная районнаяклиническая больница

Плехо ОльгаСергеевна

Симферополь Городская поликлиника № 3 г. Симферополя

Сариева ЛемараМансуровна

Симферополь Поликлиника республиканской больницы

Талабишка ИринаАнатольевна

ФеодосияФеодосийский центр первичной медико&санитарной помощи

Тернавская ИринаНиколаевна

Керч Керченская портовая больница

Чистякова СветланаИгоревна

Симферополь Поликлиника № 7 г. Симферополя

Шаронова ИринаНиколаевна

Керч Керченская городская больница № 1

Швалюк АлександрОлегович

Керч Керченская городская больница № 2

Белая Анна Витальевна Запорожье Поликлиника городской больницы № 9

Берсенева НатальяАлександровна

Днепропетровск Городская поликлиника № 2

Бордачеко ЛюбовьАнаниевна

Днепропетровск ОКБ им. И.И. Мечникова

Горинштейн ИринаНиколаевна

Запорожье МСЧ «Мотор Січ»

Волынец ОльгаАлексеевна

Кривой Рог БМДЦ

Егорова ЮлияВиталиевна

Днепропетровск Поликлиника Дорожной больницы

Калашник ТатьянаЛюдвиговна

Днепропетровск Областная больница УВД

КалиниченкоЕкатерина Сергеевна

Днепропетровск КЗ ДЦПМСП № 12 ( 12 ТМО)

Кацаба НатальяВикторовна

Днепропетровск Поликлиника № 1 городской больницы № 10

Кушнир ЛюдмилаВитальевна

Днепропетровск КЗ ДЦПМСП № 5

Лазарева ИринаАнатольевна

Днепропетровск Городская клиническая больница № 11

Макаренко ЕленаГеоргиевна

Днепропетровск Поликлиника Дорожной больницы

Маятная АлисаБогдановна


Медведик СветланаНиколаевна


Мирошниченко НатальяБорисовна


Михальцова ЕленаЮрьевна

Днепропетровск МСЧ № 6

Найдеина НатальяВасильевна

Запорожье Областной кардиологический диспансер

Платонова СветланаВасильевна

Днепропетровск Поликлиника НТЗ

Пунтусова НатальяВладимировна

Днепропетровск Городская клиническная больница № 11

Ратушняк НатальяПетровна

Запорожье Городская больница № 9

Селиванов ДмитрийДмитриевич

Запорожье Областной кардиологический диспансер

СоколовскаяВалентина Максимовна


Чвора ДмитрийЛеонидович


Шульская ЛарисаВитальевна

Кривой Рог Городская больница № 11

Бессонова ИринаИвановна

Донецк Городская больница № 9

Буравлёва ВалерияЮрьевна


Василенко ЛюбовьПетровна

Луганск Городская больница № 15

Глинская НатальяАлександровна

Донецк ИНВХ им. В.К. Гусака

Гунькина ВикторияНиколаевна

Донецк ЖДБ

Гутченко ИринаНиколаевна

Макеевка Центральная поликлиника

Денисенко ВикторияНиколаевна


Дорошенко ЛарисаРомановна

Донецк Пол&ка № 2 ДОКТМО

Кан ЕленаАлександровна


Кмит ТатьянаЕвгеньевна

Луганск Луганская

Князев АлександрАлександрович

Донецк ИНВХ им. В.К. Гусака

Куприянова ЛюдмилаВалентиновна

Луганск Городская поликлиника № 10

Макогон НатальяВладимировна

Луганск ГКБ № 5

Мирнова ИннаАнатольевна

Луганск ГКБ № 5

Меделева НатальяАнатольевна

Донецк ЦГБ № 3, поликлиника № 1

Мулер СветланаАнтоновна

Донецк ЦГБ № 1, поликлиника № 1

Парчелли СветланаВалерьевна

Луганск Поликлиника № 5

Пономарев ВикторВасильевич

Мариуполь Городская больница № 5

Прокопенко ЕвгенийВикторович

Константиновка Городская больница № 5

Рипа Марина

НиколаевнаДонецк Областной кардиологический диспансер

Савенкова Ирина

ВасильевнаМакеевка Городская больница № 2

Слапинова Светлана

АнатольевнаМариуполь Поликлиника № 1

Сошникова Анна

ИвановнаЛуганск Медицинский центр «Глория»



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 26

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

27

Литература1. Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes

in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angi�na: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial // Eur. Heart J. – 2009. – Vol.30. – P. 2337�2345.

2. Tardif J.C., Ponikowski Р. and Kahan T. for the ASSOCIATE. Efficacy of the lf current inhibitor ivabra�dine in patients with chronic stable angina receiving beta�bloker therapy: a 4�month, randomized, place�bo�controlled trial // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 540�548.

3. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT):randomized placebo�controlled study // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 525�533.

4. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The task force forthe diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the European Society ofCardiology // Eur. Heart Journal doi. – 10.1093/eurheartj/ehs104.

5. Серцево�судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики і лікування. За редакцієюпроф. В.М. Коваленка, проф. М.І. Лутая, проф. Ю.М. Сіренка / Київ, 2011. – 96 с.

6. Амосова К.М., Андрєєв Є.В., Задерей І.П. та ін. Антиішемічний ефект івабрадину в поєднанні збета�блокатором порівняно з підвищенням дози бета�адреноблокатора у хворих на хронічнуішемічну хворобу серця з помірною систолічною дисфункцією лівого шлуночка // Серце і суди�ни. – 2011. – № 1. – С. 50�57.

7. Bagrij A.E., Shchukina E.V., Malovichko S.A. et al. Addition of ivabradine to carvedilol reduces durationof carvedilol uptitration and improves exercise capacity in patients with chronic heart failure // J. Amer.Coll. Cardiol. – 2013. – March, A 171 (Abstract).

8. Кошелева Н.А., Ребров А.П. Динамика структурно�функциональных показателей сердечно�сосудистой системы у больных стабильной стенокардией и хронической сердечной недоста�точностью на фоне 6�месячной терапии ивабрадином // Кардиология. – 2010. – № 9. –34�40.

9. Воронков Л.Г., Амосова К.М., Багрій та ін. Рекомендації з діагностики та лікування хронічноїсерцевої недостатності Асоціації кардіологів України та Української асоціації фахівців із серце�вої недостатності // Укр. Кардіол. Журнал, 2013. – Додаток 1. – С. 6�44.

10. Амосова Е.Н., Сюй Яо, Безродный А.Б. и др. Влияние уменьшения ЧСС с помощью комбина�ции ивабрадина с β�адреноблокаторами на систолическую функцию сердца больных, перенес�ших инфаркт миокарда с зубцом Q // Серце і судини. – 2011. – № 2. – С. 65�75.

11. Faggiano P., D'Aloia A., Gualeni A. et al. The 6 minute walking test in chronic heart failure: indications,interpretation and limitations from a review of the literature // Eur. J. Hear Fail. – 2003. – Vol. 6. – P.687�691.

12. Rector T.S., Kubo S.H., Cohn J.N. Patients self�assessament of their congestive heart failure. Part 2:Content, realibility and validity of a new measure, the Minnesota Living with Heart FailureQuestionnaire // Heart Failure. – 1987. – V. 3. – P. 198�207.

13. Воронков Л.Г. – від імені колективу дослідників/ Пацієнт з ХСН в Україні: аналіз усієї популяціїпацієнтів, обстежених у рамках першого національного зрізового дослідження UNIVERS І.Клініко�демографічні та інструментальні дані // Серцева недостатність. – 2012. – № 1. – С. 8�14.

14. Maggioni A.P., Dahlstrom U., Filippatos G. et al. EURObservational Research Programme: The HeartFailure Pilot Survey (ESC�HF Pilot) // Eur. J. Hear Fail. – 2003. – Vol.6. – P. 687�691.

15. Groote P., Isnard R., Assyag P. et al. Is the gap between guidelines and clinical practice in heart failuretreatment being filled? Insights from the IMPACT RECO survey // Eur. J. Hear Fail. – 2007. – Vol. 9. –P. 1205�1211.

16. Tavazzi L. Observational research in heart failure // Medicographia. – 2011. – Vol. 33. No. 4. – P. 377�383.

17. Bohm M., Swedberg K., Komajda M. et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): theassociation between heart rate and outcomes in a randomized placebo�controlled trial // Lancet. – 2010. –Vol. 376. – P. 886�894.

18. Cullington D., Goode K.M., Clark A.L. et al. Heart rate achieved or beta�blocker dose in patients withchronic heart failure: which is the better target? // Eur. J. Hear Fail. – 2012. – Vol. 14. – p. 737�747.

19. Ekman I., Chassany O., Komajda M. et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related qual�ity of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study // European Heart Journal.doi:10.1093/eurheartj/ehr343

20. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine inpatients with congestive heart failure: is there an influence of beta�blocker dose? // J. Amer. Coll.Cardiol. – 2012. – Vol. 59. doi:10.1016/j.jacc.2012.01.020

Стойко Елена

АнатольевнаЕнакиево Городская больница № 7

Улахлы Николай

ВасильевичМариуполь Поликлиника ГБ № 9

Цегельник Оксана

ЛеонидовнаЛуганск Городская больница № 7

Чаус Елена Алексеевна Донецк Городская больница № 16

Шелюх Леонора

ПавловнаКрасноармейск Центральная городская больница

Шматко Валентин

НиколаевичМариуполь Городская больница № 2

Артеменко Лидия

НиколаевнаПолтава Кардиологическая поликлиника

Батанова Ирина

ВасильевнаХарьков Городская поликлиника № 11

Бережная Татьяна

ФилипповнаХарьков Городская поликлиника № 6

Бондаренко Тамара

ИвановнаХарьков Городская поликлиника больницы № 13

Василева Елена

ВитальевнаХарьков Клиника «Доктор Алекс»

Гребенюк Ольга

ВасильевнаХарьков Городская поликлиника больницы № 28

Гриненко Екатерина

ВикторовнаХарьков Институт терапии им. Л.Т. Малой

Зализняк Оксана

ВладимировнаХарьков Поликлиника № 1 больницы № 27

Зленко Елена

МихайловнаХарьков Поликлиника ОКБ г. Харькова

Зубова Людмила

ПавловнаХарьков Поликлиника ОКБ г. Харькова

Капрова Наталья

БогдановнаПолтава Кардиологическая поликлиника

Коломоец Галина

НиколаевнаХарьков Поликлиника ОКБ г. Харькова

Корчевская Анна

ИгоревнаХарьков Городская поликлиника больницы № 28

Кравцова Елена

ГригорьевнаХарьков Городская поликлиника № 18

Кулинич Екатерина

АфанасьевнаПолтава Поликлиника городской больницы № 3

Кулинич Светлана

ЕгоровнаХарьков Городская поликлиника № 5

Магдалиц Татьяна

ИвановнаХарьков Поликлиника № 26

Макаренко Людмила

ЯковлевнаХарьков Поликлиника МВД

Масандика Нона

АнатольевнаХарьков Поликлиника № 10

Мирошник Тетьяна

ДмитриевнаХарьков

Медико&санитарная часть № 10 ВО

«Радиореле»

Молотягина Светлана

ПетровнаХарьков Институт терапии им. Л.Т. Малой

Овсиенко Марина

АлександровнаХарьков Поликлиника № 26

Перепелица Наталья

ВладимировнаПолтава Областная больница № 2

Попова Лариса

ГеоргиевнаХарьков

Поликлиническое отделение № 1 больницы №

1

Стебельская Мария

НиколаевнаКременчуг Лечебно&диагностический центр «Арника»

Степаненко Елена

СергеевнаХарьков Городская поликлиника № 11

Ходин Вячеслав

МихайловичХарьков Городская поликлиника № 6

Шаркади Жанна

ЮрьевнаХарьков

Поликлиническое отделение № 2 больницы

№ 1

Шевченко Татьяна

ИгоревнаХарьков Поликлиника № 8

Бессмертная Анна

АлександровнаОдесса Городская поликлиника № 29

Бессмертная Елена

ВсеволодовнаОдесса Кардиологический диспансер

Бовкунова Инна

АлексеевнаНиколаев Районная больница в Жовтневом районе

Вечтомова Нина

ВладимировнаОдесса Городская клиническая больница № 3

Киливнык Людмила

НиколаевнаНиколаев Городская поликлиника № 2

Кривенкова Элеонора

ПетровнаОдесса Городская клиническая больница № 3

Лаца Ольга Павловна Одесса Городская поликлиника № 16

Лузан Инна Ивановна Одесса Городская поликлиника № 14

Находнова Марина

НиколаевнаОдесса

Поликлиническое отделение городской

больницы № 11

Погребная Ольга

Михайловна Одесса Городская поликлиника № 19

Рудая Валентина

ВладимировнаНиколаев Городская поликлиника № 4

Саввова Анна

ВитальевнаОдесса

Поликлиническое отделение городской


Спирина Ольга

ИвановнаХерсон

Поликлиника № 1 больницы Суворовского

района

Тищенко Оксана

ВладимировнаХерсон Больница Днепровского района

Ткаченко Лина

АлександровнаОдесса Кардиологический диспансер

Фесенко Татьяна

ВасильевнаОдесса Городская поликлиника № 29

Хотченкова Ирина

Ивановна Одесса Поликлиника больницы МВД

Шегера Анна

ВладимировнаОдесса Городская поликлиника № 5

Билык Ирина Иосиповна Львов Поликлиника больницы УМВС

Беш Игор Михайлович Львов Львовский областной кардиологический центр

Вайда Лиля Степановна Львов Поликлиника дорожная ст. Львов

Вайда Ульяна

СтефановнаЛьвов Поликлиника дорожная ст. Львов

Винницкая Наталья

ЯрославовнаЛьвов Львовский областной кардиологический центр

Габинет Татьяна

АлександровнаХмельницький Хмельницкий кардиологический диспансер

Данилова Галина

ВладимировнаЛьвов

Городская клиническая больница скорой

медицинской помощи

Коростыль Леся

ВладимировнаЛьвов Львовская областная клиническая больница

Котмалева Галина

ВасильевнаЛьвов Городская поликлиника № 1 г. Львова

Король Ольга

БогдановнаБогородчаны Богородчанская районная больница

Лупенко Наталья

ВсеволодовнаЛьвов Львовская областная клиническая больница

Поваляшко Любовь

ВладимировнаЛьвов Львовская областная клиническая больница

Сикора Ярына

ЯрославовнаЛьвов Львовская областная клиническая больница

Тимин Алла

ВладимировнаЛьвов

Поликлиническое отделение № 2 городской


Хомяк Дарья Львовна Львов Городская поликлиника № 2 г. Львова

Чушак Светлана

СеменовнаЛьвов Львовская областная клиническая больница

Щепина Наталья

ВадимовнаХмельницкий Хмельницкий кардиологический диспансер

Ярицкая Инна Юрьевна ЧервоноградЧервоноградская центральная городская

больница



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 27

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:50 Page 28

29



«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

Взаимосвязь периода полувыведения петлевогодиуретика, выраженности натрийурезаи показателей центральной гемодинамикиу больных ХСН (пилотное исследование)

Поражение почки как органа�мишени часто

встречается при гипертонической болезни

и у пациентов с другими сердечно�сосудис�

тыми заболеваниями, особенно в сочетании с хро�

нической сердечной недостаточностью (ХСН). Зна�

чение почечной функции для оценки риска сердеч�

но�сосудистых и почечных осложнений, а также

неблагоприятного клинического прогноза у боль�

ных ХСН не вызывает сомнения. Однако, помимо

клубочкового аппарата почки, внимания клини�

цистов заслуживает не менее важная структура –

тубулоинтерстициальная ткань почки (ТИТ), кото�

рая выполняет ряд важных функций и, по мнению

ряда исследователей, вовлекается в патологический

процесс при кардиальной патологии раньше клу�

бочкового аппарата [1]. Относительно сохранная

клубочковая структура не подразумевает нормаль�

ное функционирование нефрона, поэтому при

оценке почечной функции и ранней диагностике

поражения почек при сердечно�сосудистых заболе�

ваниях важно использовать методы, оценивающие

как функцию клубочка, так и состояние ТИТ. Су�

ществует ряд маркеров поражения ТИТ (калликре�

ин, остеопонин, α1�микроглобулин, β2�микрогло�

булин, маркеры фиброза – коллаген IV типа,

альфа�актин и др.), которое ведет и к выраженным

электролитным нарушениям, что более реально ис�

пользовать в рутинной клинической практике. Од�

ним из важнейших элементов, отражающих функ�

цию ТИТ, является уровень экскреции натрия. Нат�

рийурез – показатель, необходимый для монито�

ринга функции ТИТ в динамике и особенно при

использовании петлевых диуретиков. Чем меньше

период полувыведения петлевого диуретика, тем

больше негативное влияние на натрийурез и небла�

гоприятный прогноз пациентов с ХСН. Монито�

ринг изменений натрийуреза особенно важен у

сольчувствительных пациентов, поскольку для них

характерно более тяжелое течение артериальной ги�

пертензии (АГ) и неблагоприятный профиль арте�

риального давления (АД) (нон�дипперы), высокое

центральное АД и у них развивается наиболее ран�

нее и тяжелое поражение ТИТ с прогрессирующим

снижением почечной функции. Кроме того, при

снижении натрийуреза происходит ретенция нат�

рия и отложение его в стенках сосудов, что карди�

нально меняет их жесткость, а значит – и показате�

ли центральной гемодинамики [2]. Это крайне важ�

но, так как повышение скорости пульсовой волны

является маркером сердечно�сосудистых событий и

смертности, а индекс аугментации и центрального

АД – независимыми предикторами сердечно�

сосудистых событий и смертности. Поэтому выбор

диуретика для контроля натрийуреза стратегически

важен при лечении пациентов с ХСН.

Однако при анализе медицинской литературы

(Кокрановская библиотека, pubmed.gov, nature.com,

circulation и др.) нам не удалось обнаружить иссле�

дования, где бы прослеживались прогностические

аспекты контроля натрийуреза при применении

петлевых диуретиков у данной категории больных.

В связи с важностью для клиники внутренних бо�

лезней результатов анализа нами было запланиро�

вано, зарегистрировано и проведено пилотное ис�

следование, целью которого стало изучение влия�

ния торасемида с разной скоростью высвобождения

(обычная и пролонгированная формы) на натрий�

урез и параметры центральной гемодинамики у

сольчувствительных больных с АГ и ХСН.

Материалы и методыДанное открытое рандомизированное сравни�

тельное клиническое исследование в параллельных

группах III фазы у пациентов с эссенциальной АГ II�

III степени и ХСН I�II ФК по NYHA включало сле�

дующие периоды: скрининг – оценка соответствия

Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова,

Д.О. Драгунов

Городская клиническая больница № 4, г. Москва

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 29

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

30



критериям включения/исключения; период рандо�

мизации – методом случайных чисел пациенты бы�

ли распределены на две группы лечения торасеми�

дом пролонгированного действия и обычным (пре�

параты Бритомар и Торасемид IR) и период откры�

того лечения, который длился 40 дней.

Все пациенты подписывали информированное

согласие. Данное клиническое исследование про�

водилось в соответствии с правилами ICH GCP и

было одобрено Этическим комитетом ГКБ № 4.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1, а

полная структура данного исследования и проводи�

мых процедур отражена в таблице 1.

Во время скрининга определялась сольчувстви�

тельность. Скрининг проводился за 10 дней до ран�

домизации и состоял из следующих визитов:

• D�10 – скрининг (табл. 1), начало анализа мо�

чи по Зимницкому, начало суточного мониториро�

вания АД (СМАД), назначение низкосолевой диеты

(до 50 ммоль/д ~ 2 г) на 5 дней со дня �9;

• D�9 – окончание анализа мочи по Зимницкому

(в котором также измеряется натрийурез), оконча�

ние СМАД;

• D�5 – определение натрийуреза в разовой пор�

ции мочи, начало СМАД, назначение высокосоле�

вой диеты (249 ммоль/д ~ 15 г) с 4�го дня;

• D�4 – окончание СМАД;

• D�0 – определение натрийуреза в разовой пор�

ции мочи, начало СМАД;

• D�1 – окончание СМАД, определение сольчув�

ствительности, в случае наличия сольчувствитель�

ности – рандомизация на группы лечения, выдача

препарата.

Критерии включения: мужчины и женщины в

возрасте от 40 до 70 лет; установленный диагноз

первичной АГ II�III степени; установленная соль�

чувствительность; наличие ХСН I�II ФК по NYHA;

стабильное состояние в течение 3 мес до включения

в исследование; стабильная терапия в течение 3 мес

до включения в исследование, включающая инги�

биторы АПФ, АРА, β�адреноблокаторы, антагонис�

ты кальциевых каналов, антиагреганты; наличие

подписанного информированного согласия паци�

ента на участие в клиническом исследовании.

рандомизация

скрининг

1 группа – Торасемид PR

2 группа – Торасемид IRдни

0 101 5 30

Рисунок 1. Дизайн исследования

Таблица 1. Визиты исследования

Визиты исследования Скрининг

(D510)

Рандомизация

(D51)D52 D55 D510 D530

Исходная информация о пациенте (демографические данные,

медицинский анамнез)Х

Получение письменного информированного согласия Х

Оценка критериев включения/исключения Х Х

Жалобы Х Х Х Х Х Х

Физикальный осмотр Х Х Х Х Х Х

Измерение роста, веса Х Х Х Х Х Х

Измерение ЦАД, ИА, СПВ Х Х

Общий анализ крови Х Х

Сольчувствительность Х

Общий анализ мочи Х Х

МАУ Х Х

Натрийурез из разовой порции мочи Х Х Х Х Х Х

Анализ мочи по Зимницкому Х Х Х

αα15Микроглобулин, ββ25микроглобулин в моче Х Х

ЭКГ в 12 отведениях Х Х

Оценка АД, ЧСС, ЧДД в положении сидя Х Х Х Х Х Х

СМАД Х

Биохимический анализ крови Х Х

Оценка сопутствующей терапии Х Х Х Х Х

Назначение и учет исследуемого препарата Х Х Х Х

Оценка наличия и выраженности нежелательных явлений Х Х Х Х Х

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 30

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

31



Критерии исключения: маловероятное сотрудни�

чество с пациентом во время исследования, недее�

способность; пациенты, которые в последние 3 мес

перенесли инфаркт миокарда, нестабильную стено�

кардию, чрескожное коронарное вмешательство,

декомпенсацию сердечной недостаточности (СН),

гипертензивную энцефалопатию, цереброваскуляр�

ный приступ (инсульт) или транзиторный ишеми�

ческий приступ; пациенты с тяжелой СН (III�

IV ФК), клинически значимым стенозом аортально�

го или митрального клапана, некорректированной

коарктацией аорты, обструкцией сердечного выбро�

са (обструктивная гипертрофическая кардиомиопа�

тия); перенесенный гломерулонефрит, тяжелый пи�

елонефрит или другое известное тяжелое заболева�

ние почек, о чем свидетельствует скорость клубоч�

ковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2,

вычисленная по формуле Кокрофта и Голта; регу�

лярный прием в течение последнего месяца петле�

вых диуретиков; вторичные АГ; тяжелая или неконт�

ролируемая АГ на момент отбора (САД выше 180 мм

рт. ст. или ДАД выше 110 мм рт. ст.); наличие сахар�

ного диабета 1 и 2 типов; любые тяжелые, декомпен�

сированные или нестабильные соматические забо�

левания или состояния, которые, по мнению иссле�

дователя, угрожают жизни больного или ухудшают

прогноз заболевания (декомпенсированная СН,

анемия, аутоиммунные, онкологические заболева�

ния, гепатиты, сильные аллергические реакции, за�

болевания соединительной ткани и др.); острые ин�

фекционные заболевания; злоупотребление алкого�

лем или лекарственными средствами; гиперчувстви�

тельность к компонентам исследуемых препаратов;

беременность, период лактации; участие в другом

клиническом исследовании в последние 30 дней.

Всего было скринировано 72 пациента, из них

сольчувствительными были 32 пациента, 4 пациен�

та отказались от дальнейшего участия в исследова�

нии в связи с необходимостью 24�часового сбора

мочи. После периода «отмывки» от мочегонных

препаратов, которые получали пациенты, длитель�

ностью 48 ч (поскольку он обычно равен трем пери�

одам полувыведения – период полувыведения гид�

рохлортиазида колеблется в пределах от 5 до 15 ч,

в среднем 10 ч, а индапамида – от 14 до 18 ч, в сред�

нем 16 ч), 28 пациентов были рандомизированы в

две группы – в группу Бритомара (доза 10 мг) вклю�

чены 13 пациентов, в группу торасемида IR (доза

10 мг) – 15 пациентов.

Группы были сопоставимы по основным клини�

ческим характеристикам – полу, возрасту, длитель�

ности АГ, наличию ФР и значению СКФ. Характе�

ристика пациентов представлена в таблицах 2 и 3,

получаемая терапия – в таблице 4.

Контроль натрийурезаНатрийурез определялся в разовых порциях мочи

как однократно, так и в рамках анализа мочи по

Зимницкому согласно схеме исследования, приве�

денной в таблице 1, с помощью спектрофотометри�

ческого анализа. Использовались тест�системы

МЭТ�Cl�РС и МЭТ�Креатинин�РС.

Сольчувствительность (по методу M.H. Weinberger )Пациенты находились 5 дней на низкосолевой ди�

ете (до 50 ммоль/д ~ 2 г), 5 дней – на высокосолевой

диете (249 ммоль/д ~ 15 г), при приросте среднего

АД на 10% устанавливалась сольчувствительность.

Прием соли контролировался по разработанным

пищевым дневникам и по уровню натрийуреза [3].

Скорость клубочковой фильтрацииРасчет скорости СКФ по креатинину сыворотки

крови проводился по формуле Майо (поскольку для

ее создания включались как пациенты с ХСН, так и

здоровые люди, данная формула может использо�

ваться, когда диагноз хронического заболевания

почек не установлен):

Таблица 3. Сопутствующие заболевания

Заболевание1 группа

(n=13)

2 группа

(n=15)

Стенокардия, n 5 6

Пароксизмальная мерцательная

аритмия, n3 2

Постоянная форма мерцательной

аритмии, n2 1

Язвенная болезнь, n 2 4

Хронический гастрит

(гастродуоденит), n8 7

Хронический обструктивный

бронхит, n2 1

Таблица 2. Характеристика групп лечения

Показатель/ГруппаБритомар

(n=13)

Торасемид IR

(n=15)

Пол (м/ж) 5/8 7/8

Возраст, лет 65,3±5,4 64,8±5,1

Длительность АГ, лет 7,2±1,45 6,9±1,75

Стадия ГБ, II/III, n 8/5 9/5

ХСН, II/III ФК по NYHA, n 10/3 11/4

Индекс массы тела, кг/м2 32,6±4,5 35,2±5,2

Курильщики

(активные/отказавшиеся), n8/2 10/3

САД, мм рт. ст. 140,2±16,3 142,5±15,3

ДАД, мм рт. ст. 82,1±7,2 82,5±9,8

ЧСС, уд/мин 78,8±12,6 77,5±11,4

Холестерин, ммоль/л 5,24±1,8 4,78±0,9

Глюкоза, ммоль/л 5,4±0,4 5,2±0,9

СКФ, мл/мин 68,7±9,6 69,1±11,2

МАУ (n) 7 8

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 31

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

32

СКФ измеряется в мл/мин, возраст – в годах,

КРс – креатинин сыворотки крови – в мг/дл.

Для перевода значения уровня креатинина в

мкмоль/л использовался переводной коэффи�

циент – 1 мг/дл = 88,6 мкмоль/л.

МикроальбуминурияНаличие микроальбуминурии и уровень кре�

атинина мочи определялись в первой утренней пор�

ции мочи с помощью тест�полосок MICROALBU

Phan (Польша). α1�Микроглобулин и β2�микрогло�

булин определялись с помощью иммунофермент�

ного анализа.

АртериографияАртериография методом аппланационной тоно�

метрии выполнялась с помощью артериографа

TensioClinic. Измерения основываются на том фак�

те, что при сокращении сердца первая пульсовая

волна отражается от бифуркации аорты, что приво�

дит к появлению вторичной волны, которая может

быть зарегистрирована на кривой САД (поздний

систолический пик). Вторичная (отраженная) волна

накладывается на первичную волну за время (RT S35),

зависящее от ригидности (жесткости) аорты и амп�

литуды (Alx), отражающей тонус периферических

артерий (общая артериальная ригидность). Измеря�

емые параметры: САД и ДАД (Sys, Dia), среднее АД

(MAP), пульсовое давление (РР), ЧСС (НR), цент�

ральное АД (SХPao), индекс аугментации (AIx

Хrachial), скорость пульсовой волны в аорте

(PWVао), длительность периода изгнания левого

желудочка (ED). Нормативы пульсовой волны и

индекса аугментации приведены в таблице 5.

Общая характеристика методов леченияПациенты 1�й группы получали торасемид замед�

ленного высвобождения (1 раз в сутки, 10 мг); па�

циенты 2�й группы – торасемид IR (1 раз в сутки,

10 мг).

Для статистической обработки использовали

программное обеспечение Statistica 6.0. При изло�

жении результатов пользовались методами описа�

тельной статистики. Все количественные показате�

ли представлены в форме среднее значение (M) ±

стандартное отклонение (S). Статистически значи�

мыми признавали значения р<0,05.

РезультатыВ течение исследования наблюдалось сопостави�

мое снижение САД и ДАД в обеих группах больных

(рис. 2).

Суммарный натрийурез в первые сутки назначе�

ния торасемида замедленного высвобождения и то�

расемида IR был больше во второй группе

(1564,2 ммоль/л против 2293,5 ммоль/л; р<0,05),

однако различался характер кривой натрийуреза

(рис. 3). На 30�й день исследования суммарный су�

точный натрийурез был достоверно выше в группе

торасемида замедленного высвобождения (2695,8

ммоль/л против 1875,2 ммоль/л) (рис. 4).

Через 40 дней лечения торасемидом замедленно�

го высвобождения выявлено снижение уровня

экскреции маркеров поражения канальциевого ап�

парата почек α1�микроглобулина с 17,8±3,9 до

12,5±3,2 мг/л и β2�микроглобулина с 289,5±62,1 до

225,1±58,2 нг/мл (р>0,05), в то время как в группе

торасемида IR не было выявлено даже тенденции к

снижению уровня этих маркеров (α1�микроглобу�

лин – 15,9±4,2 до и 16,1±5,2 мг/л после лечения; β2�

микроглобулин соответственно – 276,8±74,2 и

281,5±78,3 нг/мл после, р>0,05). Для выявления

корреляции тубулярной протеинурии с уровнем

натрийуреза требуется проведение более крупного

исследования.

Динамика основных параметров центральной ге�

модинамики в группах лечения отражена в табли�

цах 6 и 7.

Через 40 дней лечения в обеих группах статисти�

чески значимое изменение показателей централь�

ной гемодинамики не произошло, однако в группе

торасемида замедленного высвобождения наблюда�

лась тенденция к снижению всех трех показателей,

причем центральное АД стало ниже периферичес�

кого АД, что важно в прогностическом плане.

ОбсуждениеПоскольку большинство диуретиков являются

органическими кислотами или основаниями, в зна�

чительной степени связанными с белками, они ак�

тивно секретируются в просвет проксимальных ка�

нальцев, где достигают точки приложения. Период

полувыведения определяет продолжительность

действия и режим дозирования.

При назначении петлевого диуретика с коротким

Таблица 5. Нормативы пульсовой волны и

индекса аугментации

ПоказательОпти5

мальный

Нормаль5

ный

Повышен5

ный

Патоло5

гический

АIх 80, % < 530 ≥≥530 – ≤≤510 >510 – ≤≤10 >10

PWV, м/с <7 ≥≥7 – <10 ≥≥10 – <12 ≥≥12

и средняя доза

эналаприл – 16±5,5,

индоприл – 5)

ирбесартан – 150)

– 55,6±27,3,

75±35,4,

вастатин – 16±5,5)

СКФ = exp (1,911+5,249 – 2,114

– 0,00686 × возр.)KpC KpC

2

(– 0,205 для женщин)



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 32

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

33

периодом полувыведения наблюдается пикообраз�

ный натрийурез, а затем значительный последозо�

вый антинатрийуретический период, связанный со

снижением концентрации препарата в сыворотке

крови. Пикообразный натрийурез приводит к ост�

рому поражению канальцев большим количеством

натрия [4], причем эти изменения необратимы при

быстром и избыточном выведении натрия [5]. Ри�

кошетная ретенция натрия, в свою очередь, приво�

дит к снижению общей эффективности диуретика и

сохранению симптомов СН, а также требует по�

вторного введения препарата.

В нашем исследовании было показано, что сум�

марный натрийурез в первые сутки назначения то�

расемида замедленного высвобождения и торасе�

мида IR был больше во второй группе, однако важ�

но, что в группе торасемида замедленного высво�

бождения наблюдался плавный натрийурез в тече�

ние суток, без пиков, в отличие от стандартной

формы торасемида, при назначении которого воз�

никает пикообразное повышение натрийуреза че�

0

20

40

60

80

100

120

140

160

мм р

т. ст

.

D-10 D1 D2 D5 D10 D30визиты

САД Б САД Т ДАД Б ДАД Т

Рис. 2. Динамика АД в группах лечения

500

400

300

200

100

0

600

700

800

ммол

ь/л

9 12 15 18 21 243 6

121,6

058,395,3

120,5141,1

314,2

666,3

734,2

258,9

87,936,84

470490

262,6

время, часы

ДиуверБритомар

0

Рис. 3. Кривая суточного натрийуреза на фоне

лечения торасемидом IR и Бритомаром

в первые сутки

Торасемид IRБритомар

89,2

195,4

478,6

698,1

540,4

135,1

582,3

300,1

120,1 98,250,5 25,5 20

0

100

200

300

400

500

600

700

800

9 12 15 18 21 243 6

382,5

176,5

678,5

время, часы

Рис. 4. Кривая суточного натрийуреза на фоне

лечения торасемидом IR и Бритомаром

на 305е сутки

Таблица 7. Результаты измерения основных параметров центральной гемодинамики методом

аппланационной тонометрии в группах на визите D530

Показатель/группа Бритомар (n=13) Торасемид IR (n=15) р

Центральное АД (SBP ao), мм рт. ст. 134,7±4,7 142,1±4,5 р>0,05

Индекс аугментации (AIx brachial), % 6,1±1,7 8,7±2,1 р>0,05

Скорость пульсовой волны в аорте (PWV ао), м/с 6,9±1,9 10,4±1,4 р>0,05

Таблица 6. Результаты измерения основных параметров центральной гемодинамики методом

аппланационной тонометрии в группах на визите D510

Показатель/группаТорасемид замедленного

высвобождения (n=13)

Торасемид IR

(n=15)р

Центральное АД (SBP ao), мм рт. ст. 145,3±7,6 146,1±7,3 >0,05

Индекс аугментации (AIx brachial), % 9,1±2,2 9,5±2,4 >0,05

Скорость пульсовой волны в аорте (PWV ао), м/с 10,6±2,5 10,2±1,8 >0,05



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 33

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

34

рез 3 ч и резкое его снижение уже спустя 6 ч с даль�

нейшим прогрессирующим снижением, что под�

тверждается данными литературы. Так, A.J. Reyes [6]

изучал 30 вариантов дозирования диуретиков. Две

дозировки петлевых диуретиков (музолимин 20 мг и

торасемид 2,5 мг) были оценены как недиуретичес�

кие. Большинство других изученных дозировок

петлевых диуретиков (например, фуросемид 40 мг и

торасемид 5 и 10 мг) по суммарному 24�часовому

натрийурезу оказались менее эффективными, чем

большинство диуретиков, воздействующих на на�

чальные отделы дистальных канальцев (например,

гидрохлортиазид 25 и 50 мг, ксипамид 10, 20 и

40 мг). Одинаковым эффектом обладали гидрохлор�

тиазид 25 мг и фуросемид 80 мг. Наличие антинат�

рийуретического периода между 6�м и 24�м часом

при применении петлевых диуретиков делает боль�

шинство дозировок этих препаратов даже менее эф�

фективными, чем тиазидных диуретиков.

Фуросемид 80 мг и торасемид 20 мг оказались

единственными петлевыми диуретиками, которые

повысили 24�часовой натрийурез более чем на 60%.

Было показано, что натрийурез вслед за одно�

кратным приемом петлевого диуретика длился

лишь несколько часов, а через 5�6 ч экскреция

натрия с мочой приближалась к уровню, сопоста�

вимому с плацебо. То есть, с 6�го по 24�й час даже

торасемид неэффективен (рис. 5), а кумулятивный

его натрийурез сопоставим с гидрохлортиазидом

именно за счет наличия антинатрийуретического

периода.

В настоящем исследовании подтверждено, что

суммарный суточный натрийурез достоверно выше

в группе торасемида замедленного высвобождения

на 30�й день исследования, и именно за счет равно�

мерного и плавного натрийуреза, за счет отсутствия

антинатрийуретического периода, поскольку за

первые 6 ч после приема препарата натрийурез в

группе торасемида IR был в 2 раза выше, чем в груп�

пе торасемида замедленного высвобождения

(1560,9 против 763,2 ммоль/л).

Еще одной проблемой, связанной с пикообраз�

ным натрийурезом, является изменение параметров

центральной гемодинамики, поскольку ретенция

натрия в постдиуретический период приводит к его

отложению в стенках сосудов и повышению жест�

кости последних. Эта проблема изучалась у афро�

американцев, для которых характерна сольчувстви�

тельность. У них был установлен факт независимой

корреляции 24�часового натрийуреза c централь�

ным и 24�часовым пульсовым давлением, ско�

ростью пульсовой волны и разными пульсовыми ге�

модинамическими индексами в аорте [7]: у 635 слу�

чайным образом набранных пациентов изучалась

взаимосвязь между 24�часовой экскрецией натрия

или калия с мочой и периферическим АД (офисное

или 24�часовое, n=487), пульсовым давлением, ин�

дексом аугментации, скоростью пульсовой волны.

Применяли аппланационную тонометрию каротид�

ной, феморальной и радиальных артерий.

В нашем исследовании было показано благопри�

ятное влияние торасемида замедленного высвобож�

дения на показатели центральной гемодинамики,

что мы связываем с отсутствием рикошетной ретен�

ции натрия при применении данного диуретика,

а значит, повышения жесткости сосудистой стенки.

Ограничения исследованияДанное пилотное исследование имеет значитель�

ные ограничения, в первую очередь связанные с ма�

Нат

рийу

рез,

ммо

ль

Часы после приема препарата

Выве

дени

е на

трия

с мо

чой,

мол

ь × ч–

Плацебо >0–9999 <10–3

Торасемид 2,5 мг 0–9997 <10–3

Торасемид 5 мг 0–9999 <10–3

Торасемид 10 мг >0–9999 <10–3

r p

200

100

60

0

20

40

0

0 3 6 9 12 24

А

Б – плацебо, – торасемид 2,5 мг

– торасемид 5 мг, – торасемид 10 мг

0 3 6 9 12 24

6

3

0

Рис. 5. (А) Общая экскреция натрия после

рандомизированного двойного слепого

перорального приема плацебо и трех разных

дозировок торасемида здоровыми добровольцами.

Выведение натрия с мочой в зависимости от

времени. (Б) Справа внизу показано выведение

натрия с 125го по 245й час после приема препарата



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 34

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

35

лым количеством включенных пациентов и невоз�

можностью достижения достоверной статистичес�

кой разницы между группами. Поэтому нами пла�

нируется проведение более масштабного исследо�

вания, целью которого будет не только оценка вли�

яния пролонгированной и обычной форм торасе�

мида на натрийурез и параметры центральной гемо�

динамики у сольчувствительных и сольнечувстви�

тельных пациентов с АГ, осложненной ХСН, но и

оценка состояния ТИТ, а также течения АГ и ХСН

(количество гипертонических кризов, декомпен�

саций кровообращения), прогноза (сердечно�

сосудистая смертность, количество госпитализа�

ций) и качества жизни пациентов.

Литература1. Оганезова Л.Г. Экспресс�метод диагностики поражения тубулоинтерсти�

циальной ткани почек при ХСН. Журнал «Сердечная недостаточность».

2011; 12 (1): 47�49.

2. Chirinos J.A., Townsend R. Sodium, potassium, and target organ damage: a case

for central hemodynamics. Hypertension. 2010; 56 (4): 578�580.

3. Weinberger M.H. Salt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension.

1996; 27 (3 Pt 2): 481�490.

4. Rosуn M.I., Cavallero S., Della Penna S. et al. Acute sodium overload produces

renal tubulointerstitial inflammation in normal rats. Kidney Int. 2006; 70 (8):

1439�1446.

5. Elzinga L.W., Rosen S., Bennett W.M. Dissociation of glomerular filtration rate

from tubulointerstitial fibrosis in experimental chronic cyclosporine nephropa�

thy: role of sodium intake. J Am Soc Nephrol. 1993; 4 (2): 214�221.

6. Reyes A.J. Effects of diuretics on renal excretory function. Eur Heart J. 1992; 13

(Suppl G): 15�21.

7. Redelinghuys M., Norton G.R., Scott L. et al. Relationship between urinary salt

excretion and pulse pressure and central aortic hemodynamics independent of

steady state pressure in the general population. Hypertension. 2010; 56 (4):

584�590.

Статья опубликована в Журнале Сердечная Недостаточность (Российская Федерация), 2012; т. 13, № 4(72)

Перепечатана с разрешения редакционной коллегии Журнала Сердечная Недостаточность(Российская Федерация). При ссылке на статью обязательно указывать первоисточник.



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 35

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 36

37

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

Эффективность и безопасность ривароксабанау пациентов с сердечной недостаточностьюи неклапанной фибрилляцией предсердий:данные исследования ROCKET AF

Впоследние годы в общей популяции наблю�

дается рост распространенности фибрилля�

ции предсердий (ФП) и сердечной недоста�

точности (СН) [1, 2]. ФП имеет место у 12�41% па�

циентов с СН, и встречаемость этого нарушения

ритма коррелирует с тяжестью СН [3, 7]. В много�

численных исследованиях было продемонстриро�

вано, что у больных с неклапанной ФП наличие в

анамнезе СН является независимым фактором рис�

ка тромбоэмболических событий; данный факт от�

ражен в шкале CHADS2. Антагонисты витамина К

(АВК) рекомендованы с целью снижения тромбо�

эмболического риска руководствами по ведению

ФП и СН [10, 13, 14].

У больных с ФП, находящихся на терапии АВК,

важным фактором, определяющим эффективность

профилактики и риск кровотечений, является про�

цент времени, на протяжении которого междуна�

родное нормализованное отношение (МНО) нахо�

дится в терапевтическом диапазоне [15�17]. СН

служит фактором, предрасполагающим к уменьше�

нию этого показателя, вследствие чего у пациентов,

получающих АВК, может снижаться эффективнос�

ть тромбопрофилактики и повышаться риск крово�

течений [18�22]. Ривароксабан – ингибитор

Ха фактора для перорального приема, обладает

предсказуемым фармакокинетическим профилем и

имеет двойной путь выведения – почечный и пече�

ночный [23, 24], вследствие чего является при�

влекательной альтернативой АВК у больных с СН и

ФП. В исследовании ROCKET AF (Rivaroxaban

Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared

with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke

and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) у пациентов

с ФП, относящихся к группе среднего и высокого

риска, ривароксабан по эффективности профилак�

тики эмболических событий как минимум не усту�

пал варфарину и при этом значительно снижал риск

внутричерепных кровотечений (ВЧК) [25]. В целом

62,5% участников исследования имели в анамнезе

СН или низкую фракцию выброса (ФВ). (Для

сравнения: в исследованиях RE�LY с дабигатраном

и ARISTOTLE с апиксабаном таких пациентов бы�

ло 32,0 и 35,4% соответственно) [26, 27]. Такой вы�

сокий процент больных с СН, включенных в

ROCKET AF, предоставил уникальную возмож�

ность изучить эффективность и безопасность рива�

роксабана в большой выборке пациентов с этим за�

болеванием и установить, отличается ли эффектив�

ность лечения в основных подгруппах больных с

разным функциональным классом, ФВ и оценкой

по шкале CHADS2.

МетодыROCKET AF – международное многоцентровое

двойное слепое с двойным контролем плацебо ран�

домизированное исследование, в котором у паци�

ентов с неклапанной ФП сравнивали действие пре�

паратов ривароксабан 20 мг/сут (или 15 мг/сут у

больных с клиренсом креатинина 30�49 мл/мин) и

варфарин (дозу последнего титровали до достиже�

ния целевого МНО 2,5; диапазон – 2,0�3,0). К учас�

тию допускались пациенты с электрокардиографи�

чески подтвержденной ФП, относящиеся к группе

среднего и высокого риска инсульта, то есть с ин�

сультом, транзиторной ишемической атакой или

системной эмболией в анамнезе либо наличием не

менее двух факторов риска шкалы CHADS2 (симп�

томная СН или ФВ левого желудочка (ЛЖ) ≤5%, ар�

териальная гипертензия (АГ), возраст 75 лет и стар�

ше, сахарный диабет – СД) [9]. Количество испыту�

емых, имеющих не более двух факторов риска

CHADS2, в каждом регионе не могло превышать

10%. Основными критериями исключения были

гемодинамически значимый стеноз митрального

клапана, искусственные клапаны сердца, клиренс

креатинина <30 мл/мин, недавнее эмболическое

событие и высокий риск кровотечений [28]. Прото�

кол исследования был одобрен наблюдательным

комитетом в каждом клиническом центре, и все

участники предоставили письменное информиро�

ванное согласие на участие.

van Diepen S., Hellkamp A.S., Patel M.R. et al.

Circ Heart Fail. 2013; 6 (4): 740?747.

Статья опубликована в сокращении



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 37

38

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.



Конечные точкиПервичной конечной точкой, характеризующей

эффективность, была суммарная частота инсульта

(ишемического или геморрагического) и системной

эмболии. Вторичные конечные точки эффектив�

ности включали общую смертность, инфаркт мио�

карда (ИМ), а также комбинированный исход

«инсульт, системная эмболия или сосудистая

смерть» и его отдельные компоненты. Вышепере�

численные конечные точки анализировались

в ITT�популяции исследования (от англ. intention�

to�treat – все пациенты, получившие по крайней

мере одну дозу исследуемого препарата).

Первичной конечной точкой, характеризующей

безопасность, были все случаи больших и клини�

чески значимых небольших кровотечений;

вторичные конечные точки включали ВЧК и ге�

моррагический инсульт. Безопасность оценивали

также в ITT�популяции, при этом был проведен

дополнительный анализ в PP�популяции

Таблица 1. Исходные характеристики всех пациентов в ITT5популяции, распределенных на подгруппы

в зависимости от наличия СН в анамнезе и получаемой терапии

Характеристика

СН Без СН

Ривароксабан

(n=4530)

Варфарин

(n=4503)


(n=2551)

Варфарин

(n=2587)

Возраст, медиана (255й, 755й перцентили), лет 72 (65; 78) 72 (64; 78) 74 (66; 79) 74 (67; 78)

Женщины, n (%) 1773 (39,1%) 1760 (39,1%) 1029 (40,3%) 1043 (40,3%)

Индекс массы тела, медиана (255й, 755й перцентили), кг/м2 28,7 (25,4; 32,8) 28,6 (25,5; 32,4) 27,6 (24,7; 31,0) 27,2 (24,5; 30,7)

Характеристики, связанные с ФП

Тип ФП, n (%)

Персистирующая 3789 (83,6%) 3708 (82,3%) 1965 (77,0%) 2023 (78,2%)

Пароксизмальная 698 (15,4%) 733 (16,3%) 533 (20,9%) 526 (20,3%)

Впервые развившаяся 43 (0,9%) 62 (1,4%) 53 (2,1%) 38 (1,5%)

Инсульт или ТИА в анамнезе, n (%) 1954 (42,9%) 1914 (42,2%) 1800 (70,0%) 1800 (69,2%)

Эмболия за пределами ЦНС в анамнезе, n (%) 169 (3,7%) 178 (4,0%) 105 (4,1%) 99 (3,8%)

Атеросклероз сонных артерий, n (%) 180 (4,0%) 176 (3,9%) 110 (4,3%) 123 (4,8%)

Оценка по шкале CHADS2, средняя (SD) 3,7 (0,9) 3,7 (0,9) 3,2 (0,9) 3,1 (0,8)

Оценка по шкале CHA2DS25VASc, средняя (SD) 5,1 (1,3) 5,1 (1,4) 4,5 (1,2) 4,5 (1,2)

Характеристики, связанные с СН

ФВ <40%, n (%) 1043 (33,3%) 1102 (34,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Класс по NYHA, n (%)

I 606 (13,7%) 586 (13,3%)

II 2502 (56,4%) 2511 (56,9%)

III 1255 (28,3%) 1256 (28,5%)

IV 74 (1,7%) 60 (1,4%)

ИКД или бивентрикулярный ИКД, n (%) 148 (3,6%) 150 (3,7%) 10 (0,4%) 6 (0,3%)

Другие сопутствующие заболевания на момент включения, n (%)

АГ 4202 (92,8%) 4200 (93,3%) 2187 (85,7%) 2235 (86,4%)

СД 1916 (42,3%) 1912 (42,5%) 935 (36,7%) 884 (34,2%)

ИМ 942 (20,8%) 1011 (22,5%) 231 (9,1%) 262 (10,1%)

Аортокоронарное шунтирование 350 (7,7%) 382 (8,5%) 153 (6,0%) 144 (5,6%)

Патология периферических сосудов 292 (6,4%) 313 (7,0%) 106 (4,2%) 121 (4,7%)

ХОЗЛ 557 (12,3%) 565 (12,5%) 190 (7,4%) 169 (6,5%)

Клинические характеристики, медиана (255й, 755й перцентили)

ЧСС, уд/мин 77 (68; 86) 77 (68; 87) 74 (65; 84) 75 (65; 84)

САД, мм рт. ст. 130 (120; 140) 130 (120; 140) 130 (120; 140) 130 (120; 140)

Клиренс креатинина, мл/мин 68 (52; 89) 68 (52; 88) 67 (53; 86) 67 (53; 84)

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 38

39

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

(англ. per�protocol), то есть у пациентов, которы�

ми был полностью соблюден протокол исследова�

ния. В обоих случаях конечные точки регистриро�

вали на протяжении всего периода приема иссле�

дуемого препарата (от получения первой дозы и до

двух дней после приема последней). Все события

анализировались независимым комитетом, члены

которого не имели доступа к данным по рандоми�

зации, и с использованием стандартизованных

определений конечных точек [28].

РезультатыВ исследовании ROCKET AF сердечная недоста�

точность (симптомная СН или ФВ ЛЖ <40%) на

момент рандомизации отмечалась у 9033 участни�

ков (63,6%). Исходные характеристики больных

в соответствии с получаемой терапией и наличием

или отсутствием СН представлены в таблице 1.

Пациенты с СН были рандомизированы в группы

ривароксабана (n=4530; 50,1%) и варфарина

(n=4503; 49,9%). Больные с СН, получавшие рива�

роксабан или варфарин, не отличались по таким

показателям, как частота персистирующей ФП

(83,6 vs 82,3%), ФВ <40% (33,3 vs 34,5%), предшест�

вующее лечение АВК (58,7 vs 58,2%), сопутствую�

щий прием аспирина (30,3 vs 31,7%) и средняя

оценка CHADS2 (3,7 в обеих группах). Среди паци�

ентов, рандомизированных в группу варфарина,

средний процент времени МНО в терапевтическом

диапазоне составил 53% у больных с СН и 59% у

участников без СН.

Исходы у пациентов с СН и без СНСуммарная частота инсульта и системной эмбо�

лии на 100 пациентов в год не отличалась у участни�

ков с СН и без СН (1,99 vs 2,32; скорректированный

относительный риск (ОР) 0,94; 95% доверительный

интервал (ДИ) 0,78�1,13; р=0,51). У больных с СН

отмечался более высокий риск комбинированной

конечной точки «инсульт, системная эмболия и

ИсходИнсульт или системная эмболия

(СЭ)СН

Без СН

Инсульт/СЭ/сосудистая смерть

СН

Без СН

Инсульт

СН

Без СН

Системная эмболия

СН

Без СН

Смерть от любой причины

СН

Без СН

Сосудистая смерть

СН

Без СН

Инфаркт миокарда

СН

Без СН

Большое или небольшое

клинически значимое

кровотечение

СН

Без СН

Геморрагический инсульт

СН

Без СН

Внутричерепное кровоизлияние

СН

Без СН Ривароксабанлучше

Варфаринлучше

Взаимодействие: р-значение ОР 95% ДИ

Рис. 1. Конечные точки, характеризующие эффективность, у пациентов с СН и без СН



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 39

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

40



сосудистая смерть» (5,0 vs 3,5; скорректированный

ОР 1,28; 95% ДИ 1,11�1,47; р=0,0006), смерти от

всех причин (5,26 vs 3,37; ОР 1,34; 95% ДИ 1,17�

1,55; p<0,0001) и сосудистой смерти (3,53 vs 1,75; ОР

1,65; 95% ДИ 1,37�1,98; р<0,0001). Конечные точки,

характеризующие безопасность, у пациентов с СН и

без СН не различались. Анализ РР�популяции по�

казал аналогичные результаты.

Исходы в зависимости от получаемого лечения и наличияили отсутствия СН

В таблице 2 и на рисунке 1 показаны конечные

точки, характеризующие эффективность у пациен�

тов с СН и без СН, получавших ривароксабан или

варфарин. Первичная конечная точка эффектив�

ности у испытуемых, рандомизированных на прием

ривароксабана или варфарина, не отличалась у

больных с СН (1,90 vs 2,09; скорректированный ОР

0,91; 95% ДИ 0,74�1,13) и у участников без СН

(2,10 vs 2,54; скорректированный ОР 0,84; 95% ДИ

0,65�1,09; р=0,62) (рис. 2). В отношении всех вто�

ричных конечных точек различий в эффекте терапии

также не выявлено (р>0,5). Кроме того, различие в

эффекте терапии не наблюдалось и для первичной

конечной точки безопасности – «большие и клини�

чески значимые небольшие кровотечения». Более

низкий риск геморрагического инсульта при лече�

нии ривароксабаном регистрировался у пациентов

с СН (0,16 vs 0,43; скорректированный ОР 0,38; 95%

ДИ 0,19�0,76), но не у больных без СН (0,43 vs 0,47;

скорректированный ОР 0,91; 95% ДИ 0,48�1,73),

хотя взаимодействие между СН и терапией было

статистически незначимым (р=0,067). Анализ

чувствительности, проведенный для PP�популя�

ции, показал такие же результаты, как и ITT�ана�

лиз, в отношении первичной конечной точки эф�

фективности, геморрагического инсульта и боль�

ших или клинически значимых небольших крово�

течений.

Подгруппы пациентов с СНТочечные оценки эффективности были в пользу

терапии ривароксабаном в большинстве подгрупп,

при этом препарат был одинаково эффективным

у пациентов с ФВ <40% и ≥40% (р=0,38), СН I�II vs

III�IV класса по NYHA (р=0,68), СН с сохраненной

и сниженной ФВ (р=0,35), с имплантированными

устройствами и без них (р=0,11), оценкой CHADS2

Таблица 2. Конечные точки, характеризующие эффективность и безопасность, в зависимости от

наличия/отсутствия СН в анамнезе и получаемой терапии

Конечная точка СН Без СН

рРивароксабан* Варфарин*


vs варфарин

ОР (95% ДИ)

Ривароксабан* Варфарин*


vs варфарин

ОР (95% ДИ)

Эффективность (n=4530) (n=4503) (n=2551) (n=2587)

Инсульт или системная

эмболия1,90 (164) 2,09 (179) 0,91 (0,74; 1,13) 2,10 (105) 2,54 (127) 0,84 (0,65; 1,09) 0,62

Инсульт, системная

эмболия или сосудистая

смерть

4,88 (409) 5,11 (426) 0,97 (0,85; 1,11) 3,29 (163) 3,71 (183) 0,89 (0,72; 1,10) 0,52

Инсульт 1,78 (154) 1,89 (163) 0,94 (0,76; 1,17) 1,97 (99) 2,35 (118) 0,85 (0,65; 1,11) 0,57

Системная эмболия 0,15 (13) 0,19 (17) 0,78 (0,38; 1,61) 0,14 (7) 0,19 (10) 0,72 (0,27; 1,88) 0,88

Смерть от любых причин 5,05 (423) 5,46 (456) 0,93 (0,82; 1,07) 3,20 (159) 3,54 (176) 0,89 (0,71; 1,10) 0,68

Сосудистая смерть 3,44 (292) 3,63 (308) 0,96 (0,82; 1,13) 1,65 (83) 1,84 (93) 0,89 (0,66; 1,20) 0,64

ИМ 1,09 (95) 1,21 (105) 0,94 (0,71; 1,24) 0,69 (35) 0,72 (37) 0,94 (0,59; 1,49) 0,99

Безопасность (n=4550) (n=4527) (n=2561) (n=2598)

Большое или клинически

значимое небольшое

кровотечение

14,22 (888) 14,02 (878) 1,05 (0,95; 1,15) 16,12 (587) 15,35 (571) 1,05 (0,93; 1,18) 0,99

Геморрагический

инсульт0,16 (11) 0,43 (30) 0,38 (0,19; 0,76) 0,43 (18) 0,47 (20) 0,91 (0,48; 1,73) 0,067

Внутричерепное

кровоизлияние0,40 (28) 0,65 (46) 0,63 (0,40; 1,02) 0,64 (27) 0,89 0,72 (0,44; 1,19) 0,71

* Количество событий на 100 пациентов в год (общее количество событий).

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 40

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

41

2 vs ≥3 (p=0,48) и оценкой CHA2DS2�VASc (р=0,19).

В отношении больших и клинически значимых не�

больших кровотечений эффект терапии не зависел

от класса по NYHA (p=0,19), СН с сохраненной или

сниженной ФВ (р=0,23), оценки CHADS2 (p=0,15)

или CHA2DS2�VASc (p=0,19). При этом отмечена

пограничная зависимость в подгруппах с разной

ФВ ЛЖ (ФВ ≥40%: ОР 1,00; 95% ДИ 0,88�1,13;

ФВ <40%: ОР 1,15; 95% ДИ 0,96�1,36; р=0,051).

Ривароксабан ассоциировался с более высоким

риском больших и клинически значимых неболь�

ших кровотечений в подгруппе из 297 испытуемых с

имплантированным кардиовертером�дефибрилля�

тором (ИКД) или бивентрикулярным ИКД (ОР 2,0;

95% ДИ 1,31�3,05; р=0,0015).

ОбсуждениеВ настоящем исследовании, охватившем боль�

шую популяцию пациентов с ФП и СН, были полу�

чены важные для клинической практики результа�

ты. Во�первых, суммарная частота инсульта и сис�

темной эмболии, рассчитанная с поправкой на со�

путствующие факторы, была одинаковой у участни�

ков с СН и без СН. Во�вторых, эффект терапии ри�

вароксабаном был одинаковым у больных с СН и

без СН. Это свидетельствует о том, что эффектив�

ность и безопасность ривароксабана распространя�

ется на популяцию пациентов с СН и ФП. В�треть�

их, сопоставимый эффект терапии ривароксабаном

наблюдался во всех основных подгруппах СН – с

разными систолической функцией, функциональ�

ным классом и оценками CHADS2.

В современных клинических руководствах указы�

вается, что наличие у пациента с ФП СН (средней

тяжести или тяжелой систолической дисфункции

либо недавней декомпенсации СН, потребовавшей

госпитализации, независимо от ФВ) следует расце�

нивать как независимый фактор риска тромбоэм�

болии [8�11, 14, 30, 31]. После поправки на исход�

ные различия (но без поправки на препарат, на ко�

торый была осуществлена рандомизация) было ус�

тановлено, что у больных с СН отмечается такой же

риск инсульта или системной эмболии, ИМ и кро�

вотечения, однако более высокий риск смерти от

всех причин и сосудистой смерти по сравнению с

пациентами без СН. Хотя СН не являлась незави�

симым фактором повышенного риска инсульта и

системной эмболии; тем не менее отсутствие разли�

чий может быть обусловлено высоким тромбоэмбо�

лическим риском у участников ROCKET AF –

средняя оценка CHADS2 у них составляла 3,5

(по сравнению с 2,1 в исследованиях RE�LY и

ARISTOTLE), а также тем, что большой процент

участников на момент рандомизации можно было

классифицировать как имеющих СН.

Распространенность СН и ФП увеличивается, со�

ответственно, будет расти количество пациентов,

нуждающихся в тромбопрофилактике [1, 2]. У боль�

ных с ФП и СН можно применять АВК, однако уз�

кий терапевтический диапазон, необходимость

постоянного лабораторного мониторинга, множе�

ственные лекарственные и пищевые взаимодей�

ствия значительно затрудняют использование этих

препаратов как для врачей, так и для пациентов [1, 2].

У больных с СН терапия варфарином снижает час�

тоту тромбоэмболических событий и повышает

риск кровотечений [32]. В то же время недавно про�

веденный метаанализ показал, что у испытуемых,

получающих варфарин, среднее время нахождения

МНО в терапевтическом диапазоне составляет все�

го 55% [33]. У пациентов с ФП, находящихся на ан�

тикоагулянтной терапии, этот показатель является

значимой детерминантой клинической пользы и ге�

моррагического риска варфарина [15�17]. Результа�

ты настоящего исследования согласуются с данны�

ми исследования VARIA, в котором СН была неза�

висимым фактором более низкого показателя на�

хождения МНО в терапевтическом диапазоне, а

также с результатами исследований SPORTIF и

AFFIRM, показавшими, что у больных с ФП, полу�

чающих антикоагулянтное лечение, СН является

независимым предиктором повышенного риска

кровотечений [18�20]. В настоящем анализе эффект

терапии в отношении первичных и вторичных то�

чек, характеризующих эффективность и безопас�

ность, не различался у пациентов с СН и без СН.

С одной стороны, не ясно, как на этот результат по�

влияло бы оптимальное ведение варфаринотера�

пии, с другой – в общей популяции исследования

эффект лечения ривароксабаном был одинаковым



Рис. 2. Частота инсульта и системной эмболии

в зависимости от наличия/отсутствия СН

и получаемой терапии

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 41

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

42



во всех квартилях времени нахождения МНО в те�

рапевтическом диапазоне [35]. Кроме того, в ранее

проведенном метаанализе всех новых пероральных

антикоагулянтов по сравнению с варфарином не

было установлено каких�либо различий в первич�

ных конечных точках у больных с СН [34]. В целом

вышеуказанные данные свидетельствуют о том, что

эффективность ривароксабана, наблюдавшаяся в

исследовании ROCKET AF, распространяется на

пациентов с СН и ФП и что ривароксабан является

обоснованной терапевтической альтернативой вар�

фарину в этой стабильно увеличивающейся попу�

ляции больных.

Отсутствие взаимодействия между первичной ко�

нечной точкой эффективности и ФВ, СН с сохра�

ненной vs сниженной ФВ, функциональным клас�

сом и оценкой CHADS2 указывает на то, что преи�

мущество ривароксабана по сравнению с варфари�

ном распространяется на пациентов с СН и ФП не�

зависимо от определения СН, тяжести симптомов и

тромбоэмболического риска. Более высокий риск

кровотечений при лечении ривароксабаном отме�

чался только в небольшой подгруппе участников, у

которых на момент рандомизации имелись имп�

лантированные устройства. Клиническая значи�

мость этого наблюдения пока не ясна.

ВыводыВ крупной международной популяции пациентов

с ФП и СН стандартизированная частота инсуль�

та/системной эмболии и кровотечений не различа�

лась у больных с СН и без СН, при этом различия,

связанные с лечением, также отсутствовали. Кроме

того, эффективность ривароксабана была сопоста�

вимой во всех основных подгруппах испытуемых с

СН с разными клиническими характеристиками и

уровнем тромбоэмболического риска. Принимая во

внимание стабильный рост распространенности

ФП и СН, эти результаты позволяют рассматривать

ривароксабан как эффективную и безопасную аль�

тернативу АВК у пациентов с СН и ФП.

Прим. ред. – Ривароксабан (Ксарелто©) – внесен в

Рекомендации Украинской Ассоциации специалистов

по сердечной недостаточности для профилактики ин�

сульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией

предсердий и сердечной недостаточностью как препа�

рат первого выбора.

Литература1. Tsang T.S.M., Petty G.W., Barnes M.E., O'Fallon W.M., Bailey K.R., Wiebers D.O.,

Sicks J.D., Christianson T.J.H., Seward J.B., Gersh B.J. The prevalence of atrial fib�

rillation in incident stroke cases and matched population controls in rochester, min�

nesota: Changes over three decades. J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 93�100.

2. Ezekowitz J.A., Kaul P., Bakal J.A., Quan H., McAlister F.A. Trends in heart fail�

ure care: Has the incident diagnosis of heart failure shifted from the hospital to

the emergency department and outpatient clinics? Eur J Heart Fail. 2011; 13:

142�147.

3. Maisel W.H., Stevenson L.W. Atrial fibrillation in heart failure: Epidemiology, patho�

physiology, and rationale for therapy. Am J Cardiol. 2003; 91: 2�8.

4. van Diepen S., Majumdar S.R., Bakal J.A., McAlister F.A., Ezekowitz J.A. Heart

failure is a risk factor for orthopedic fracture. Circulation. 2008; 118: 1946�1952.

5. Adams Jr K.F., Fonarow G.C., Emerman C.L., LeJemtel T.H., Costanzo M.R.,

Abraham W.T., Berkowitz R.L., Galvao M., Horton D.P. Characteristics and out�

comes of patients hospitalized for heart failure in the united states: Rationale,

design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the acute

decompensated heart failure national registry (AHDERE). Am Heart J. 2005; 149:

209�216.

6. Nieminen M.S., Brutsaert D., Dickstein K., Drexler H., Follath F., Harjola V.�P.,

Hochadel M., Komajda M., Lassus J., Lopez�Sendon J.L., Ponikowski P., Tavazzi

L. Euroheart failure survey II (EHFS II): A survey on hospitalized acute heart fail�

ure patients: Description of population. Eur Heart J. 2006; 27: 2725�2736

7. Owan T.E., Hodge D.O., Herges R.M., Jacobsen S.J., Roger V.L., Redfield M.M.

Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction.

N Engl J Med. 2006; 355: 251�259.

8. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboem�

bolism in atrial fibrillation: I. Clinical features of patients at risk. Ann Intern Med.

1992; 116: 1�5.

9. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W., Boechler M., Rich M.W., Radford M.J.

Validation of clinical classification schemes for predicting stroke. JAMA. 2001; 285:

2864�2870.

10. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S., Crijns H.J., Curtis A.B., Ellenbogen K.A.,

Halperin J.L., Le Heuzey J.�Y., Kay G.N., Lowe J.E., Olsson S.B., Prystowsky E.N.,

Tamargo J.L., Wann S., Smith S.C., Jacobs A.K., Adams C.D., Anderson J.L.,

Antman E.M., Hunt S.A., Nishimura R., Ornato J.P., Page R.L., Riegel B.,

Priori S.G., Blanc J.�J., Budaj A., Camm A.J., Dean V., Deckers JW, Despres C,

Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Zamorano

J.L. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fib�

rillation � executive summary. Circulation. 2006; 114: 700�752.

11. Olesen J.B., Lip G.Y., Hansen M.L., Hansen P.R., Tolstrup J.S., Lindhardsen J.,

Selmer C., Ahlehoff O., Olsen A.M., Gislason G.H., Torp�Pedersen C. Validation

of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients

with atrial fibrillation: Nationwide cohort study. BMJ. 2011; 342: d124

12. Atrial Fibrillation Investigators. Echocardiographic predictors of stroke in patients

with atrial fibrillation: A prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials.

Arch Intern Med. 1998; 158: 1316�1320.

13. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E., Go A.S., Halperin J.L., Manning W.J.

Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest. 2004; 126: 429S�456S

14. Dries D., Exner D., Gersh B., Domanski M., Waclawiw M., Stevenson L. Atrial fib�

rillation is associated with an increased risk for mortality and heart failure progression

in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction:

A retrospective analysis of the solvd trials. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 695�703.

15. Veeger N.J.G.M., Piersma�Wichers M., Tijssen J.G.P., Hillege H.L., van der Meer

J. Individual time within target range in patients treated with vitamin k antagonists:

Main determinant of quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome. A

retrospective study of 2300 consecutive patients with venous thromboembolism. Brit

J Haematol. 2005; 128: 513�519.

16. White H.D., Gruber M., Feyzi J., Kaatz S., Tse H.F., Husted S., Albers G.W.

Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according

to anticoagulant control: Results from sportif iii and v. Arch Interen Med. 2007; 167:

239�245.

17. Connolly S.J., Pogue J., Eikelboom J., Flaker G., Commerford P., Franzosi M.G.,

Healey J.S., Yusuf S., Investigators obotAW. Benefit of oral anticoagulant over

antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international nor�

malized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in ther�

apeutic range. Circulation. 2008; 118: 2029�2037.

18. Rose A.J., Hylek E.M., Ozonoff A., Ash A.S., Reisman J.I., Berlowitz D.R. Patient

characteristics associated with oral anticoagulation control: Results of the veterans

affairs study to improve anticoagulation (VARIA). J Thromb Haemost. 2010; 8:

2182�2191.

19. Lip G.Y.H., Frison L., Halperin J.L., Lane D.A. Comparative validation of a novel

risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrilla�

tion: The HASBLED (hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding

history or predisposition, labile inr, elderly, drugs/alcohol concomitantly) score. J

Am Coll Cardiol. 2011; 57: 173�180.

20. DiMarco J.P., Flaker G., Waldo A.L., Corley S.D., Greene H.L., Safford R.E.,

Rosenfeld L.E., Mitrani G., Nemeth M. Factors affecting bleeding risk during anti�

coagulant therapy in patients with atrial fibrillation: Observations from the atrial fib�

rillation follow�up investigation of rhythm management (AFFIRM) study. Am

Heart J. 2005; 149: 650�656.

21. Witt D.M., Delate T., Clark N.P., Martell C., Tran T., Crowther M.A., Garcia D.A.,

Ageno W., Hylek E.M. Outcomes and predictors of very stable inr control during

chronic anticoagulation therapy. Blood. 2009; 114: 952�956.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 42

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

43

22. Witt D.M., Delate T., Clark N.P., Martell C., Tran T., Crowther M.A., Garcia D.A.,

Ageno W., Hylek E.M., On Behalf Of The Warped C. Twelve�month outcomes and

predictors of very stable inr control in prevalent warfarin users. J Thromb Haemost.

2010; 8: 744�749.

23. Kubitza D., Becka M., Voith B., Zuehlsdorf M., Wensing G. Safety, pharmacody�

namics, and pharmacokinetics of single doses of bay 59�7939, an oral, direct factor

xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 412�421.

24. Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynam�

ics, and pharmacokinetics of bay 59�7939�an oral, direct factor xa inhibitor� after

multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharm. 2005; 61:873�880.

25. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W., Breithardt

G., Halperin J.L., Hankey G.J., Piccini J.P., Becker R.C., Nessel C.C., Paolini J.F.,

Berkowitz S.D., Fox K.A.A., Califf R.M. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvu�

lar atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883�891.

26. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., Diener H.�C., Hart R., Golitsyn S., Flaker G.,

Avezum A., Hohnloser S.H., Diaz R., Talajic M., Zhu J., Pais P., Budaj A.,

Parkhomenko A., Jansky P., Commerford P., Tan R.S., Sim K.�H., Lewis B.S., Van

Mieghem W., Lip G.Y.H., Kim J.H., Lanas�Zanetti F., Gonzalez�Hermosillo A.,

Dans A.L., Munawar M., O'Donnell M., Lawrence J., Lewis G., Afzal R., Yusuf S.

Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806�817.

27. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M.,

Al�Khalidi H.R., Ansell J., Atar D., Avezum A., Bahit M.C., Diaz R., Easton J.D.,

Ezekowitz J.A., Flaker G., Garcia D., Geraldes M., Gersh B.J., Golitsyn S.,

Goto S., Hermosillo A.G., Hohnloser S.H., Horowitz J., Mohan P., Jansky P.,

Lewis B.S., Lopez�Sendon J.L., Pais P., Parkhomenko A., Verheugt F.W.A., Zhu J.,

Wallentin L. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J

Med. 2011; 365: 981�992.

28. The Executive Steering Committee, on behalf of the ROCKET AF Study

Investigators. The Rivaroxaban�once daily, oral, direct factor Xa inhibition com�

pared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atri�

al fibrillation: Rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010;

159: 340�347.

29. Rosendaal F.R., Cannegieter S.C., van der Meer F.J., Briet E. A method to deter�

mine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb haemostasis. 1993;

69: 236�239.

30. Banerjee A., Taillandier S., Olesen J.B., Lane D.A., Lallemand B., Lip G.Y.H.,

Fauchier L. Ejection fraction and outcomes in patients with atrial fibrillation and

heart failure: The loire valley atrial fibrillation project. Eur J Heart Fail. 2012; 14:

295�301.

31. Camm A.J., Lip G.Y.H., Raffaele D.C., Irene S., Dan A., Hohnloser S.H.,

Gerhard H., Paulus K. 2012 focused update of the esc guidelines for the manage�

ment of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012; 33: 2719�2747.

32. Go A.S., Hylek E.M., Chang Y., Phillips K.A., Henault L.E., Capra A.M., Jensvold

N.G., Selby J.V., Singer D.E. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atri�

al fibrillation: How well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA.

2003; 290: 2685�2692.

33. Baker W.L., Cios D.A., Sander S.D., Coleman C.I. Meta�analysis to assess the

quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the united states. J Manag

Care Pharm. 2009; 15: 244�252.

34. Ahmad Y., Lip G.Y.H., Apostolakis S. New roal anticoagulants for prevention in

atrial fibrillation: Impact of gender, heart failure, diabetes mellitus and paroxysmal

atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012; 10: 1471�1480

35. Lip G.Y.H., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J.G.M. Refining clini�

cal risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation

using a novel risk factor�based approach. Chest. 2010; 137: 263�272

36. The Bosston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The

effect of low�dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atri�

al fibrillation. N Engl J Med. 1990; 323:1505�1511.

37. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrom�

botic therapy in atrial fibrillation: Analysis of pooled data from five randomized con�

trolled trials. Arch Intern Med. 1994; 154: 1449�1457.

38. Pullicino P.M., Halperin J.L., Thompson J.L.P. Stroke in patients with heart failure

and reduced left ventricular ejection fraction. Neurology. 2000; 54: 288�294.

39. Olshansky B., Heller E.N., Mitchell L.B., Chandler M., Slater W., Green M.,

Brodsky M., Barrell P., Greene H.L. Are transthoracic echocardiographic parame�

ters associated with atrial fibrillation recurrence or stroke?: Results from the atrial

fibrillation follow�up investigation of rhythm management (AFFIRM) study. J Am

Coll Cardiol. 2005; 45: 2026�2033.

40. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., Mismetti P., Schellong S., Eriksson H.,

Baanstra D., Schnee J., Goldhaber S.Z. Dabigatran versus warfarin in the treatment

of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009; 361: 2342�2352.

41. Rose A.J., Hylek E.M., Ozonoff A., Ash A.S., Reisman J.I., Berlowitz D.R. Risk�

adjusted percent time in therapeutic range as a quality indicator for outpatient oral

anticoagulation. Circulation: Cardiovasc Qual Outcome. 2011; 4: 22�29.

Перевод с англ. Алексея Терещенко



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 43

WUKINS0313001

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 44

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

45

Антагонисты минералокортикоидныхрецепторов при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса: от доказательств – к клинической практике

Антагонисты минералокортикоидных рецепто�

ров (АМР), или антагонисты альдостерона,

являются ключевым компонентом стандарт�

ного лечения пациентов с сердечной недостаточ�

ностью (СН) со сниженной фракцией выброса левого

желудочка (ФВ ЛЖ), т.е. систолической СН (табл. 1).

Эти препараты продемонстрировали эффективность

в снижении заболеваемости и смертности во всем

спектре систолической СН, в том числе у больных с

ее легкими и тяжелыми симптомами, а также у паци�

ентов с проявлениями СН после острого инфаркта

миокарда (ОИМ) [1�3]. В настоящем обзоре кратко

рассмотрены современная доказательная база АМР

при СН, направления для будущих исследований и

стратегии, которые клиницисты могут применять в

своей практике с целью оптимального назначения

АМР пациентам и, следовательно, улучшения кли�

нически значимых исходов.

Систолическая дисфункция ЛЖ и СН после ОИМУстановление роли альдостерона как медиатора

ремоделирования и фиброза желудочков сердца

стало основанием для изучения значимости этого

гормона у пациентов с дисфункцией ЛЖ и СН пос�

ле ОИМ в исследовании EPHESUS [3]. Пациентов

рандомизировали для получения эплеренона

25 мг/сут или плацебо на протяжении 4 нед, после

чего дозу эплеренона повышали до максимальной

50 мг/сут. Главными критериями исключения были

креатинин сыворотки >2,5 мг/дл, калий плазмы

>5 ммоль/л и прием калийсберегающих диурети�

ков. Уровни калия и креатинина определяли через

48 ч от начала терапии; через 1, 4 и 5 нед; затем каждые

3 мес; а также в пределах недели после любого изме�

нения дозы. Согласно полученным результатам по

сравнению с плацебо эплеренон снижал общую

смертность (относительный риск (ОР) 0,85; 95% до�

верительный интервал (ДИ) 0,76�0,96; р=0,008)

и продлевал время до кардиоваскулярной смерти

или первой кардиоваскулярной госпитализации,

определенной как госпитализация вследствие СН,

ОИМ, инсульта или желудочковой аритмии (ОР)

0,87; 95% (ДИ) 0,79�0,95; р=0,002) [3]. Большинство

пациентов (86%) получали исследуемые препараты

на фоне терапии ингибитором ангиотензипревра�

щающего фермента (ИАПФ) или блокатором ре�

цепторов ангиотензина (БРА). Тяжелая гиперкали�

емия (≥6 ммоль/л) чаще регистрировалась в группе

эплеренона (5,5 vs 3,9%; р=0,002); в то же время те�

рапия эплереноном сопровождалась более низкой

частотой тяжелой гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) по

сравнению с приемом плацебо (8,4 vs 13,1%;

р<0,001) [3]. Вследствие побочных эффектов иссле�

дование завершили досрочно 147 пациентов (4,4%)

группы эплеренона и 149 больных (4,5%) группы

плацебо.

СН со сниженной фракцией выброса и легкими симптомами

Наиболее современные доказательства клиничес�

кой эффективности АМР у пациентов с систоличес�

кой СН и легкими симптомами были получены в ис�

следовании EMPHASIS�HF с эплереноном (рис. 1)

[1]. В исследование включали больных в возрасте

старше 50 лет с симптомами II класса по NYHA и

ФВ ЛЖ ≤35% (при ФВ ЛЖ 30�35% требовалась дли�

тельность QRS >130 мс), которые в пределах послед�

них 6 мес перенесли госпитализацию по кардиовас�

кулярным причинам. У пациентов, не подвергав�

шихся госпитализации в этот период, дополнитель�

ным условием включения был уровень мозгового

натрийуретического пептида (BNP) (BNP ≥250 пг/мл

либо N�терминального предшественника мозгового

натрийуретического пептида (NTpro�BNP)

≥500 пг/мл – у мужчин или ≥750 пг/мл – у женщин).

Из участия исключались больные с недавно перене�

сенным ОИМ, с симптомами III или IV класса

по NYHA, а также пациенты с калием сыворотки

>5,0 ммоль/л или расчетной скоростью клубоч�

ковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2.

Zannad F., Gattis Stough W., Rossignol P. et al.

Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure with reduced ejection fraction: integrating evidence into

clinical practice. Eur Heart J. 2012; 33 (22): 2782?2795.


ОГЛЯД

ОБЗОР

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 45

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

46

ОГЛЯД

ОБЗОР

Пациентов рандомизировали на эплеренон или пла�

цебо, при этом доза эплеренона основывалась

на почечной функции. У больных с рСКФ

≥50 мл/мин/1,73 м2 стартовая доза составляла

25 мг/сут, затем через 4 нед, если калий сыворотки ос�

тавался <5 ммоль/мл, ее повышали до 50 мг/сут.

У пациентов с рСКФ <50 мл/мин/1,73 м2 лечение

начинали с дозы 25 мг через день, а через 4 нед при

условии сохранения уровня калия <5 ммоль/л дозу

повышали до 25 мг/сут. Первичная конечная точка –

кардиоваскулярная смерть или госпитализация –

была значительно ниже в группе эплеренона (ОР

0,63; 95% ДИ 0,54�0,74; р<0,001). Необходимо под�

черкнуть, что эплеренон также статистически зна�

чимо снижал вторичную конечную точку – общую

смертность (ОР 0,76; 95% ДИ 0,62�0,93; р=0,008)

[1]. Уровень калия в сыворотке >5 ммоль/л наблю�

дался у 11,8% пациентов, рандомизированных на

эплеренон, и у 7,2% больных группы плацебо

(р<0,001). По частоте повышения калия сыворот�

ки >6 ммоль/л группы эплеренона и плацебо не

различались (2,5 vs 1,9%; р=0,29). Гипокалиемия

(<3,5 ммоль/л) регистрировалась реже у пациен�

тов, получавших эплеренон (7,5 vs 11% в группе

плацебо; р=0,002). Отмена исследуемого препара�

та вследствие неблагоприятных событий имела

место у 13,8% больных группы эплеренона и у

16,2% лиц группы плацебо (р=0,09). Следует отме�

тить, что все участники исследования EMPHASIS�HF

Таблица 1. Современные рекомендации по применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов

Европейское

кардиологическое

общество

Американская ассоциация СН

Американская коллегия

кардиологов/

Американская

ассоциация сердца

Канадское

кардиоваскулярное

общество

Хроническая

СН

АМР рекомендуются

всем пациентам с пер&

систирующими симпто&

мами

(II&IV класс NYHA) и

ФВ ≤35%, несмотря на

лечение ИАПФ (или

БРА, если ИАПФ не пе&

реносятся) и β&блокато&

ром, для снижения рис&

ка госпитализации по

поводу СН и риска

преждевременной

смерти

АМР рекомендуются пациентам

с СН II*&IV класса NYHA со сни&

женной ФВ (<35%) в дополнение

к стандартной терапии, включа&

ющей ИАПФ (или БРА, если

ИАПФ не переносятся) и β&бло&

катор. Сила доказательств А.

* При СН II класса NYHA также

должны присутствовать факто&

ры высокого риска, такие как

ФВЛЖ ≤30% (при ФВЛЖ 30&

35% длительность QRS должна

быть >130 мс), возраст >55 лет,

госпитализация по поводу СН в

последние 6 мес (если пациент

не госпитализировался в пос&

ледние 6 мес, тогда уровень

BNP должен составлять

≥250 пг/мл либо NTpro&BNP

≥500 пг/мл у мужчин или

≥750 пг/мл у женщин)

АМР рекомендуются па&

циентам с умеренной тя&

жести и тяжелыми симп&

томами СН и сниженной

ФВ ЛЖ, у которых есть

возможность наблюдать

на предмет сохраненной

почечной функции и нор&

мальной концентрации

калия. Класс рекоменда&

ции I, уровень доказа&

тельств В

Блокатор рецепторов альдо&

стерона, такой как эплеренон,

рекомендуется пациентам с

легкой и умеренной (NYHA II)

СН, в возрасте >55 лет с сис&

толической дисфункцией ЛЖ

(ФВ ЛЖ ≤30% или 30&35%

при QRS >130 мс) и недавно

перенесенной госпитализаци&

ей по поводу кардиоваскуляр&

ного заболевания или повы&

шенных уровней BNP/NT&

proBNP, которые находятся

на стандартной терапии СН.

Сильная рекомендация, дока&

зательства высокого качества

Дисфункция

ЛЖ после ИМ

Отдельных

рекомендаций нет

(рекомендации

включены в раздел по

хронической СН)

Назначение АМР должно

рассматриваться у пациентов,

перенесших острый ИМ и

имеющих клинические признаки

и симптомы сахарного диабета

(либо диабет в анамнезе) и ФВ

<40%. Пациенты должны

находиться на стандартной

терапии, включающей ИАПФ

(или БРА) и β&блокатор. Сила

доказательств А

АМР рекомендуются

отдельным пациентам

с дисфункцией ЛЖ

в раннем периоде после

ИМ

Годы после рандомизации

ОР 0,63 (95% ДИ 0,54-0,74) р<0,001

Плацебо

100

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3

Эплеренон

Количество пациентовПлацебоЭплеренон

13731364

848925

512562

199232

Госп

итал

изац

ия п

о по

воду

СН

или

см

ерть

от

кар

диов

аску

лярн

ых

прич

ин (%

)

Рис. 1. Кривые Каплана5Мейера, демонстрирующее

достижение первичной конечной точки

(кардиоваскулярная смерть или госпитализация

по поводу СН) в исследовании EMPHASIS5HF

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 46

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

47

получали современную доказанно эффективную

терапию, в том числе ИАПФ и/или БРА II, и 87%

больных принимали β�блокаторы.

Потенциальные механизмыблагоприятных эффектов АМРФиброз и ремоделирование

Еще в начале 1980�х годов было установлено, что

альдостерон вносит существенный вклад в патофизи�

ологию СН (рис. 2) [13, 16]. Помимо стимуляции ре�

абсорбции натрия и экскреции калия в дистальных

трубочках почек, альдостерон стимулирует кардиаль�

ный фиброз. Этот механизм привлекает особый ин�

терес в плане прогрессирования СН, хотя маловеро�

ятно, что он является единственным значимым меха�

низмом [17�21]. Многочисленные исследования на

экспериментальных моделях у животных показали,

что в присутствии альдостерона повышаются колла�

генообразование и фиброз миокарда [17, 18, 22�24].

У крыс лечение спиронолактоном блокирует опосре�

дованное альдостероном повышение синтеза колла�

гена и другие признаки ремоделирования [17, 22, 25].

У собак с систолической дисфункцией, вызываемой

микроэмболизацией коронарных артерий, 3�месяч�

ное лечение эплереноном привело к значительному

повышению ФВ ЛЖ, уменьшению объемов ЛЖ и

снижению конечно�диастолического давления по

сравнению с контролем [26]. Эти экспериментальные

наблюдения помогают понять механизм благоприят�

ных эффектов АМР у людей, а также являются осно�

вой для проверки гипотезы о том, что АМР могут

уменьшать ремоделирование. На сегодня доказано,

что ремоделирование является предиктором небла�

гоприятных исходов и значимым детерминирующим

фактором прогрессирования СН [27].

В рамках одного из субисследований клиничес�

кого испытания RALES у 151 пациента были полу�

чены образцы крови исходно и после 6 мес терапии

для анализа на маркеры метаболизма экстрацеллю�

лярного матрикса – аминотерминальный пептид

проколлагена III типа (PIIINP), карбокситерми�

нальный пептид проколлагена I типа (PICP), ами�

нотерминальный пептид проколлагена I типа

(PINP), матриксную металлопротеиназу 1 (ММР1),

тканевой ингибитор металлопротеиназы 1 (ТIMP1)

и соотношение ММР1/TIMP1 [28]. По сравнению с

исходными показателями после 6 мес терапии уров�

ни PINP и PIIINP у пациентов группы спиронолак�

тона были значительно ниже, в группе плацебо по�

добные изменения отсутствовали. Анализ под�

групп, основанных на небольшом количестве паци�

ентов и событий, позволил предположить, что вли�

яние спиронолактона на общую смертность было

наиболее очевидным среди больных с уровнями

маркеров метаболизма экстрацеллюлярного

матрикса, превышающими средние значения [28].

Сигнальные пути, не связанные с АПФ Стимулы,

не входящие в РАС

Альдостерон

Минералокортикоидный рецептор

Ангиотензиноген АТ I АТII Рецептор АТ II

Ингибиторы альдостерон-

синтетазы

Ингибиторы альдостерон-

синтетазы

Ренин

АТ0Вазоконстрикция

ГипертрофияПролиферация

Норадреналин ↑Жажда ↑

Задержка натрия ↑PAI-1 ↑

Окислительный стресс ↑

АТ0NO

АнтипролиферацияВазодилатация

Задержка Na+

Истощение запасов K+

Микроальбуминурия ↑Центральная симпатическая

активацияВариабельность ЧСС ↓

БРЧ↓Захват норадреналина

миокардом ↓

Молекулы адгезии ↑Сосудистое воспаление ↑

Фиброз ↑Гипертрофия ↑

Артериальная гипертензияСистолическая и диастолическая СН

Ишемические событияПрогрессирующая СН

Внезапная кардиальная смерть

ИАПФ БРА

БРААПФ

Почки Сосуды/сердце

АМР

АМРАМР

АМР

НАДФН ↓

АФК ↑

АМР

NO ↓

Эндотелиальная дисфункция

Активация тромбоцитов ↑PAI-1, тромбоз

NF-κB ↑AP-1 ↑

ЦНС/ВНС

Рис. 2. Ренин5ангиотензин5альдостероновая система и механизм действия антагонистов

минералокортикоидных рецепторовПримечание: АПФ – ангиотензинпревращающий фермент, ИАПФ – ингибиторы АПФ, АТ – ангиотензин, АТ1/АТ2 – рецепторы АТ 1 и 2 типа, РАС –ренин&ангиотензиновая система, АМР – антагонисты минералокортикоидных рецепторов, NO – оксид азота, PAI&1 – ингибитор активатораплазминогена 1, АФК – активные формы кислорода, ЦНС – центральная нервная система, ВНС – вегетативная нервная система, ЧСС – частотасердечных сокращений, БРЧ – барорефлекторная чувствительность, NF&кB – ядерный фактор каппа В, АР&1 – активаторный протеин 1.

ОГЛЯД

ОБЗОР

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 47

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

48

ОГЛЯД

ОБЗОР

Чтобы определить значимость этих предварительных

данных, необходимы дальнейшие исследования.

В проспективных рандомизированных клиничес�

ких исследованиях, оценивавших влияние терапии

АМР на маркеры ремоделирования, были получены

неоднозначные результаты. Так, в рандомизирован�

ном исследовании с применением внутривенного

АМР канреноата с последующим приемом спиро�

нолактона на протяжении месяца у 134 пациентов с

ОИМ лечение АМР ассоциировалось с достоверно

меньшим абсолютным изменением ФВ ЛЖ и объе�

мов ЛЖ по сравнению с отсутствием такой тера�

пии [29]. Абсолютное изменение маркеров метабо�

лизма экстрацеллюлярного матрикса (в частности,

PIIINP) также было значительно менее выражен�

ным в группе АМР, что коррелировало с абсолют�

ным изменением объемов ЛЖ [29].

В то же время в рандомизированном двойном сле�

пом плацебо�контролируемом исследовании у 226

пациентов с ФВ ЛЖ ≤35% и СН II�III класса по

классификации NYHA после 36 нед терапии эпле�

реноном 50 мг/сут или плацебо между группами от�

сутствовали различия по конечносистолическому и

конечнодиастолическому индексам ЛЖ. Следует от�

метить, что на момент включения 95% пациентов

получали ИАПФ или БРА и 97% – β�блокатор [30].

Авторы предположили, что отсутствие явного влия�

ния на ремоделирование может объясняться корот�

ким периодом наблюдения и тем фактом, что эпле�

ренон назначался на фоне стандартной терапии.

Кроме того, исследователи допускают, что дополни�

тельное влияние ремоделирования не может быть

достигнуто на фоне оптимальной нейрогормональ�

ной блокады. В исследовании также было установ�

лено более выраженное снижение конечносистоли�

ческого и конечнодиастолического индексов ЛЖ у

тех пациентов группы эплеренона, у которых исход�

ные уровни PINP были выше средних [30]. Это наб�

людение нуждается в дальнейшем изучении.

В субисследовании клинического испытания

EPHESUS, включившем 476 пациентов, уровень

PINP повысился у всех больных уже после месяца

терапии. Через 6 и 9 мес уровни PINP и PIIINP бы�

ли значительно ниже у пациентов, рандомизиро�

ванных на прием эплеренона, при этом значения

этих маркеров приближались к исходным. По уров�

ням TIMP�1 и телопептида коллагена I типа (ICTP)

группы не различались [31].

Post�hoc анализ исследования данных, полученных

в исследовании EPHESUS, свидетельствует о том,

что эплеренон вызывает мягкий и краткосрочный

диуретический эффект, ассоциированный с ка�

лийсберегающим эффектом, и оба эти эффекта неза�

висимо коррелируют с лучшими исходами [32].

В то же время благоприятное влияние эплеренона на

отдаленную выживаемость и кардиоваскулярные ис�

ходы не зависело от ранних калийсберегающего или

диуретического эффектов. Это позволяет предполо�

жить, что кардиоваскулярная защита, которую обес�

печивают АМР, выходит за рамки их диуретических и

калийсберегающих свойств [32].

Клиническая значимость потенциального влияния

АМР на ремоделирование сердца у человека пока

окончательно не установлена, и необходимы дальней�

шие исследования. Вокруг концепции взаимосвязи

между терапией АМР и ремоделированием было раз�

работано несколько концепций. Возможно, что в бу�

дущем маркеры фиброза будут использоваться для

выявления пациентов высокого риска, у которых те�

рапия АМР будет особенно эффективной. Также су�

ществует вероятность того, что ранняя терапия АМР

может ограничивать развитие кардиального фиброза,

что способно оказать значимое влияние на развитие и

прогрессирование заболевания. Эти и другие гипоте�

зы, в частности роль АМР в лечении СН с сохранен�

ной ФВ, в настоящее время изучаются [33]. Однако

наиболее важно то, что в крупных проспективных

рандомизированных исследованиях спиронолактон и

эплеренон улучшали выживаемость и снижали риск

госпитализаций.

АритмияВ предыдущих исследованиях было установле�

но, что фиброз миокарда связан с аритмогенезом

[34�36]. Внезапная кардиальная смерть является

частой причиной летальных исходов у пациентов

с СН и составляет подавляющее большинство слу�

чаев смерти у пациентов с легкими симптомами.

Фибрилляция предсердий также часто встречает�

ся среди больных СН [37, 38].

В исследованиях на животных было продемон�

стрировано уменьшение интерстициального фиб�

роза, фиброза предсердий и индуцибельных арит�

мий при лечении спиронолактоном или эплерено�

ном [39, 40]. На экспериментальной модели у

трансгенных мышей с кардиоспецифической гипер�

экспрессией человеческого минералокортикоид�

ного рецептора (МР) наблюдалась высокая смерт�

ность, которая предотвращалась назначением спи�

ронолактона. Гиперэкспрессия МР в сердце вызы�

вает ремоделирование ионных каналов, что приво�

дит к пролонгированной реполяризации желудоч�

ков на клеточном и надклеточном уровнях и воз�

никновению тяжелых желудочковых аритмий [41].

В исследовании RALES спиронолактон снижал

риск внезапной смерти (10 vs 13,1%; ОР 0,71; 95%

ДИ 0,54�0,95; р=0,02), а также риск смерти вслед�

ствие СН (15,5 vs 22,5%; ОР 0,64; 95% ДИ 0,51�0,80;

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 48

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

49

р<0,001) [2]. В исследовании EPHESUS эплеренон

значительно снижал риск внезапной смерти (4,9 vs

6,1%; ОР 0,79; 95% ДИ 0,64�0,97; р=0,03) [3]. Кро�

ме того, в группе эплеренона было меньше случаев

смерти вследствие ИМ и СН, и точечная оценка

риска была в пользу эплеренона; тем не менее раз�

ница не достигла статистической значимости [3].

Эплеренон также ассоциировался с достоверным

снижением риска внезапной смерти и общей

смертности в раннем постинфарктном периоде

(первые 30 дней), когда риск внезапной смерти

максимальный [42].

В исследовании EMPHASIS�HF частота новых

случаев фибрилляции или трепетания предсердий

была заранее определена как вторичная конечная

точка. В рамках этого исследования был проведен

субанализ, включивший 911 пациентов в группе

эплеренона и 883 больных в группе плацебо с фиб�

рилляцией или трепетанием предсердий в анамне�

зе [43]. Частота новых случаев фибрилляции пред�

сердий составила 2,7% в группе эплеренона и

4,5% – в группе плацебо (ОР 0,58; 95% ДИ 0,35�0,96;

р=0,034). Снижение риска развития этих наруше�

ний ритма, наблюдаемое в группе эплеренона, бы�

ло зафиксировано у пациентов, уже получающих

ингибиторы РААС (94% больных общей популяции

EMPHASIS�HF получали ИАПФ или БРА). В пре�

дыдущих ретроспективных исследованиях и мета�

анализах было продемонстрировано снижение час�

тоты впервые диагностированных фибрилляции и

трепетания предсердий для других ингибиторов

РААС [44�47]; тем не менее в проспективном ис�

следовании у пациентов без СН лечение валсарта�

ном не снижало риск рецидива фибрилляции пред�

сердий [48].

Таким образом, АМР могут снижать аритмоген�

ный потенциал путем различных потенциальных

механизмов, однако точный механизм данного эф�

фекта остается невыясненным [49]. Следует иметь в

виду, что на возникновение фибрилляции предсердий

способна влиять любая терапия, уменьшающая раз�

меры или растяжимость левого предсердия. Следо�

вательно, это наблюдение может относиться не

только к АМР.

Эффект препарата или класса?Класс АМР включает три препарата: спиронолак�

тон, эплеренон и канреноат [1�33]. Спиронолактон

и эплеренон предназначены для перорального при�

ема и широко изучались в крупных рандомизиро�

ванных контролируемых исследованиях. Канреноат

калия доступен в некоторых странах в лекарствен�

ных формах для перорального и внутривенного вве�

дения. Потенциальный антиремоделирующий эф�

фект этого препарата изучался в исследованиях у

пациентов с легкой СН и у больных, перенесших

ОИМ [50�52]. В проспективных рандомизирован�

ных клинических исследованиях с достаточной ста�

тистической силой канреноат не изучался, вслед�

ствие чего он используется реже, чем спиронолак�

тон и эплеренон. Таким образом, дальнейший срав�

нительный анализ будет посвящен последним двум

препаратам.

Сравнительные исследованияКак спиронолактон, так и эплеренон улучшают

выживаемость и снижают риск госпитализаций,

однако они изучались на различных популяциях

пациентов (табл. 2). В исследованиях с участием

больных артериальной гипертензией эти препа�

раты изучались по отдельности – сравнительные

исследования не проводились [53, 54]. Прямые

сравнительные испытания спиронолактона и эп�

леренона у пациентов с СН также отсутствуют.

В экспериментальном исследовании in vitro

было установлено, что эплеренон связывается с

МР с примерно в 20 раз более низкой аффин�

ностью, чем спиронолактон [55, 56]. Однако доза

эплеренона, необходимая для подавления связы�

вания альдостерона in vivo, была лишь в 2 раза

Таблица 2. Сравнение популяций исследований RALES, EPHESUS и EMPHASIS5HF

Исследование

(препарат)n

Класс NYHA

II/III/IV (%)

Средняя

ФВ ЛЖ

Ишеми5

ческая

этиология,

%

Фоновая терапия (%) Смерт5

ность в

группе пла5

цебо, %

NNT (для

спасения

1 человека

в год)ИАПФ

или БРА

ββ5бло5

каторКРТ ИКД

RALES

(спиронолактон)1663 0,5/72/27 25,6±6,7 55 95 11 5 5 27,3 9

EPHESUS

(эплеренон)6642

90% с

симптомами СН33±6 100 86 75 5 5 13,6 50

EMPHASIS5HF

(эплеренон)2737 100/0/0 26,2±4,6 69,7 94 86,6 2,8 13 7,1 51

Примечание: КРТ – кардиальная ресинхронизирующая терапия, ИКД – имплантируемый кардиовертер&дефибриллятор, NNT –

количество пациентов, которым необходимо назначить лечение.

ОГЛЯД

ОБЗОР

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 49

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

50

ОГЛЯД

ОБЗОР

ниже, чем таковая спиронолактона. Это означа�

ет, что эплеренон является более сильным препа�

ратом, несмотря на то что он связывается с МР с

более низкой аффинностью. Учитывая связую�

щие свойства и силу действия, для проявления

сопоставимых фармакологических эффектов не�

обходима доза эплеренона, примерно в 2 раза

превышающая таковую спиронолактона. Этот

фактор следует принимать во внимание при

оценке любых сравнительных данных между эп�

лереноном и спиронолактоном.

HbA1c и кортизол сывороткиЭплеренон и спиронолактон могут по�разному

влиять на те или иные биомаркеры, однако наблю�

давшиеся различия были неоднозначными и их

клиническая значимость не установлена. В иссле�

довании с участием 107 амбулаторных пациентов с

легкой СН у пациентов, рандомизированных на

прием спиронолактона 25 мг/сут, наблюдалось по�

вышение уровней HbA1c и кортизола сыворотки.

В то же время у пациентов, рандомизированных на

прием эплеренона 50 мг/сут, эти маркеры не изме�

нялись [57]. Следует отметить, что у больных с сис�

толической СН кортизол является независимым

фактором риска смерти [58]. Этот стероидный гор�

мон связывается с МР и активирует их, и на сегод�

ня получены предварительные данные о том, что

эплеренон блокирует кортизолиндуцированную ак�

тивацию МР [59]. Данные результаты согласуются

с более ранними исследованиями, в которых спи�

ронолактон ассоциировался с повышением уров�

ней кортизола и HbA1c [60, 61]. В ряде исследований

было показано, что у пациентов с СН спиронолак�

тон может улучшать эндотелиальную функцию [62,

63], однако в другом исследовании он ухудшал эн�

дотелиальную функцию и вариабельность сердеч�

ного ритма, а также повышал уровни HbA1c и ангио�

тензина II у больных сахарным диабетом – СД (па�

циенты с СН в этом исследовании не участвовали)

[61]. Тем не менее пока не доказано, что эти эффек�

ты влияют на клинически значимые исходы. Дан�

ные, полученные в рандомизированных исследова�

ниях, указывают на то, что пациенты с СД получа�

ют такую же пользу от лечения эплереноном или

спиронолактоном, как и больные без СД. В субис�

следовании клинического испытания EPHESUS

польза от лечения эплереноном в отношении пер�

вичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть

или госпитализация) у пациентов с СД сохранялась

(35,8% – в группе эплеренона vs 40,9% – в группе

плацебо; ОР 0,83; 95% ДИ 0,71�0,98, р=0,031), при

этом какие�либо изменения в гликемическом конт�

роле не регистрировались [64]. Схожие результаты

были получены в исследовании RALES, в котором

снижение смертности при лечении спиронолакто�

Таблица 3. Фармакология антагонистов минералокортикоидных рецепторов

Спиронолактон Эплеренон

Селективность в отношении

минералокортикоидных

рецепторов

Неселективный Селективный

АбсорбцияБиодоступность около 100%

(при приеме с пищей)69%

Распределение 90% связывается с белками 50% связывается с белками

Метаболизм Печеночный, активные метаболиты (канренон)Печеночный – цитохром CYP3A4 (неактивные

метаболиты)

Экскреция

В основном почками

Период полужизни спиронолактона: 1&2 ч

Период полужизни метаболитов: 10&35 ч

Период полужизни 4&6 ч

Лекарственные

взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия с дру&

гими препаратами, которые также повышают

уровень калия: калийсберегающие диуретики,

калиевые соли и калийсодержащие пищевые

добавки, НПВП, пентамидин, дроспиренон, три&

метоприм, гепарин, калиевая соль пеницилли&

на G для внутривенного введения, калия йодид,

толваптан, циклоспорин, такролимус

Уровни эплеренона в плазме повышаются на

фоне лечения сильными ингибиторами CYP3A4,

такими как кетоконазол, эритромицин,

кларитромицин. Фармакодинамические

взаимодействия с препаратами, повышающими

сывороточный уровень калия, такие же, как

у спиронолактона

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 50

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

51

ном по сравнению с плацебо было сопоставимым у

пациентов с СД (ОР 0,70; 95% ДИ 0,52�0,94;

р=0,019) и у больных без СД (ОР 0,70; 95% ДИ 0,60�

0,82; р=0,001).

Фармакологические различияПо фармакологическим свойствам эплеренон и

спиронолактон различаются (табл. 3) [65�68]. Оба

препарата улучшают клинические исходы; следова�

тельно, эти фармакологические различия не связа�

ны с исходами, однако они могут иметь значение

для отдельных пациентов в отношении переноси�

мости или практических моментов. Спиронолактон

– неселективный АМР, он также связывается с ре�

цепторами прогестерона и андрогенов, что приво�

дит к развитию таких побочных эффектов, как гине�

комастия и импотенция у мужчин и нарушения

менструального цикла и болезненность грудных же�

лез у женщин. В исследовании RALES частота гине�

комастии и болезненности грудных желез среди па�

циентов, рандомизированных на спиронолактон,

составила 10% [2]. Эплеренон является селектив�

ным ингибитором МР и в целом лишен антиандро�

генных побочных эффектов [67, 68]. Частота гине�

комастии у мужчин, рандомизированных на эпле�

ренон, в исследованиях EPHESUS и EMPHASIS�

HF составила 0,5 и 0,7% соответственно [1, 3]. Та�

ким образом, пациентам, у которых на фоне лече�

ния спиронолактоном наблюдается гинекомастия

или болезненность грудных желез, должен быть наз�

начен эплеренон.

По частоте побочных эффектов, связанных с по�

чечной функцией и уровнем калия, эплеренон и

спиронолактон при назначении в эквивалентных

дозах сопоставимы.

Спиронолактон сам по себе обладает коротким

временем полужизни (1�2 ч), однако у его активно�

го метаболита канренона этот показатель достигает

35 ч. Время полужизни эплеренона значительно ко�

роче (4�6 ч), и он не имеет активных метаболитов.

Длительное время полужизни спиронолактона мо�

жет приводить к замедленной нормализации гипер�

калиемии после снижения дозы или отмены препа�

рата. Тем не менее эта гипотеза основана на извест�

ных фармакокинетических свойствах спиронолак�

тона, клинически она не проверялась [69].

Препараты также различаются по профилю лекарс�

твенных взаимодействий. Эплеренон метаболизи�

руется изоферментом цитохрома P450 3A4, поэтому

его концентрация в сыворотке может повышаться в

присутствии препаратов – ингибиторов CYP3A4.

Это взаимодействие имеет большую клиническую

значимость, поскольку может повышать риск

гиперкалиемии как дозозависимого побочного эф�

фекта. Совместного назначения таких препаратов с

эплереноном следует по возможности избегать.

Если же такого назначения нельзя избежать, может

потребоваться снижение дозы эплеренона или вре�

менное прекращение его приема, для того чтобы

снизить риск гиперкалиемии. Дополнительно реко�

мендуется контролировать уровень калия в сыво�

ротке. При необходимости длительной терапии вза�

имодействующим препаратом предпочтение может

быть отдано спиронолактону, так как он не являет�

ся субстратом CYP3A4. Следует отметить, что инги�

бирующий эффект на CYP3A4 оказывают многие

лекарственные средства, однако они не изучались

на предмет воздействия на концентрацию эплере�

нона в сыворотке. В любых ситуациях, когда инги�

битор CYP3A4 назначается вместе с эплереноном,

необходим строгий мониторинг уровня калия в сы�

воротке независимо от того, повышалась AUC

(площадь под фармакокинетической кривой) эпле�

ренона или нет. Следует также учитывать, что мо�

мент начала взаимодействия зависит от фармако�

кинетического профиля ингибитора CYP3A4.

Другие факторы, влияющие на выбор препаратаНа сегодня имеются убедительные доказатель�

ства того, что спиронолактон и эплеренон улучша�

ют выживаемость и снижают риск госпитализаций.

Однако доказательства для спиронолактона огра�

ничены только больными с тяжелой СН; в то же

время доказательные данные по эплеренону рас�

пространяются на пациентов с легкой СН, с систо�

лической дисфункцией ЛЖ и симптомной СН

после ОИМ, однако пока не охватывают больных с

тяжелой СН, таких как принимавших участие в ис�

следовании RALES (табл. 2).

Таким образом, между спиронолактоном и эпле�

реноном существуют важные различия (побочные

эффекты, связанные с неселективным влиянием на

рецепторы стероидных гормонов; время полужиз�

ни, лекарственные взаимодействия и др.), которые

необходимо учитывать при назначении АМР конк�

ретному пациенту. В соответствии с принципам до�

казательной медицины препараты должны назна�

чаться в соответствии с условиями, в которых они

изучались в клинических исследованиях, т.е. эпле�

ренон – пациентам с легкой СН или СН после

ОИМ, а спиронолактон – больным с тяжелой СН.

Клиницисты должны использовать свои знания до�

казательной базы и специфических различий между

препаратами для выбора оптимального лечения

пациентам с СН.

ОГЛЯД

ОБЗОР

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 51

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

52

ОГЛЯД

ОБЗОР

В фокусе – безопасность пациентаГиперкалиемия

Частота гиперкалиемии в крупных исследованиях

АМР варьировала в диапазоне от 2 до 11,8% в зави�

симости от определения. Важно отметить, что в

клинических испытаниях RALES, EPHESUS и

EMPHASIS�HF ни одного случая смерти вслед�

ствие гиперкалиемии зафиксировано не было.

В исследовании EPHESUS изменения калия сыво�

ротки не влияли на благоприятный эффект эплере�

нона в отношении снижения общей смертности.

Другими словами, улучшение общей выживаемости

при лечении эплереноном не зависело от измене�

ний уровня калия [76].

При обсуждении нарушений калиевого гомеоста�

за в контексте терапии АМР чаще всего уделяют

внимание гиперкалиемии, однако не меньшую кли�

ническую значимость имеет гипокалиемия. По не�

которым данным, у больных СН гипокалиемия мо�

жет ассоциироваться с повышенной смертностью,

даже среди пациентов с хронической болезнью по�

чек [77�79]. У больных с ОИМ связь между уровнем

калия после поступления и внутрибольничной

смертностью имеет вид U�образной кривой, при

этом уровни калия сыворотки <3,5 и >4,5 ммоль/л

ассоциировались с повышенным риском смерти

[80]. В исследовании EPHESUS частота тяжелой ги�

покалиемии (калий сыворотки <3,5 ммоль/л) сос�

тавила 8,4% в группе эплеренона и 13,1% – в груп�

пе плацебо (р<0,001). Чтобы определить, можно ли

путем профилактики гипокалиемии с помощью

АМР влиять на клинические исходы, необходимы

проспективные исследования.

Нарушение почечной функцииИзменение сывороточного уровня креатина, наб�

людавшееся на фоне приема АМР у пациентов�

участников клинических исследований, было отно�

сительно небольшим (табл. 4). Согласно результа�

там систематического обзора ухудшение функции

почек отмечалось у 8,9% пациентов, рандомизиро�

ванных на АМР, и у 1,6% больных контрольной

группы [81]. Тем не менее в разных исследованиях,

включенных в обзор, использовались различные

определения ухудшения почечной функции (напри�

мер, снижение рСКФ на 25% или повышение креа�

тинина сыворотки >0,3 мг/дл), что затрудняет инте�

рпретацию этих данных. В исследовании EPHESUS

эплеренон ассоциировался с более низкой рСКФ в

первый месяц терапии (скорректированная разни�

ца �1,3±0,4 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с плаце�

бо [82]. Помимо терапии эплереноном, многомер�

ный анализ выявил другие факторы, которые были

независимыми предикторами раннего ухудшения

почечной функции (определяли как снижение

рСКФ более чем на 20% через месяц), в том числе

женский пол, возраст 65 лет и старше, ФВ ЛЖ

<35%, курение и применение петлевых диуретиков

или антиаритмических препаратов на момент

включения. Исходный уровень калия (на каждые

+0,5 ммоль/л), применение статинов на момент

включения, исходная рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2,

Таблица 4. Стратегии выбора дозы антагонистов минералокортикоидных рецепторов, применявшиеся

в рандомизированных контролируемых исследованиях

Исследование

(препарат)

Стартовая

доза (в сутки)Схема титрации

Средняя

достигнутая доза

(в сутки)

Изменения

калия

сыворотки

Изменения

креатинина

сыворотки

Частота

гиперкалие5

мии

RALES

(спиронолактон)25 мг

Повышение до 50 мг/сут

через 8 нед

При гиперкалиемии до&

за могла быть снижена

до 25 мг через день

26 мг

0,3 ммоль/л

(медиана) на

протяжении

первого года

наблюдения

0,05&0,1 мг/дл

(медиана) на

протяжении

первого года

наблюдения

Калий

сыворотки

≥6 ммоль/л:

2%

EPHESUS

(эплеренон)25 мг


через 4 нед

При уровне калия

>5,5 ммоль/л – снижение

дозы или временная

отмена препарата

42,6 мг0,3 ммоль/л

через год

0,06 мг/дл

через год

Калий

сыворотки

≥6 ммоль/л:

5,5%

EMPHASIS&HF

(эплеренон)

25 мг (рСКФ

≥50 мл/мин/

1,73 м2)

или 25 мг

через день

(рСКФ 30&49

мл/мин/1,73 м2)


через 4 нед

При рСКФ 30&49

мл/мин/1,73 м2 повыше&

ние до 25 мг/сут

При уровне калия 5,5&5,9

ммоль/л снижение дозы

При уровне калия ≥6

ммоль/л – отмена

препарата

39,1±13,8 мг

По завершении

6&месячного пери&

ода титрации дозы

60,2% пациентов

получали препарат

в дозе 50 мг/сут

0,16±0,56

ммоль/л

в конце

исследования

0,09±0,37

мг/дл в конце

исследования

Калий

сыворотки

>5,5

ммоль/л:

11,8%

>6 ммоль/л:

2,5%

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 52

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

53

а также изменение среднего артериального давле�

ния через месяц терапии (на каждые +10 мм рт. ст.)

ассоциировалось с более низким риском ухудшения

почечной функции. Польза от лечения эплерено�

ном в отношении клинических исходов сохраня�

лась, несмотря на раннее ухудшение почечной

функции у некоторых больных [82].

Дополнительные указания на безопасность тера�

пии АМР для почек были получены в исследованиях

с участием пациентов без СН. Доказано, что у паци�

ентов с СД и артериальной гипертензией альдосте�

рон принимает участие в развитии и прогрессиро�

вании хронической болезни почек (ХБП) [83, 84].

У пациентов с СД 2 типа и ХБП эплеренон и спиро�

нолактон уменьшают альбуминурию [85]. Следует

иметь в виду, что альбуминурия является суррогат�

ным маркером, и значимость данного эффекта от�

носительно улучшения клинических исходов пока

не определена. Сочетание повышения креатинина

сыворотки и уменьшения микроальбуминурии при

лечении АМР может означать, что эти препараты

снижают внутриклубочковое давление и, следова�

тельно, в долгосрочной перспективе оказывают

нефропротекторный эффект. Метаанализ 11 рандо�

мизированных контролируемых исследований

АМР у пациентов с ХБП, альбуминурией или про�

теинурией вследствие СД или недиабетической

нефропатии продемонстрировал, что АМР досто�

верно уменьшают протеинурию, не влияя при этом

на почечную функцию [86]. Таким образом, можно

предположить, что АМР, как и ИАПФ, в ближай�

шем периоде после начала лечения несколько ухуд�

шают функцию почек, однако в отдаленном плане

оказывают выраженный нефропротекторный эф�

фект [82]. Кроме того, в исследованиях у пациентов

с диабетической нефропатией было установлено,

что чем больше изначальное снижение почечной

функции при лечении блокаторами РААС, тем

более выражено долгосрочное сохранение функции

почек [87]. Эта гипотеза нуждается в дальнейшем

изучении в исследованиях с жесткими конечными

точками. Следует также подчеркнуть, что гиперка�

лиемия и ухудшение почечной функции являются

основными побочными эффектами всех ингибито�

ров РААС, особенно при комбинировании двух

препаратов класса. Эти побочные действия, по�ви�

димому, являются неизбежным фармакологичес�

ким эффектом блокады РААС [88, 89].

Прогнозирование и профилактика побочных эффектов,связанных с функцией почек и уровнем калия

По данным post�hoc анализа исследования

EPHESUS, независимыми предикторами повыше�

ния калия сыворотки >6 ммоль/л были рСКФ

<60 мл/мин/1,73 м2 [76], СД в анамнезе, исходный

уровень калия >4,3 ммоль/л и предшествующая те�

рапия антиаритмическими препаратами. Статис�

тически значимые различия между группами по

частоте гиперкалиемии наблюдались только в под�

группе больных с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2

[76]. Ранее в небольшом исследовании было уста�

новлено, что наличие аллеля 215G в гене рецеп�

тора NR3C2 (минералокортикоидного рецептора)

ассоциируется с повышенным риском увеличения

уровня калия более чем на 0,5 ммоль/л после нача�

ла терапии спиронолактоном [90].

Строгое соблюдение схем терапии и периодичнос�

ти контрольных обследований, характерное для кли�

нических испытаний, также должно иметь место и в

повседневной клинической практике (табл. 5). В рет�

роспективном когортном исследовании с участием

пациентов, ведением которых занимались здравпунк�

ты, надлежащий мониторинг калия и креатинина сы�

воротки не проводился у 28% больных [91].

Риск гиперкалиемии можно снизить еще боль�

ше, если минимизировать поступление калия

Таблица 5. Рекомендуемые стратегии дозировки и мониторинга при назначении антагонистов

минералокортикоидных рецепторов при СН

Рекомендуемая доза

Противопоказания,

связанные с функцией

почек и уровнем калия

Временные точки мониторинга* Титрация дозы

Спиронолактон 25 мг 1 р/сут с

титрацией до 50 мг 1 р/сут

Калий сыворотки

>5 ммоль/л или рСКФ

<30 мл/мин/1,73 м2

В пределах 72 ч после начала

терапии

Через 4 нед

Каждые 3&4 мес

В пределах 72 ч после любого из&

менения дозы или другого измене&

ния клинического или лекарствен&

ного статуса, которое способно

повлиять на риск гиперкалиемии

или нарушения функции почек

При уровне калия сыворотки

>5,5 ммоль/л – снизить дозу

При уровне калия сыворотки

>6 ммоль/л – временно

отменить препарат

При снижении калия

<5,0 ммоль/л – возобновить

прием препарата или

повысить дозу до

принимаемой ранее

Эплеренон 25 мг 1 р/сут (или 25 мг

через день при рСКФ 30&49

мл/мин/1,73 м2) с титрацией до 50 мг

1 р/сут (или 25 мг 1 р/сут при рСКФ

30&49 мл/мин/1,73 м2)

* Приведены временные точки мониторинга, которые наиболее часто использовались в клинических исследованиях. У некоторых

пациентов при наличии клинических показаний может потребоваться более частый мониторинг.

ОГЛЯД

ОБЗОР

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 53

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

54

ОГЛЯД

ОБЗОР

с другими лекарственными препаратами и продук�

тами питания. У больных СН значимым источни�

ком пищевого калия могут быть заменители поварен�

ной соли. Пациентам, получающим АМР, рекомен�

дуется избегать использования таких заменителей и

вместо них приправлять пищу специями, не содер�

жащими натрия и калия. Некоторые продукты пита�

ния, характеризующиеся высоким содержанием

калия, представлены в таблице 6. Следует отме�

тить, что на сегодня не установлено, в какой степе�

ни пациенты, принимающие АМР, должны огра�

ничивать поступление калия с пищей, и данный

вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Помимо продуктов питания, уровень калия в

сыворотке могут повышать некоторые лекар�

ственные препараты, и их назначения вместе

Таблица 6. Основные источники калия, поступающего с пищей

Источник Вес (г)Единица

измерения

Содержание калия

на 1 ед. изм. (мг)

Томатная паста (консервированная) 262 1 стакан 2657

Апельсиновый сок (замороженный концентрат) 213 Банка 180 мл 1436

Листья свеклы (отварные) 144 1 стакан 1309

Белая фасоль (консервированная) 262 1 стакан 1189

Финики 178 1 стакан 1168

Сгущенное молоко (консервированное) 306 1 стакан 1135

Томатное пюре (консервированное) 250 1 стакан 1098

Изюм 145 1 стакан 1086

Картофель (печеный) 202 1 картофелина 1081

Грейпфрутовый сок (из белых плодов, замороженный концентрат) 207 Банка 180 мл 1002

Соевые бобы (отварные) 180 1 стакан 970

Лимская фасоль (отварная) 188 1 стакан 955

Подорожник (сырой) 179 1 среднего размера 893

Бобы (консервированные) 252 1 стакан 847

Палтус 159 1/2 филе 840

Шпинат (отварной) 180 1 стакан 839

Томатный сок 245 1 стакан 811

Чернослив 240 1 стакан 796

Ботат (консервированный) 255 1 стакан 796

Фасоль пинто 171 1 стакан 746

Морковный сок (консервированный) 236 1 стакан 689

Лосось 155 1/2 филе 632

Черная фасоль 172 1 стакан 611

Йогурт 227 240 мл 579

Грибы 156 1 стакан 555

Бананы 150 1 стакан 537

Брокколи 156 1 стакан 457

Брюссельская капуста 155 1 стакан 450

Огурцы (с кожурой) 301 1 большой 442

Дыня 160 1 стакан 427

Индейка (поджаренная) 140 1 стакан 417

Клубника (свежая) 166 1 стакан 254

Газированные напитки, кола 360 мл 7

Солодка Может вызывать гипокалиемию

Примечание: 1 стакан = 240 мл

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 54

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

55

с АМР следует по возможности избегать. Таки�

ми препаратами, в частности, являются калий�

сберегающие диуретики, калиевые соли и калий�

содержащие пищевые добавки, нестероидные

противовоспалительные препараты, пентами�

дин, дроспиренон, триметоприм, гепарин, ка�

лиевая соль пенициллина G для внутривенного

введения, калия йодид, толваптан, циклоспо�

рин, такролимус и др. [92]. Кроме того, совре�

менные руководства рекомендуют избегать

тройной терапии ИАПФ, БРА и АМР вслед�

ствие неясной клинической пользы и повыше�

ния риска гиперкалиемии [8, 9, 93]. Post�hoc

анализ исследования CHARM�added показал,

что снижение кардиоваскулярной смертности и

частоты госпитализаций в подгруппе пациен�

тов, получавших на момент включения спиро�

нолактон, было таким же, как и в общей попу�

ляции этого исследования. Процент больных,

которым пришлось отменить исследуемый пре�

парат (кандесартан) вследствие повышения

креатинина сыворотки или гиперкалиемии,

был наиболее высоким в подгруппе больных,

которые дополнительно принимали спироно�

лактон [94].

ЗаключениеАМР предоставляют важные клинические преи�

мущества пациентам с СН с легкими, средней тя�

жести и тяжелыми симптомами. Эти препараты

снижают общую смертность и частоту госпитализа�

ции при их назначении на фоне терапии ИАПФ и

β�блокаторами [100]. Наблюдаемые благоприятные

эффекты АМР могут достигаться посредством раз�

личных механизмов. Среди последних особое вни�

мание привлекают антифибротический и антире�

моделирующий эффекты, тем не менее результаты

по обратному ремоделированию, полученные в ис�

следованиях у человека, пока не позволяют прийти

к однозначному выводу. Таким образом, точный ме�

ханизм благоприятного действия АМР еще предс�

тоит определить. Кроме того, в настоящее время

продолжается изучение других методов воздействия

на негативные эффекты альдостерона, таких как

ингибирование альдостеронсинтетазы, что снижает

продукцию альдостерона. Однако следует отметить,

что регуляция альдостерона является сложной и до

конца не изученной, и поскольку действие АМР и

ингибиторов альдостеронсинтетазы направленo на

различные звенья регуляции (блокада рецепторов vs

продукция лиганда), эти классы препаратов нельзя

рассматривать как взаимозаменяемые. Чтобы под�

твердить эффективность и безопасность ингибиторов

альдостеронсинтетазы у пациентов с СН, необходи�

мо провести соответствующие клинические иссле�

дования.

Важно подчеркнуть, что как эплеренон, так и

спиронолактон улучшают выживаемость и снижа�

ют частоту госпитализаций. При выборе между эти�

ми препаратами для конкретного пациента следует

учитывать различия в их фармакологических свой�

ствах. АМР изучались на различных популяциях

больных, включая пациентов с СН с сохраненной

систолической функцией [33], ИМ с элевацией сег�

мента ST без СН, терминальной стадией болезни

почек на гемодиализе, фибрилляцией предсердий,

диабетической нефропатией и другими заболевани�

ями, в патогенезе которых значимую роль играет

альдостерон. В свете растущей доказательной базы

необходимы новые стратегии, направленные на

внедрение результатов клинических исследований

в рутинную практику от отбора пациентов до опти�

мального мониторинга в процессе лечения. Расши�

рение рекомендаций для применения АМР на па�

циентов с менее тяжелыми симптомами может по�

служить стимулом для разработки таких стратегий,

что в будущем позволит улучшить прогноз пациен�

тов с СН, систолической дисфункцией ЛЖ, пост�

инфарктной СН и, возможно, другими заболева�

ниями.

Литература1. Zannad F., McMurray J.J., Krum H., Van Veldhuisen D.J., Swedberg K., Shi H.,

Vincent J., Pocock S.J., Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure

and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364: 11�21.

2. Pitt B., Zannad F., Remme W.J., Cody R., Castaigne A., Perez A., Paiensky J.,

Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with

severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N

Engl J Med 1999: 341:709�717.

3. Pitt B., Remme W., Zannad F., Neaton J., Martinez F., Roniker B., Bittman R.,

Hurley S., Kleiman J., Gatlin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in

patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J

Med 2003; 348: 1309�1321.

4. Chonko A.M., Bay W.H., Stein J.H., Ferris T.F. The role of renin and aldosterone

in the salt retention of edema. Am J Med 1977: 63: 881�889.

5. Laragh J.H. Hormones and the pathogenesis of congestive heart failure: vaso�

pressin, aldosterone, and angiotensin II. Further evidence for renal�adrenal inter�

action from studies in hypertension and in cirrhosis. Circulation 1962; 25: 1015�

1023.

6. Sanders L., Melby J. Aldosterone and the edema of congestive heart failure. Arch

intern Med 1964; 113: 331�341.

7. RALES Investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin�

converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive

heart failure (the Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]). Am J

Cardiol 1996; 78: 902�907.

8. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H., Feldman A.M., Francis G.S., Ganiats

T.G:, Jessup M., Konstam M.A., Mancini D.M., Michl K., Oates J.A., Rahko

P.S., Silver M.A., Stevenson L.W., Yancy C.W. 2009 Focused update incorporated

into the A CO AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart

Failure in Adults A. Report of the American College of Cardiology

Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines

Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung

Transplantation, J Am Coll Cardiol 2009: 53: e1�e90.

9. Lindenfeld J., Albert N.M., Boehmer J.P., Collins S.P., Ezekowitz J.A., Givertz

M.M., Katz S.D., Klapholz M., Moser D.K., Rogers J.G., Starling R.C.,

Stevenson W.G., Tang W.H., Teerlink J.R., Walsh M.N. HFSA 2010

Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. J Card Fail 2010; 16: e1�194.

ОГЛЯД

ОБЗОР

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 55

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

56

ОГЛЯД

ОБЗОР

10. McKelvie R.S., Hoe G.W., Cheung A., Costigan J., Ducharme A., Estrella�

Holder E., Ezekowitz J.A., Floras J., Giannetti N., Grzeslo A., Harkness K.,

Heckman G.A., Hewlett J.G., Kouz S., Leblanc K., Mann E., O'Meara E., Rajda M.,

Rao V., Simon J., Swiggum E., Zieroth S., Arnold J.M., Ashton T., D'Astous M.,

Dorian P., Haddad H., Isaac D.L., Leblanc M.H., Liu P., Sussex B., Ross H.J.

The 2011 Canadian Cardiovascular Society heart failure management, guidelines

update: focus on sleep apnea, renal dysfunction, mechanical circulatory support,

and palliative care. Can J Cardiol 2011: 27: 319�338.

11. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D., Auricchlo A., Bohm M., Dickstein K.,

Falk V., Fllippatos G., Fonseca C., Sanchez M.A., Jaarsma T., Kober L., Lip G.Y.,

Maggioni A.P., Parkhomenko A., Pieske B.M., Popescu B.A., Ronnevik P.K.,

Rutten F.H., Schwitter J., Seferovic P., Steplnska J., Trintfede F.T., Voors A.A.,

Zannad F., Zeiher A., Bax J.J., Baumgartner H., Ceconi C., Dean V., Deaton C.,

Fagard R., Funck�Brentano C., Hasdai D., Hoes A., Kirchhof P., Knuuti J., Kolh P.,

McDonagh T., Moulin C., Popescu B.A., Reiner Z., Sechtem U., Sirnes P.A.,

Tendera M., Torbicki A., Vahanian A., Windecker S., McDonagh T., Sechtem U.,

Bonet L.A., Avraamides P., Ben Lamin H.A., Brignole M., Coca A., Cowburn P.,

Dargie H., Elliott P., Flachskampf F.A., Guida G.F, Hardman S., Lung B.,

Merkeiy B., Mueller C., Nanas J.N., Nielsen O.W., Orn S., Parissis J.T.,

Ponikowski P. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chron�

ic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and

Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in

collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Ear Heart J

2012; 33: 1787�1847.

12. Butler J., Ezekowitz J.A., Collins S.P., Givertz M.M., Teerlink J.R., Walsh M.N.,

Albert N.M., Westlake Canary C.A., Carson P.E., Colvin�Adams M., Fang J.C.,

Hernandez A.F., Hershberger R.E., Katz S.D., Rogers J.G., Spertus J.A.,

Stevenson W.G., Sweitzer N.K., Tang W.H., Stough W.G., Starling R.C. Update

on aldosterone antagonists use In heart failure with reduced left ventricular ejec�

tion fraction, J Card Fail 2012; 18: 265�281.

13. Dzau V.J., Colucci W.S., Hollenberg N.K., Williams G.H. Relation of the renin�

angiotensin�aldosterone system to clinical state In congestive heart, failure.

Circulation 1981: 63: 645�651.

14. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium.

Fibrosis and renin�angiotensin�aldosterone system. Circulation 1991; 83: 1849�

1865.

15. Mizuno Y., Yoshimura M., Yasue H., Sakamoto T., Ogawa H., Kugiyama K.,

Harada E., Nakayama M., Nakamura S. lto T., Shimasaki Y., Saito Y., Nakao K.

Aldosterone production is activated in failing ventricle in humans. Circulation

2001; 103: 72�77.

16. Kalidindi S.R., Tang W.H., Francis G.S. Drug insight: aldosterone�receptor

antagonists in heart, failure�the journey continues. Nat Clin Pract Cardiovasc

Med 2007; 4: 368�378.

17. Brilla C.G., Zhou G., Matsubara L., Weber K.T. Collagen metabolism in cultured

adult rat cardiac fibroblasts: response to angiotensin II and aldosterone J Mol Cell

Cardiol 1994: 26: 809�820.

18. Fraccarollo D., Galuppo P., Bauersachs J. Mineralocorticoid receptor antago�

nism and cardiac remodeling in ischemic heart failure. Curr Med Chern

Cardiovasc Hematol Agents 2004: 2: 287�294.

19. Zannad F., Dousset B., Alia F. Treatment of congestive heart failure: interfering

the aldosterone�cardiac extracellular matrix relationship. Hypertension 2001; 33:

1227�1232.

20. Zhou G., Kandala J.C., Tyagi S.C., Katwa L.C., Weber K.T. Effects of

angiotensin II and aldosterone on collagen gene expression and protein turnover

in cardiac fibroblasts. Mol Cell Biochem 1996: 154: 171�178.

21. Leopold J.A. Aldosterone, mineralocorticoid receptor activation, and cardiovas�

cular remodeling. Circulation 2011: 124: e466�e468.

22. Brilla C.G. Aldosterone and myocardial fibrosis in heart failure. Herz 2000; 25:

299�306.

23. Young M., Fullerton M., Dilley R., Funder J. Mineralocorticoids, hypertension,

and cardiac fibrosis. J Clin invest 1994; 93: 2578�2583.

24. Brilla C.G., Weber K.T. Reactive and reparative myocardial fibrosis in arterial

hypertension in the rat. Cardiovasc Res 1992; 26: 671�677.

25. Lopez�Andres N., Martin�Fernandez B., Rossignol P., Zannad F., Lahera V.,

Fortunq M.A., Cachofeiro V., Diez J. A role for cardiotrophin�1 in myocardial

remodeling induced by aldosterone. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301:

H2372�H2382.

26. Suzuki G., Morlta H., Mishima T., Sharov V.G., Todor A., Tanhehco E.J.,

Rudolph A.E., McMahon E.G., Goldstein S., Sabbah H.N. Effects of long�term

monotherapy with eplerenone, a novel aldosterone blocker, on progression of left

ventricular dysfunction and remodeling in dogs with heart failure. Circulation

2002: 106: 2967�2972.

27. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction.

Experimental observations and clinical implications. Circulation 1990: 81; 1161�1172.

28. Zannad F., Alla F., Dousset B., Perez A., Pitt B. Limitation of excessive extracel�

lular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy

in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone

evaluation study (RALES; Rales Investigate). Circulation 2000: 102: 2700�2706.

29. Hayashi M., Tsutamoco T., Wada A., Tsutsui T, Ishii C., Ohno K., Fulii M.,

Tanjguchi A., Hamatanl T., Nozato Y., Kataoka Y., Morigami N., Ohnshi M.,

Kinoshita M., Hone M. Immediate administration of mineralocorticoid recep�

tor antagonist spironolactone prevents post�infarct left ventricular remodehng

associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in

patients with first anterior acute myocardial infarction. Circulation 2003; 107:

2559�2565.

30. Ucfelson I.E., Feldman A.M., Greenberg B., Pitt B., Mukherjee R., Solomon

H.A., Konstam M.A. Randomized, double�blind, multicenter, placebo�con�

trolled study evaluating the effect of aldosterone antagonism with eplerenone on

ventricular remodeling in patients with mild�to�moderate heart failure and left

ventricular systolic dysfunction. Circ Heart Fail 2010; 3: 347�353.

31. Iraqi W., Rossignol P., Angiol M., Fay R., Nuee J., Ketelslegers J.M., Vincent J.,

Pitt B., Zannad F. Extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with acute

myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart fail�

ure: insights from the Eplerenone Post�Acute Myocardial Infarction Heart Failure

Efficacy and Survival Study (EPHESUS) study. Circulation 2009; 119: 2471�2479.

32. Rosslgnol P., Menard J., Fay R., Gustafsson F., Pitt B., Zannad F. Eplerenone

survival benefits in heart failure patients post�myocardial infarction are independ�

ent from its diuretic and potassium�sparing effects. Insights from an EPHESUS

(Eplerenone Post�Acute Myocardial infarction Heart Failure Efficacy and

Survival Study) substudy, J Am Coll Cardiol 2011; 58: 1958�1966.

33. Desai A.S., Lewis E.F., Li R., Solomon S.D., Assmann S.F., Boineau R.,:

Clauseil N., Dsaz R., Fleg J.L., Gordeev I., McKinlay S., O'Meara E.,

Shaburishvili T., Pitt B., Pfeffer M.A. Rationale and design of the treatment of

preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial: a ran�

domized, controlled study of spironolactone jn patients with symptomatic heart

failure and preserved ejection fraction. Am Heart j 2011; 162: 966�972.

34. Assomuil R.G., Prasad S.K., Lyne J., Smith G., Burman E.D., Khan M.,

Sheppard M.N., Poole�Wilson P.A., Pennell D.J. Cardiovascular magnetic reso�

nance, fibrosis, and prognosis in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006:

48: 1977�1985.

35. Lies L., Pfluger H., Lefkovits L., Butler M.J., Kistjer P.M., Kaye D.M., Taylor

A.J. Myocardial fibrosis predicts appropriate device therapy in patients with

implantable cardioverter�defibrillators for primary prevention of sudden cardiac

death. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 821�828.

36. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. Physiol Rev

1999: 79: 215�262.

37. Mozaffarian D., Anker S.D., Anand I., Linker D.T., Sullivan M.D., Cleland J.G.,

Carson P.E., Maggioni A.P., Mann D.L., Pitt B., Poole�Wilson P.A., Levy W.C.

Prediction of mode of death in heart failure: the Seattle Heart Failure Model.

Circulation 2007: 116�392�398.

38. MERIT�HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL In chronic heart failure:

Metoprolol CR/XL Randomised intervention Trial in Congestive Heart Failure

(MERIT�HF). Lancet 1999; 353: 2001�2007.

39. Stein M., Boulaksil M., Jansen J.A., Herald E., Noorman M., Joles J.A., Van

Veen T.A., Houtman M.J., Engeien M.A., Hauer R.N., De Bakker J.M., Van

Rijen H.V. Reduction of fibrosis�related arrhythmias by chronic renln�

angiotensin�aldosterone system inhibitors in an aged mouse model. Am j Physiol

Heart Circ Physiol 2010:299: H310�H321.

40. Milliez P., Deangelis N., Rucker�Martin C., Leenhardt A., Vicaut E., Robidel E.,

Beaufils P., Delcayre C., Hatem S.N. Spironolactone reduces fibrosis of dilated

atria during heart failure in rats with myocardial infarction. Eur Heart J 2005; 26:

2193�2199.

41. Ouvrard�Pascaud A., Sainte�Marie Y., Benitah J.R., Perrier R., Soukaseum C.,

Nguyen Dirih C.A., Royer A., Le Q.K., Charpentier F., Demolombe S. Mechta�

Grigoriou F., Beggah A.T., Maison�Blanche P., Oblin M.E., Delcayre C.,

Fishman G.L., Farman N., Escoubet B., Jaisser F. Conditional mineralocortlcoid

receptor expression in the heart, leads to life�threatening arrhythmias. Circulation

2005; 111: 3025�3033.

42. Pitt B., White H. Nicolau J., Martinez F., Gheorghlade M., Aschermann M., Van

Veldhulsen D.J., Zannad F., Krum H., Mukherjee R., Vincent J. Eplerenone

reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarc�

tion in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am

Coll Cardiol 2005; 46: 425�431.

43. Swedberg K., Zannad F., McMurray J.J., Krum H., van Veldhuisen D.J., Shi H.,

Vincent J., Pitt B. Eplerenone and atrial fibrillation In mild systolic heart, failure:

results from the EMPHASIS�HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization

and Survival Study in Heart Failure) study / Am Coll Cardiol 2012; 59: 1598�1603.

44. Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A., Cohen�Solal A., Granger C.B.,

Mfeggfpni A.P., Michelson E.L., McMurray J.J., Olsson L., Rouleau J.L., Young

J.B., Oiofsson B., Puu M., Yusuf S. Prevention of atrial fibrillation in patients with

symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart

failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program.

Am Heart J 2006; 152: 86�92.

45. Anand K., Mooss A.N., Hee T.T., Mohiuddin S.M. Meta�analysis; inhibition of

renin�angiotensin system prevents new�onset atrial fibrillation. Am Heart J 2006:

152: 217�222.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 56

57

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

57

46. Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E., Singh S.N., Bariera S., Glazer R., Masson

S., Cere E., Tognoni G., Cohn J.N. Valsartan reduces the incidence of atrial fib�

rillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial

(Val�HeFT). Am Heart J 2005: 149: 548�557.

47. Schneider M.P., Hua T.A., Bohm M., Wachteil K., Kjeldsen S.E., Schmieder

R.E. Prevention of atrial fibrillation by Renin�Angiotensin system inhibition a

meta�analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2299�2307.

48. Disertori M., Latini R., Bariera S., Franzosi M.G., Staszewsky L., Maggioni

A.P., Lucci D., Di P.G., Tognoni G. Valsartan for prevention of recurrent atrial

fibrillation. N Engl Med 2009; 360: 1606�1617.

49. Pitt B., Pitt G.S. Added benefit of mineralocorticoid receptor blockade in the pri�

mary prevention of sudden cardiac death. Circulation 2007; 115: 2976�2982.

50. Boccanelli A., Mureddu G.F., Cacciatore G., Clemenza F., Di L.A. Gavazzi A.,

Porcu M., Latini R., Lucci D., Maggioni A.P., Masson S. Vanasia M., De S.G.

Anti� remodelling effect of canrenone in patients with mild chronic heart failure

(AREA IN�CHF study); final results. Eur J Heart. Fail 2009; 11: 68�76.

51. Di Pasquale P., Cannizzaro S., Scalzo S., Parrinello G., Fasullo S., Glambanco

F., Fatta A., Patema S. Effects of canrenoate plus angiotensin�converting enzyme

inhibitors versus angiotensin�converting enzyme inhibitors alone on systolic and

diastolic function in patients with acute anterior myocardial infarction. Am Heart

J 2005; 150: 919.e1�919.e8.

52. Beygui F., Vicaut E., Ecollan P., Machecourt J., Van Belle E., Zannad F.,

Montalescot G. Rationale for an early aldosterone blockade in acute myocar�

dial infarction and design of the ALBATROSS trial. Am Heart J 2010; 160:

642�648.

53. Parthasarathy H.K., Menard J., White W.B., Young W.F. jr, Williams G.H.,

Williams B., Ruilope I.M., Mclnnes G.T., Connell J.M., MacDonald T.M. A dou�

ble�blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone

and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldos�

teronism. J Hyperiens 2011: 29: 980�990.

54. Weinberger M.H., Roniker B., Krause S.L.; Weiss R.J. Eplerenone. a selective

aldosterone blocker, in mild�to�moderate hypertension. Am J Hyperiens 2002: 15:

709�716.

55. De Gasparo M., Joss U., Ramjoue H.P., Whltebread S.E., Haenni H., Schenkel

L., Kraehenbuehl C., Blollaz M., Grob J., Schmidtin J. Three new epoxy�spiro�

lactone derivatives: characterization in vivo and in vitro, J Pharmacol Exp Ther

1987: 240: 650�656.

56. Rudolph A.E., Rocha R., McMahon E.G. Aldosterone target organ protection by

eplerenone. Mol Cell Endocrinol 2004: 217: 229�238.

57. Yamaji M., Tsutamoto T., Kawahara C., Nishiyama K., Yamamoto T., Fujii M.,

Horie M. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin

A(c) levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J 2010: 160; 915�921.

58. Guder G., Bauersachs J., Frantz S., Weismann D., Allolio B., Ertl G.,

Angermann C.E., Stork S. Complementary and incremental mortality risk predic�

tion by cortisol and aldosterone in chronic heart failure. Circulation 2007; 115:

1754�1761.

59. Weir R.A., Tsorlalis I.K., Steedman T., Dargie H.J., Fraser R., McMurray J.J.,

Connell J.M. Aldosterone and cortisol predict medium�term left ventricular

remodelling following myocardial infarction. Eur J Heart Fail 2011: 13; 1305�

1313.

60. Swaminathan K., Davies J., George J., Rajendra N.S., Morris A.D., Struthers

A.D. Spironolactone for poorly controlled hypertension in type 2 diabetes: con�

flicting effects on blood pressure, endothelial function, glycaemlc control and hor�

monal profiles. Diabetologe 2008; 51: 762�768.

61. Davies J., Band M., Morris A., Struthers A.D. Spironolactone impairs endothe�

lial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes. Diabetologia

2004; 47: 1687�1694.

62. Macdonald J.E., Kennedy N., Struthers A.D. Effects of spironolactone on

endothelial function, vascular angiotensin converting enzyme activity, and other

prognostic markers in patients with mild heart failure already taking optimal treat�

ment Heart 2004: 90: 765�770.

63. Farquharson C.A., Struthers A.D. Spironolactone increases nitric oxide bioactiv�

ity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular

angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure.

Circulation 2000; 101: 594�597.

64. O'Keefe J.H., Abuissa H., Pitt B. Eplerenone improves prognosis in postmyocar�

dial infarction diabetic patients with heart failure: results from EPHESUS.

Diabetes Obes Metab 2008; 10: 492�497.

65. Struthers A., Krum H., Williams G.H. A comparison of the aldosterone�blocking

agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol 2008; 31: 153�158.

66. G.D. Searle LL. C division of Pfizer Inc. inspra (eplerenone) Package insert.

2008.

67. Maron B.A., Leopold J.A. Aldosterone receptor antagonists: effective but often

forgotten. Circulation 2010: 121: 934�939.

68. Guglin M., Kristof�Kuteyeva O., Novotorova I., Pratap P. Aldosterone antago�

nists in heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2011; 16: 150�159.

69. Struthers A.D., Unger T. Physiology of aldosterone and pharmacology of aldos�

terone blockers. Eur Heart J Suppl 2011; 13: B27�B30.

70. Levy D.G., Rocha R., Funder J.W. Distinguishing the antihypertensive and elec�

trolyte: effects of eplerenone. J Clin Endocrinol Meiab 2004; 89: 2736�2740.

71. Sica D.A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid block�

Ing agent; and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005: 10:

23�29.

72. Juurlink D.N., Mamdani M.M., Lee D.S., Kopp A., Austin P.C. Laupacis A.,

Redelmeier D.A. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized

Aldactone Evaluation Study. N Engl Med 2004; 351: 543�551.

73. Wei L., Strothers A.D., Fahey T., Watson A.D., MacDonald T.M. Spironolactone

use and renal toxicity: population based longitudinal analysis. BMJ 2010: 340:

c1768.

74. Svenssor M., Gustafsson F., Gaiatlus P.R., Hildebrandt P.R., Atar D. How preva�

lent is hyperkalemia and renal dysfunction during treatment with spironolactone

in patients with congestive heart failure? J Card Fail 2004;10: 297�303.

75. Goland S., Maugolny V., Korbut Z., Rozen I., Caspi A., Malnick S.

Appropriateness and complications of the use of spironolactone in patients treat�

ed in a heart failure clinic. Eur J Intern Med 2011; 22: 424�427.

76. Pitt B., Bakrls G., Ruilope L.M, DiCarlo L., Mukherjee R. Serum potassium and

clinical! outcomes In the Eplerenone Post�Acute Myocardial infarction Heart

Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Groelation 2008: 118: 1643�

1650.

77. Alper A.B., Campbell R.C., Anker S.D., Sakris G., Wahle C, Love T.E., Hamm

L.L., Mujlb M., Ahmed A. A propensity�matched study of low serum potassium

and morts. d – with chro lie heart failure, Int J Cardiol 2009; 137: 1�8.

78. Bowling C.B., Pitt B., Ahmed M.I., Aban I.B., Sandes P.W. Mujib M., Campbell

R.C., Love T.E., Aronow W.S., Allman R.M., Bakris G.L., Ahmed A.

Hypokalemia and outcomes in patients wich chronic heart failure and chronic

kidney disease: findings from propensity�matched studies. Ore Heart rail 2010; 3:

253�260.

79. Ahmed A., Zannad F., Love T.E., Tailaj J., Gheorghiade M., Ekundayo O.J. Pitt

B. A propensity matched study of the association of low serum potassium levels

and mortality in chronic heart failure. Eur Heart J 2007: 28: 1334�1343.

80. Goyal A., Spertus J.A., Gosch K., Venidtachalam L., Jones P.G., Van den Berghe

G., Kosiborod M. Serum potassium levels and mortality in acute myocardial

infarction. JAMA 2012. 307: 157�164.

81. Ezekowitz J.A., McAlister F.A. Aldosterone blockade and left ventricular dys�

function; systematic, review of randomized clinical trials. Eur Heart J 2009, 30.

469�477.

82. Rossignol P., Cleland J.G., Bhandari S., Tala S., Gustafsson F., Fay R., Lamiral

Z., Dobre D., Pitt B., Zannad F. Determinants and consequences of renal func�

tion variation:� with aldosterone blocker therapy in heart failure patients after

myocardial infarction: insights from the eplerenone post�acute myocardial infarc�

tion heart failure efficacy and survival study. Circulation 2012: 125: 271�279.

83. Bettocchio J.P., Wamock D.G., laisser F. Mineralocorticoid receptor activation

and blockade: an emerging paradigm in chronic kidney disease. Kidney Int 2011;

79. 1051�1060.

84. Hollenberg N.K. Aldosterone in the development and progression of renal injury.

Kidney int 2004, 66: 1�9.

85. Epstein M., Williams G.H., Weinberger M., Lewin A., Krause S., Mukherjee R.,

Patni R., Beckermari B. Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces

albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 940�

951.

86. Navaneethan S.D., Nigwelcar S.U., Sehgal A.R., Strippoll G.F. Aldosterone

antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease: a systematic

review and meta�analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 542�551.

87. Bakris G.L., Williams M., Dworkin L., Elliott W.J., Epstein M., Toto R., Tuttle

K., Douglas J., Hsueh W., Sowers J. Preserving renal function in adults with

hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation

Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney

Dis 2000: 36: 646�661.

88. Kuenzli A., Bucher H.C., Anand I., Arutiunov G., Kum L.C., McKelvie R.,

Afzal R., White M., Norrimann A. Meta�analysis of combined therapy with

angiotensin receptor antagonists versus ACE inhibitors alone in patients With

heart failure. PLoS ONE 2010; 5: e9946.

89. McMuitay J.J., Ostergven J., Swedberg K., Granger C.B.,: Held P., Michelson

E.L., Olofsson B., Yusuf S., Pfeffer M.A. CHARM Investigators and Committees.

Effects of candesartan in patients with chronic, heart failure and reduced left ven�

tricuh.r systolic function taking angiotensin�converting�enzyme inhibitors. the

CHARM�Added trial Lancet 2003: 362.767�771

90. Cavallari L.H., Groo V.L., Viana M.A., Dal Y., Patel S.R., Stamos T.D.

Association of aldosterone concentration and mineralocorticoid receptor geno�

type with potassium response to spironolactone in patients with heart failure.

Pharmacotherapy 2010: 30: 1�9.

91. Raebel M.A., McClure D.L., Chan K.A. Simon S.R, Feldstein A.C., Lafata J.E.,

Andrade S.E., Gunter M.J., Nelson W.W., Roblin D., Platt R. Laboratory evalu�

ation of potassium and creatinine among ambulatory patients prescribed spirono�

lactone: are we monitoring for hyperkalemia? Ann Pharmacother 2007; 41: 193�

200.

ОГЛЯД

ОБЗОР

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 57

58

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

58

ОГЛЯД

ОБЗОР

92. Antoniou T., Gomes T., Mamdani M.M., Yao Z., Hellings С., Garg A.X., Weir

M.A., Juurlink D.N. Trimethoprim�sulfemgthoxazole induced hyperkaiaemla in

elderly patients receiving spironolactone: nested case�control study. BMJ 2011:

343: dS228.

93. Djckstein K., Cohen�Solai A., Filippatos G., McMurray J.J., Ponikowski P.,

Poole�Wilson P.A., Stromberg A., Van Veldhuisen D., Atar D., Hoes A.W., Keren

A., Mebazaa A., Nieminen M., Priori S.G., Swedberg K., Vahanlan A., Camm J,

De C.R., Dean V., Dickstein K., Filippatos G., Funck�Brentano C., Hellemans

I., Kristensen S.D., McGregor K., Sechtem U., Silber S., Tendera M., Wi dmsky

P., Zamorano J.L. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and

chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of

Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology,

Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA)

and endorsed by the European Society of Intensive Cas e Medicine (ESICM). Ear

Heart J 2008, 29: 2388�2442.

94. Weir R.A., McMurray J., Puu M., Solomon S.D. Olofsson B., Granger C.B.,

Yusuf S., Michelson E.L., Swedberg K., Pfeffer M.A. Efficacy and tolerability of

adding an angiotensin receptor blocker in patients with heart.failure already

receiving an angiotensin�converting inhibitor pius aldosterone antagonist, with or

without, a beta blocker. Findings from the Candesarcan in Heart failure:

Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)�Added trial. Eur

J Heart Fail 2003; 10: 157�163.

95. Krurn H., Jelinek M.V., Stewart S., Sindone A., Atherton J. 2011 update to

National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New

Zealand Guidelines for the prevented, detection and management of chronic

heart failure in Australia. 2006. Med J Aunt 2011.194: 405�109

96. Fonarow G.C., Yancy C.W., Hernandez A.F., Peterson E.D., Spertus J.A.,

Heidenreich P.A. Potential impact of optimal implementation of evidence�based

failure therapies on mortality. Am Mean J 2011: 161; 1024�1030.

97. Albert N.M., Yancy C.W., Liang L., Zhao X., Hernandez A.F., Peterson E.D.,

Cannon C.P., Fonarow G.C. Use of aldosterone antagonists in heart failure.

JAMA 2009: 302: 1658�1665.

98. Maggioni A.P., Dahlitrom U., Filippatos G., Chloncel O., Leiro M.C., Drozdz

J., Fruhwald F., Gullestad L., Logeart D., Metra M., Parissis J., Persson H.,

Ponikowski P., Rauchhaus M., Voors A., Nielsen O.W., Zannad F., Tavazzi L.

EURO� bservational Research Programme: the Heart Failure Pilot Survey (ESC�

HF Pilot). Eur J Heart Fail 2010: 12: 1076�1084.

99. Fonarow G.C., Albert N.M., Curtis A.B., Stough W.G., Gheorghiade M.,

Heywood J.T., McBride M.L., Inge P.J., Mehra M.R.. O'Connor C.M., Reynolds

D., Walsh M.N., Yancy C.W. Improving evidence�based care for heart failure in

outpatient cardiology practices: primary results of the Registry to improve the Use

of Evidence�Based Heart Failure Therapies In the Outpatient Setting

(IMPROVE�HF). Circulation 2010; 122: 585�596.

100. McMurray J.J. CONSENSUS to EMPHASIS: the overwhelming evidence

which makes blockade of the renin�angiotensin�aldosterone system the corner�

stone of therapy for systolic heart failure. Eur J Heart Fail 2011: 13: 929�936.

101. Mulder P., Mellin V., Favre J., Vercauteren M., Rerny�Jouet I., Monteil C.,

Richard V., Renet S., Henry J.P., Jeng A.Y., Webb R.L., Thuiilez C. Aldosterone

synthase Inhibition improves cardiovascular function arid structure in rats with

heart, failure: a comparison with spironolactone/ Eur Heart J 2008; 29: 2171�

2179.

102. Fiebeler A., Nussberger J., Shagdarsuren E., Bong S., Hilfenhaus G., Al�Saadi

N., Dfechend R., VVellner M., Heiners S., Maser�Gluth C., Jeng A.Y., Webb P.J.

Luft F.C., Muller D.N. Aldosterone synthase inhibitor ameliorates angiotensin II�

induced organ damage. Circulation 2005; 111: 3087�3094.

103. Flockhart D.A. Drug interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table.

Indiana University School of Medicine. http: medicineupui

edu/clinpharm/ddis/table.asp (Accessed 23 January 2012).

104. Hansten P., Horn J. Cytochrome P450 enzymes and drug interactions, table of

cytochrome P45G substrates, inhibitors, inducers, and P�glycoprotein with foot�

notes. The Top 100 Drug Interactions: A Guide to Patient Management 2008 ed.

Freeland, WA: H&H Publications; 2008, p.142�157.

Переведено с английского Алексеем Терещенко

Напечатано с сокращением

Статья опубликована при поддержке

представительства Пфайзер Ейч. Си. Пи.

Корпорейшн в Украине

Комментарийруководителя отдела сердечной недостаточности ГУ ННЦ«Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины,доктора медицинских наук, профессора Л.Г. Воронкова

Когда в начале 1960�х гг. первый антагонист минера�

локортикоидных рецепторов (АМР) спиронолактон в

качестве калийсберегающего диуретика начали исполь�

зовать в клинической практике [1], вряд ли кто�то пред�

полагал, что его применение в дозе, меньшей в 3�8 раз,

положит начало использованию данного класса препа�

ратов по новому назначению, заключающемуся в улуч�

шении долгосрочного прогноза выживания пациентов с

сердечной недостаточностью (СН). Идея цитированно�

го в публикуемом выше обзоре пионерского рандомизи�

рованного клинического испытания (РКИ) RALES

(1999), выполненного исследовательской группой под

руководством профессора Бертрама Питта, базирова�

лась на появившихся в 90�х гг. прошлого столетия дан�

ных о тесной связи концентрации альдостерона в плаз�

ме с частотой смертельных исходов среди пациентов с

тяжелой хронической СН (ХСН) [2] и результатах ис�

следований, продемонстрировавших возможность пре�

дупреждения развития миокардиального фиброза [3, 4],

а также улучшения вегетативной регуляции сердечного

ритма [5] на фоне блокады минералокортикоидных ре�

цепторов. Впечатляющие результаты данного исследо�

вания дали основание с начала 2000�х гг. рассматривать

назначение спиронолактона в суточной дозе 25 мг в ка�

честве стандартного подхода в лечении тяжелой (NYHA

III�IV) систолической ХСН.

Расширение знаний в области патофизиологии мине�

ралокортикоидных рецепторов и поиск более совершен�

ного в клиническом отношении их фармакологического

антагониста обусловили инициацию рандомизированно�

го клинического испытания эплеренона при постинфаркт�

ной СН – EPHESUS, а спустя еще несколько лет – испы�

тания того же препарата при систолической ХСН в ис�

следовании EMPHASIS�HF. Хорошо известно, что в пер�

вом из них эплеренон способствовал снижению общей

смертности на 15% и риска внезапной смерти на 21% в

сравнении с плацебо [6]. Однако не менее важным в кли�

ническом отношении является установленный в ходе до�

полнительного анализа результатов вышеупомянутого

испытания факт, что еще более выраженный жизнесо�

храняющий эффект (снижение риска смерти от любой

причины на 31%, внезапной – на 37%) данный препарат

оказывает у пациентов, находящихся во временном от�

резке, характеризующемся наибольшим риском смерти,

а именно – в первые 30 дней с момента развития инфарк�

та [7]. Примечательно и то, что по мере усугубления сис�

толической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) про�

гноз�модулирующее действие эплеренона усиливалось, о

чем свидетельствовало наиболее существенное снижение

в те же первые 30 дней риска смерти от любых причин (на

43%) и внезапной смерти (на 58%) в когорте пациентов с

величиной фракции выброса (ФВ) ЛЖ ≤30% [8]. Не ме�

нее значимыми для современной клинической практики

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 58

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

59

представляются результаты испытания EМPНASIS�HF,

продемонстрировавшие способность длительной тера�

пии эплереноном примерно на четверть снизить риск

смерти и на 42% – риск госпитализации в связи с деком�

пенсацией кровообращения у пациентов со стабильной

(NYHA II) ХСН и выраженной (ФВ ≤30%) систоличес�

кой дисфункцией ЛЖ [9].

Именно результаты вышеупомянутых испытаний эп�

леренона позволили окончательно утвердить АМР в ка�

честве стандартной терапии хронической систоличес�

кой СН наряду с ингибиторами АПФ и бета�адренобло�

каторами [10], сделав, по существу, неактуальным соче�

танное применение ингибитора АПФ и сартанов у дан�

ной категории пациентов.

Если назначение эплеренона в качестве АМР пациен�

там с острым инфарктом миокарда (ИМ), сочетающим�

ся с СН и систолической дисфункцией ЛЖ, не имеет

альтернативы (спиронолактон у данной категории боль�

ных в масштабном РКИ не изучался), то вопрос о выбо�

ре АМР для пациентов с хронической систолической

СН заслуживает краткого обсуждения.

Хотя серьезным аргументом в пользу применения

спиронолактона выглядит его сравнительно низкая сто�

имость, следует еще раз подчеркнуть, что данные об эф�

фективности и безопасности любого лекарственного

средства продолжают оставаться теми фундаменталь�

ными критериями, на которых базируется решение вра�

ча о его назначении.

Если говорить о переносимости/безопасности двух

вышеозначенных АМР, то, по нашему мнению, учет ле�

карственных взаимодействий, свойственных эплерено�

ну (см. обзор), является относительно несложно решае�

мой клинической проблемой по сравнению с риском

развития гормональных и определенных метаболичес�

ких нарушений на фоне приема спиронолактона (см.

публикацию), с торпидностью его терапевтического

действия и потенциальной способностью замедлять

элиминацию дигоксина [11], по�прежнему остающего�

ся в арсенале средств, применяемых при ХСН.

Касаясь эффективности блокады минералокортико�

идных рецепторов при ХСН, следует подчеркнуть то

важное обстоятельство, что условия ее оценки в иссле�

довании RALES, проводившемся 15 лет назад, к сожале�

нию, не отвечают современной клинической практике.

Доля пациентов, принимавших в данном испытании

бета�блокаторы, составила всего 11%, и поэтому остает�

ся лишь строить догадки, какова была бы «магнитуда»

прогноз�модулирующего действия спиронолактона в

нынешних условиях, когда бета�блокаторы наряду с ин�

гибиторами АПФ стали стандартом лечения систоли�

ческой ХСН и могут/должны использоваться не менее

чем у 90% таких пациентов с ФВ ЛЖ ≤35% [12]. Показа�

тельно, что в исследовании EMPНASIS�HF бета�блока�

торы в составе базовой терапии принимали около 87%

пациентов, что практически совпадает с частотой на�

значения данной группы препаратов при ХСН в совре�

менных международных «срезовых» и обсервационных

исследованиях [13, 14].

Исходя из изложенного, вполне очевидной сегодня

выглядит предпочтительность использования эплере�

нона в качестве стандартного АМР при лечении систо�

лической ХСН. Назначение же спиронолактона, бази�

рующееся на данных доказательной медицины, нам

представляется оправданным в качестве «резервного»

АМР в тех случаях, когда применение эплеренона по ка�

ким�либо причинам невозможно.

Регистрация летом нынешнего года в Украине нового

показания к назначению эплеренона – ХСН с дис�

функцией ЛЖ – является хорошим известием для оте�

чественных клиницистов, оказывающих помощь соот�

ветствующей многочисленной категории пациентов.

Литература1. Liddle G.W. Specific and nonspecific inhibition of mineralicorticoid activity //

Metabolism. – 1961. – Vol. 10. – P. 1021�1030.

2. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen I for the CONSENSUS

Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients

with severe congestive heart failure and their relation to mortality //

Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 1730�6.

3. Brilla C.G., Matsubara L.S., Weber K.T. Anti�aldosterone treatment and the

prevention of myocardial fibrosis in primary and secondary hyperaldostero�

nism // J. Mol. Coll. Cardiol. – 1993. – Vol. 25. – P. 563�675.

4. MacFadyen R.J., Barr C.S., Struthers A.D. Aldosterone blockade reduces

vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early

morning rise in heart failure patients // Cardiovasc. Res. – 1997. – Vol. 35. –

P. 30�4.

5. Struthers A.D. Aldosterone escapes during ACE�inhibitors therapy in chron�

ic heart failure // Eur. Heart J. – 1995. – Vol. 16 (Suppl N) – P. 103�6.

6. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a selective aldosterone

blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarc�

tion // N. Engl. J. Med . – 2003. – Vol. 348. – P. 1309�1321.

7. Pitt B., White H., Nicolau J. et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after

randomization following acute myocardial infarction in patients with left

ventricular systolic dysfunction and heart failure // J. Amer. Coll. Cardiol. –

2005. – Vol. 46. – P. 425�31.

8. Veldhuisen D. Oral report, ESC Congress 2005, Lisbon.

9. Zannad F., McMurray J., Krum H. et al. Eplerenone in patients; with systolic

heart failure and mild symptoms // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 364. –

P. 11�21.

10. McMurray J.J.V., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC Guidelines for

the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // Europ.

Heart J. – 2012. – doi:10.1093/eurheartj/.ehs104

11. Компендиум 2012 – лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Кова�

ленко. – К.: МОРИОН, 2012. – C. 309�310.

12. Jones R.H., Velazques E.I., Michler R. et al., for the STICH Hypothesis 2

Investigators // N.Engl. J.Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 1705�1717.

13. Cubbon R.M., Gale C.P., Kearney L.C. et al. Changing characteristics and

mode of death associated with chronic heart failure caused by left ventricu�

lar systolic dysfunction // Circ. Heart Fail. – 2011. – Vol. 4. – P. 396�403.

14. Maggioni A.P., Dahlstrom U., Filippatos G. et al. EURObservational

research programme: the heart failure pilot survey (ESC�HF Pilot) // Europ.

J. heart Failure. – 2010. – Vol.1 2. – P. 1076�1084.

ОГЛЯД

ОБЗОР

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 59

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

60

НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ

НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Влияние базисной терапии антагонистами минералокортикоидных рецепторовна эффекты ивабрадина у больных с ХСН

Komajda M., Bohm M., Borer J. et al.

Eur. J. Heart Fail., 2013, v. 15, p. 79?84

ОбоснованиеАльдостерон играет важную роль в патогенезе хро�

нической сердечной недостаточности (ХСН).

В крупных рандомизированных клинических иссле�

дованиях (РКИ) было показано, что антагонисты ми�

нералокортикоидных рецепторов (АМР) снижают

частоту госпитализаций, обусловленных декомпен�

сацией СН, и улучшают выживаемость при тяжелой

СН с систолической дисфункцией левого желудочка

(ЛЖ); после острого инфаркта миокарда (ОИМ), ос�

ложненного систолической дисфункцией ЛЖ или

СН; при СН с незначительно выраженными симпто�

мами (данные РКИ EMPHASIS�HF). Современное

руководство ESC рекомендует назначать эти препа�

раты всем пациентам с СН (фракция выброса (ФВ)

ЛЖ ≤35%, II�IV ФК), у которых симптоматика сохра�

няется, несмотря на прием ингибиторов ангиотен�

зинпревращающего фермента (ИАПФ) и бета�адре�

ноблокаторов (БАБ). В РКИ SHIFT было показано,

что ивабрадин существенно снижает частоту комби�

нированной первичной конечной точки – ПКТ (сер�

дечно�сосудистая смерть + госпитализация, обуслов�

ленная декомпенсацией СН) у больных с манифест�

ной систолической СН при наличии синусового рит�

ма и частоты сердечных сокращений (ЧСС) ≥70 в ми�

нуту. Кроме того, в данном исследовании была про�

демонстрирована способность ивабрадина умень�

шать смертность, обусловленную СН. Поскольку

АМР получили в клинической практике самое широ�

кое распространение, представляется важной задачей

изучить влияние на эффекты этих препаратов

ивабрадина.

Цель исследования Выяснить наличие положительного действия иваб�

радина при систолической СН и синусовом ритме с

частотой в покое ≥70 в минуту у больных, получаю�

щих рекомендуемую терапию, в том числе АМР.

Характеристика пациентов, методы и организация исследования

Работу выполняли в рамках post�hoc анализа РКИ

SHIFT – многоцентрового двойного слепого иссле�

дования с параллельными группами, включившего

6505 пациентов обоего пола с умеренно выраженной

либо тяжелой СН и систолической дисфункцией ЛЖ

(ФВ ЛЖ ≤35%). Критериями включения служили

стационарное лечение декомпенсации СН в по�

следние 12 мес; стабильность состояния за последние

≥4 нед; наличие синусового ритма с частотой в покое

≥70 в минуту. На момент включения все больные по�

лучали стандартную терапию СН в соответствии с

современными рекомендациями. Пациентов рандо�

мизировали в группы плацебо и ивабрадина (5 мг

2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до 2,5

или 7,5 мг 2 раза в сутки в зависимости от переноси�

мости препарата и ЧСС, которую оценивали элек�

трокардиографически). Первый после рандомизации

визит назначали через 28 дней, а далее 1 раз в 4 мес.

Среди включенных в РКИ больных АМР принимали

60% (n=3922). Помимо комбинированной ПКТ, учи�

тывали ряд вторичных конечных точек (ВКТ) –

смерть от любой причины; сердечно�сосудистую

смерть; смерть, вызванную СН; госпитализацию,

обусловленную любой причиной; госпитализацию,

обусловленную декомпенсацией СН; госпитализа�

цию, обусловленную сердечно�сосудистой причи�

ной. Сопоставляли группы больных, получавших и

не получавших АМР. Относительный риск рассчиты�

вали, используя пропорциональную модель риска

Кокса, которую корригировали на прогностические

факторы (прием БАБ, ЧСС, ФК СН, ФВ ЛЖ, ише�

мический генез СН, возраст, систолическое артери�

альное давление, расчетная скорость клубочковой

фильтрации). Данные представляли как M±SD.

Результаты3783 пациента, получавшие АМР (96%), принима�

ли спиронолактон, 100 (3%) – эплеренон, а 19, 18 и

2 больных – канреноевую кислоту, калия канреноат и

канренон соответственно. Суточная доза спироно�

лактона составляла 34,7±19,2 мг, эплеренона –

28,8±11,6 мг. Подгруппы больных «АМР + ивабра�

дин» и «АМР без ивабрадина» по исходным характе�

ристикам не различались. В то же время между паци�

ентами, получавшими и не получавшими АМР, такие

отличия существовали. Так, прием АМР ассоцииро�

вался с более молодым возрастом, большей частотой

III и IV ФК (р<0,0001), меньшей распространеннос�

тью артериальной гипертензии (АГ), хронических

форм ишемической болезни сердца (ИБС), ОИМ в

анамнезе (р<0,0001), более низкими уровнями систо�

лического и диастолического артериального давле�

ния, величиной ФВ ЛЖ (р<0,0001), большей ЧСС.

ИАПФ и БАБ в этих группах назначались с одинако�

вой частотой, а диуретики и дигиталис пациенты, не

принимавшие АМР, получали реже (р<0,0001). Сред�

няя суточная доза ивабрадина составляла 6,4±1,4 мг

у больных, принимавших АМР, и 6,3±1,4 мг у па�

циентов, АМР не получавших. Соответствующее

снижение ЧСС составило 15,4±10,7 и 15,3±10,8 в ми�

нуту. В группе плацебо частота событий была выше

среди больных, принимавших АМР (33%, n=632),

чем среди лиц, не получавших эти препараты (23%,

n=305). Так, ОР для частоты ПКТ возрастал на 40%

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 60

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

61



(1,4; 95% доверительный интервал 1,22�1,61). Подоб�

ная закономерность была выявлена и для всех конеч�

ных точек, связанных с летальными исходами: от лю�

бой причины (19 vs 13%; ОР 1,40; 95% ДИ 1,16�1,69),

сердечно�сосудистого генеза (18 vs 11%; ОР 1,50; 95%

ДИ 1,23�1,83), вызванными СН (6 vs 3%; ОР 1,41; 95%

ДИ 0,98�2,04). У этих пациентов чаще отмечались эпи�

зоды госпитализаций, обусловленных любой причи�

ной (43 vs 39%; ОР 1,15; 95% ДИ 1,03�1,29), сердечно�

сосудистым событием (36 vs 31%; ОР 1,19; 95% ДИ

1,05�1,35), декомпенсацией СН (23 vs 17%; ОР 1,35;

95% ДИ 1,14�1,60). У больных, получавших ивабра�

дин, снижение частоты ПКТ не зависело от приема

АМР (р=0,916). Также не выявили влияния АМР на

сердечно�сосудистую смертность (р=0,279), госпита�

лизацию, обусловленную декомпенсацией СН

(р=0,304), смертность, обусловленную СН (р=0,723) и

любой причиной (р=0,366). Частота серьезных побоч�

ных эффектов у больных, получавших АМР, оказалась

достоверно ниже на фоне приема ивабрадина (44%,

n=866) по сравнению с плацебо (48%, n=930, р=0,009).

Такую же тенденцию удалось обнаружить и для паци�

ентов, не принимавших АМР (40%, n=503 vs 42%,

n=551). Брадикардию (манифестную и бессимптом�

ную), а также фибрилляцию предсердий (ФП) чаще

регистрировали у лиц, получавших ивабрадин. Часто�

та указанных побочных эффектов не зависела от при�

ема АМР (р=0,21, р=0,85 и р=0,51 соответственно).

Отмена препарата, связанная с развитием побочных

реакций, в группах ивабрадина и плацебо отмечалась

одинаково часто (р=0,26 и р=0,10 соответственно).

ВыводыИвабрадин улучшает исходы СН у больных с ЧСС

≥≥70 в минуту, которые получают несколько нейрогумо�ральных модуляторов (ИАПФ или антагонисты рецеп�торов ангиотензина II (АРА), БАБ, АМР).

Комментарий Согласно полученным данным улучшение исхо�

дов, которое наблюдалось на фоне приема ивабради�

на во всей популяции пациентов, включенных в РКИ

SHIFT, также имеет место и в подгруппе больных, по�

лучавших АМР. Этот вывод представляется особенно

важным в свете результатов РКИ SHIFT и EMPHASIS,

которые продемонстрировали улучшение под дейст�

вием ивабрадина и эплеренона исходов СН у пациен�

тов со сниженной ФВ ЛЖ. Уменьшение ОР частоты

ПКТ не зависит от сопутствующего приема АМР и

составляет ~20%. Следует отметить, что положитель�

ное влияние ивабрадина на прогноз больных, полу�

чающих АМР, реализуется на фоне современной те�

рапии, т.е. приема ИАПФ и БАБ. Следовательно,

врач, обследуя пациента в стандартизированных

условиях, должен обязательно учитывать ЧСС и

корригировать этот показатель, если он составляет

≥70 в минуту. Представленные результаты созвучны

выводам, полученным в ходе предварительного ана�

лиза результатов РКИ EPHESUS, которое показало,

что, несмотря на назначение половине больных оп�

тимальной терапии (в том числе БАБ и АМР), повы�

шенная ЧСС отмечается достаточно часто и ассоции�

руется с высоким риском летального исхода и прочих

неблагоприятных сердечно�сосудистых событий.

Влияние БАБ на исходы СН у больных с ФПRienstra M., Damman K., Mulder B. et al.

JACC: Heart Fail., 2013, v. 1, p. 21?30

ОбоснованиеБАБ являются одним из краеугольных камней совре�

менной терапии СН. РКИ, в которых изучались эффек�

ты карведилола (U.S.�Carvedilol, COPERNICUS), ме�

топролола (MERIT�HF), бисопролола (CIBIS�II) и не�

биволола (SENIORS), продемонстрировали способ�

ность БАБ снижать у больных с СН как частоту сердеч�

но�сосудистых событий, так и смертность. В результате

данные средства, согласно современным рекомендаци�

ям, стали относить к препаратам класса IA. ФП часто

сопутствует СН, встречаясь при этой патологии в 30�

40% случаев. В клинических руководствах показания к

назначению БАБ не ограничиваются синусовым рит�

мом. Иначе говоря, прием данных средств необходим и

тем лицам с СН, у которых имеется сопутствующая

ФП, дополнительно ухудшающая прогноз. Однако до

сих пор остается неизвестным, сопоставима ли эффек�

тивность БАБ при ФП и синусовом ритме. Так, чем

меньше у пациента с синусовым ритмом ЧСС (вне за�

висимости от наличия СН), тем лучше у него прогноз.

Следовательно, во многом именно отрицательным хро�

нотропным действием БАБ можно объяснить их кли�

ническую эффективность. Напротив, при ФП более

низкая ЧСС не ассоциируется с лучшими исходами.

Необходимость настоящего метаанализа обусловлена

тем, что, хотя в крупные РКИ больные с ФП включают�

ся, их абсолютная численность невелика и поэтому для

оценки эффективности БАБ недостаточна.

Цель исследованияОценить влияние БАБ на прогноз СН у пациентов

с сопутствующей ФП.

Характеристика пациентов, методыи организация исследования

Поиск осуществляли в базе данных MEDLINE, ис�

пользуя с этой целью PubMed и OVID. Ключевыми

словами служили «фибрилляция предсердий»,

«сердечная недостаточность», «терапия БАБ», «бло�

када бета�адренорецепторов», «лекарственная тера�

пия», а также комбинация этих терминов. Анализи�

ровали результаты плацебо�контролируемых РКИ,

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 61

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 62

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

63



посвященных применению БАБ (метопролола, кар�

ведилола, бисопролола, небиволола) у больных, стра�

дающих электрокардиографически документирован�

ной ФП и СН со сниженной ФВ ЛЖ (<40%). РКИ из

анализа исключались, если:

• отсутствовали сведения о клинических исходах;

• результаты были опубликованы только в виде те�

зисов;

• не указывались диагностические критерии СН;

• не выделяли подгруппу пациентов с ФП.

В целом критериям включения соответствовали

4 РКИ: U.S.�Carvedilol, CIBIS�II, MERIT�HF и SENIORS.

ПКТ служила общая смертность, ВКТ – частота гос�

питализаций, обусловленных декомпенсацией СН.

Анализ взаимодействия между группами больных с

синусовым ритмом и ФП основывался на методах

Бленда�Альтмана. Для оценки воздействия на полу�

ченные результаты привходящих факторов проводи�

ли метарегрессионный анализ, ковариатами которого

выступали возраст, пол, исходный характер сердечно�

го ритма, наличие АГ, сахарного диабета и ИБС, ФК

СН, ФВ ЛЖ, ЧСС, величина ее снижения, артериаль�

ное давление и лекарственная терапия (назначение

диуретиков, дигиталиса, блокаторов ренин�ангиотен�

зиновой системы). Статистический анализ основыва�

ли на модели фиксированных эффектов. Результаты

представляли как ОР и 95% ДИ. Данные считали ста�

тистически значимыми при р<0,05.

РезультатыВ общей сложности в анализируемые РКИ вклю�

чили 8680 пациентов, из которых ФП имела место у

1677 (19%). Средний возраст обследованных составил

68 лет; удельный вес женщин – 30%. 842 больных по�

лучали БАБ, 835 – плацебо. У пациентов с ФП БАБ

ни смертность, ни частоту госпитализаций, обуслов�

ленных декомпенсацией СН, не снижали (ОР 0,86;

95% ДИ 0,66�1,13; р=0,28 и ОР 1,11; 95% ДИ 0,85�

1,47; р=0,44 соответственно). В то же время при на�

личии синусового ритма данные показатели умень�

шались достоверно (ОР 0,63; 95% ДИ 0,54�0,73;

р<0,0001 и ОР 0,58; 95% ДИ 0,49�0,68; р<0,0001 соот�

ветственно). По сравнению с больными с синусовым

ритмом у пациентов с ФП выявлено достоверное вза�

имодействие эффектов терапии БАБ как для общей

смертности (р=0,048), так и для госпитализаций,

обусловленных декомпенсацией СН (р<0,001). Влия�

ние на полученные результаты ковариат, включенных

в метарегрессионный анализ, отсутствовало.

ВыводыУ больных с систолическим вариантом СН и сопут�

ствующей ФП влияние БАБ на прогноз выражено в мень�шей мере, чем у пациентов с синусовым ритмом.

Комментарий Согласно современным рекомендациям БАБ пока�

заны и при СН, и при ФП. В частности, эти препара�

ты являются частью стандартной терапии всех боль�

ных с систолическим вариантом СН, поскольку БАБ

снижают у них риск летальных исходов и частоту де�

компенсации. Кроме того, данные средства предуп�

реждают возникновение новых эпизодов ФП, причем

не только при СН, но и в популяции с относительно

низким риском (преимущественно у лиц, страдающих

АГ). В случае ФП БАБ назначают для снижения ЧСС,

благодаря чему уменьшается выраженность клиничес�

кой симптоматики, хотя прогноз при этом не улучша�

ется. Существует несколько причин, объясняющих

меньшую эффективность БАБ у пациентов с ФП. Во�

первых, при наличии синусового ритма точкой прило�

жения фармакологического действия БАБ является

синусовый узел, содержащий почти исключительно

β1�адренорецепторы. В случае ФП такой точкой слу�

жит атриовентрикулярное соединение, удельный вес

β1�адренорецепторов в котором составляет лишь

~50%. В то же время избирательность трех из четырех

изучавшихся БАБ к β1�адренорецепторам была значи�

тельно выше, чем к β2�адренорецепторам. Правда, в

настоящем метаанализе среднее уменьшение ЧСС,

достигнутое на фоне применения эквивалентных доз

препаратов, между обследованными группами оказа�

лось сопоставимым и не отличающимся от снижения

сердечного ритма при приеме плацебо (10,5 vs 9,1;

р=0,17). Однако в отличие от больных с синусовым

ритмом у пациентов с ФП величину ЧСС до целевого

уровня уменьшить не удалось. Во�вторых, ЧСС опре�

деляли только в состоянии покоя, тогда как при уме�

ренной физической нагрузке БАБ в сравниваемых

группах могли замедлять сердечный ритм в разной сте�

пени. Действительно, у больных с ФП по сравнению с

лицами, имеющими синусовый ритм, симпатический

тонус выше. Поэтому нельзя исключить, что дозы

БАБ, достаточные для пациентов с синусовым рит�

мом, могут быть слишком низкими для больных с ФП

(кстати, ЧСС как суррогатный маркер внутрисердеч�

ной симпатоадреналовой активности обладает доволь�

но низкой чувствительностью). В�третьих, ФП свойс�

твенно выпадение систолы предсердий и нерегуляр�

ность желудочковых сокращений. Следовательно, для

поддержания адекватного сердечного выброса такие

пациенты, возможно, нуждаются в большей ЧСС.

В�четвертых, снижение ЧСС при ФП может быть

следствием нарушений внутрисердечной проводимос�

ти, которые сами по себе оказывают отрицательное

влияние на прогноз. Наконец, присоединение к СН та�

кого осложнения, как ФП, нередко свидетельствует о

худшем клиническом статусе больного, а значит, и о ме�

нее благоприятном прогнозе.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 63

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

64



Помимо сугубо клинико�патофизиологических при�

чин, определенное значение, вероятно, имеет разный

фармакологический профиль лекарственных средств,

изучавшихся во включенных РКИ. Так, метопролол и

бисопролол являются селективными БАБ, тогда как

карведилол и небиволол обладают дополнительными

вазодилатирующими свойствами. Интересно, что, по

данным субанализа РКИ COMET (n=600), карведилол

отчетливее, чем метопролол, влияет на прогноз. Здесь

уместно отметить, что в исследовании U.S.�Carvedilol

Study, вошедшем в настоящий метаанализ, у пациентов

с ХСН и ФП карведилол оказывал редуцирующее вли�

яние на риск смерти в сравнении с плацебо. Серьезным

ограничением настоящего анализа служило то, что в

него не включались результаты РКИ BEST (с несе�

лективными ББ) и COPERNICUS (с карведилолом), в

которые вошли больные с более тяжелой СН и более

выраженной систолической дисфункцией ЛЖ. Между

тем результаты РКИ BEST, посвященного БАБ/симпа�

толитику буциндололу, не соответствуют выводам нас�

тоящего метаанализа. Бета�блокирующий эффект бу�

циндолола вариабелен и зависит от генотипических

особенностей пациента. Установлено, что этот препа�

рат в отличие от бисопролола, метопролола CR/XL и

небиволола улучшает исходы СН у больных с ФП, при�

чем эффективность буциндолола особенно высока при

β1�389�аргинин гомозиготном генотипе. Результаты

РКИ BEST могут быть связаны как с фармакологичес�

кими особенностями буциндолола, так и с большей тя�

жестью СН у включенных в исследование пациентов.

Как бы там ни было, но РКИ BEST поднимает вопрос

о гетерогенности эффектов БАБ, назначаемых при

систолическом варианте СН.

Другим существенным ограничением представлен�

ной работы служит отсутствие данных о клиническом

типе ФП, а также непропорциональное межгрупповое

распределение больных с различной длительностью

этого нарушения сердечного ритма. Данный недоста�

ток, присущий всем ретроспективным исследованиям,

превращает выводы работы в гипотезу, проверка кото�

рой требует проведения проспективных исследований.

Снижение сердечно�сосудистой смертности и уровня NT�proBNP после назначения пищевых добавок, содержащих селен и коэнзим Q10: 5�летнее проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо�контролируемое клиническое испытание,проводившееся среди городского населения ШвецииAlehagen U., Johansson P., Bjornstedt M. et al.

Int. J. Cardiol., 2012, публикация online

ОбоснованиеСелен является незаменимым нутриентом, кото�

рый необходим для антиоксидантной защиты, оксида�

тивного метаболизма и функционирования системы

иммунитета. Поступая в организм с пищей, селен

далее включается в состав ряда протеинов, из кото�

рых к настоящему времени известно ~25. Установ�

лено, что селен, содержащийся в пищевых добав�

ках, подавляет воспалительную реакцию. Кроме то�

го, данный микроэлемент, возможно, угнетает опу�

холевый рост. Выявлена тесная взаимосвязь между

содержанием селена в почве и его потреблением с

продуктами питания. Так, например, в селен�дефи�

цитных районах центрального Китая распростране�

на болезнь Кешана, представляющая собой энде�

мический тип кардиомиопатии. В нескольких ис�

следованиях продемонстрирована связь между пот�

реблением селена и риском возникновения ИБС.

В частности, при низком потреблении данного

микроэлемента риск сердечно�сосудистой смерти

возрастает в 2,9 раза. Считается, что во многих за�

падноевропейских странах потребление селена с

пищей недостаточно, вследствие чего предлагаются

соответствующие пищевые добавки. Тем не менее

их эффективность признается далеко не всеми ав�

торами. Отсутствие клинического эффекта доба�

вок, содержащих селен, может быть объяснено

кратковременностью наблюдений, дефицитом ко�

энзима Q10 и/или недостаточной активностью се�

ленопротеинов, что связывают с сопутствующим

дефицитом изопентенила Sec�tРНК – фактора, не�

обходимого для синтеза этих белков. Коэнзим Q10

(убихинон) присутствует во всех клетках организма

и играет важную роль как при переносе электронов

в митохондриальной дыхательной цепи, так и в

окислительном фосфорилировании. В свою оче�

редь, внемитохондриальный коэнзим Q10 является

высокоактивным жирорастворимым антиоксидан�

том, защищающим от пероксидации липидов. Для

нормального функционирования сердца необходи�

мо постоянное поступление в миокард коэнзима

Q10, который либо синтезируется локально, либо

доставляется током крови. С возрастом интенсив�

ность эндогенного образования коэнзима Q10 сни�

жается, и это обосновывает целесообразность по�

требления пожилыми людьми соответствующих пи�

щевых добавок. Интересно, что еще 40 лет назад у

75% пациентов с ИБС был выявлен низкий уровень

коэнзима Q10 в плазме крови, причем по мере про�

грессирования болезни уменьшалось и его содержа�

ние в сердечной мышце. То же самое характерно для

миокарда больных кардиомиопатиями. При этом у

пациентов с СН, не совместимой с жизнью, концен�

трация коэнзима Q10 ниже, чем у больных с луч�

шим прогнозом. Показано, что при ишемической

кардиомиопатии диетические добавки, содержа�

щие коэнзим Q10, улучшают функцию миокарда и

повышают качество жизни.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 64

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

65



Цель исследованияОценить способность диетических добавок, содер�

жащих селен и коэнзим Q10, улучшать функцию

миокарда, клиническое течение ХСН и прогноз у па�

циентов, находящихся под наблюдением врачей пер�

вичного звена здравоохранения.


В интервенционное исследование вошли лица, про�

живающие в промышленных городах на юго�востоке

Швеции. Набор пациентов осуществляли в промежут�

ке между 2003 и 2010 г. Критериями исключения слу�

жили ОИМ (перенесенный в последние ≤4 нед), за�

планированное на ближайшее будущее оперативное

вмешательство на сердечно�сосудистой системе, бере�

менность, тяжелые заболевания, угрожающие жизни в

ближайшие 4 года, злоупотребление алкоголем, ле�

карственная зависимость. Исходно и спустя 6 мес по

окончании приема пищевых добавок всем больным

проводили физикальное обследование, регистрировали

электрокардиограмму и выполняли эхокардиографию,

проводили забор образцов крови для изучения плаз�

менной концентрации NT�proBNP. Пищевые добавки

(200 мг/сут коэнзима Q10 в капсулах + 200 мкг/сут селе�

на в таблетках) назначали на протяжении 48 мес. В ко�

нечном счете в группу активной терапии включили

221 пациента, а в группу плацебо – 222 больных. В ка�

честве ПКТ были выбраны снижение тяжести ХСН,

общая и сердечно�сосудистая смертность, ВКТ – ди�

намика функции миокарда. Риск летального исхода

оценивали посредством анализа пропорционального

риска Кокса и кривых Каплана�Майера. ОР влияния

активной терапии на динамику плазменной концен�

трации NT�pro�BNP определяли с помощью логисти�

ческой регрессии. ФВ ЛЖ в зависимости от ее величи�

ны разделили на четыре класса: >50, 40�50, 30�40,

<30%. Если на фоне терапии значение ФВ ЛЖ перехо�

дило в лучший класс, это оценивали как +1; в случае

перехода значения ФВ ЛЖ в худший класс такой дина�

мике присваивали –1; при отсутствии каких�либо из�

менений ФВ ЛЖ результат считали равным 0. За уро�

вень значимости принимали р<0,05.

РезультатыСредний период наблюдения составил 5,2 года. За это

время в группе активной терапии произошло достовер�

ное снижение сердечно�сосудистой смертности (5,9 vs

12,6% в группе плацебо, р=0,015). У пациентов, полу�

чавших пищевые добавки, отмечалось уменьшение

уровня NT�proBNP в плазме крови (214 vs 302 нг/л к

48 мес, р=0,014). Также благодаря лечению улучши�

лась функция сердца, на что указывала позитивная

динамика ФВ ЛЖ (р=0,013).

ВыводыДлительный прием пищевых добавок, содержа�

щих селен и коэнзим Q10, снижает сердечно�сосудистую смертность, уменьшает плазменныйуровень NT�proBNP и улучшает эхокардиографи�ческие показатели, отражающие функциональноесостояние миокарда.

Комментарий До сих пор клинические эффекты внутриклеточного

взаимодействия селена и коэнзима Q10 в длительных

популяционных исследованиях не изучались. Между

тем к настоящему времени накопились данные, указы�

вающие на то, что для реализации протекторного кар�

диоваскулярного действия селена необходимо одно�

временное назначение коэнзима Q10, причем вводить

эти нутриенты следует в достаточно высоких дозах.

Так, еще в 1994 г. была выполнена работа, в которой

после однократного внутривенного болюса селена па�

циентам на протяжении одного года назначали пер�

оральный прием комбинации селена и коэнзима Q10.

На этом фоне у больных (n=61) отмечалась тенденция

к уменьшению миокардиального повреждения и сни�

жению сердечно�сосудистой смертности. Необходимо

подчеркнуть, что, несмотря на небольшое количество

больных, включенных в настоящее исследование,

улучшение функции сердца в группе активной терапии

достигало статистической значимости. Это свидетельс�

твует о выраженном кардиопротекторном эффекте се�

лена, назначаемого совместно с коэнзимом Q10. Реа�

лизация благоприятного действия сочетанного приема

данных веществ может быть объяснена влиянием селе�

на на селенопротеины, в частности TrxR1 – белок,

опосредующий эффекты коэнзима Q10. Поскольку в

почве Скандинавии селен содержится в низких коли�

чествах, потребление этого микроэлемента с пищей

недостаточно для адекватной сатурации селенопротеи�

нов. В результате активность белка TrxR1 не достигает

своего оптимума. Так, установлено, что у больных с СН

уровень указанного протеина низкий и не соответству�

ет интенсивности процессов тиоредоксин/оксидатив�

ного стресса. Ограничениями представленной работы

является относительно небольшое число обследован�

ных больных (n=443) и существенная доля лиц, ото�

звавших свое согласие на участие в исследовании.

Подготовил Глеб Данин

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 65

66



«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

Влияние левосимендана на клиническое течение остройдекомпенсации сердечной недостаточности

Packer M., Colucci W., Fisher L. et al.

JACC: Heart Fail., 2013, v. 1, p. 103?111

ОбоснованиеЛевосимендан является вазодилататором, обла�

дающим положительным инотропным эффектом,

вследствие чего его назначают пациентам с острой

декомпенсацией сердечной недостаточности (СН).

В то же время отсроченные эффекты левосименда�

на до сих пор не изучены.

Цель исследованияОценить эффективность и безопасность внутри�

венного введения левосимендана у больных с ост�

рой декомпенсацией СН.

Характеристика пациентов, методы и организация исследо4вания

Выполнено два рандомизированных клиничес�

ких испытания (РКИ). В первом из них (REVIVE I,

n=100) разработали новую методологию оценки

клинической эффективности левосимендана, во

втором РКИ (REVIVE II, n=600) применили эту ме�

тодологию на большой популяции больных. Паци�

енты в дополнение к стандартной терапии получали

или плацебо (n=350), или левосимендан (n=350),

который вводили внутривенно на протяжении 24 ч.

Комбинированная первичная конечная точка

(ПКТ) включала динамику ряда клинических пара�

метров за 5 сут от момента рандомизации.

РезультатыПо данным РКИ REVIVE II, в группе левосимен�

дана (n=299) чаще, чем в группе плацебо (n=301),

отмечали улучшение клинического статуса (58 vs 44

больных) и реже – его ухудшение (58 vs 82)

(р=0,015). Эти отличия были статистически досто�

верны, несмотря на то что пациенты, получавшие

плацебо, чаще нуждались в интенсификации тера�

пии (79 vs 45). У больных, которым вводили левоси�

мендан, улучшение самооценки общего состояния

и снижение плазменного уровня натрийуретичес�

кого пептида типа В сохранялись на протяжении

5 сут и ассоциировались с уменьшением длитель�

ности госпитализации (р=0,009). Аналогичные ре�

зультаты были получены в РКИ REVIVE I. На фоне

инфузии левосимендана чаще возникали артери�

альная гипотензия и сердечные аритмии. Кроме то�

го, в основной группе по сравнению с группой пла�

цебо оказался количественно выше риск смерти к

90 сут наблюдения (49/350 vs 40/350, р=0,29).

ВыводыУ больных с острой декомпенсацией СН внутривен�

ное введение левосимендана приводит к быстрому ипродолжительному симптоматическому эффекту, од�нако сопровождается повышением риска сердечно�сосудистых осложнений.

Комментарий Помимо сугубо симптоматического эффекта, ле�

восимендан уменьшает продолжительность эпизо�

да декомпенсации СН, снижает объем лекарствен�

ной терапии и ограничивает пребывание больного в

стационаре. Благотворное влияние препарата ста�

новится очевидным уже через 6 ч, сохраняясь в те�

чение 5 сут, хотя средство вводили на протяжении

всего 24 ч. Это объясняется существованием у лево�

симендана активного метаболита, период полувы�

ведения которого длится 70�80 ч. Для настоящего

исследования была разработана такая комбиниро�

ванная ПКТ, которая позволяла преодолеть многие

ограничения, присущие предыдущим РКИ. Так,

ПКТ учитывала не только динамику общей само�

оценки, но и те неблагоприятные сердечно�

сосудистые события, которые требовали увеличе�

ния объема внутривенной терапии. В результате

благодаря новому подходу к разработке ПКТ:

1) исключали пропуск клинически значимой и не

подверженной систематической ошибке информа�

ции; 2) обеспечивали учет клинически важных со�

бытий, приводящих к раннему выбыванию боль�

ных, а из�за этого и к исключению из анализа эф�

фективности ряда индивидуальных результатов;

3) длительность наблюдения соответствовала сред�

ней продолжительности госпитализации пациентов

с острой декомпенсацией СН. Благоприятное

действие левосимендана, продемонстрированное в

настоящей работе, опосредовано его фармакологи�

ческими свойствами. В частности, положительный

инотропный эффект объясняется способностью

препарата повышать чувствительность к кальцию

сократительных элементов кардиомиоцитов, а вы�

зываемая им прямая вазодилатация – блокадой

АТФ�зависимых калиевых каналов в гладкой мус�

кулатуре сосудов. Оба механизма приводят к повы�

шению сердечного выброса и снижению давления

наполнения ЛЖ. Указанные эффекты левосимен�

дана под влияниием БАБ не ослабляются, хотя для

некоторых других положительных инотропов такое

взаимодействие описано. Как и прочие артерио� и

венодилататоры, левосимендан вызывает головную

боль и артериальную гипотензию. Кроме того, по�

вышая сократимость миокарда, препарат увеличи�

вает ЧСС, а это приводит к возрастанию риска суп�

равентрикулярных и желудочковых аритмий.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 66

67



«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

Согласно результатам экспериментальных исследо�

ваний и данных нескольких РКИ (V. Moiseyev et al.,

2002; F. Follath et al., 2002), левосимендан, эффекты

которого сопоставляли с эффектами плацебо и дру�

гих средств, обладающих позитивным инотропным

действием, снижает риск смерти. Напротив, в нас�

тоящей работе абсолютное число летальных исхо�

дов в группе левосимендана оказалось количест�

венно больше, чем в группе плацебо. Указанное от�

личие не достигало статистической достоверности,

а следовательно, с учетом редкости регистрировав�

шихся в РКИ смертей, вполне могло быть случай�

ным. Так, в метаанализе G. Landoni и соавт. (2012),

охватившем данные 23 РКИ (в том числе REVIVE I

и II), показано, что на фоне введения левосименда�

на отмечается значительное снижение общей

смертности. Однако предложено и другое объясне�

ние: левосимендан увеличивает риск летального ис�

хода у пациентов с исходно низким уровнем АД.

Действительно, в отличие от предыдущих РКИ, в

настоящее исследование включались больные, по�

лучавшие такие средства, как добутамин, нитрогли�

церин и несиритид, которые, обладая собственным

положительным инотропным и/или вазодилатиру�

ющим действием, у ряда больных повышают риск

смерти. Таким образом, между левосименданом и

указанными препаратами нельзя исключить суще�

ствования синергизма, который в итоге способен

привести к возникновению неблагоприятных сер�

дечно�сосудистых событий у пациентов с исходно

низким уровнем АД.

Влияние спиронолактона на диастолическую функциюлевого желудочка и способность к физической нагрузкепри СН с сохраненной фракцией выброса

Edelmann F., Wachter R., Schmidt A. et al.

JAMA, 2013, v. 309, p. 781?791

ОбоснованиеАнтагонисты минералокортикоидных рецепто�

ров (АМР) снижают общую и сердечно�сосудистую

смертность у больных с систолическим вариантом

СН. В нескольких небольших исследованиях было

показано, что АМР также эффективны при гипер�

тензивном сердце и диастолической СН. Чтобы

подтвердить эти результаты, требовалось провести

РКИ с более строгим дизайном.

Цель исследованияОценить способность спиронолактона улучшать

диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) и

максимальную способность к физической нагрузке

у больных с СН и сохраненной фракцией выброса

(ФВ) ЛЖ.


В РКИ Aldo�DHF вошли 422 амбулаторных паци�

ента в возрасте 67±8 лет, 48% из которых были муж�

чинами. Больных включали при наличии у них II�

III функционального класса (ФК) СН и ФВ ЛЖ

≥50%. Всех пациентов рандомизированно распре�

деляли на группы спиронолактона, принимаемого в

дозе 25 мг/сут (n=213), и плацебо (n=209). Длитель�

ность наблюдения составляла 12 мес. В качестве

ПКТ выступала динамика диастолической функ�

ции (Е/е'), оцениваемой эхокардиографически, и

максимальной способности к физической нагрузке,

определяемой при нагрузочном кардиопульмональ�

ном тестировании (пиковое VO2).

РезультатыПоказатель Е/е' в группе спиронолактона сни�

зился с 12,7±3,6 до 12,1±3,7, тогда как в группе пла�

цебо он возрос с 12,8±4,4 до 13,6±4,3 (корригиро�

ванная средняя разница �1,5; 95% доверительный

интервал (ДИ) от �2,0 до �0,9; р<0,001). Межгруппо�

вые отличия динамики пикового VO2 отсутствовали

(спиронолактон – 16,3±3,6 до лечения, 16,8±

4,6 мл/мин/кг после терапии; плацебо – 16,4±3,5 до

лечения, 16,9±4,4 мл/мин/кг после терапии; корри�

гированная средняя разница +0,1 мл/мин/кг; 95%

ДИ от �0,6 до +0,8; р=0,81). Спиронолактон вызы�

вал обратное развитие ремоделирования миокарда,

в частности уменьшал индекс массы ЛЖ (разница

�6 г/м2; 95% ДИ от �10 до �1 г/м2; р=0,009), и улуч�

шал нейрогуморальный профиль (среднее геомет�

рическое отношение для плазменной концентра�

ции N�терминального предшественника мозгового

натрийуретического пептида (NT�proBNP) 0,86;

95% ДИ 0,75�0,99, р=0,03), а также несколько

уменьшал расстояние, проходимое в тесте с 6�ми�

нутной ходьбой (�15 м; 95% ДИ от �27 до �2 м;

р=0,03). Препарат не изменял качество жизни и вы�

раженность клинической симптоматики. Спироно�

лактон способствовал небольшому приросту калие�

мии (+0,2 ммоль/л; 95% ДИ 0,1�0,3; р<0,001) и сни�

жению расчетной скорости клубочковой фильтра�

ции (�5 мл/мин/1,73 м2; 95% ДИ от �8 до

�3 мл/мин/1,73 м2; р<0,001), однако на частоту

госпитализаций это не влияло.

ВыводыУ больных с СН и сохраненной ФВ ЛЖ длитель�

ный прием спиронолактона улучшает диастоличес�кую функцию ЛЖ и корригирует его ремоделирова�ние, не влияя на выраженность симптоматики, мак�симальную способность к физической нагрузке и ка�чество жизни.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 67

68



«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

Комментарий В настоящем исследовании было показано, что

при СН с сохраненной ФВ ЛЖ спиронолактон вы�

зывает обратное развитие ремоделирования мио�

карда. Аналогичным эффектом препарат обладает и

у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ,

при которой спиронолактон, снижая общую смерт�

ность и частоту госпитализаций, обусловленных де�

компенсацией СН, также не оказывает влияния на

пиковое VО2 и качество жизни. По результатам ме�

таанализа D. Phelan и соавт. (2012), включавшего

данные о 1575 больных с СН и сниженной ФВ ЛЖ,

АМР уменьшают ФК СН всего на 0,13 – величину,

которая в представленном исследовании не дости�

гала порога статистической значимости. Ответ на

вопрос, способны ли АМР улучшать прогноз и у па�

циентов с сохраненной ФВ ЛЖ, призвано получить

международное РКИ TOPCAT. Как известно, бло�

каторы РАС подавляют высвобождение альдостеро�

на, опосредуемое ангиотензином II, однако несмот�

ря на это у значительного числа больных с СН отме�

чается гиперальдостеронизм (феномен «ускольза�

ния»). В предыдущих исследованиях, оценивавших

эффективность различных фармакологических

средств у пациентов с СН и сохраненной ФВ ЛЖ,

корригировать диастолическую дисфункцию не

удавалось. Ни АРА, ни БАБ не обладали положи�

тельным влиянием на функциональный статус та�

ких больных и не улучшали их прогноза. Следова�

тельно, спиронолактон – первый препарат с дока�

занной способностью корригировать диастоличес�

кую функцию ЛЖ при отсутствии снижения его

ФВ. В то же время обнаружить уменьшение левого

предсердия, как это было продемонстрировано в

РКИ PARAMOUNT (2012), не удалось, что, воз�

можно, было связано с исходно небольшими разме�

рами данной камеры сердца, а также низкой рас�

пространенностью ФП. Альтернативным объясне�

нием служит тот факт, что для реализации структур�

но�функциональных эффектов спиронолактона на

уровне предсердий требуется более длительное вре�

мя. Отчасти данные эффекты можно объяснить су�

щественным снижением АД, наступавшим благода�

ря препарату. Тем не менее после введения поправ�

ки на исходный и последующие уровни АД влияние

спиронолактона на диастолическую функцию (E/e'

�1,1; 95% ДИ от �1,6 до �0,5; р<0,001) и массу мио�

карда (�4,8 г/м2; 95% ДИ от �9,4 до �0,3 г/м2; р=0,04)

ЛЖ оставалось статистически достоверным, свиде�

тельствуя о независимости обратного развития ре�

моделирования миокарда от гипотензивного

действия этого средства. Интересно, что благодаря

спиронолактону АД снизилось на 5 мм рт. ст. мень�

ше, чем при приеме валсартана (РКИ VALIDD),

который, однако, не повлиял на показатель Е/е',

нейроэндокринную активацию и массу миокарда.

Эналаприл и небиволол также снижают у больных с

СН и сохраненной ФВ ЛЖ уровень АД, не корриги�

руя диастолическую дисфункцию и ремоделирова�

ние сердечной мышцы. Благоприятные структурно�

функциональные эффекты спиронолактона не со�

провождались положительной клинической дина�

микой. В то же время в настоящем РКИ частота

сердечно�сосудистых событий была низкой. Это

указывает на то, что больные страдали начальной

стадией СН. Следовательно, для выявления клини�

ческого эффекта препарата требовалось время, пре�

вышающее длительность наблюдения. Отдельного

обсуждения требует вызванное спиронолактоном

уменьшение на ~3% субмаксимальной способности

к физической нагрузке. Объяснением могут слу�

жить умеренное снижение функции почек, падение

концентрации гемоглобина, методические погреш�

ности либо элемент случайности. Учитывая, что

спиронолактон не влиял на VО2 и слегка снижал

дистанцию, проходимую в тесте с 6�минутной ходь�

бой, нужно принять во внимание способность дан�

ного средства редуцировать давление наполнения

ЛЖ. Наконец, нельзя забывать и о том, что спиро�

нолактону свойственно антиандрогенное действие,

а значит, отрицательное и не зависимое от гемоди�

намических эффектов влияние на функцию скелет�

ной мускулатуры. Впрочем, об этом можно гово�

рить лишь крайне предположительно, поскольку

клиническое действие более специфичных АМР

(эплеренона и канренона) у пациентов с СН и

сохраненной ФВ ЛЖ пока не изучено. Согласно

данным обсервационных исследований, при СН с

систолической дисфункцией ЛЖ назначение не�

адекватно высоких доз спиронолактона и недоста�

точный контроль факторов риска гиперкалиемии

могут полностью нивелировать положительные

эффекты препарата. В представленном РКИ спиро�

нолактон повышал концентрацию сывороточного

калия в среднем на 0,2 ммоль/л. При этом клини�

чески значимая гиперкалиемия (>5,5 ммоль/л)

наблюдалась редко, а выше 5,8 ммоль/л уровень

калия не увеличивался ни у одного пациента.

Случаев госпитализаций, связанных с гиперкалие�

мией, также не регистрировали. Очевидно, это

связано с тщательным учетом противопоказаний

к назначению спиронолактона, введением препа�

рата в рекомендуемых дозах, периодическим конт�

ролем калиемии и функции почек. Главное ограни�

чение РКИ Aldo�DHF сводилось к тому, что в

исследование входили больные с компенсиро�

ванной СН, симптоматика которой была умеренно

выражена. Кроме того, исключались пациенты

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 68

69



«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

с инвалидизирующими сопутствующими заболева�

ниями. Следовательно, полученные результаты

нельзя экстраполировать ни на больных с тяжелой

СН, ни на пациентов, имеющих тяжелую сопут�

ствующую патологию.

Отсроченные эффекты иммуноадсорбции у ожидающихтрансплантацию сердца пациентов с дилатационнойкардиомиопатией и наличием антител к β1�адренорецепторам

Dandel M., Wallukat G., Englert A. et al.


ОбоснованиеЧтобы продлить время, предшествующее прове�

дению трансплантации сердца, необходима разра�

ботка принципиально новых лечебных подходов.

В краткосрочных проспективных исследованиях

была показана эффективность иммуноадсорбции

(ИА) при дилатационной кардиомиопатии

(ДКМП), ассоциированной с антителами к β1�адре�

норецепторам (β1�АРАТ). В то же время отсрочен�

ное влияние этого метода остается невыясненным.

Цель исследованияДать характеристику отсроченного действия ИА у

пациентов с ДКМП, ожидающих проведения транс�

плантации сердца.


В одноцентровое ретроспективное исследование

с проспективным сбором результатов вошли

β1�АРАТ�позитивные и β1�АРАТ�негативные боль�

ные в терминальной стадии ДКМП (ФВ ЛЖ <30%),

ожидающие трансплантации сердца. ИА проводили

в период с 1995 по 2005 год (длительность наблюде�

ния 5,3�14,7 года). В качестве контрольной группы

использовали β1�АРАТ�позитивных пациентов, ко�

торых направляли на трансплантацию сердца и ко�

торым при этом ИА не выполняли. Кроме того, со�

поставляли эффективность неспецифической (не�

селективная элиминация антител) и специфичес�

кой (селективная элиминация β1�АРАТ) ИА. В ка�

честве ПКТ были выбраны функция ЛЖ и выжива�

емость без проведения трансплантации сердца и ус�

тановки механических устройств вспомогательного

кровообращения.

РезультатыВероятность 5�летнего выживания без проведения

трансплантации сердца и установки механических

устройств вспомогательного кровообращения у 108

β1�АРАТ�позитивных пациентов с ДКМП, получав�

ших неспецифическую ИА, достигала 69,4±4,4%,

что было достоверно выше (р<0,05) аналогичного

показателя у β1�АРАТ�позитивных больных ДКМП,

которым ИА не проводили (25,4±11,4%), и у

β1�АРАТ�негативных пациентов, подвергавшихся

ИА (47,4±11,5%). У больных с высоким уровнем

β1�АРАТ как неспецифическая, так и специфическая

ИА продемонстрировали одинаково высокую эф�

фективность в отношении элиминации соответству�

ющих антител. Оба вида ИА способствовали улучше�

нию ФК СН и ФВ ЛЖ (р<0,01), причем динамика

данных показателей не зависела от специфичности

ИА. Частота положительного «ответа» на специфи�

ческую и неспецифическую ИА была одинаковой

(78,3 vs 79,6%). У 76% пациентов с рецидивом появ�

ления β1�АРАТ после ИА отмечалось ухудшение

функциональной способности ЛЖ.

ВыводыЭлиминация ββ1�АРАТ с помощью как специфичес�

кой, так и неспецифической ИА улучшает функциюЛЖ, что стабилизирует клиническое течение терми�нальной ДКМП и позволяет отложить проведениетрансплантации сердца на несколько лет. Клиничес�кая эффективность ИА опосредуется элиминациейββ1�АРАТ.

Комментарий Известно, что постоянная гиперстимуляция

β1�адренорецепторов под действием β1�АРАТ ока�

зывает на кардиомиоциты токсический эффект, ко�

торый связан с перегрузкой интрацеллюлярным

кальцием. Через 72 ч происходит даун�регуляция и

значительная десенситизация β1�адренорецепто�

ров, что сочетается с нарушением поступления

внутрь клетки ионов кальция, а в конечном счете, с

контрактильной дисфункцией кардиомиоцитов.

Кроме того, β1�АРАТ способствуют интенсифика�

ции процессов апоптоза. У здоровых лиц β1�АРАТ

обнаруживают в <10% (чаще в ≤1%) случаев, у па�

циентов с ишемической кардиомиопатией – в 10�

13%, тогда как при идиопатической ДКМП – в 26�

80%. Столь большая вариабельность в частоте обна�

ружения β1�АРАТ у больных с ДКМП может быть

объяснена разными скрининговыми подходами.

Другой причиной этого, возможно, является тот

факт, что частота β1�АРАТ нарастает с усугублением

тяжести миокардиальной дисфункции. Действи�

тельно, согласно полученным результатам, потреб�

ность в механическом устройстве для поддержания

функции ЛЖ исчезла у 33 из 34 β1�АРАТ�позитив�

ных больных (97,1%), у которых данные антитела

удалось элиминировать. Это подтверждает предполо�

жение о существовании взаимосвязи между тяжестью

систолической дисфункции (и/или напряжения

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 69

70



«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

стенки) ЛЖ, с одной стороны, и наличием β1�АРАТ –

с другой. Главная новизна представленных данных

состоит в том, что у β1�АРАТ�позитивных пациен�

тов с ДКМП ИА обладает благоприятным отсро�

ченным действием на выживаемость. При этом

группы больных, которых подвергали и не подвер�

гали ИА, не отличались по таким исходным харак�

теристикам, как сывороточный уровень β1�АРАТ,

размер и функциональный статус ЛЖ, плазменная

концентрация NT�proBNP, толерантность к физи�

ческой нагрузке, длительность течения СН, харак�

тер лекарственного лечения, частота ИБС и назна�

чения сердечной ресинхронизирующей терапии.

Однофакторный регрессионный анализ показал,

что на выживаемость после проведения ИА исход�

ные характеристики также не влияют. Как вытекает

из результатов, полученных благодаря методу Кап�

лана�Майера, ИА увеличивает выживаемость в та�

кой же степени, что и трансплантация сердца. Од�

нако если у лиц с трансплантированным сердцем

ФВ ЛЖ, как правило, нормальная, то сразу после

проведения ИА этот показатель стабильно превы�

шал 34% лишь в 24,3% случаев, а спустя 3 года из 86

клинически стабильных больных с СН I�II ФК наб�

людался только у 44 (51,2%). Настоящее исследова�

ние поднимает такую важную проблему, как часто�

та положительного «ответа» на ИА. Так, хотя после

неспецифической ИА снижение β1�АРАТ до <3 ЛЕ

происходило в 105 из 108 случаев (97,2%), улучше�

ние функции ЛЖ наблюдали только у 70,4% паци�

ентов. У таких больных регистрировали существен�

ное улучшение толерантности к физической

нагрузке (снижение ФК СН и оптимизация показа�

теля пикового VO2), а также улучшение оценки по

шкале выживаемости при СН. Кроме того, у этих

пациентов уменьшались размер ЛЖ и частота мит�

ральной и/или трикуспидальной регургитации.

Напротив, в случае отсутствия «ответа» на ИА до�

стоверной динамики перечисленных показателей

не происходило и соответственно не повышалась

вероятность выживания. Независимым предикто�

ром последнего согласно данным многофакторного

анализа являлось увеличение ФВ ЛЖ в течение пер�

вых 6�12 мес после ИА. Тем не менее 6 пациентов

(18,7%) в течение 5 лет после проведения неспеци�

фической ИА, обусловившей адекватную элимина�

цию β1�АРАТ, оставались клинически стабильны�

ми, несмотря на то что их ФВ ЛЖ в первый год наб�

людения благоприятной динамики не претерпела.

Причина отсутствия «ответа» на ИА у 29,6% боль�

ных осталась неясной. Повторное появление

β1�АРАТ (≥3 ЛЕ) регистрировалось у 26 из 101 паци�

ента (25,7%), у которого неспецифическая ИА вы�

звала адекватную элиминацию соответствующих

антител (до уровня <2 ЛЕ). В 76,9% случаев это со�

провождалось падением ФВ ЛЖ, ростом его конеч�

но�диастолического диаметра и ухудшением ФК

СН. Проведение повторного курса ИА было успеш�

ным у 7 из 10 больных. Остаются малоизученными

механизмы, посредством которых неспецифичес�

кая ИА улучшает функцию миокарда. Возможно,

определенную роль играют иммуноглобулины, вво�

димые как средство заместительной терапии после

окончания курса ИА, либо оказывает влияние уда�

ление иных (помимо β1�) групп АТАТ. Однако сле�

дует учитывать, что неспецифическая ИА эффек�

тивна лишь при высоком титре β1�АРАТ, а следова�

тельно, основной механизм ее действия опосредо�

ван именно элиминацией этих антител. Такой вы�

вод подтверждается и различием в исходах между

больными, которым проводили неспецифическую

ИА с последующим введением иммуноглобулинов,

и пациентами, получавшими специфическую ИА

без заместительной терапии. В представленной ра�

боте намечалась тенденция (р=0,068) к более высо�

кой эффективности специфической ИА, на фоне

которой вероятность выживания оказалась выше,

чем при назначении неспецифической ИА. Отсюда

вытекает, что при неселективном удалении имму�

ноглобулинов могут элиминироваться и какие�то

антитела, оказывающие положительное влияние на

функцию сердца.


ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 70

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

71



Эритропоэтин и сердечная недостаточность: конецнадеждам?

L. Kleijn, B.D. Westenbrink, P. van der Meer


Проблема анемии, сопутствующей сердечной не�

достаточности (СН), изучается вот уже 10 лет. Ее

распространенность колеблется в пределах 25�40%

и зависит от тяжести СН, а также выбранных крите�

риев диагностики. Сопутствующая анемия повы�

шает смертность и частоту госпитализаций, обус�

ловленных СН (J. McMurray et al., 2012). В частнос�

ти, у пациентов с СН и анемией риск смерти увели�

чивается примерно вдвое (H. Groenveld et al., 2008).

Анемия при СН имеет полиэтиологический харак�

тер. Так, в ее генезе играют роль воспаление, прием

ряда медикаментов, неполноценное питание, де�

фицит железа, почечная недостаточность, гемоди�

люция и резистентность к эритропоэтину – EPO

(B. Westenbrink et al., 2010; B. Westenbrink et al., 2007;

L. Kleijn et al., 2012; P. van der Meer et al., 2005; D. van Veld�

huisen et al., 2011).

В отличие от многих других заболеваний, сопут�

ствующих СН, анемия потенциально обратима. Для

ее коррекции можно использовать эритропоэтин�

стимулирующие средства (ESA). В небольших иссле�

дованиях было показано, что назначение ESA, воз�

можно, снижает частоту госпитализаций, обуслов�

ленных СН, повышает толерантность к физической

нагрузке и улучшает качество жизни (P. Ponikowski

et al., 2007; D. van Veldhuisen et al., 2007; J. Ghali et

al., 2008). Уменьшение риска госпитализаций, обус�

ловленных СН, на фоне терапии ESA удалось про�

демонстрировать и в метаанализе P. van der Meer и

соавт. (2009). Для того чтобы получить окончатель�

ный ответ на вопрос о том, целесообразно ли назна�

чать пациентам с СН и сопутствующей анемией

ESA, было проведено рандомизированное клини�

ческое испытание (РКИ) RED�HF (Reduction of

Events With Darbepoetin Alfa in Heart Failure). Крите�

риями включения служили длительность СН

≥3 мес; ее тяжесть, соответствующая ІІ�IV функци�

ональному классу; фракция выброса левого желу�

дочка ≤40%; концентрация гемоглобина 90�120 г/л.

К основным критериям исключения отнесли дефи�

цит железа (сатурация трансферрина составляла

<15%), артериальная гипертензия (уровень артери�

ального давления >160/100 мм рт. ст.), почечная

дисфункция (концентрация сывороточного креати�

нина >265 мкмоль/л) либо проведение диализа.

В RED�HF набирали больных с начала 2006 г. с

целью оценки эффективности дарбепоэтина альфа

в сравнении с плацебо у больных с систолическим

вариантом манифестной СН и сопутствующей ане�

мией. В качестве комбинированной первичной ко�

нечной точки (ПКТ) было выбрано время до нас�

тупления летального исхода от любой причины +

время до наступления потребности в первой госпи�

тализации, обусловленной декомпенсацией СН.

Вторичными конечными точками служили влияние

дарбепоэтина альфа на время до наступления ле�

тального исхода от любой причины; время до нас�

тупления летального исхода от сердечно�сосудис�

той причины; время до наступления потребности в

первой госпитализации, обусловленной декомпен�

сацией СН; динамика качества жизни за 6 мес тера�

пии (оценивали с помощью вопросника KCCQ).

Спустя 6 лет от начала набора в РКИ RED�HF

было включено 2278 пациентов, наблюдавшихся в

453 исследовательских центрах. Исходные клини�

ческие характеристики в группах плацебо и

дарбепоэтина альфа оказались идентичными

(J. McMurray et al., 2013). Все больные страдали тя�

желой СН, примерно 2/3 из них имели III либо IV

ФК. В основной группе медиана концентрации ге�

моглобина находилась в пределах 112�130 г/л.

Межгрупповых отличий по частоте комбинирован�

ной ПКТ выявить не удалось (относительный риск

1,01; 95% доверительный интервал 0,90�1,13;

р=0,87) (K. Swedberg et al., 2013). Было зарегистри�

ровано 42 случая (3,7%) фатального и нефатального

инсульта в группе дарбепоэтина альфа и 31 случай

(2,7%) – в группе плацебо (р=0,23). Тромбоэмболи�

ческие эпизоды любого генеза возникали у 153 па�

циентов, принимавших дарбепоэтин альфа (13,5%),

и у 114 больных, получавших плацебо (10,0%)

(р=0,001). В то же время прием дарбепоэтина альфа

достоверно улучшал качество жизни (в основной

группе количество баллов, набранных по вопросни�

ку KCCQ, оказалось на 2,2 больше, чем в группе

сравнения, р=0,005). Между тем клиническая зна�

чимость умеренного улучшения качества жизни ос�

тается пока неясной.

Следует отметить, что первым РКИ, в котором

оценивалось влияние длительной терапии ESA на

частоту сердечно�сосудистых событий (правда, у

больных с хронической болезнью почек), было ис�

следование TREAT – Trial to Reduce Cardiovascular

Events With Aranesp® (M. Pfeffer et al., 2009). Соглас�

но результатам этой работы у пациентов с неудов�

летворительным стартовым «ответом» гемоглобина

на проводимое лечение частота комбинированной

ПКТ (сердечно�сосудистая смерть + острый ин�

фаркт миокарда + инсульт + СН + госпитализация,

обусловленная ишемической болезнью сердца) по�

вышается (ОР 1,31; 95% ДИ 1,09�1,59) (S. Solomon

et al., 2010). В РКИ TREAT также было выявлено

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 71

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

72

увеличение риска инсульта на фоне терапии ESA

(ОР 1,26; 95% ДИ 0,78�2,02). Эти данные нельзя от�

нести на счет случайности, поскольку, как свиде�

тельствуют результаты предшествующего РКИ EPO

Stroke, в котором ESA назначались больным, пере�

несшим инсульт, активная терапия увеличивает

частоту повторных цереброваскулярных событий

(H. Ehrenreich et al., 2009). Данные РКИ RED�HF

подтверждают вывод о том, что тромбоэмболичес�

кие осложнения у больных, получающих ESA,

встречаются достоверно чаще, чем у пациентов,

принимающих плацебо. Также в группе активной

терапии чаще регистрировали случаи фатальных и

нефатальных инсультов, хотя это отличие не дости�

гало уровня статистической значимости (рис.).

Причина побочных эффектов ESA понятна не до

конца. Предложено несколько объяснений. Во�

первых, стимулируя образование эритроидных

предшественников в костном мозге, ESA повыша�

ют уровень гематокрита и тем самым изменяют ре�

ологические свойства крови. Во�вторых, ESA обла�

дают плейотропными эффектами, в частности спо�

собствуют неоваскуляризации, которая, в свою оче�

редь, ведет к эндотелиальной дисфункции и гипер�

коагуляции.

Несмотря на результаты, полученные в РКИ

RED�HF (неоднозначное влияние на ПКТ, неболь�

шое увеличение частоты тромбоэмболических со�

бытий), все же нет полной ясности в вопросе о том,

могут ли существовать такие категории больных с

СН, назначение которым ESA принесет пользу. Так,

в предыдущих работах было показано, что особенно

неблагоприятен прогноз при анемии с высоким

уровнем эндогенного ЕРО. Вероятно, это объясня�

ется депрессией костномозгового кроветворения,

причиной которой служит либо терминальная СН,

либо хроническое воспаление (P. van der Meer et al.,

2008; A. Belonje et al., 2010). Возможно, внутригруп�

повой анализ покажет, что у больных, которым

для восстановления концентрации гемоглобина

требуются низкие дозы EPO, терапия ESA эффек�

тивна, поскольку их костный мозг обладает боль�

шей реактивностью, т.е. способен к адекватному

«ответу» на лечение. Целесообразность введения

низких доз ЕРО обосновывается и результатами ис�

следований, изучавших его экстрагемопоэтическое

действие – индукцию процессов неоваскуляриза�

ции (E. Lipsic et al., 2008). Поскольку при СН плот�

ность капилляров снижается, у ряда больных могут

быть эффективны и низкие дозы ЕРО. Тем не менее

результаты первого РКИ, в котором у пациентов с

острым инфарктом миокарда изучалось плейотроп�

ное действие ЕРО, высказанные предположения не

подтверждают.

Еще одним перспективным лечебным подходом

при СН с сопутствующей анемией является коррек�

ция железодефицитного состояния (I. Macdougall

et al., 2012). Согласно данным ранее проведенного

РКИ FAIR�HF введение больным с СН (даже при

отсутствии у них анемии) карбоксимальтозы железа

улучшает функциональный статус и качество жизни

(S. Anker et al., 2009).

Так или иначе, но при СН назначение ESA

не влияет на прогноз, а это указывает на то, что ане�

мия является не фактором, усугубляющим недоста�

точность кровообращения, а скорее маркером ее

тяжести. С другой стороны, побочные эффекты

ESA полностью нивелируют потенциальную поль�

зу, которую может принести увеличение концентра�

ции гемоглобина.

Таким образом, в РКИ RED�HF показано, что убольных с СН и сопутствующей анемией увеличениеконцентрации гемоглобина, достигаемое назначениемESA, не снижает частоты сердечно�сосудистых собы�тий и смертности. Анемия скорее является маркеромтяжести СН, но не объектом медикаментозной кор�рекции. Следовательно, назначать больным с СН длялечения сопутствующей анемии ESA нельзя.




ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 72

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

73

III научно�практическая конференцияУкраинской Ассоциации специалистовпо сердечной недостаточности«Современные достижения в профилактике и лечениисердечной недостаточности»

25�26 апреля в г. Киеве состоялась III научно�

практическая конференция Украинской ассоциа�

ции специалистов по сердечной недостаточности.

Мероприятие проходило при поддержке Минис�

терства здравоохранения Украины, Национальной

академии медицинских наук Украины и Ассоциа�

ции кардиологов Украины, Национального научно�

го центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стра�

жеско» НАМН Украины.

Следует отметить, что в рамках пленарных заседа�

ний проводились круглые столы, научно�практи�

ческие семинары, научные сессии и дискуссии.

В работе конференции приняли участие авторитет�

ные украинские ученые – Г.В. Дзяк, Е.Н. Амосова,

А.Н. Пархоменко, Н.Г. Горовенко и др. Большая под�

готовительная работа по организации форума была

проведена президентом УАССН Л.Г. Воронковым.

В первый день конференции много внимания бы�

ло уделено диуретической терапии при ХСН.

Программу конференции открыла лекция заведу�ющего кафедрой внутренних болезней, общей практи�ки�семейной медицины факультета интернатуры ипоследипломного образования Донецкого националь�ного медицинского университета им. М.Г. Горького,доктора медицинских наук, профессора АлександраИвановича Дядыка на тему «Диуретическая терапияпри хронической сердечной недостаточности».

– Диуретики используются в качестве базисного

класса лекарственных средств в лечении больных с

хронической сердечной недостаточностью (ХСН),

они также применяются при различных вариантах

декомпенсации ХСН, в том числе при кардиальной

астме, отеке легких. Основным показанием для их

назначения является наличие признаков задержки

жидкости в организме (или угрозы такой задержки).

Таким образом, диуретики требуются большинству

пациентов с клиническими проявлениями ХСН.

Лечение диуретиками больных с клиническими

проявлениями ХСН, как правило, длительное,

постоянное, требующее контроля массы тела паци�

ента (в первую очередь самоконтроля) и ведения

дневника.

В связи с этим довольно часто в клинической

практике при назначении диуретической терапии

(ДТ) врачи сталкиваются с рядом проблем, к кото�

рым следует отнести выбор диуретика и его опти�

мальной дозировки, назначение оптимальных ле�

чебных режимов с учетом коморбидных состоя�

ний у пациентов с ХСН, переносимость диурети�

ков и др.

Развитие электролитного дисбаланса и метаболи�

ческих нарушений (гипокалиемия, гипонатриемия,

гиперурикемия, гиперхолестеринемия, увеличение

инсулиновой резистентности, метаболический ал�

калоз) наблюдается у 14�60%, получавших ДТ.

В связи с этим в рекомендациях Европейского

кардиологического общества при назначении ДТ

клиницистам следует придерживаться следующей

стратегии:

• в начале лечения должны назначаться мини�

мально эффективные дозы;

• в дальнейшем необходимо титрование дозы для

достижения желаемого эффекта;

• при недостаточном диуретическом эффекте –

добавляют диуретики другого класса;

• снижение массы тела у отечного больного не

должно превышать 1 кг/сут;

• длительную ДТ нельзя прерывать остро из�за

вероятности развития «синдрома рикошета»;

• ДТ требует мониторинга уровней диуреза, нат�

рийуреза, массы тела, артериального давления

(АД), электролитов, центральной гемодинамики.

Среди диуретических препаратов наиболее мощ�

ным потенциалом при относительной безопасности

обладают петлевые диуретики (ПД). Их действие

основано на ингибировании реабсорбции ионов

натрия и хлоридов на уровне восходящей части пет�

ли Генле. Долгое время единственным ПД оставал�

ся фуросемид, однако в последние годы благодаря

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 73

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

74

своим свойствам на первое место в лечении СН

выходит торасемид. Биодоступность торасемида

составляет 80�100%, что по сравнению с фуросеми�

дом (10�90%) обеспечивает высокую прогнозируе�

мость диуретического эффекта. Четырехкратный

период полувыведения при СН (24 ч) обеспечивает

фармакологическое действие торасемида в течение

суток при однократном приеме препарата. Кроме

того, торасемид обладает низкой вариабельностью

всасывания в желудочно�кишечном тракте, не за�

висящей от приема пищи. Наличие двух путей кли�

ренса (печеночного и почечного) позволяет более

четко контролировать терапию ХСН. При назначе�

нии торасемида по сравнению с фуросемидом отме�

чается более низкий риск развития гипокалиемии,

а следовательно – аритмогенных эффектов, карди�

альной и общей летальности, повторных госпита�

лизаций, менее выраженный кальцийуретический

эффект. Также торасемид сочетает в себе эффекты

фуросемида и спиронолактона и обладает способ�

ностью оказывать антифибротическое действие на

миокард и снижать синтез коллагена 1 типа, тем са�

мым ингибируя ремоделирование сердца у больных

ХСН.

Все большую популярность приобретают пролон�

гированные формы торасемида. В целом, характе�

ристика пролонгированной формы торасемида сов�

падает с формой обычного высвобождения, однако

наличие гидроколлоидного матрикса обеспечивает

постепенное высвобождение действующего веще�

ства на фоне одинаковой биодоступности, что при�

водит к снижению скорости абсорбции, значитель�

но меньшему колебанию концентрации действую�

щего вещества в плазме, и при одинаковой величи�

не диуреза отмечается меньшая частота позывов к

мочеиспусканию.

Доктор медицинских наук, профессор кафедрывнутренних болезней и общей практики – семейноймедицины факультета последипломного образованияДонецкого национального медицинского университетаим. М. Горького Андрей Эдуардович Багрий также

посвятил свой доклад проблеме диуретической те�

рапии.

– При ХСН соотношение «польза/риск» для диуре�

тиков весьма высокое, и их применение в базисной

терапии ХСН является стандартом как в отечествен�

ных, так и в зарубежных рекомендациях. Несмотря на

то что препараты дигиталиса и низкие дозы ингибито�

ров ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)

умеренно увеличивают экскрецию натрия, лишь

у небольшой части пациентов с ХСН, имеющих пере�

грузку объемом, остается поддерживать нормальный

натриевый баланс без добавления диуретика.

Диуретики при ХСН в течение нескольких дней

от начала лечения снижают венозный возврат, ле�

гочный застой и периферические отеки, при более

продолжительном использовании повышают пере�

носимость физических нагрузок. Клинически это

проявляется быстрым устранением одышки и оте�

ков. В крупном метаанализе (R. Faris et al., 2006)

постоянное применение диуретиков при ХСН зна�

чимо снижало смертность (на 76%, р=0,02) и риск

декомпенсации ХСН (на 93%, р=0,01).

При использовании диуретиков у больных с ХСН

со сниженной систолической функцией левого же�

лудочка (ЛЖ) в практическом отношении важны

следующие принципы (J. McMurray, 2010):

• доза ПД должна быть минимальной, но доста�

точной для поддержания безотечного статуса;

• обязательно ограничение употребления соли

(крайне важно!) и жидкости;

• необходимо осуществлять ежедневный конт�

роль массы тела и коррекцию дозы диуретиков;

• нужно согласовывать режим приема диурети�

ков с социальными особенностями больного (ком�

фортность);

• диуретики не показаны при ХСН без призна�

ков задержки жидкости;

• первым диуретиком при ХСН может быть тиа�

зид + ИАПФ/сартан. С увеличением тяжести ХСН

увеличивается и доза тиазидного диуретика, затем

он заменяется на ПД либо используется комбина�

ция тиазидного диуретика + ПД;

• больным с ХСН ПД обычно следует принимать

ежедневно (например, торасемид 10�20 мг/сут, воз�

можен прием более высокой дозы);

• при тяжелой ХСН – постельный режим, кото�

рый хотя и является «старомодным подходом», мо�

жет способствовать увеличению диуреза.

Среди ПД фармакокинетический профиль тора�

семида выгодно отличается от такового у фуросе�

мида. Торасемид ввиду значительно более высокой

биодоступности по сравнению с фуросемидом эф�

фективнее при тяжелой ХСН и наличии правоже�

лудочковых симптомов, что, несомненно, вынуж�

дает предпочесть именно его, несмотря на более

высокую стоимость (Opie, 2009; Kaplan, 2010;

Braunwald, 2012). Интересно, что на моделях жи�

вотных с миокардитом было показано, что при ис�

пользовании торасемида уменьшалось прогресси�

рование миокардита и фиброза, отмечалось поло�

жительное влияние на миоциты и биохимические

маркеры повреждения миокарда (I. Kindermann,

2013).

Таким образом, можно согласиться с мнением

B. Bikdeli et al. (2013) о том, что уже пришло время

пересмотреть доминирующие позиции фуросемида

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 74

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

75

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

среди ПД в лечении ХСН. Подтверждением этому

являются данные метаанализа, представленного

этими авторами, куда включены наиболее значи�

мые исследования с применением фуросемида и то�

расемида при ХСН; при использовании торасемида

в сравнении с фуросемидом была отмечена тенден�

ция к улучшению клинической картины и сниже�

нию общей смертности (7 и 32% соответственно,

р=0,06).

Научный руководитель отдела сердечной недо�статочности ННЦ «Институт кардиологииим. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор меди�цинских наук, профессор Леонид Георгиевич Ворон�ков представил вниманию слушателей доклад «Диу�

ретическая терапия при ХСН: наперстянка, фуро�

семид, торасемид – что дальше?».

– Наиболее важным индикатором целесообраз�

ности предпочтения при лечении больного с ХСН

того или иного лекарственного средства другому

является преимущество одного из таких препаратов

во влиянии на клинический прогноз и прежде всего

на выживаемость таких пациентов. В крупном об�

сервационном исследовании TORIC, охватившем

1377 лиц с ХСН, терапия с использованием торасе�

мида, в сравнении с фуросемидом, продемонстри�

ровала лучший результат – общая летальность ока�

залась вдвое меньше, а количество смертельных ис�

ходов вследствие кардиоваскулярных причин было

почти в 2,5 раза меньшим. Помимо этого, лечение

торасемидом ассоциировалось с достоверно боль�

шей частотой перехода больных в более низкий

функциональный класс (ФК) по NYHA, меньшей

частотой развития гипокалиемии и меньшей веро�

ятностью снижения уровня калия в плазме крови в

конце 12�го месяца. В ряде исследований, прово�

дившихся в Украине и России, также подтверждает�

ся большая в сравнении с фуросемидом клиничес�

кая эффективность торасемида. Таким образом, ис�

ходя из существующих на сегодня доказательных

данных, в лечении пациентов с ХСН торасемид по�

ка остается диуретиком, характеризующимся луч�

шей эффективностью и безопасностью.

В настоящее время в арсенале врачей имеется

пролонгированная форма торасемида, созданная на

основе специально разработанного гидроколлоид�

ного матрикса, характеризуется, в сравнении с

обычной формой данного препарата, более медлен�

ной абсорбцией в кишечнике при сохранении той

же биодоступности, в результате чего примерно

вдвое увеличивается время достижения максималь�

ной концентрации препарата в крови, которая сни�

жается на треть по сравнению с торасемидом обыч�

ного высвобождения. Следствием этого является

более низкий объем мочи и меньшая потеря калия в

первые часы после приема препарата. Этому сопут�

ствуют достоверно меньшие частота и интенсив�

ность позывов к мочеиспусканию.

Член�корреспондент НАМН Украины, заведующаякафедрой внутренней медицины Национального меди�цинского университета им. А.А. Богомольца, доктормедицинских наук, профессор Екатерина НиколаевнаАмосова и профессор Андрей Эдуардович Багрий ста�

ли модераторами научной сессии «Контроль ЧСС

как «жесткая» терапевтическая цель: достижения и

перспективы» и на примерах крупных международ�

ных исследований и собственных клинических наб�

людений показали необходимость удержания час�

тоты сердечных сокращений (ЧСС) на должном

уровне в комплексном лечении ХСН с использова�

нием различных лекарственных средств (β�адре�

ноблокаторов (БАБ) и блокаторов If�каналов).

– Представление о неблагоприятном влиянии на

прогноз при ХСН активации симпатоадреналовой

и ренин�ангиотензин�альдостероновой систем

(РААС), которая ранее считалась полезным меха�

низмом компенсации нарушений гемодинамики,

совершило переворот в лечении больных. Толчком к

такому изменению парадигм послужили результаты

ряда многоцентровых плацебо�контролируемых ис�

следований, показавшие, с одной стороны, ухудше�

ние выживаемости больных с ХСН при длительной

терапии положительными инотропными агентами –

β�агонистами и ингибиторами фосфодиэстеразы,

а с другой – ее улучшение в ходе длительного

приема ИАПФ.

Применение ИАПФ при ХСН приводит к умень�

шению смертности и ассоциируется с «консерваци�

ей» ремоделирования ЛЖ и замедлением про�

грессирования его дисфункции.

В то же время титрование БАБ до эмпирической

целевой дозы на фоне ИАПФ демонстрирует более

выраженное уменьшение смертности по сравнению

с плацебо, чем только с использованием ИАПФ, а

также ремоделирования и систолической дисфунк�

ции ЛЖ. Согласно данным ряда эпидемиологичес�

ких исследований ЧСС покоя прямо пропорцио�

нально связана с выживаемостью пациентов после

инфаркта миокарда (ИМ) и ХСН, а уменьшение от�

носительного риска смерти при лечении БАБ кор�

релирует с величиной снижения ЧСС.

Однако возможности терапии такими дозами

БАБ ограничены в связи с возрастанием риска по�

бочных эффектов – артериальной гипотензии,

усугубления симптомов СН, общей слабости, брон�

хоспазма, нарушений атриовентрикулярной прово�

димости.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 75

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

76

В связи с этим особый интерес вызывают инги�

биторы If�каналов синусового узла, обладающие

специфическим селективным отрицательным хро�

нотропным действием, которые доказали свою эф�

фективность по сравнению с плацебо в снижении

частоты сердечно�сосудистых осложнений у паци�

ентов с хронической ишемической болезнью серд�

ца (ИБС) и ХСН со сниженной фракцией выброса

(ФВ) и частотой синусового ритма более 70/мин.

Такой эффект ассоциировался с уменьшением ЧСС

и доказал важность этого показателя как фактора

сердечно�сосудистого риска. В настоящее время на

основании результатов целого ряда клинических

исследований в современные зарубежные и отече�

ственные руководства были включены рекоменда�

ции по применению ивабрадина в терапии пациен�

тов с ХСН.

Назначение ивабрадина пациентам с ХСН и си�

нусовым ритмом и систолической дисфункцией

ЛЖ в дополнение к БАБ или вместо них (в случаях

непереносимости последних) является стандарт�

ным подходом. Выраженность прогнозмодифици�

рующего эффекта БАБ у больных ХСН с синусовым

ритмом коррелирует с величиной уменьшения ЧСС

и существенно не зависит от их дозы. Важное

значение при лечении пациентов с ХСН имеет

снижение частоты синусового ритма до 60�65 уд/мин

с помощью БАБ, либо, при необходимости, комби�

нирование их с ивабрадином.

В рамках круглого стола «Титрование бета�блока�

торов: наболевшие вопросы» обсуждались особен�

ности назначения БАБ у пациентов с ХСН.

Руководитель отдела атеросклероза и хроническойИБС ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стра�жеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук,профессор Михаил Илларионович Лутай сказал сле�

дующее.

– На сегодня остаются открытыми вопросы в от�

ношении применения БАБ, а именно: каково влия�

ние липофильности некоторых представителей

БАБ на клиническую эффективность, существует

ли эффект класса для БАБ и возможно ли примене�

ние данного класса препаратов в условиях деком�

пенсации ХСН?

Еще в 1997 г. J.B. Soriano и соавт. проанализиро�

вав 71 рандомизированное клиническое исследование

(РКИ) пришли к выводу, что липофильные БАБ

лучше снижали смертность после ИМ в сравнении

с гидрофильными, а наличие класс�эффекта может

быть оспорено, поскольку дополнительные свой�

ства БАБ могут влиять на клиническую эффектив�

ность. В то же время в исследовании J.M. Кramer

(2008) смертность в течение года у больных старше

65 лет не отличалась в группах рекомендованных и

нерекомендованных БАБ, но достоверно отлича�

лась в группах пациентов, не принимавших БАБ.

В 2013 г. были опубликованы результаты сетевого

метаанализа, в котором общая, сердечно�сосудис�

тая и внезапная смертность достоверно уменьша�

лись при повышении ФВ ЛЖ на 4,1%. Относитель�

но проблемы применения БАБ в условиях деком�

пенсации необходимо отметить, что в 2012 г. были

опубликованы результаты исследования (B. Zafrir,

2012), в котором было продемонстрировано, что у

пациентов, госпитализированных по поводу острой

систолической СН, нет необходимости отменять

БАБ, а в случае их отмены следует возобновить пос�

ле стабилизации гемодинамики при адекватной

перфузии органов и при отсутствии противопоказа�

ний, таких как шок, брадикардия, астма или гипо�

тензия. Такая стратегия увеличивает привержен�

ность пациентов к терапии БАБ после выписки и

снижает повторные госпитализации и смертность.

Профессор Андрей Эдуардович Багрий в своем

докладе осветил проблему лечения пациентов с

ХСН и коморбидными состояниями.

– Преимущества включения БАБ в схему лечения

пациентов с ХСН доказаны в целом ряде крупных

исследований уже достаточно давно и не вызывают

сомнений. Однако у практикующих врачей в про�

цессе работы часто возникают вопросы в отноше�

нии применения БАБ при ХСН у пациентов с низ�

ким АД, пожилого возраста, с коморбидными пато�

логическими состояниями (заболеваниями почек,

ХОЗЛ и др.). Преимущества назначения БАБ у па�

циентов с низким систолическим АД (САД <110 мм

рт. ст.) и ХСН (в том числе после ИМ) были показа�

ны в субанализе исследования COPERNICUS

(J. Rouleau et al., 2004), когда более чем у половины

пациентов путем титрования удалось достичь целе�

вой дозы карведилола на фоне его хорошей перено�

симости. При этом отмечались достоверное улуч�

шение клинической картины и тенденция к улуч�

шению прогноза в сравнении с соответствующими

показателями в группе пациентов, не получавших

карведилол. Позитивные эффекты различных

групп препаратов, наиболее часто используемых

в лечении пожилых пациентов с ХСН, изучались

в целом ряде РКИ. Положительное влияние БАБ

(карведилола) у 1030 пациентов старше 70 лет

с ХСН и II�IV ФК было продемонстрировано в ис�

следовании COLA�II (H. Krum, 2006). Переноси�

мость карведилола у пациентов старше 85 лет

(n=297) составляла не менее 75%. Для пациентов

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 76

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

77

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

пожилого возраста характерно наличие большого

количества коморбидных состояний. Тем не менее

отмечалась достаточно хорошая переносимость те�

рапии карведилолом на фоне сахарного диабета, и

данное состояние не было причиной для прекраще�

ния лечения. У сравнительно небольшого количе�

ства пациентов титрование БАБ было прекращено,

причем возраст существенно не влиял на переноси�

мость карведилола. На фоне лечения карведилолом

прослеживалось достоверное улучшение прогноза у

пациентов, получавших более высокие дозы препа�

рата. В исследовании CIBIS�ELD проводилось

сравнение эффективности и переносимости карве�

дилола и бисопролола у 876 пожилых лиц (средний

возраст 73 года) с ХСН II�III ФК (H.�D. Dungen

et al., 2011). Была продемонстрирована сопоста�

вимая переносимость вышеуказанных препаратов.

Еще одним состоянием, существенно затрудняю�

щим у пациентов с ХСН лечение с использованием

БАБ, является снижение функции почек. Эффекты

БАБ у пациентов с хронической патологией почек

(ХПП) и ХСН были проанализированы в систем�

ном метаанализе ряда крупных РКИ (S. Badve et al.,

2011), результаты которого позволили сделать сле�

дующие выводы: прием БАБ на фоне ХПП и ХСН

достоверно снижает общую и сердечно�сосудистую

смертность при хорошей переносимости лечения.

В исследовании было показано, что достоверные

отличия по показателю прекращения лечения в

сравнении с контрольной группой не отмечались.

Сходные данные были получены по показателю ги�

перкалиемии.

В 2003 г. были опубликованы результаты проспек�

тивного плацебо�контролируемого исследования, в

котором были проанализированы эффекты карве�

дилола у 114 пациентов с дилатационной кардио�

миопатией (ДКМП), получавших диализ (G. Cice et

al., 2003). Участники были рандомизированы в две

группы, в дополнение к стандартной терапии на�

значались карведилол или плацебо. В группе карве�

дилола умерли 51,7% пациентов, в контрольной –

73,2% (р≤0,01, при этом отмечались существенные

различия по показателям кардиоваскулярной

смертности и частоте госпитализаций в группе кар�

ведилола (29,3 и 34,5% соответственно) в сравнении

с таковыми в контрольной группе (67,9 и 58,9%

соответственно; р≤0,00001). Дополнительный ана�

лиз результатов продемонстрировал значительное

снижение частоты фатальных ИМ, фатальных ин�

сультов и госпитализаций, связанных с СН, общей

смертностью и смертностью, связанной с СН, в

группе карведилола.

В настоящее время существуют данные исследо�

вания CCARE, которые указывают на замедление

хронической почечной недостаточности у пациен�

тов с ХСН и ХПП на фоне приема карведилола. Бы�

ло также доказано позитивное влияние высоких доз

карведилола у пациентов со стенозом почечных ар�

терий, отмечалось уменьшение риска развития ар�

териальной гипертензии. Таким образом, карведи�

лол может быть препаратом выбора у пациентов с

ХСН и коморбидными состояниями (пониженное

АД, ХПП), а также у больных пожилого возраста.

Профессор Леонид Георгиевич Воронков акценти�

ровал внимание слушателей на вопросах лечения

больных ХСН с недавно преодоленной декомпен�

сацией, очень низкой ФВ ЛЖ и жизнеугрожающи�

ми аритмиями.

– В действующих национальных рекомендациях

2012 г. указывается, что БАБ не следует назначать

больным с ХСН с явными признаками задержки

жидкости в организме, нуждающимся в активной

ДТ. Устранение клинических признаков легочного

застоя и отечного синдрома должно продолжаться

так долго, как это необходимо для того, чтобы были

соблюдены вышеуказанные условия для назначе�

ния БАБ. Лечение последними следует начинать с

минимальных доз с последующим увеличением

каждые 2�4 нед до достижения максимальной кли�

нически переносимой дозы с учетом целевой. По�

вышение дозы БАБ на этапах ее клинического тит�

рования возможно лишь в случае, если пациент

адекватно переносил предыдущую. Любое заплани�

рованное повышение дозы необходимо отложить

до тех пор, пока побочные эффекты (гипотензия,

признаки задержки жидкости), связанные с преды�

дущей, более низкой дозой препарата, не исчезнут.

У пациентов с ХСН нередко могут наблюдаться

состояния, при которых возможны проблемы с

инициацией лечения БАБ. К таковым можно от�

нести только что преодоленную декомпенсацию,

IV ФК по NYHA, очень низкую ФВ ЛЖ.

Итак, оправдана ли инициация терапии БАБ у

пациента с только что преодоленной декомпенса�

цией? Ответ на этот вопрос следует искать в данных

доказательной медицины. В субанализе исследова�

ния COPERNICUS в специально выделенной под�

группе (пациенты сразу после эпизода декомпенса�

ции или с остаточными явлениями) редуцирующее

влияние карведилола на смертность и комбиниро�

ванную точку (смертность или госпитализация)

через 8 нед приема препарата было более выражен�

ным (80 и 29% соответственно), чем у всех вклю�

ченных в исследование (25 и 15% соответственно)

(E.B. Roecker et al., 2002).

Таким образом, методологически правильное наз�

начение карведилола является не просто реальным,

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 77

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

78

но и жизненно необходимым у пациентов с ХСН с

только что преодоленной декомпенсацией. Резуль�

таты исследования COPERNICUS позволили офи�

циально позиционировать карведилол в качестве

препарата выбора у пациентов с тяжелой ХСН (так

называемый амбулаторный IV ФК) и серьезно сни�

женной ФВ ЛЖ на фоне эуволемии.

Это положение подтверждают данные о том, что в

субанализе исследования COPERNICUS прием

карведилола в течение года у пациентов с крайне

низкой ФВ ЛЖ (<15%) по сравнению с больными с

ФВ ЛЖ 15�25% сопровождался сопоставимым сни�

жением риска смерти (соответственно на 30 и 36%)

и уменьшением риска достижения таких конечных

точек, как смертность и частота госпитализаций в

связи с усугублением ХСН (соответственно на 39 и

28%), смертность и частота госпитализаций в связи

с сердечно�сосудистыми причинами (соответствен�

но на 41 и 23%) (H.A. Katus et al., 2002).

Перед врачом, назначающим лечение пациенту с

ХСН и жизнеугрожающими желудочковыми арит�

миями, часто стоит дилемма, что в данной клини�

ческой ситуации лучше – БАБ или амиодарон; при

этом иногда предпочтение отдается последнему.

Главной конечной точкой в исследовании SCD�HF

(2005) была общая смертность у пациентов с ХСН

(ФВ ЛЖ ≤35%), которые на фоне стандартной тера�

пии (включающей БАБ), были рандомизированы в

три группы – плацебо, амиодарона и использова�

ния имлантируемого кардиовертера�дефибрилля�

тора (ИКД). Оказалось, что при его применении у

пациентов после пяти лет наблюдения прогноз вы�

живания был достоверно лучше в сравнении с тако�

вым у участников групп плацебо и амиодарона.

В то же время анализ результатов ряда крупных

исследований – USCP (карведилол), CIBIS II (би�

сопролол), MERIT�HF (метопролол CR/XL),

SENIORS (небиволол) – продемонстрировал дос�

товерное снижение риска внезапной сердечно�

сосудистой смерти (на 38�56%), причем наиболее

эффективным в этом плане оказался карведилол

(снижение вышеуказанного риска на 56%). Это

свидетельствует в пользу стратегии постепенного

наращивания дозы БАБ при жизнеугрожающих же�

лудочковых аритмиях у пациентов с ХСН. В период

декомпенсации (когда еще невозможно назначить

БАБ) допустимо включение в терапию амиодарона

с последующей отменой после назначения и титро�

вания «вверх» БАБ (уровень доказательств С – экс�

пертное мнение).

Таким образом, применение БАБ (исходя из дан�

ных доказательной медицины – карведилола) являет�

ся важным компонентом лечения больных, недавно

вышедших из состояния декомпенсации, с низкой и

очень низкой ФВ ЛЖ, а максимально переносимым

дозам БАБ следует отдавать предпочтение перед

амиодароном при первичной профилактике внезап�

ной аритмической смерти у пациентов с ХСН.

Доктор медицинских наук, профессор ДмитрийВасильевич Рябенко (ННЦ «Институт кардиологииим. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины) посвятил

выступление применению высоких доз карведило�

ла у пациентов с систолической ХСН.

– Дозы БАБ, применяемые в реальной клиничес�

кой практике, зачастую значительно уступают за�

декларированным и показавшим чрезвычайную

эффективность у пациентов с ХСН в больших конт�

ролируемых исследованиях.

В собственном исследовании, проводившемся на

базе ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стра�

жеско» НАМН Украины, были изучены особеннос�

ти титрования карведилола (Кориола) и эналаприла

(Энапа) до высоких доз (100 и 20 мг/сут соответ�

ственно). Целью работы было обосновать возмож�

ность достижения высоких доз карведилола и опти�

мальной дозы эналаприла и определить особеннос�

ти эффектов длительного лечения этими препара�

тами у пациентов с кардиомегалией и ХСН корона�

рогенного и некоронарогенного генеза.

В исследование включались больные с ХСН II А�Б

стадии, диагностированной не менее чем за 4 мес до

начала исследования, II�III ФК по NYHA, ФВ ЛЖ

≥45%.

У большинства пациентов (n=90) ХСН определя�

лась на фоне диффузного хронического миокарди�

та (ХМ), у 23 больных была диагностирована

ДКМП, у 33 участников ХСН возникла вследствие

ИБС и артериальной гипертензии. Титрование кар�

ведилола и эналаприла проводили индивидуально в

зависимости от клинического статуса, уровня АД и

ЧСС до целевых (100 и 20 мг/сут соответственно)

или максимально переносимых доз. Начальная доза

карведилола составила 6,25 (3,125) мг 2 раза в сутки,

повышение суточной дозы на 6,25 (3,125) мг прово�

дилось 1 раз в 7�14 дней. Лечение эналаприлом на�

чинали с дозы 2,5 (1,25) мг дважды в сутки. Повы�

шение суточной дозы на 2,5 (1,25) мг проводили

1 раз в 7�14 дней. Длительность периода титрования

обоих препаратов составила 12 мес.

Средние дозы карведилола и эналаприла состави�

ли 92,6 и 18,3 мг соответственно. В результате даль�

нейшего медленного титрования дозы карведилола

100 мг удалось достичь у 76,4% больных. В конце

исследования данную дозу продолжали принимать

74,43% участников. Причинами, не позволившими

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 78

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

79

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

достичь целевой дозы карведилола, были клиничес�

кое ухудшение состояния, гипотензия, брадикар�

дия, необоснованная отмена препарата врачами по

месту жительства. Анализ результатов выявил, что

под влиянием проводимой терапии не только не

снизились уровни систолического и диастоличес�

кого АД, но и определялось достоверное умеренное

повышение уровня САД в сравнении с исходными

значениями (с 114 до 120 мм рт. ст.). Наряду с поло�

жительным влиянием на уровень АД повышение

дозы карведилола обусловило и достоверное сниже�

ние ЧСС на протяжении всего исследования (с 79,1

до 69,3 уд/мин). Эти изменения сопровождались

значительным улучшением клинического состоя�

ния пациентов и снижением недельной дозы фуро�

семида в конце исследования (с 159 до 69,3 мг/нед).

Таким образом, были показаны высокая эффек�

тивность и безопасность карведилола на фоне про�

водимого лечения.

В настоящее время титрование карведилола осу�

ществляется с начальной дозы 6,25 мг/сут с после�

дующим увеличением на 6,25 мг/сут еженедельно,

суточная доза 100 мг достигалась через 16 нед без

существенного повышения частоты побочных эф�

фектов.

В результате проводимого лечения с использова�

нием максимальных доз карведилола и эналаприла

5�летняя выживаемость пациентов достигла 88%;

81% больных не нуждались в повторных госпитали�

зациях, отмечалась существенная положительная

динамика в отношении ФК. Анализ полученных

результатов показал, что эффекты применяемого

лечения несколько отличались в зависимости от

этиологии ХСН. Позитивная динамика ФК и соот�

ношение больных с разным ФК в группах ДКМП и

ХМ на этапах исследования были более выражены у

пациентов с ХМ; III ФК отмечался у 71,5% больных

в группе ДКМП и у 64,8% пациентов – с ХМ.

В конце наблюдения I ФК отмечался у 62,4% па�

циентов с ДКМП и у 95,5% больных ХМ. Показана

также существенная положительная динамика

ФВ ЛЖ и индекса конечно�диастолического объе�

ма (иКДО) у больных ХМ. К концу наблюдения

нормализации по показателям ФВ ЛЖ и иКДО в

этой подгруппе удалось достичь у 52,4 и 30% паци�

ентов соответственно.

Таким образом, благодаря медленному индивиду�

ализированному титрованию удается достичь целе�

вых суточных доз карведилола 100 мг (Кориола) и

эналаприла 20 мг (Энапа) у большинства пациентов

с ХСН независимо от ее этиологии. Терапия хорошо

переносится больными и не вызывает серьезных по�

бочных эффектов. Длительное лечение карведилолом

в высоких (100 мг) суточных дозах и эналаприлом

(20 мг) способствует достоверному снижению пот�

ребности в приеме фуросемида, значительному

улучшению ФК пациентов независимо от этиоло�

гии ХСН. У больных с ХМ отмечается положитель�

ная динамика по показателям ФВ ЛЖ и иКДО.

Кроме того, применение высоких доз карведилола

способствует улучшению долгосрочного прогноза и

снижает риск повторных госпитализаций.

На конференции состоялось специальное

заседание, посвященное вопросам генетики и

фармакогенетики в кардиологии.

Член�корреспондент НАМН Украины, заведующаякафедрой медицинской генетики Национальной меди�цинской академии последипломного образования им.П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессорНаталья Григорьевна Горовенко остановилась на мо�

лекулярно�генетической диагностике сердечно�

сосудистой патологии в Украине.

– Фармакогенетика – раздел медицинской гене�

тики и фармакологии, изучающий особенности ре�

акций организма на лекарственные средства в зави�

симости от его генетических особенностей. Ответ

пациента на проводимую терапию зависит от мно�

гих факторов, генетика среди которых занимает

значительное место. Ярким примером генетически

детерминированной вариабельности ответа на ле�

карственный препарат являются различия в реак�

ции на прием клопидогреля (до 30% пациентов не

дают адекватного ответа на лечение). К генетичес�

ким факторам, которые влияют на это, можно от�

нести полиморфизм генов (MDR1), изоформы CYP,

P2Y12 и GPIIb/IIIa. Изофермент цитохрома Р450 –

CYP2C19 – является основным ферментом био�

трансформации клопидогреля. На сегодня выявле�

но 25 полиморфных вариантов гена CYP2C19.

Наибольшее влияние на метаболическую актив�

ность имеют варианты CYP2C19*2(G681A) и

CYP2C19*3(G636A), более чем в 90% случаев связа�

ны с пониженной активностью цитохрома. Аллель�

ный вариант *17(С806Т) связывают с усиленным

метаболизмом субстратов. У пациентов с генотипа�

ми по аллельным вариантам *2 и/или *3 гена

CYP2C19 наблюдаются достоверно более низкие

уровни активного метаболита, уменьшение анти�

тромбоцитарного эффекта и, соответственно, выше

уровень агрегации тромбоцитов, существует

повышенный риск кардиоваскулярных осложне�

ний и/или тромбозов стента.

Пациенты, имеющие генотип *1/*2 или *2/*2 по

аллельным вариантам *2 гена CYP2C19, отличают�

ся более высокой реактивностью тромбоцитов пос�

ле приема клопидогреля, и, соответственно, повы�

шенным риском тромбоза стента. У пациентов

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 79

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

80

со сниженной активностью фермента отмечался

повышенный риск смерти от сердечно�сосудистых

катастроф на 53%, что показано в исследовании

TRITON�TIMI.

Аллельный вариант *17 гена CYP2C19 приводит к

повышенной активности цитохрома CYP2C19, что

обусловливает ускоренный обмен субстратов фер�

мента, в том числе клопидогреля. Клиническими

последствиями этого являются увеличение образо�

вания активного метаболита препарата; усиление

антитромбоцитарного эффекта; повышенный риск

кровотечений, особенно у пациентов с генотипом с

аллельным вариантом *17/*17 гена CYP2C19.

Ген MDR1 кодирует Р�гликопротеин, относящий�

ся к семейству АВС�транспортеров. Данная группа

белков осуществляет АТФ�зависимый транспорт

различных субстратов через цитоплазматическую

мембрану. Полиморфный вариант гена MDR1

С3435Т связан со снижением активности Р�глико�

протеина. Это влияет на всасывание многих лекар�

ственных препаратов, в том числе клопидогреля.

Следует отметить, что круг препаратов, ответ на

лечение которыми может значительно отличаться,

достаточно широк. К ним в первую очередь следует

отнести аспирин, варфарин, статины и БАБ. В од�

ном из исследований (А.Н. Ливанов и соавт., 2009)

было показано, что антигипертензивный эффект

метопролола и атенолола был значительно больше у

гомозигот 389ArgArg по полиморфному варианту

Gly389Arg гена ADRB1.

Также известно, что у пациентов, которые имеют

в генотипе аллель 49Ser по полиморфному варианту

Gly49Ser гена ADRB1, при приеме БАБ были значи�

тельно ниже показатели госпитализации и смерт�

ности за пять лет по сравнению с лицами, которые

имеют в генотипе аллель 49Gly. Ген кодирует изо�

фермент цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6). Данный

фермент участвует в биотрансформации всех липо�

фильных БАБ. Аллельный вариант *4 гена CYP2D6 –

частота данного «медленного аллеля» у представи�

телей европеоидной расы достаточно высокая.

У пациентов, которые имеют в своем генотипе

функционально дефектный аллель *4 гена CYP2D6

и в течение длительного времени принимают ме�

топролол, высокая равновесная концентрация ме�

топролола в плазме крови приводит к более «силь�

ной» блокаде БАБ.

В ряде докладов обсуждалась проблема фибрил�

ляции предсердий и профилактика осложнений,

связанных с этим состоянием у пациентов с ХСН.

Один из таких докладов представил академикНАМН Украины, ректор Днепропетровской государ�ственной медицинской академии, доктор медицинскихнаук, профессор Георгий Викторович Дзяк.

– Риск развития ФП у мужчин и женщин старше

40 лет составляет 1/4 и не меняется на протяжении

жизни (Framingham Heart Study & Rotterdam study).

Распространенность ФП увеличивается у лиц с 4% в

возрасте ≥60 лет до 9% – в возрасте ≥80 лет. Обзор

EuroHeart Failure survey, включивший 10 701 паци�

ента, свидетельствовал, что у больных с ХСН в 4%

случаев диагностировалась ФП до госпитализации

и в дальнейшем в 9% – вновь возникшая ФП за вре�

мя стационарного лечения. Установлено, что в 75%

случаев ФП переходит в ХСН, а ХСН в 25% случаев

осложняется ФП. В то же время метаанализ

(A. Mamas et al., 2009) 16 исследований (53 969 па�

циентов) продемонстрировал, что наличие ФП свя�

зано с неблагоприятным прогнозом при ХСН.

Однако результаты последних исследований по�

казывают, что на фоне терапии, включающей ос�

новные классы препаратов для лечения ХСН, отме�

чается значительное снижение риска развития

возникновения ФП. Результаты исследования

КОРИОЛАН, целью которого было изучение дина�

мики показателей ремоделирования и систоличес�

кой функции ЛЖ, вазодилатирующей функции

эндотелия, толерантности к физической нагрузке и

качества жизни больных с ХСН на фоне лечения

карведилолом (Кориолом), продемонстрировали,

что при включении карведилола (Кориола) в тече�

ние 12 нед в базисную терапию систолической ХСН

отмечается регресс ремоделирования и повышение

систолической функции ЛЖ, достоверное улучше�

ние показателей магистрального периферического

кровотока и вазодилататорной функции эндотелия,

повышение качества жизни.

В исследовании Aldo�DHF при диастолической

ХСН у больных с ФВ ЛЖ >50%, получавших спиро�

нолактон в дозе 25 мг в сутки отмечалось сущест�

венное уменьшение диастолической дисфункции,

гипертрофии ЛЖ через 12 мес наблюдения. Соглас�

но результатам другого исследования (ARMYDA�3)

терапия статинами также приводит к снижению

частоты развития послеоперационной ФП, причем

этот эффект статинов носит дозозависимый ха�

рактер.

Исходя из приведенных данных, можно сделать

следующие выводы:

– к 2050 году количество больных ФП составит

3% населения;

– у одного из четырех человек в возрасте 40 лет и

старше в течение жизни возникнет ФП;

– факторы риска развития ФП и ХСН практичес�

ки идентичны;

– ФП и ХСН имеют общие генетические предик�

торы, также как и механизмы структурного и элект�

рофизиологического ремоделирования;

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 80

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

81

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

– ранняя идентификация и лечение общих фак�

торов риска возникновения ФП и ХСН позволит

избежать и/или отсрочить развитие этих патологи�

ческих состояний;

– необходимы дальнейшие исследования для

оценки роли модификации кардиоваскулярного

риска с целью предотвращения развития ФП и

ХСН.

Часть докладов была посвящена применению

различных групп препаратов в лечении ХСН.

В докладе «Оптимизация медикаментозной тера�

пии больных ИБС с СН: новые данные доказательной

медицины» профессор Леонид Георгиевич Воронковосветил тему «метаболической терапии» при ХСН.

– В настоящее время существует возможность

улучшения энергетического метаболизма кардио�

миоцита посредством прямого специфического

влияния на внутриклеточные звенья образования и

переноса энергии. Несмотря на очевидную привле�

кательность подобного подхода и значительный

суммарный объем экспериментальных данных,

свидетельствующих в пользу целесообразности

применения в кардиологической клинике тех или

иных из многочисленных предложенных метаболи�

ческих средств, почти для всех из них отсутствуют

надлежащие (то есть отвечающие современным

требованиям) доказательства их клинической эф�

фективности у пациентов с сердечно�сосудистыми

заболеваниями. Исключение на сегодняшний день

составляют триметазидин (зарегистрирован в Укра�

ине) и ранолазин, достоверные доказательства ан�

тиангинального и антиишемического эффекта каж�

дого из которых получены в строго спланирован�

ных исследованиях с использованием двойного

слепого плацебо�контроля.

Триметазидин – метаболический «цитопротек�

торный» препарат, зарегистрированный более чем в

80 странах (Vastarel, Предуктал, Предуктал MR).

Данное лекарственное средство включено в офици�

альные рекомендации Европейского кардиологи�

ческого общества по лечению стабильной стено�

кардии. Основной механизм действия Предуктала

МR базируется на переключении энергообразова�

ния в миокарде с более «кислородоемкого» пути

(окисление жирных кислот) на менее «кислородо�

емкий» путь (окисление глюкозы). Критериями

эффективности «метаболической терапии» у паци�

ента с систолической ХСН является улучшение

систолической функции ЛЖ, клинико�функцио�

нального состояния (класс по NYHA, переноси�

мость ходьбы) и прогноза (снижение рисков смерти

и госпитализации).

Влияние оригинального триметазидина на ФВ ЛЖ

у пациентов с ХСН, обусловленной ИБС, было изу�

чено в крупном метаанализе 17 исследований (Gao

et al., 2010) с участием 955 больных. На основании

полученных результатов авторы исследования

пришли к выводу, что триметазидин существенно

улучшает показатели сократимости ЛЖ, увеличива�

ет переносимость физической нагрузки и снижает

общую смертность больных более чем на 70%. Дан�

ные о положительном влиянии триметазидина при

длительном приеме на выживаемость пациентов с

ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ подтверж�

даются в ряде других исследований. Так, в одном из

исследований (T. El.�Kady, 2005) были проанализи�

рованы данные о выживаемости 200 больных ИБС

(средняя ФВ 36%) в течение двух лет принимавших

триметазидин или плацебо в дополнение к станда�

ртной терапии. В исследовании были продемон�

стрированы различия в частоте ангинозных присту�

пов, потреблении нитратов, длительности выпол�

нения тредмил�теста и общего объема выполнен�

ной работы (в метаболических эквивалентах) у па�

циентов с коронарогенной систолической дисфу�

нкцией ЛЖ в пользу триметазидина по сравнению с

больными, получавшими только стандартное лече�

ние.

В 2012 г. были опубликованы результаты крупно�

го метаанализа (18 исследований), в котором про�

водилось изучение применения триметазидина в

качестве дополнительной терапии в лечении паци�

ентов с ХСН. В исследовании было показано значи�

тельное уменьшение числа госпитализации паци�

ентов с ХСН в группе Предуктала на 43% (р<0,05),

увеличение ФВ ЛЖ у больных, принимающих тера�

пию Предукталом на 6,5% (р=0,001), улучшение

ФК по NYHA (р<0,05), улучшение общего времени

выполнения физической нагрузки на 64 секунды

(р<0,0001) и улучшение переносимости физичес�

кой нагрузки при лечении пациентов с тяжелой

ишемической СН ФВ ЛЖ ≥30%. Кроме того, было

показано снижение уровней натрийуретического

пептида на 203,40 пг/мл (р=0,0002) под влиянием

Предуктала MR. Также в исследовании была под�

тверждена хорошая переносимость препарата и

продемонстрировано уменьшение уровня смерт�

ности от всех причин на 47% (р=0,27).

В связи с имеющимися положительными данны�

ми применения оригинального триметазидина

у пациентов с ХСН данный препарат в 2012 г. был

внесен в рекомендации Ассоциации кардиологов

Украины по лечению ХСН. При отсутствии контроля

стенокардии допускается назначение третьего препа�

рата из указанных выше (нитрат или амлодипин) или

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 81

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

82

триметазидина, антиангинальное действие которо�

го в отличие от последних не связано с влиянием на

системную гемодинамику.

О том, как сегодня интерпретируются данные,

полученные при использовании статинов при ХСН,

в каких ситуациях врач может сделать выбор в поль�

зу этих препаратов, рассказал профессор МихаилИлларионович Лутай.

– Обращаясь к положительным плейотропным

эффектам статинов, мы найдем немало подтверж�

дений их потенциального благоприятного влияния

на течение ХСН. Учитывая, что эндотелиальная

дисфункция ассоциируется с повышенной смерт�

ностью у больных с ХСН, а ключевым фактором

развития дисфункции эндотелия при этом заболе�

вании является снижение биодоступности NO,

важным свойством статинов является способность

увеличивать биодоступность и активность NO за

счет стабилизации матричной РНК эндотелиаль�

ной NO�синтазы и других эффектов. Это в свою

очередь обусловливает улучшение эндотелийзави�

симой вазомоторной функции сосудов.

Статины уменьшают неблагоприятные биологи�

ческие эффекты ангиотензина II (в том числе вазо�

констрикторный), которые усиливаются в условиях

активации РААС при ХСН и при гиперхолестерине�

мии. Кроме того, статины влияют на активность

симпатоадреналовой системы, что играет важную

роль в замедлении декомпенсации при ДКМП.

К перечню положительных плейотропных эффек�

тов статинов при СН также следует добавить проти�

вовоспалительный эффект, реализуемый через

Rho�семейство сигнальных молекул, поскольку СН

сопровождается повышением уровня маркеров

воспаления, что ассоциируется с прогрессировани�

ем заболевания и высокой смертностью. Замедле�

ние процессов апоптоза, антиагрегационный эф�

фект, уменьшение процессов фиброза и гипертро�

фии миокарда за счет блокирования синтеза мева�

лоновой кислоты и ингибирования синтеза матрич�

ных металлопротеаз – все эти эффекты статинов

также могут обусловливать положительное влияние

на процессы, происходящие при ХСН.

В некоторых исследованиях назначение статинов

пациентам с ХСН приводило к улучшению

систолической функции ЛЖ, а ретроспективные

анализы ряда клинических испытаний косвенно

продемонстрировали потенциал статинов в плане

благоприятного влияния на долговременный

прогноз пациентов с ХСН.

Тем не менее в специально спланированных ис�

следованиях, посвященных влиянию розувастатина

на прогноз больных с ХСН, были получены отрица�

тельные данные. Так, в исследованиях CORONA

(пациенты с ишемической систолической СН) и

GISSI�HF (больные с ишемической и неишемичес�

кой СН) не выявлено преимуществ розувастатина,

назначавшегося в дозе 10 мг/сут, перед плацебо в

частоте развития сердечно�сосудистых осложне�

ний. В то же время метаанализ 17 РКИ продемон�

стрировал, что аторвастатин, в отличие от розувас�

татина, оказывает благоприятное влияние на фрак�

цию выброса ЛЖ и уровни мозговых натрийурети�

ческих пептидов (H. Takagi, T. Umemoto, 2012).

Эти данные заставляют задуматься о возможном

влиянии молекулярных отличий статинов на их

фармакологические и плейотропные эффекты.

Согласно рекомендациям Ассоциации кардио�

логов Украины (2011) пациентам с СН, обуслов�

ленной ИБС, прием статинов следует продолжить,

если они были рекомендованы ранее. Назначение

статинов может быть инициировано в случаях воз�

никновения острого коронарного синдрома в со�

ответствии со стандартными показаниями. С уче�

том этого врач может решить вопрос в пользу

назначения статинов пациентам с ХСН ишемичес�

кого генеза І�ІІ ФК, а также III ФК по NYHA, у

которых преобладают коронарные симптомы, и в

случае дестабилизации ИБС. С учетом имеющихся

данных об эффектах различных статинов у паци�

ентов с СН целесообразным представляется назна�

чение аторвастатина. Генерические препараты

аторвастатина доступны для постоянного приема

даже пациентам с ограниченными финансовыми

возможностями, например лицам пожилого воз�

раста. На безопасность такого лечения можно рас�

считывать при использовании качественных гене�

риков, предпочтение при этом следует отдавать

препаратам, производимым известными европейс�

кими компаниями. Например, препарат Аторис

(KRKA) мы на протяжении нескольких лет ис�

пользуем в клинической практике и смогли убе�

диться в его эффективности и безопасности.

По итогам конференции была принята резолю�

ция, которая после согласования со всеми членами

оргкомитета размещена на сайте УАССН

(http://ukrsn.com).

Подготовил Владимир Савченко

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 82

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

83

ПОДІЇ

СОБЫТИЯ

Серцева недостатність (СН) залишається однією

з найактуальніших медико�соціальних проблем у

всьому світі, у тому числі в Україні. За даними

національних реєстрів європейських країн та

епідеміологічних досліджень, як і в минулі роки,

показник поширеності хронічної СН (ХСН) серед

дорослого населення становить 2�5%, в осіб віком

понад 70 років – 10�20%. До 50% хворих із ХСН

помирають протягом чотирьох років, при тяжкій

ХСН (IV ФК за NYHA) смертність протягом най�

ближчого року сягає 50%. Лікування хворих із ХСН

потребує значних коштів – приблизно 2% від за�

гальних витрат на охорону здоров'я. Зважаючи на

демографічну тенденцію до зростання питомої ваги

населення старших вікових груп, питання щодо на�

дання медичної допомоги хворим із ХСН продов�

жує залишатись актуальним.

За період, що минув з ІІ науково�практичної кон�

ференції (19�20 квітня 2012 р.), керівними органами

Асоціації та її активістами проводилася регулярна

робота, спрямована на поліпшення поточної ситу�

ації з надання лікувально�діагностичної допомоги

пацієнтам із СН в Україні. Зокрема, здійснені такі

заходи:

1. Розроблені, обговорені й затверджені на

ХІІІ Національному конгресі кардіологів нові

Українські рекомендації з діагностики та лікування

ХСН 2012 р. (повний текст).

2. Підготовлений до друку та виданий скороче�

ний (кишеньковий) варіант Національних реко�

мендацій з діагностики та лікування ХСН 2012 р.

3. Робочою групою УАФСН з підготовки

національних рекомендацій проведені виїзні школи

з практичних питань діагностики й лікування ХСН

для лікарів кардіологів і терапевтів у семи областях

України та у містах Сімферополі, Києві.

4. Видано три номери національного науково�

практичного видання «Серцева недостатність».

5. Функціонував інтернет�сайт УАФСН.

6. З участю робочої групи з інженерних та

хірургічних методів лікування УАФСН проведена

міжнародна практична школа�семінар з імплантації

бівентрикулярного постійного пристрою ресин�

хронізації шлуночків.

7. Організовано й проведено з міжнародною

участю пленарне засідання УАФСН у рамках

ХІІІ Національного конгресу кардіологів.

ІІІ науково�практична конференція УАФСН (25�

26 квітня 2013 р.) була присвячена найбільш акту�

альним аспектам оновлених у 2012 році міжнарод�

них рекомендацій з діагностики та лікування

хронічної СН. У рамках пленарних і секційних

засідань зроблено близько 40 доповідей, прочитано

4 лекції, організовано 2 круглих столи, практичні

семінари, конкурс молодих учених�фахівців з СН.

Проведено дискусію з питань впровадження основ�

них положень зазначених рекомендацій в Україні.

Правління ВГО УАФСН й учасники конференції

вважають за потрібне впродовж наступного часу зо�

середити увагу на таких питаннях:

1. Продовжити роботу з Проблемною комісією

«Кардіологія, ревматологія» МОЗ України з метою

збільшення кількості НДР, що плануються, присвя�

чених проблемам діагностики, лікування й

профілактики СН.

2. Провести в м. Києві міжрегіональну конфе�

ренцію з актуальних питань впровадження в Україні

інженерних пристроїв лікування тяжкої СН.

3. Правлінню УАФСН продовжити роботу з на�

повнення інтернет�сайту Асоціації та регулярного

видання фахового журналу «Серцева недостатність»

не менше трьох разів на рік.

4. Створити в рамках Асоціації робочу групу з ге�

нетики та фармакогенетики СН.

5. Продовжити практику виїзних обласних нау�

ково�практичних семінарів із сучасної діагностики

та лікування ХСН силами членів робочої групи

УАФСН.

6. Організувати і провести ІV науково�практичну

конференцію УАФСН у квітні 2014 року.

РезолюціяІIІ науково�практичної конференціїВсеукраїнської громадської організації

«Українська асоціація фахівців із серцевої недостатності»Київ, 25�26 квітня 2013 р.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 83

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

84

ІННОВАЦІЇ В ЛІКУВАННІ СН

ИННОВАЦИИ В ЛЕЧЕНИИ СН

Левосторонняя симпатическая денервация сердца каксредство лечения больных с систолическим вариантомманифестной сердечной недостаточности – пилотноеисследование Conceicao�Souza G., Pego�Fernandes P., Cruz F.

et al.

Eur. J. Heart Fail., 2012, v. 14, p.1366?1373

ОбоснованиеПри хронической сердечной недостаточности

(ХСН) в ответ на развитие дисфункции миокарда

происходит компенсаторная активация ряда нейро�

гуморальных механизмов, среди которых особое мес�

то принадлежит симпатоадреналовой системе (САС).

С течением времени, однако, САС оказывает на мио�

кард повреждающее действие, что вызывает дальней�

шее прогрессирование ХСН. В этом контексте стано�

вится понятной высокая эффективность бета�адре�

ноблокаторов (БАБ), которые согласно данным ши�

рокомасштабных рандомизированных клинических

испытаний (РКИ) снижают при ХСН смертность и

частоту сердечно�сосудистых событий. Тем не менее

в 20�30% случаев отмечается непереносимость дан�

ных препаратов. С другой стороны, даже у пациен�

тов, принимающих БАБ, фракция выброса (ФВ) ле�

вого желудочка (ЛЖ) может оставаться низкой, а сам

ЛЖ – дилатированным. Кроме того, на фоне терапии

БАБ частота сердечных сокращений (ЧСС) нередко

снижается недостаточно, а это ухудшает прогноз.

Следовательно, существует объективная потребность

в разработке новых подходов, направленных на моду�

ляцию САС у больных с систолическим вариантом

ХСН, особенно при повышенной ЧСС в покое. Из�

вестно, что у пациентов, страдающих гипергидрозом,

билатеральная симпатэктомия снижает частоту и уве�

личивает вариабельность сердечного ритма. Более

специфичной методикой является левосторонняя

симпатическая денервация сердца (ЛСДС) – разно�

видность видеоторакоскопического вмешательства,

которое с успехом применяется при синдроме удли�

ненного интервала QT, обеспечивая снижение часто�

ты синкопальных состояний, продолжительных эпи�

зодов желудочковых аритмий и случаев внезапной

смерти. По данным C. Xiu и соавт. (2006), у больных

дилатационной кардиомиопатией эпидуральная

симпатическая блокада корригирует диастолическую

дисфункцию и повышает ФВ ЛЖ.

Цель исследованияОценить клиническую эффективность и безопас�

ность ЛСДС у больных, страдающих систоличес�

ким вариантом ХСН.

Характеристика пациентов, методы и организацияисследования

Данное исследование является одноцентровым

пилотным. В него включали пациентов с систоли�

ческим вариантом манифестной ХСН в возрасте

19�69 лет и синусовым ритмом с частотой >65 в мин

(в покое). Длительность течения ХСН составляла

>1 мес, тяжесть ее течения соответствовала II или

III функциональному классу (ФК) по NYHA,

ФВ ЛЖ была равна ≤40% (по данным эхокардиогра�

фии). Часть больных в соответствии с современны�

ми рекомендациями получала БАБ. Пациентов, не

принимающих БАБ, включали в исследование

лишь в том случае, если данные препараты (как ми�

нимум два разных БАБ) им безуспешно пытались

назначать по меньшей мере три раза. Критериями

исключения служили врожденные или тяжелые

приобретенные пороки сердца, болезнь Чагаса, ла�

тентное или тяжелое (IV ФК) течение ХСН, карди�

огенный шок, ЧСС в покое ≤65 в мин, систоличес�

кое артериальное давление (АД) <90 мм рт. ст.,

Рис. 1. Иллюстрация клипирования нижней трети

левого звездчатого ганглия и межпозвонкового

промежутка на уровне Т35Т4

ИННОВАЦИОННЫЕНЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ ПОДХОДЫК ЛЕЧЕНИЮ ХСН

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 84

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

85



несинусовый ритм, наличие имплантируемых сер�

дечных устройств, патология щитовидной железы,

злоупотребление алкоголем, табакокурение, лекар�

ственная зависимость. Обследовали 15 пациентов,

которых рандомизировали в группы ЛСДС (n=10) и

медикаментозной терапии (n=5). ЛСДС сводилась к

видеоторакоскопическому клипированию нижней

трети левого звездчатого ганглия и межпозвонково�

го промежутка на уровне Т3�Т4. Клипирование вы�

полняли после электрокоагуляционной изоляции

симпатической цепочки в пределах указанных ана�

томических ориентиров. Наложив клипсы, далее с

целью проведения аналгезии по ходу разреза плев�

ры вводили 10 мл 0,25% раствора бупивакаина. Все

описанные выше действия осуществляли на фоне

общего наркоза с эндотрахеальной интубацией од�

нопросветной трубкой. Методика клипирования

применялась по требованию этического комитета,

который тем самым пытался обеспечить обрати�

мость эффектов ЛСДС в случае развития нежела�

тельных реакций. По данным H. Sugimura и соавт.

(2009), эти эффекты обратимы лишь при условии

немедленного удаления клипсов, т.е. в течение не�

скольких минут после их наложения. Следователь�

но, согласно утвержденному протоколу возникно�

вение «больших» побочных эффектов (тяжелая

артериальная гипотензия, брадикардия, брадиарит�

мии, рефрактерный бронхоспазм, синдром Горнера,

кардиогенный шок) являлось показанием для сроч�

ного снятия клипсов и выбывания больного из ис�

следования. Выписку планировали на вторые сутки

послеоперационного периода. Первичная конечная

точка (ПКТ) оценивала безопасность вмешатель�

ства и включала летальный исход в течение ≤1 мес

после вмешательства либо развитие кардиогенного

шока, синдрома Горнера, тяжелой артериальной ги�

потензии или брадиаритмий, прогрессирование

ХСН. Вторичной конечной точкой (ВКТ) служила

динамика клинического статуса (ФК ХСН, небла�

гоприятные клинические события), способность к

выполнению физической нагрузки (оценивали по

пиковому VO2, измеряемому эргоспирометрически,

и дистанции, проходимой в тесте с 6�минутной

ходьбой), качество жизни (измеряли с помощью

вопросника MLWHFQ), эхокардиографические по�

казатели (ФВ ЛЖ и конечно�диастолический диа�

метр ЛЖ), активность симпатических нервов ске�

летной мускулатуры, сывороточная концентрация

мозгового натрийуретического пептида (МНП), а

также средней ЧСС (по данным 24�часового холте�

ровского мониторирования электрокардиограммы).

Сопоставляли данные, полученные до рандомиза�

ции, с соответствующими результатами, которые

регистрировали спустя 6 мес после нее. Полученные

результаты выражали в виде процентов (качествен�

ные данные) либо M±SD (количественные данные).

Межгрупповые отличия оценивали посредством

точного теста Фишера и непарного t�теста Стью�

дента. За уровень значимости принимали р<0,05.

РезультатыОперативное вмешательство ни у одного пациента

не сопровождалось развитием неблагоприятных ре�

акций. В то же время произошло увеличение ФВ ЛЖ

с 25,0±6,6% до 33,0±5,2% (р=0,03), а дистанции, про�

ходимой в тесте с 6�минутной ходьбой, – со 167±35 до

198±47 м (р=0,02). Также наблюдалось улучшение ка�

чества жизни, поскольку количество баллов, набран�

ных по вопроснику MLWHFQ, снизилось с 21±5 до

15±7 (р=0,06). Все прочие анализируемые показатели

изменений не претерпели. За период наблюдения

(848±549 дней) в группе пациентов, получавших

только медикаментозную терапию, наблюдалось три

случая летального исхода/трансплантации сердца.

В группе больных, подвергшихся ЛСДС, трансплан�

тация сердца не проводилась у шести выживших лиц.

ВыводыЛСДС является клинически эффективным и без�

опасным методом лечения больных с систолическимвариантом ХСН.

Редакционный комментарий P. Schwartz (Eur. J. Heart

Fail., 2012, v. 14, p. 1316�1318). Патогенетический

вклад автономной дисфункции в формирование и

прогрессирование ХСН известен давно. Он служит

причиной ажиотажа, который, напоминая золотую

лихорадку времен Джека Лондона, заставляет ис�

следователей и фармацевтические фирмы постоян�

но изыскивать все новые и новые методы, позволя�

ющие модулировать деятельность вегетативной

нервной системы. При этом автономный дисбаланс

у больных с ХСН проявляется как избыточной сим�

патической активностью (о ней свидетельствуют ги�

перкатехоламинемия и частая импульсация в сим�

патических нервных волокнах), так и снижением

парасимпатического тонуса, отражением чего вы�

ступает нарушенная модуляция мускариновых ре�

цепторов. Первым методом, направленным на кор�

рекцию автономного дисбаланса, была длительная

стимуляция блуждающего метода – подхода, пер�

вые обнадеживающие результаты которого в насто�

ящее время проверяются в РКИ INOVATE�HF и

NECTAR�HF. Кроме того, проводятся работы, по�

священные оценке эффективности и безопасности

спинномозговой и барорефлекторной стимуляции

при ХСН. Представленному исследованию присущ

ряд ограничений. В частности, недостаточны чис�

ленность обследованных больных и длительность

наблюдения за ними, тем более что за это время

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 85

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

86



в каждой из групп от сердечно�сосудистых причин

умерли по два человека. Кроме того, в группе ЛСДС

один пациент через 3 года после вмешательства

умер от вирусной инфекции (вирус гриппа H1N1),

а еще одному больному была выполнена трансплан�

тация сердца. В группе медикаментозной терапии

оба обследованных умерли в первые 6 мес от момен�

та рандомизации, третьему пациенту транспланти�

ровали сердце. У 2 оставшихся больных тяжесть

ХСН соответствовала IV ФК. Конечно, с учетом ма�

лочисленности наблюдений сколько�нибудь опре�

деленно судить о влиянии ЛСДС на прогноз при

ХСН невозможно. Однако оптимизм внушает дина�

мика функционального статуса пациентов. Так, че�

рез 6 мес от момента рандомизации в группе ЛСДС

из 7 больных с исходным III ФК у 4 пациентов реги�

стрировали II ФК, а через 24 мес у 1 из них тяжесть

ХСН соответствовала уже I ФК. При исходном II

ФК (n=3) через 6 мес I ФК отмечался у 2 человек,

причем эта положительная динамика сохранялась у

них и к 24 мес наблюдения. Как следствие, спустя

2 года от выполнения ЛСДС (к этому времени эф�

фект плацебо можно с высокой долей вероятности

исключить) среди 6 пациентов у 5 наблюдалась

ХСН I�II ФК. Напротив, в группе сравнения поло�

жительных изменений функционального статуса не

произошло ни в одном случае. Например, из 3 боль�

ных с исходным II ФК через 6 мес у 2 человек конс�

татировали III ФК и у 1 – IV ФК; к 24 мес оба паци�

ента, перешедшие сначала в подгруппу III ФК, уже

имели ХСН IV ФК. Другим ограничением работы

G. Conceicao�Souza и соавт. является применение

методики клипирования, которая не может обеспе�

чить полноценной денервации. Поэтому в будущих

исследованиях целесообразно применять торако�

скопический или традиционный ретроплевральный

подходы. Последний продемонстрировал превос�

ходные и воспроизводимые результаты при синдро�

ме удлиненного интервала QT и катехоламинерги�

ческой полиморфной желудочковой тахикардии.

Левосторонняя симпатэктомия удлиняет желудоч�

ковый рефрактерный период в той же мере, что и

билатеральный подход, не обладая в отличие от по�

следнего выраженным угнетающим действием на

сократимость миокарда. Именно по этой причине

авторами было выбрано первое из указанных вме�

шательств. Также следует остановиться на одной

особенности симпатэктомии, которая пока не

привлекает должного внимания исследователей.

Как известно, цель денервации сердца состоит в

блокаде высвобождения норадреналина из соответ�

ствующих эфферентных волокон. В то же время

ЛСДС прерывает и афферентные волокна, которые

несут информацию от сердца в центральную нервную

систему, активируя симпато�симпатические и инги�

биторные симпато�вагальные рефлексы. Следова�

тельно, повреждение афферентных нервов, устра�

няя тоническое подавляющее воздействие послед�

них на блуждающий нерв, существенно (в 4 раза)

усиливает его активность.

Симптоматический эффект постоянной стимуляциилевого предсердия при ХСН с сохраненной ФВ ЛЖи предсердной диссинхронией – пилотное исследование,предшествующее национальной клинико�исследовательской программе

Laurent G., Eicher J., Mathe A. et al.

Eur. J. Heart Fail., 2013, v. 15, p.85?93

ОбоснованиеУровень госпитализаций и расходы на медицинс�

кое обслуживание в целом у больных с ХСН и со�

храненной ФВ ЛЖ вполне сопоставимы с таковыми

при систолическом варианте данного заболевания.

Поскольку патогенетические механизмы ХСН с

сохраненной ФВ ЛЖ остаются понятными не до

конца, ее специфическая терапия пока не разрабо�

тана. Частота этого варианта ХСН нарастает с воз�

растом, так что у лиц >70 лет ее удельный вес в

структуре данной патологии составляет >40%. Од�

нако истинная распространенность ХСН без систо�

лической дисфункции ЛЖ может быть и меньше,

поскольку за симптоматику сердечной декомпенса�

ции нередко принимают клиническую картину

иных заболеваний. Как правило, в основе ХСН с

сохраненной ФВ ЛЖ лежит диастолическая дисфу�

нкция последнего, хотя определенную роль могут

играть и другие механизмы, например недостаточ�

ная релаксация желудочков, нарушения желудочко�

вого наполнения, митральная регургитация и фиб�

рилляция предсердий. Особый интерес в последнее

время вызывает участие в формировании данного

варианта ХСН дисфункции левого предсердия.

В частности, привлекает внимание удлинение вре�

мени проведения электрического импульса между

левым и правым предсердием (уширение зубца Р, по

данным поверхностной ЭКГ, >120 мс) – феномен,

встречающийся у 33% больных из общебольничной

популяции. Считается, что основной его причиной

является аномалия пучка Бахмана, которая приво�

дит к частичной или выраженной задержке меж�

предсердной проводимости (ЗМПП), которая ассо�

циируется со значительным увеличением сердечно�

сосудистой смертности, предсердных аритмий и

электромеханической дисфункции левого предсер�

дия. ЗМПП, диагностируемая посредством ткане�

вой допплерографии, служит независимым предик�

тором развития ФП у пациентов с ХСН и импланти�

рованным дефибриллятором. Ранее S. Goyal и

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 86

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

87



D. Spodik (2001) продемонстрировали зависимость

выраженности левопредсердной дисфункции от

степени ЗМПП, однако лишь J. Eicher и соавт.

(2012) на небольшом количестве больных смогли

доказать существование взаимосвязи между ЗМПП

и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Так, было показано,

что этот вариант ХСН можно рассматривать как

следствие «синдрома предсердной диссинхронии»,

который, в свою очередь, является результатом

ЗМПП и комплекса левопредсердных расстройств:

запаздывания систолы, сокращения времени опо�

рожнения, ухудшения комплайенса, повышения

давления наполнения). При этом к моменту запоз�

давшего сокращения левого предсердия митраль�

ный клапан уже закрыт (феномен короткого левого

атриовентрикулярного интервала). Благодаря

электрофизиологическим пробам удалось устано�

вить, что временная стимуляция левого предсердия

со стороны коронарного синуса корригирует длину

левого атриовентрикулярного интервала и норма�

лизует митральную волну А. В настоящее время

двухпредсердная ресинхронизирующая терапия для

профилактики возникновения ФП у больных с

ЗМПП уже не используется. Тем не менее эффек�

тивность этой методики при ХСН до сих пор никог�

да не изучалась.

Цель исследованияОценить способность левопредсердной стимуля�

ции корригировать процесс активного наполнения

ЛЖ у больных с ХСН, патогенетическим механиз�

мом формирования которой является синдром

предсердной диссинхронии.

Характеристика пациентов, методы и организацияисследования

В исследование вошли шесть пациентов с ХСН и

синдромом предсердной диссинхронии, у которых

длительность левого атриовентрикулярного интер�

вала составила, по данным электрофизиологическо�

го тестирования, <70 мс. Критериями включения яв�

лялось наличие ХСН III�IV ФК, концентрация в

крови N�терминального предшественника мозгово�

го натрийуретического пептида >2000 пг/мл, сохра�

ненная ФВ ЛЖ (последнюю устанавливали согласно

рекомендациям ESC, т.е. при ее значениях ≥55% и

наличии рестриктивного типа диастолической дис�

функции, когда Е/е' >15). У всех включенных боль�

ных, по данным инвазивной оценки, отмечались ле�

гочная гипертензия (давление в легочной артерии

>40 мм рт. ст.), высокое давление заклинивания в ле�

гочных капиллярах (>20 мм рт. ст.) с увеличенными

V�волнами (>35 мм рт. ст.), сниженный сердечный

индекс (<2,5 л/мин/м2). ЗМПП диагностировали

при нормальной ширине комплекса QRS, сочетаю�

щейся с удлинением зубца Р до >120 мс во II станда�

ртном отведении ЭКГ. До включения в исследование

больные на протяжении ≥3 мес получали стандарт�

ную медикаментозную терапию, в частности диуре�

тики, БАБ, ингибиторы ангиотензинпревращающе�

го фермента и/или антагонисты рецепторов ангио�

тензина II. Основными критериями исключения

служили гипертрофическая или рестриктивная кар�

диомиопатия, митральная недостаточность или дру�

гой корригируемый порок сердца, ишемическая бо�

лезнь сердца, резистентная артериальная гипертен�

зия, неадекватный хронотропный ответ, хроничес�

кая обструктивная болезнь легких тяжелой степени.

Согласно протоколу после имплантации пейсмекер

программировали на 3�месячную активность (ре�

жим AAIR + заданная программа на предупрежде�

ние ФП). Далее следовала 2�недельная фаза двойной

слепой перекрестной рандомизации, в течение которой

Рис. 2. Допплерография. Митральная и

трикуспидальная пульсовые волны: в начале

исследования (слева) и после левопредсердной

стимуляции (справа)

Стрелки указывают на продолжительность волны. У паци&

ентов с сохраненной фракцией выброса продолжитель&

ность митральной волны короче трикуспидальной, посколь&

ку процесс опорожнения левого предсердия прерывался

сокращением ЛЖ. Отмечалось выраженное увеличение по&

казателей E/A. Спустя 3 мес происходило удлинение мит&

ральной волны А, а также уменьшение показателей E/A.

Начало волны Р

Начало волны РНачало трикуспидальной А волны

Начало митральной волны

Окончание митральной волныОкончание митральнойволны

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 87

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

88



постоянная (активная) левопредсердная стимуляция

сопоставлялась со стимуляцией, подавляющей же�

лудочковую активность при базальной ЧСС 30/мин

(режим VVI). Всех пациентов подвергали электро�

физиологическому обследованию, включавшему

оценку проводимости на участке от синусового узла

до пучка Гиса, а также время атриовентрикулярной

проводимости вокруг колец митрального и трикус�

пидального клапанов. Использовали 24�полюсный

картирующий катетер, который размещали в сину�

совом узле и вокруг трикуспидального клапана, что

позволяло измерять левый и правый атриовентрику�

лярные интервалы, а также величину ЗМПП исход�

но и на фоне предсердной стимуляции. Транстора�

кальную эхокардиографию выполняли исходно, во

время электрофизиологического исследования,

вскоре после него, в конце каждой фазы перекрест�

ной рандомизации, а также через 3 мес после имп�

лантации пейсмекера. Исследовали ФВ ЛЖ, показа�

тели Е и А, Е/А, длительность митральной и трикус�

пидальной волн А, электромеханическую задержку

(временной интервал от начала зубца Р на ЭКГ до

начала митральной и трикуспидальной волны А).

Посредством тканевой допплерографии рассчиты�

вали раннюю диастолическую скорость миокарда

(е') в септальной и латеральной зонах кольца мит�

рального клапана. Имплантировали двухкамерный

пейсмекер, фиксируя при этом два отведения (внут�

ри синусового узла и в области межжелудочковой

перегородки). Были использованы следующие моде�

ли пейсмекеров: Reply DR (Италия), Adapta ADR

(США), Zephyr XLDR (США) и Phylos II DRT (Гер�

мания). В качестве ПКТ было выбрано расстояние,

проходимое в тесте с 6�минутной ходьбой. В роли

ВКТ выступали госпитализация, обусловленная де�

компенсацией ХСН, и выбор пациента в пользу ак�

тивной либо неактивной стимуляции в конце пере�

крестной рандомизации. Для межгруппового сопо�

ставления применяли критерий χ2, а также парный

t�критерий Стьюдента. Данные представляли как

M±SD. Уровнем значимости считали р<0,05.

РезультатыСредний возраст обследованных составил 78 лет.

Соотношение мужчины/женщины было равно 1/5.

Трое больных страдали умеренно выраженной хро�

нической почечной недостаточностью со скоростью

клубочковой фильтрации в пределах 30�

60 мл/мин/м2. У 4 пациентов был зафиксирован как

минимум один эпизод быстропреходящей ФП, в

связи с которым ни электрическую кардиоверсию,

ни медикаментозную терапию не назначали. Исход�

но у всех пациентов отмечались легочная гипертен�

зия (среднее давление в легочной артерии 44±7 мм

рт. ст.), высокое давление заклинивания в легочных

капиллярах (26±5 мм рт. ст.) и увеличенные V�вол�

ны (49±12 мм рт. ст.), не сопровождавшиеся

митральной регургитацией >I степени. Совокуп�

ность указанных изменений свидетельствовала о

плохом комплайенсе левого предсердия. Несмотря

на сохраненную ФВ ЛЖ, сердечный индекс был

низким (2,2±0,9 л/мин/м2). Пациенты имели нор�

мальные показатели проводимости на участке от

синусового узла до пучка Гиса. Электрофизиологи�

ческие характеристики оказались следующими (ис�

ходно vs на фоне временной левопредсердной сти�

муляции): ширина зубца Р – 151±12 vs 132±11 мс

(р=0,05), продолжительность интервала PR –

175±15 vs 153±15 мс (р=0,05), ширина комплекса

QRS – 101±10 vs 100±10 мс (р>0,05), правопредсе�

рдный атриовентрикулярный интервал – 175±10 vs

127±10 мс (р=0,05), левопредсердный атриовентри�

кулярный интервал – 47±10 vs 137±18 мс (р=0,01).

Ни у одного больного не произошло смещения си�

нусового электрода. Также на протяжении времени

наблюдения не было зарегистрировано каких�либо

осложнений терапии. Средняя длительность функ�

ционирования электродов составила 25 мес (от 16 до

36 мес). Порог левопредсердной стимуляции был

равен 1,5±0,7 В с шириной импульса 0,5 мс. У всех

обследованных митральная волна А оказалась коро�

че трикуспидальной волны (104±8 vs 158±25 мс,

р=0,002), поскольку процесс опорожнения левого

предсердия прерывался сокращением ЛЖ. Отмеча�

лось выраженное увеличение показателей E/A

(3,4±1,3) и E/e' (22,6±4,6). Спустя 3 мес происходи�

ло удлинение митральной волны А до 177±37 мс

(р=0,006), а также уменьшение показателей E/A (до

1,8±0,9, р=0,009) и E/e' (до 15,3±4,3, р=0,006). В ре�

зультате длительность митральной волны А стано�

вилась такой же, как и таковая трикуспидальной

волны. Кроме того, значительно снижалась ЗМПП

(со 110,2±43,4 до 29,3±11,6 мс, р=0,01). Каких�либо

изменений показателей функции ЛЖ не происходи�

ло. Спустя 3 мес все пациенты относились только к

I�II ФК ХСН. Расстояние, проходимое в тесте с 6�

минутной ходьбой, возрастало на 21%, т.е. со 190±15

до 240±25 м (р<0,05), а плазменная концентрация

NT�proBNP снижалась с 5700±2000 до 2680±1200

пг/мл (р=0,02). Число госпитализаций, обусловлен�

ных декомпенсацией ХСН, за первый год наблюде�

ния уменьшилось с 4,0±1,2 до 0,5±0,5 (р=0,003). Ре�

зультаты, полученные в период перекрестной ран�

домизации были следующими. Ни у одного пациен�

та фаза (активная vs неактивная стимуляция) на ве�

личину ЧСС не влияла. На фоне неактивной фазы у

2 больных развилась острая декомпенсация ХСН

(через 24 и 72 ч после отключения пейсмекера).

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 88

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

89



В результате потребовалось быстрое перепрограм�

мирование (на режим активной стимуляции). Один

больной потребовал 5�дневной госпитализации

для внутривенного введения диуретиков и окси�

генотерапии.

ВыводыУ ряда пациентов с ХСН, сохраненной ФВ ЛЖ и

ЗМПП может отмечаться укорочение левого атрио�вентрикулярного интервала как следствие левойпредсердно�желудочковой диссинхронии (задержкамитральной волны А и укорочение времени опорож�нения левого предсердия из�за закрытия митрально�го клапана). У этой категории больных левопредсе�рдная стимуляция может оказывать благоприятноедействие, корригируя активное наполнение ЛЖ иснижая давление в левом предсердии.

Уменьшение напряжения стенки ЛЖ и улучшение егофункциональных показателей у больных с ХСН послекомбинированного применения аортокоронарногошунтирования и внутримиокардиальной имплантациигидрогеля «Algisyl�LVRTM»

Lee L., Wall S., Klepach D. et al.

Int. J. Cardiol., 2013, публикация online

ОбоснованиеМетоды лечения больных с тяжелой ХСН, рефрак�

терной к медикаментозной терапии, весьма ограни�

чены. В последние десятилетия широкое распростра�

нение получили устройства для поддержания крово�

обращения (например, LVAD), а также транспланта�

ция сердца. Тем не менее эти подходы не могут обес�

печить достаточного увеличения продолжительности

и улучшения качества жизни пациентов с тяжелой

ХСН. Кроме того, методы подобного рода дороги, их

длительное применение сопряжено со значительным

ростом смертности, и для подавляющего большин�

ства больных они не доступны. В силу указанных

причин ведется постоянный поиск новых лечебных

подходов при рефрактерной ХСН. Как известно,

уменьшение напряжения стенки ЛЖ является крае�

угольным камнем терапии ХСН. Согласно результа�

там компьютерного моделирования и клинически

ориентированных исследований, проводившихся на

крупных животных, нанесение на поврежденный

ЛЖ несократительного вещества может снизить по�

вышенное напряжение мышечных волокон.

Algisyl�LVRTM является веществом медицинского

назначения, разработанным для предупреждения

прогрессирования ХСН у больных с дилатирован�

ным ЛЖ. Это вещество представляет собой запатен�

тованный биополимерный гель, который инъекци�

онно вводят (имплантируют) в «заинтересованные»

зоны миокарда. В экспериментальной работе и

клиническом исследовании, основанном на эхокар�

диографических измерениях, было продемонстриро�

вано уменьшение размеров ЛЖ через 3 мес после

имплантации геля пациентам, которых подвергали

операциям аорто�коронарного шунтирования

(АКШ) и/или протезирования/восстановления кла�

панов сердца.

Цель исследованияОценить влияние имплантируемого гидрогеля

Algisyl�LVRTM, который используется в комбинации

с АКШ, на функцию и напряжение стенки ЛЖ

у больных с ХСН.

Рис. 3. Схема инъекций Algisyl5LVRTM в левый

желудочек. (A) Срез желудочка (B) Схема инъекций

в 10515 зон, располагающихся на свободной стенке

ЛЖ (кроме межжелудочковой перегородки) в

области между верхушкой и основанием сердца

Рис. 4. Распределение конечно5систолического

напряжения миофибрилл при систолической СН

в начале исследования (слева) и спустя 6 мес

после лечения. Темно5красный цвет указывает

на высокое напряжение при растяжении, темно5

синий – наиболее высокое напряжение

при сокращении

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 89

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

90




В исследование вошли 11 мужчин в возрасте от 44

до 74 лет. Пациенты страдали ХСН III�IV ФК

с ФВ ЛЖ ≤40% и индексом конечно�диастоличес�

кого диаметра ЛЖ 30�40 мм/м2. Качество жизни

оценивали с помощью вопросника KCCQ. Магнит�

но�резонансную томографию (МРТ) проводили

трем пациентам, которые в отличие от остальных

больных не имели противопоказаний к данному ис�

следованию. Возраст этих пациентов составил 44,

68 и 57 лет, тяжесть их ХСН соответствовала III ФК.

У всех трех больных наблюдалась ишемическая

кардиомиопатия, артериальная гипертензия, ги�

перлипидемия и почечная недостаточность. Анам�

нестические указания на сахарный диабет и острый

инфаркт миокарда отмечались у 2 из 3 пациентов.

Применявшийся в настоящей работе гидрогель

кальций�альгината (Algisyl�LVRTM, LoneStar Heart,

Inc.) состоит из двух компонентов: стерильного

водного раствора альгината натрия с добавлением

4,6% раствора маннитола и кальция альгината,

представляющего собой суспензию, не раствори�

мых в воде частиц, в стерильном растворе 4,6%

раствора маннитола. Эти компоненты перемешива�

ли непосредственно перед введением вещества в

шприце для внутримиокардиальных инъекций.

Гидрогель характеризуется прочностью, равной 3�

5 кПа, и временем полужизни 3�4 мин. Гидрогель

вводили в 10�15 зон, располагающихся на свобод�

ной стенке ЛЖ (кроме межжелудочковой перего�

родки) в области между верхушкой и основанием

сердца. МРТ проводили за неделю до вмешатель�

ства, а также через 3 (n=3) и 6 мес (n=2) после него.

Определяли конечно�диастолический и конечно�

систолический объемы ЛЖ, а также вычисляли ин�

декс сферичности. Основываясь на результатах

МРТ, для каждого из обследованных до и после те�

рапии выполняли математическое моделирование

ЛЖ на момент окончания диастолы и систолы для

физиологически реальных диапазонов давления на

эндокардиальную поверхность (20�125 мм рт. ст.)

РезультатыИзменение ФК ХСН с III на II к 3 мес наблюдения

отмечалось у всех трех больных. Через 6 мес у одного

пациента ФК снизился до I, а у второго остался на

уровне II. До лечения качество жизни оценили на

58,7±20,9 балла, тогда как после терапии произошло

улучшение этого показателя до 78,5±18,6 балла (че�

рез 3 мес) и 79,2±20,4 балла (через 6 мес). Во всех

трех случаях благодаря терапии через 3 мес происхо�

дило монотонное утолщение стенки ЛЖ на ~20%

(с 1,06±0,21 до 1,30±0,26 см). Спустя еще 3 мес

наблюдалось дальнейшее увеличение толщины стен�

ки (на ~12%). Наиболее отчетливо утолщение стенки

регистрировали в зонах введения гидрогеля. У всех

больных КДО и КСО ЛЖ через 3 мес существенно

снизились (от 264±91 до 146±86 мл и 184±85 до 86±76

мл соответственно). В последующие 3 мес КДО ЛЖ

не изменялся, но КСО ЛЖ претерпел дальнейшее

снижение на ~30%. Ударный объем в первые 3 мес

был без динамики, однако в дальнейшем возрастал.

ФВ ЛЖ увеличилась с 32±8% исходно до 47±18% (че�

рез 3 мес), а затем возросла еще до 69% (через 6 мес).

Индекс сферичности уменьшался постепенно, со�

ставляя 0,74±0,03 до лечения, 0,68±0,06 через 3 мес и

0,62±0,08 спустя 6 мес. Кроме того, благодаря тера�

пии снижалось расчетное волюметрически�усред�

ненное напряжение мышечных волокон на момент

окончания диастолы и систолы. Так, диастолический

показатель до лечения составил 6,6±1,9, а после него

– 4,4±1,8 кПа. Соответствующий систолический по�

казатель был равен 37,1±13,2 и 23,1±12,8 кПа, а его

пиковое значение – 103,2±65,1 и 61,7±42,8 кПа.

ВыводыВнутримиокардиальное введение гидрогеля

Algisyl�LVRTM, сочетающееся с проведением АКШ,уменьшает напряжение мышечных волокон сердца, вос�станавливает геометрию ЛЖ и улучшает его функцию.

Имплантация искусственной ткани сердцакак биологического вспомогательного средствадля поддержания функции ЛЖ при дилатационнойкардиомиопатии

Leontyev S., Schlegel F., Spath C. et al.


ОбоснованиеДля лечения пациентов с тяжелой ХСН уже давно

применяются такие подходы, как трансплантация

сердца, имплантация искусственного сердца и СРТ.

Однако выполнение трансплантации сердца лими�

тировано слишком малым числом доноров, а меха�

нические устройства и СРТ служат лишь «мостом» к

трансплантации сердца либо средством для «тера�

пии спасения». С учетом этого становится понятной

необходимость разработки новых методов лечения

терминальной ХСН, использующих современные

достижения науки, в частности биотехнологии и

клеточной терапии. Еще одним инновационным

подходом служит тканевая инженерия – метод, ко�

торый пока остается экспериментальным. Установ�

лено, что у пациентов, перенесших острый инфаркт

миокарда, функцию ЛЖ можно поддерживать с по�

мощью имплантации искусственной ткани сердца

(ИТС) или неонатальных кардиомиоцитов. Однако

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 90

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

91



у больных с дилатационной кардиомиопатией

(ДКМП) эффективность ИТС�терапии пока неясна.

Цель исследованияОценить клиническую эффективность ИТС�те�

рапии у больных ДКМП.

Характеристика экспериментальной модели, методы и орга4низация исследования

Проводили декапитацию новорожденных (1�

2 сут) крыс с последующим быстрым извлечением

из них сердца. Для изоляции кардиомиоцитов ЛЖ

обрабатывали коллагеназой. С целью получения

ИТС�колец изготовляли суспензию, содержащую

5×106 клеток в общем объеме 910 мкл М199 с добав�

лением 20% фетальной сыворотки и пеницилли�

на/стрептомицина. Полученную суспензию сме�

шивали с 200 мкл матригеля, 500 мкл коллагена I

(5,5 мг/мл), 70 мкл 0,1 моля 4% раствора NaOH и

средой М199 двойной концентрации (состоит из

20% лошадиной сыворотки и 4% фетальной сыво�

ротки). рН по методу Zimmermann доводили с по�

мощью HEPES до 7,4. Взвесь клеток помещали в

кольцеподобную емкость и в течение часа ожидали

затвердевания, после чего осторожно добавляли

среду М199, которую спустя 24 ч меняли. Далее на

протяжении 7 сут происходил рост ИТС�колец, по

окончании которого ИТС подвергали электричес�

кой стимуляции (ток 1мА, 1 мВ, 1 Гц) в течение еще

7 сут. В качестве подопытных животных выступали

самцы крыс линии Sprague�Dawley массой 228±27 г.

Первая группа (n=11) включала животных, кото�

рым не назначали никакой терапии и которые слу�

жили контролем для исходного состояния (n=5) и

окончания (110 сут) исследования (n=6). Во вто�

рую (основную) группу (n=35) вошли крысы, кото�

рым индуцировали ДКМП посредством введения в

течение 42 сут доксорубицина (2,5 мг/нед/кг). Че�

рез 38 сут по окончании воздействия доксорубици�

на (на 80 сут) животных рандомизировали в две ле�

чебные группы: 1) ДКМП�плацебо, в которой вы�

полняли «ложное» вмешательство (n=12);

2) ДКМП�ИТС, в которой проводили реальную

имплантацию тканевых колец (n=13). Изучение ге�

модинамики (регистрация графиков «давление�

объем») на 80 сут (т.е. после индукции ДКМП) вы�

полняли на пяти крысах. На 110 сут оставшиеся в

живых крысы были умерщвлены. В процессе имп�

лантации ИТС�кольца размещали вокруг сокраща�

ющегося сердца по центру обоих желудочков и

фиксировали 4�5 швами. С помощью транстора�

кальной эхокардиографии изучали КДО и КСО

ЛЖ, а также фракционное укорочение мышечных

волокон. У здоровых животных, после индукции

ДКМП и в конце наблюдения инвазивным мето�

дом оценивали ряд гемодинамических параметров

исходно и после бета�адренергической стимуляции

добутамином. Также на 110�е сутки проводили

эпикардиальное картирование. Для выявления

связи между ИТС и венечными артериями прово�

дили посмертное внутрикоронарное введение го�

лубого декстрана. Далее выполняли гистологичес�

кий, иммуногистохимический и биохимический

анализ ИТС. В частности, в ИТС оценивали сте�

пень фиброза, состояние проводящей системы,

формирование сосудистой сети, явления апоптоза.

Данные представляли как М±m. Уровнем значи�

мости считали р≤0,05.

РезультатыВнутренний диаметр культивированных ИТС�ко�

лец составил 8 мм, а их толщина 816±99 мкм. Коль�

ца были способны к спонтанному сокращению с

частотой 25±3 в минуту с силой 0,444±0,124 мН.

В них удалось обнаружить микрососуды, плотность

которых составляла 5,63±0,42 сосуда на м2. Поверх�

ность ИТС была покрыта монослоем эндотелиаль�

ных клеток, аналогичным псевдоэпикардиальным.

Рис. 5. Гистологические срезы тканей левого

желудочка крыс: (А) здоровых крыс, (Б) крыс

с ДКМП, с ДКМП после 30 дней лечения с ИТС,

или плацебо

А

Б

10

8

6

4

2

0

площ

адь ф

иброза, %

здоровый ДКМП (день 80), ДКМП&плацебо ДКМП&ИТС

здоровый

ДКМП

ДКМП&плацебо

ДКМП&ИТС

день 110

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 91

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

92



В ИТС обнаружили лишь 2,2±0,4% клеток с ядер�

ной транслокацией антиапоптотического фактора и

0,7±0,3% клеток, дающих положительную реакцию

на каспазу�3. При этом в ИСТ не удалось выявить

зон некроза. Все это свидетельствовало против на�

личия в искусственной ткани процессов апоптоза.

На 80�е сутки в группе ДКМП наблюдалось сниже�

ние показателя фракционного укорочения мышеч�

ных волокон, а также увеличение КДО и КСО ЛЖ.

С помощью графиков «давление�объем» было вы�

явлено уменьшение систолического давления в

ЛЖ, максимальных скоростей его систолического

сокращения и диастолического расслабления, а

также возрастание константы времени изоволюми�

ческого расслабления. Стимуляция добутамином

демонстрировала сниженный бета�адренергичес�

кий ответ (недостаточный прирост максимальной

скорости систолического сокращения ЛЖ). Смерт�

ность к 80�м суткам составила 5 из 35 крыс (14,3%),

периоперационная/послеоперационная смерт�

ность – 2 из 12/3 из 10 (подгруппа ДКМП�плацебо)

и 2 из 13/3 из 10 (подгруппа ДКМП�ИТС). Фракци�

онное укорочение мышечных волокон к 110�м сут�

кам возрастало в подгруппе ДКМП�ИТС и, напро�

тив, снижалось в подгруппе ДКМП�плацебо

(р<0,05), тогда как КДО ЛЖ межгрупповых отли�

чий не имело (0,67±0,03 vs 0,64±0,01 см, р>0,05).

Кроме того, у крыс ДКМП�плацебо отмечалась

несколько меньшая величина максимальной ско�

рости систолического сокращения ЛЖ. В то же вре�

мя на фоне стимуляции добутамином это отличие

становилось более выраженным и достигало ста�

тистической достоверности. По максимальной ско�

рости диастолического расслабления ЛЖ подгруп�

пы не различались, хотя у крыс ДКМП�ИТС реги�

стрировали небольшое улучшение константы вре�

мени изоволюмического расслабления. Согласно

исходным графикам «давление�объем», в подгруп�

пе ДКМП�ИТС отсутствовали какие�либо наруше�

ния цикла «нормальное наполнение – сокращение

– изгнание – релаксация». Этот факт представлял�

ся крайне важным, поскольку наложение ИТС�ко�

лец вокруг сердца создавало предпосылки для изме�

нения конфигурации траектории его движения.

У всех животных с ДКМП в сравнении со здоровым

контролем кардиофиброз был выражен в большей

мере. Тем не менее удельный вес площади миокар�

да, пораженного фиброзом, оказался выше в под�

группе ДКМП�плацебо (7,0±2,9 vs 4,3±1,8%,

р=0,02). В результате у крыс с ДКМП�ИТС этот по�

казатель лишь слегка превышал таковой у здоровых

животных (4,1±1,0%). Экспрессия сосудисто�эндо�

телиального фактора роста, напротив, была меньше

у крыс с ДКМП. Однако данный показатель в

подгруппе ДКМП�ИТС достоверно превышал та�

ковой в подгруппе ДКМП�плацебо. Также в под�

группе ДКМП�ИТС оказалась больше площадь ка�

пилляров в ЛЖ. Гистологическое исследование не

выявило отчетливой демаркационной линии между

нативным миокардом и имплантированной

тканью. In vitro в ИТС эластические и организован�

ные коллагеновые волокна отсутствуют. Несмотря

на это in vivo в ИТС через 4 нед от момента имплан�

тации эти волокна появлялись, причем эластичес�

кие элементы занимали 3,3±1,1% от общей площа�

ди искусственной ткани. Внутрикоронарное введе�

ние красителя показало, что сосуды ИТС связаны с

венечными артериями. В частности, макроскопи�

чески визуализировались коронарные сосуды, бе�

рущие начало в нативном сердце и проходящие в

ИТС. Кроме того, в артериях ИТС были обнаруже�

ны эритроциты, что подтверждало факт «прораста�

ния» сосудов из нативного сердца в имплантант. По

плотности сосудов и их среднему размеру ИТС in

vivo значительно превосходил ИТС in vitro:

54,56±10,56 vs 5,63±0,42 сосуда на м2 и 39,79±7,20 vs

15,90±1,77 мкм соответственно. При этом после

имплантации диаметр 20% сосудов ИТС составлял

>100 мкс. Напротив, в ИТС in vitro столь крупные

артерии вообще не обнаруживались, а в 55% случа�

ев их диаметр не превышал 15 мкм. После имплан�

тации существенно возрастала и толщина сосудис�

той стенки (5,6±0,3 vs 2,4±0,2 мкм соответственно,

р=0,03). По данным изучения изолированных де�

нервированных сердец, все они сокращались регу�

лярно и имели сопоставимую длину базисного цик�

ла. Всем крысам с ДКМП было свойственно ушире�

ние комплекса QRS и замедление атриовентрику�

лярного проведения (удлинение интервала PQ).

В ИТС не регистрировали ни аритмогенных очагов,

ни аритмической активности. Экстрацеллюлярные

электрограммы, записанные непосредственно над

имплантированной ИТС, не обнаружили никаких

отличий от электрограмм окружающего нативного

миокарда.

ВыводыПри ДКМП коррекцию нарушенной функции ЛЖ

можно осуществлять с помощью перивентрикулярнойимплантации ИТС, которая, выступая в роли биоло�гического устройства, поддерживающего кровообра�щение, активируется электродвижущей силой сердцареципиента, а с течением времени соединяется с нимобщей сетью коронарных артерий.


ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 92

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

93

КЛІНІЧНЕ СПОСТЕРЕЖЕННЯ

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Некомпактний міокард Клінічний випадок та огляд літератури

Клінічна інформаціяПацієнт М., 1959 року народження, госпіталізо�

ваний 30.07.2012 р. у відділення серцевої недостат�

ності ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражес�

ка» НАМН України зі скаргами на задишку при

помірному фізичному навантаженні, дискомфорт у

ділянці серця, періодичне серцебиття, перебої в ро�

боті серця.

На момент госпіталізації стан хворого задовіль�

ний. При аускультації в легенях дихання везикуляр�

не, хрипи відсутні; перкуторно – розширення меж

серця вліво, вгору. Тони серця приглушені,

аритмічні (екстрасистолія). Артеріальний тиск (АТ)

120/70 мм рт. ст. Частота серцевих скорочень (ЧСС)

60 уд/хв. При пальпації печінка не виступала з�під

краю реберної дуги, м'яка, безболісна, край круг�

лий. Набряки відсутні.

Анамнестично – нечасті епізоди підвищення АТ

до 140�150/80�90 мм рт. ст. Спадковість не обтяже�

на. У 1976 р. переніс вірусний гепатит. Холецистек�

томія у 2007 р.

Вважає себе хворим з квітня 1995 р., коли випад�

ково на електрокардіограмі (ЕКГ), зареєстрованій

під час диспансерного огляду, було виявлено

графіку, трактовану як гострий інфаркт міокарда

(ГІМ). Жодних скарг пацієнт не висловлював. На

підставі даних виписки № 2077 терапевтичного

відділення Рівненської обласної клінічної лікарні

(ОКЛ) від 04.12�29.12.1995 р. встановлено

клінічний діагноз: ішемічна хвороба серця (ІХС):

стенокардія напруги ІІІ функціонального класу

(ФК). Післяінфарктний кардіосклероз (ІМ

28.04.1995 р.). Остеохондроз хребта з радикулярним

синдромом. Хронічний ерозивний гастрит.

Хронічний катаральний фарингіт. Ехокардіографію

(ЕхоКГ) порожнин серця не проводили.

У 1997 р. встановлено діагноз повторного ГІМ,

знову базований на графіці планово зареєстрованої

ЕКГ. За рекомендацією лікарів за місцем проживання

планово протягом тривалого часу пацієнт приймав

аспірин і пролонговані нітрати.

13.12.2004 р.: консультований в Інституті серцево�

судинної хірургії ім. М.М. Амосова, де встановлено

діагноз: ІХС: стенокардія напруги ІІІ ФК. Після�

інфарктний (ІМ 1995, 1997 р.) кардіосклероз.

Рекомендовано: коронаровентрикулографія

(КВГ), гастроскопія, допплерівське дослідження

судин головного мозку.

17.12.2005 р. пацієнту проведено КВГ в центральній

міській лікарні (ЦМЛ) м. Рівне. Права коронарна

артерія – без звужень, ліва коронарна артерія і її

стовбур – без звужень. Передня міжшлуночкова ар�

терія по всій довжині без патології. Огинаюча ар�

терія також без ознак звуження. Вентрикулографію

не проводили.

Висновок: пацієнту рекомендовано медикамен�

тозне лікування.

Медична документація хворого містить інфор�

мацію про багаторазове проведення ЕхоКГ.

Рівненський обласний спеціалізований диспансер

радіаційного захисту населення від 15.11.2005 р.:

аорта (АО) на рівні клапанів 2,9 см, систолічне

розкриття 2,0 см, передньо�задній розмір лівого пе�

редсердя (ЛП) 3,1 см, правий шлуночок (ПШ)

2,5 см, праве передсердя (ПП) в межах норми, три�

куспідальний клапан (ТК) у межах норми, кінцево�

діастолічний розмір (КДР) 5,9 см, кінцево�сис�

толічний розмір (КСР) 4,3 см, кінцево�діастолічний

об'єм (КДО) 173,2 мл, кінцево�систолічний об'єм

(КСО) 83 мл. Порожнина лівого шлуночка (ЛШ)

помірно розширена. Товщина міжшлуночкової пе�

регородки (ТМШП) ЛШ 1,2 см, товщина задньої

стінки (ТЗС) ЛШ 1,2 см. Фракція вкорочення пе�

редньо�заднього розміру 27,1%, фракція викиду

(ФВ) ЛШ 52%. Рух стулок мітрального клапана

(МК) різнонаправлений, клапан легеневої артерії

(КЛА) в межах норми. Ознаки легеневої гіпертензії

відсутні.

Л.П. Паращенюк, С.В. Поташов, С.В. Федьків, О.О. Луцак, Л.Г. Воронков

ДУ ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 93

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

94

Висновок: клапанні структури патологічно не

змінені. Помірна дилатація всіх порожнин серця.

Незначна гіпертрофія стінок ЛШ. Скоротлива

здатність міокарда дещо знижена. Дифузні зміни в

міжшлуночковій перегородці (МШП).

За даними медичної документації Рівненської

ОКЛ від 18.04.�26.04. 2012 р.: ІХС: повторний ГІМ

від 03.04.2012 р. в ділянці передньої стінки й

верхівки ЛШ. Післяінфарктний кардіосклероз

(1995, 1997 р.). Гіпертонічна хвороба ІІІ ст.,

ступінь 2, ризик 4 (дуже високий). Недостатність

аортального клапана (АК). Ускладнення основно�

го діагнозу: гіпертонічна й ішемічна

кардіоміопатія. Серцева недостатність (СН) ІІА

ст. зі збереженою систолічною функцією ЛШ.

ФК ІІІ. Дисциркуляторна енцефалопатія І ст.,

змішаного генезу. Помірний цефальгічний, вести�

булокохлеарний синдроми. Ангіопатія сітківки

обох очей (Салюс І).

За даними проведеної в Рівненській ОКЛ ЕхоКГ,

КДО ЛШ – 209 мл, КСО ЛШ – 119 мл, ударний

об'єм (УО) ЛШ – 90 мл, ФВ ЛШ – 42%, ТМШП –

1,3 см, ТЗС ЛШ – 1,0 см, ПШ – 2,9 см, ЛП – 4,6 см,

АО – 3,8 см, систолічне розкриття АО – 1,8 см,

висхідна АО – 4,1 см. На МК зворотний потік крові

помірний, на ТК – незначний.

Висновок: аортосклероз, дилатація висхідного

відділу АО, недостатність МК. Гіпертрофія ЛШ.

Дилатація всіх порожнин серця. Скоротлива

здатність ЛШ знижена, гіпокінез з ділянками

акінезії задньо�нижньої стінки ЛШ. Систолічна й

діастолічна дисфункція ЛШ. Незначна регургітація

на АК, ТК і КЛА, помірна – на МК. Розходження

листків перикарда за ЗС ЛШ в діастолу 1 мм. Додат�

кові атипові хорди ЛШ.

Медичний центр сучасних кольорових технологій:ЕхоКГ з використанням кольорової та імпульсноїдопплерографії серця від 24.04.2012 р. Протокол

обстеження: діаметр АО – висхідний відділ 3,8 см

(площа 1,74 см/м2), АК – систолічне його розкрит�

тя 2,0 см, максимальна швидкість кровообігу –

1,4 м/с, максимальний трансклапанний градієнт

тиску – 7,84 мм рт. ст., зворотний кровообіг. ЛП: пе�

редньо�задній розмір – 4,6 см (площа 2,1 см/м2),

верхньо�нижній розмір – 5,7 см, збільшене. МК –

зворотний кровообіг помірний, трансмітральний

потік: пікова швидкість Е=0,67 м/с, пікова

швидкість А=0,51 м/с, Е/А=1,31, DT=180 мс.

ЛШ КСР=5,1 см (2,3 см/м2 ), КДР=6,3 см (площа

2,9 см/м2). У діастолу ТМШП=1,5 см, ТЗС ЛШ=1,3 см

при ЧСС 69 уд/хв. Об'єми за методикою Teichholz:

КСО=124 см3 (індекс КСО 57 см3/м2), КДО=201 см3

(індекс КДО 92 см3/м2), УО ЛШ – 77 см3 (індекс УО –

35 см3/м2), ФВ ЛШ 38%. Маса міокарда (ММ) –

268 г (індекс ММ 123 г/м2).

ММ за формулою Penn Convention – 510,06 г,

індекс ММ ЛШ – 233,31 г/м2, відносна ТМШП –

0,48, відносна товщина стінок ЛШ – 0,44, відносна

товщина ЗС ЛШ – 0,41. Геометрія ЛШ за A. Ganau:

ексцентрична гіпертрофія ЛШ, порожнина ЛШ

збільшена, скоротливість ЛШ знижена. КЛА не

визначається. ТК: зворотний потік помірний

(швидкість 2,3 м/с, градієнт тиску 21 мм рт. ст.).

ПШ збільшений, ПП збільшене, тиск у ньому

10 мм рт. ст.; ЛА: систолічний тиск 31 мм рт. ст.

ЕхоКГ�дані свідчать про дилатацію всіх камер сер�

ця. Гіпертрофія ЛШ, ексцентрична. Порушення ско�

ротливої функції ЛШ – гіпокінезія базальних сег�

ментів: у перегородковій, передньо�перегородковій,

передній, боковій стінках ЛШ, а також задньо�

нижній стінці ЛШ. Дисфункція ЛШ систолічна.

За даними виписного епікризу Рівненської ОКЛ,пацієнт М. перебував на стаціонарному лікуванні вперіод 05.06.�15.06.2012 р. з діагнозом: ІХС: стабіль�

на стенокардія ІІІ ФК (прогресуюча). Кардіоскле�

роз післяінфарктний (ІМ 1995, 1997, 03.04.2012 р.).

Гіпертонічна хвороба ІІІ ст., ступінь 2, ризик 4. Не�

достатність АК, МК. Ускладнення основного діа�

гнозу: гіпертонічна й ішемічна кардіоміопатія з ди�

латацією порожнин. СН ІІА ст., із систолічною дис�

функцією ЛШ, ІІІ ФК за NYHA. Дисциркуляторна

енцефалопатія І ст., змішаного ґенезу, помірний це�

фальгічний і вестибулокохлеарний синдроми.

Ультразвукове дослідження порожнин серця№ 2048/12, Національний інститут хірургії та транс�плантології ім. О.О. Шалімова від 19.07.2012 р.

Зріст пацієнта 180 см, маса тіла 100 кг, площа тіла

2,2 м2.

АО й АК – діаметр на рівні клапана 40,0 мм

(у нормі до 35 мм). Помірні склеротичні зміни

стінок АО. Систолічний градієнт на клапані аорти

9,4 мм рт. ст. Стулок 3, спостерігається помірний

фіброз стулок клапана. Мінімальна аортальна ре�

гургітація. ЛА і КЛА. Систолічний градієнт на КЛА

3,8 мм рт. ст. Тиск у ЛА систолічний 53 мм рт. ст.

(у нормі до 30 мм). Помірна легенева гіпертензія.

МК: діастолічний градієнт 1,8 мм рт. ст., Е/А 1,2.

Помірна регургітація. ТК: незначна регургітація,

максимальний градієнт становить 45 мм рт. ст.

(у нормі до 20 мм). ЛП: передньо�задній розмір –

49,5 мм (у нормі до 20�40 мм, або 22,5 мм/м2). ПП:

площа перерізу 24,0 см2 (у нормі до 18 мм), або

10,9 см2/м2 (у нормі до 9 мм), Рпп 12 мм рт. ст.

(у нормі до 10 мм). ПШ: КДР 42 мм, менше ЛШ.

КДІ 19,1 мм/м2. Перикард: розщеплення його

листків до 3,2 мм (у нормі не має бути). ЛШ:



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 94

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

95



ТМШП 13,1 мм (у нормі 6�11 мм), ТЗС ЛШ 12,6 мм

(у нормі 6�11 мм), гіпертрофія незначна концент�

рична. Фракція за методом «площа�довжина»:

КДО – 231 см3 (у нормі 59�193 см3), КДІ –

105 см3/м2 (у нормі 35�85 см3/м2), КСО – 131,0 см3,

КСІ – 60 см3/м2, (у нормі 12�40 см3/м2 ). УО ЛШ –

100 см3 . ФВ 43% (у нормі 55�70%).

Висновок: ІХС: післяінфарктний кардіосклероз.

Атеросклероз АО. Мінімальна недостатність МК

(дисфункція папілярного м'яза). Незначна гіпер�

трофія ЛШ. Помірна легенева гіпертензія. Розщеп�

лення листків перикарда.

Госпіталізований у відділ трансплантації та

хірургії серця Інституту хірургії та транспланто�

логії НАМН України. Проведено КВГ 06.06.2012 р.

Гемодинамічно значних стенозів коронарних ар�

терій не виявлено. Скоротлива здатність ЛШ

дифузно знижена. Зворотний потік крові на МК.

Тиск у ЛШ 135/5�24. За даними проведеного віру�

сологічного дослідження (20.07.2012 р.) полімераз�

на ланцюгова реакція негативна для вірусу герпесу,

краснухи, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна�

Барр.

Виписаний 24.07.2012 р. з діагнозом: дилатаційна

кардіоміопатія (ДКМП), поєднана мітрально�три�

куспідальна вада серця: мітральна недостатність

ІІ ст., мінімальна трикуспідальна недостатність, СН

ІІА ст. зі збереженою ФВ ЛШ. ІІ ФК за NYHA. Ле�

генева гіпертензія І ст.

Рекомендації: хірургічного лікування на момент

госпіталізації не потребує, повторний огляд через

1 міс, диспансерний нагляд кардіолога, підтриму�

вальне лікування – берліприл, бісопролол,

еналаприл, спіронолактон, аспірин.

Дані обстеження у відділенні серцевої недостат�

ності. Загальний аналіз крові від 30.07.2012 р.: ерит�

роцити (Ер) – 4,42×1012, гемоглобін (Hb) – 138 г/л,

гематокрит – 0,36 л/л, тромбоцити (Тр) – 181×109,

лейкоцити (Л) – 4,6×109, швидкість осідання ерит�

роцитів (ШОЕ) – 10 мм/год, лімфоцити – 42,9%,

моноцити – 8,4%, сегментоядерні – 48,7%. Повтор�

ний загальний аналіз крові від 02.08.2012 р.: Ер –

4,62×1012, Hb – 143 г/л, гематокрит – 0,38 л/л, Тр –

185×109, Л – 5,2×109, ШОЕ – 8 мм/год, лімфоцити –

39,2%, моноцити – 8,1%, сегментоядерні – 52,7%.

Коагулограма від 30.07.2012 р.: тромбіновий час –

97%, вільний гепарин – 3, протромбіновий індекс –

68%, міжнародне нормалізоване відношення – 1,52,

фібриноген – 2,75 г/л.

Біохімічні показники сироватки крові від30.07.2012 р.: іони калію К+ – 4,4 ммоль/л, іони

натрію – 142 ммоль/л, загальний білірубін –

12 мкмоль/л, креатинін – 112 мкмоль/л, сечовина –

6,0 ммоль/л, сечова кислота – 490 мкмоль/л,

аланінамінотрансфераза (АЛТ) – 34 Од/л, аспарта�

тамінотрансфераза (ACT) – 29 Од/л, креатинфос�

фокіназа (KФK) �74 Од/л, глюкоза – 5,9 ммоль/л.

Холестерин (ХС) загальний – 4,6 ммоль/л,

тригліцериди – 1,49 ммоль/л, ХС ліпопротеїдів ви�

сокої щільності – 1,34 ммоль/л, ХС ліпопротеїдів

низької щільності – 2,57 ммоль/л, ХС ліпопротеїдів

дуже низької щільності – 0,69 ммоль/л, коефіцієнт

атерогенності – 2,4 (в нормі <3,0). За результатами

серологічного дослідження сироватки крові від

30.07.2012 р.: ревматоїдний фактор – негативний

(0�8 Од/мл), антистрептолізин – 200 (0�250)

мОд/мл, С�реактивний білок – 6,0 (0�6) мг/мл.

ЕКГ від 30.07.2012 р.: ритм синусовий, регуляр�

ний, ЧСС 60�64 уд/хв. АВ� блокада І ступеня (інтер�

вал PQ 0,22 c), QRS – 0,08�0,10 c, QT – 0,44 c. Не�

повна блокада правої ніжки пучка Гіса (рис. 1).

Консультація невропатолога від 01.08.2012 р.:дисциркуляторна енцефалопатія ІІ ст., вестибуло�

патичний синдром.

Консультація окуліста від 31.07.2012 р.: початко�

вий ангіосклероз сітківки, міопія середнього ступе�

ня обох очей.

Виконано ЕхоКГ 30.07.2012 р.Під час ЕхоКГ�обстеження хворого 24.07.2012 р.

виявлено такі клінічно значущі ознаки:

А. Дилатація ЛШ (КДР 6,4 см; КДО 190 мл) за

нормальної товщини стінок (МШП 1,1 см, ЗС ЛШ

0,9 см), сферизація (індекс сферичності 0,76)

(рис. 2) і зниження глобальної скоротливості ЛШ(ФВ ЛШ за методом дисків Сімпсона 36%).

Рис. 1. ЕКГ пацієнта М.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 95

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

96

Б. Псевдонормальне наповнення ЛШ з помірнимпідвищенням тиску наповнення ЛШ (E/E'>11)(рис. 3).

В. Дифузний гіпокінез ЛШ на фоні зниженняглобальної скоротливості, підтверджений знижен�ням швидкостей поздовжнього руху мітральногокільця за даними тканинної допплерографії(рис. 4).

Г. Мінімальна легенева гіпертензія (систолічнийтиск у ЛА 30 мм рт. ст.).

Д. Виражена трабекулярність ЛШ із множинниминесправжніми хордами і трабекулами в порожниніЛШ, переважно в ділянці бокової стінки й верхівки(рис. 6), що разом утворюють некомпактний шарміокарда з міжтрабекулярними синусами, вистелени�ми зсередини ендокардом, які сполучаються з порож�ниною ЛШ (рис. 5).

Рис. 2. Ексцентричне ремоделювання

зі сферизацією ЛШ

Рис. 4. Зниження швидкостей систолічного руху за даними тканинної допплерографії латерального (А)

й переднього (Б) сегментів мітрального кільця – систолічні швидкості S дорівнюють близько 6 см/с

Рис. 3. Псевдонормальна графіка трансмітрального кровообігу (А) з помірним збільшенням тиску наповнення

ЛШ за даними комбінованого показника Е/Е' при тканинній допплерографії мітрального кільця (Б)



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 96

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

97



Сполучення міжтрабекулярних синусів із порож�

ниною ЛШ можна було відстежити під час кольоро�

вого допплерівського картування кровообігу в ЛШ

(рис. 6).

При цьому товщина некомпактного шару міокар�

да вдвічі перевищувала товщину основної компакт�

ної стінки ЛШ (рис. 7).

Вищеописані зміни, а саме дилатація ЛШ у

поєднанні з наявністю множинних несправжніх

хорд і множинних трабекул з міжтрабекулярними

лакунами й синусами, що сполучаються з порожни�

ною ЛШ і формують некомпактний шар міокарда

(більше ніж удвічі ширший, ніж компактний ско�

ротливий), поряд з анамнезом та об'єктивними

клінічними симптомами дозволили зробити висно�

вок про наявність у хворого ідіопатичної

кардіоміопатії, що в сучасній літературі описується

як «некомпактний міокард лівого шлуночка», або

«некомпактний міокард» (НКМ).

Добове холтерівське моніторування (ХМ) ЕКГ від

24.07.2012 р.: моніторинг розпочався о 15 год 31 хв і

тривав 23 год 59 хв. Загальна ЧСС – 100784 удари за

період моніторування ЕКГ, зареєстровано синусо�

вий нерегулярний ритм, синусову (дихальну)

аритмію з брадизалежним збільшенням АВ�

провідності до 223 мс. Середня ЧСС – 70 уд/хв.

Мінімальну ЧСС (45 уд/хв) зареєстровано о 5 год

40 хв, а максимальну (105 уд/хв) – о 8 год 07 хв.

Шлуночкова поліморфна, політопна ектопічна ак�

тивність (парасистолія) переважала в активний

період доби і становила 3434 скорочення, з яких

160 – у куплетах, 2831 шлуночкова екстрасистола

(ШЕ) – в поодиноких правошлуночкових екстра�

систолах (ПШЕ), 4 – в інтерпольованих ПШЕ, 383

Рис. 5. Виражена трабекулярність ЛШ із множинними несправжніми хордами і трабекулами в апікальних

чотири5 (А) і двокамерних (Б) доступах

Рис. 6. Кровообіг при кольоровому допплерівському картуванні в синусах між множинними трабекулами ЛШ,

які сполучаються з основною порожниною ЛШ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 97

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

98

належали до поодиноких лівошлуночкових екстра�

систол, із них 53 – до бігемінії, 3 – до тригемінії.

Суправентрикулярна (поліморфна, політопна) ек�

топічна активність, яка переважала в ранкові й

денні години, складалася з 619 скорочень, 9 із них

належали до трьох груп, 44 зафіксовано в перед�

сердних куплетах, 504 знаходилися в поодиноких

суправентрикулярних екстрасистолах (СВЕ), а 62

СВЕ належали до тригемінії. За даними ЕКГ ка�

налів К�2, К�3, переважно в пасивний період доби

зареєстровано інверсію зубця Т .

За період моніторингу значних пауз (інтервал R�R

понад 2500 мс), СА�блокад і внутрішньошлуночко�

вої провідності, депресії сегмента ST на фоні сину�

сового ритму не зафіксовано.

На підставі клінічних даних та інструменталь�

них і лабораторних методів дослідження встанов�

лено клінічний діагноз: Некласифікована кардіо�

міопатія: некомпактний міокард лівого шлуночка.

Атріовентрикулярна блокада І ст. Шлуночкова

екстрасистолія поліморфна, політопна, ділянки

куплетів, інтерпольованих ПШЕ, бігемінії,

тригемінії, парасистолія. Суправентрикуляр�

наекстрасистолія (поліморфна, політопна), ділян�

ки передсердних куплетів групових екстрасистол,

тригемінії (за даними ХМ від 24.07.2012 р.).

СН І ст. із систолічною дисфункцією ЛШ, ІІ ФК

за NYHA.

Дисциркулярна енцефалопатія ІІ ст., вестибуло�

патичний синдром.

Рис. 7. Некомпактний шар міокарда, який складається із множинних хорд і має вдвічі більшу (2,352,65 см)

товщину порівняно зі скоротливим компактним шаром (0,951,1 см)

Рис. 8. МРТ5зображення ЛШ по довгій осі у фронтальній площині: на МРТ5зрізах у проекції передньої та

бокової стінок з переходом на верхівку ЛШ спостерігається виражена трабекулярність міокарда у вигляді

некомпактного губчастого шару з наявністю лакун по внутрішньому контуру передньої стінки й верхівки ЛШ

(стрілка), а також додаткових трабекул від верхівки ЛШ до МШП і бокової стінки ЛШ (А)



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 98

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

99



Хворому призначено лікування: інгібітор АПФ

(раміприл у дозі 1,25 мг/добу з перспективою по�

дальшого титрування), бісопролол 2,5 мг/добу,

клопідогрель 75 мг/добу, аллопуринол 100 мг/добу.

У липні 2013 р. хворий продовжував приймати ре�

комендовані препарати, його клінічний стан зали�

шався стабільним (ІІ ФК за NYHA). 22.07.2013 р. в

регіональному лікувально�діагностичному центрі

реабілітації населення проведено магнітно�резо�

нансну томографію (МРТ) структур серця на базі

ДУ ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска»

НАМН України.

Аорта – на рівні клапана 30 мм, висхідний відділ –

37 мм, дуга аорти – 29 мм, низхідний відділ аорти –

30 мм. Клапани: аортальний, мітральний, три�

куспідальний – без особливостей. Легеневі артерії:

права легенева артерія – 22 мм, ліва легенева ар�

терія – 21 мм. ЛП: по короткій осі – 52 мм, по

довгій осі – 63 мм, площа – 32,76 см2.

На вищевказаному рівні встановлено потовщеннястінки ЛШ із загальним розміром товщини стінки:верхівкового сегмента до 28 мм (стрілка), передньоїстінки ЛШ – до 24 мм (стрілка), бокової стінки – до23�27 мм (В). Не змінений міокард ЛШ (однорідний

шар) товщиною: верхівковий сегмент – 10�11 мм,

передня стінка – 10,0�10,4 мм, бокова стінка –

11�12 мм.

Висновок: МРТ�ознаки потовщення стінки у

верхівковій та передньо�боковій ділянках ЛШ і ПШ

за рахунок некомпактного губчастого внутрішнього

шару міокарда й вираженої трабекулярності стінок

ЛШ і ПШ з наявністю додаткових трабекул і лакун,

що свідчить про некомпактність міокарда ЛШ і

ПШ.

ОбговоренняНаведений клінічний випадок привертає увагу

виявленням такої рідкісної патології міокарда шлу�

ночків, як НКМ. Діагностика цього патологічного

стану пов'язана з певними труднощами. Відсутність

чітких діагностичних критеріїв, генетичних мар�

керів і неспецифічність клінічної картини є причи�

ною того, що більшість випадків цього захворюван�

ня залишаються недіагностованими, виявленими

запізно або віднесеними до іншої серцевої пато�

логії.

Під час проведених раніше досліджень порожнин

серця зазначена патологія не була виявлена, хоча

діагностувалася гіпертрофія ЛШ на підставі потов�

щення його стінок. За даними літератури, НКМ

ЛШ рідко виявляють при першому ЕхоКГ�

дослідженні [1].

Губчастий міокард, або НКМ, є рідкісною врод�

женою кардіоміопатією, яка характеризується по�

рушенням ендоміокардіального морфогенезу,

гіпертрофією міокарда, наявністю вираженої його

трабекулярності і глибоких інтертрабекулярних ніш

[2]. Така змінена структура міокарда призводить до

наростаючого погіршення скоротливої функції

шлуночків із поступовим розвитком СН. НКМ ЛШ

може спостерігатися як ізольований феномен або в

поєднанні із вродженими вадами серця, такими як

Рис. 9. МРТ5зображення ЛШ і ПШ по короткій осі в сагітальній площині в МРТ5режимі –

«чорна кров» і «біла кров»

Товщина МШП: 11&12 мм, у середній третині – до 13 мм (стрілка; А).

Правий шлуночок: у проекції верхівки ПШ і його бокової стінки й нижньої третини передньої стінки виявлено

підвищену трабекулярність і нерівність контуру ендокарду, а також наявність трьох масивних додаткових трабекул від

верхівки ПШ до передньої стінки ПШ товщиною до 3&4 мм (стрілки; В).

Загальна товщина стінки ПШ: бокова стінка – 6&9 мм, передня стінка – 5&7 мм. Не змінений міокард ПШ товщиною

близько 3 мм.

А Б

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 99

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

100

аномалія Ебштейна або ціанотичні вади, а також з

деякими нейром'язовими захворюваннями. У ме�

ханізмі виникнення СН при НКМ ЛШ велике зна�

чення має недостатнє наповнення ЛШ, зумовлене

порушеннями його релаксації. Згідно з кла�

сифікацією ВООЗ (1995) НКМ ЛШ належить до

некласифікованих кардіоміопатій. Щорічне збіль�

шення кількості діагностованих випадків цього

захворювання стало причиною того, що деякі екс�

перти пропонують виділити НКМ як окрему

кардіоміопатію [3]. Основними клінічними ознака�

ми НКМ є СН, шлуночкові аритмії, системні й ле�

геневі емболії. У клінічній практиці найчастіше

зустрічається така тріада: СН – 53%, шлуночкові

порушення ритму – 41%, тромбоемболії – 24% [4].

ЕхоКГ та МРТ є основними діагностичними

методами, що дають змогу візуалізувати двошарову

структуру потовщеної стінки ЛШ, численні

надмірно виражені трабекули з широкими міжтра�

бекулярними просторами. Переважна локалізація

патологічного процесу – ділянка верхівки серця,

нижня й бічна стінки ЛШ. В описуваному нами ви�

падку йдеться про НМК обох шлуночків, верифіко�

вану за допомогою МРТ.

Перша публікація про НКМ датована 1886 р. [5].

Описано випадок «збережених синусів», характер�

них для внутрішньоутробного стану серця, у жінки

віком 33 роки, які призвели до тяжкої кардіоміопатії

з летальним наслідком, підтвердженої результатами

гістологічного дослідження. За даними літератури

[6], повторний випадок НКМ датований 1932 р., ко�

ли S. Bellet під час аутопсії новонародженого з ат�

резією аорти й коронно�шлуночковою фістулою ви�

явив губчасту структуру міокарда. У 1990�х роках

з'явилися перші роботи, присвячені вивченню цієї

патології. Серед дорослого населення поширеність

НКМ, за даними деяких авторів, становить 0,05�

0,014% [4, 7]. Інші дослідники вважають, що ці по�

казники суттєво занижені, оскільки більшість

пацієнтів не доживають до дорослого віку і певна їх

частина не враховується статистикою [6]. Незначна

кількість повідомлень про такі випадки пов'язана з

відсутністю великих скринінгових досліджень серед

населення. У чоловіків НКМ зустрічається частіше,

ніж у жінок, становлячи 56�82% усіх випадків захво�

рювання [6�8].

Синдром НКМ є спадковим захворюванням, зу�

мовленим порушенням ембріогенезу загалом і

кардіоембріогенезу зокрема. Механізми, які лежать

в основі НКМ, достеменно не з'ясовано, але актив�

но обговорюються [9]. В основі морфогенетичних

аномалій лежить затримка нормального ущільнен�

ня мережі міокардіальних волокон у зародку.

У стадії між 5�м і 8�м тижнем розвитку плода

відбувається поступове ущільнення цих волокон

і звуження міжтрабекулярних просторів. Процес

ущільнення поширюється від епі� до ендокарду і від

основи серця до верхівки [7, 10]. У цей період фор�

мується коронарний кровообіг, межтрабекулярні

простори зменшуються до розмірів капілярних су�

дин [7]. Таким чином, НКМ являє собою поєднан�

ня декількох трабекул у міокарді шлуночка (більше

трьох трабекул) із глибокими міжтрабекулярними

просторами внаслідок затримки ущільнення стінки.

Наразі систематизовано дані щодо спадковості

НКМ. У дорослих сімейну форму НКМ реєструють

у 18% випадків [10]. Відомі як спорадичні форми

НКМ, так і сімейні випадки захворювання. У низці

публікацій [11�13] описуються мутації в генотипі

хворих із сімейною формою НКМ, проте гени,

відповідальні за спорадичні форми, ще недостатньо

вивчені [14]. На сьогодні відомі два типи спадко�

вості: аутосомно�рецесивний [15] і зчеплений із

статтю, що становить до 44% спостережень [16]. Ос�

танні дослідження [17, 18] свідчать про наявність

мутацій у гені G 4,5, розташованому в локусі Xq28

при ізольованому НKМ ЛШ. Подібні мутації

зустрічаються також при синдромі Barth [19], Х�

зчепленій кардіоміопатії [20, 21], Х�зчепленому ен�

докардіальному фіброеластозі [22]. При НKМ ЛШ

описано мутації в гені α�дистробревін і

Cepher/ZASP, які є невід'ємною частиною комплек�

су, що зв'язує екстрацелюлярну матрицю міо�

кардіальних клітин із цитоскелетом [12, 23]. Існує

думка [11, 24] про можливу роль кардіоспецифічно�

го гена CSX і дистальної частини хромосоми 5q у

розвитку НКМ ЛШ [7, 10, 25, 26]. Іноді спадкова

НКМ ЛШ поєднується з черепно�лицьовою

девіацією (косоокість, готичне піднебіння, випук�

лий лоб тощо). Є дані, що зазначене поєднання ха�

рактеризується найбільш несприятливим прогно�

зом унаслідок швидкого наростання систолічної

дисфункції ЛШ [10].

Відомості про генетичну природу НКМ свідчать

про те, що патофізіологія захворювання має певну

спільність з ДКМП, оскільки асоційована з му�

таціями цитоскелетних білків. В обстеженого нами

пацієнта генетичну діагностику не проводили,

оскільки не було отримано його згоди на

дослідження.

У зв'язку зі складністю діагностики й недос�

татньою інформованістю лікарів синдром НКМ у

більшості випадків залишається не діагностова�

ним. Хворим нерідко встановлюють різні діагнози,

як і в розглянутому клінічному випадку. C. Stol�

lberger і співавт. [27] наводять статистичні дані про

50 обстежених пацієнтів, у яких не було діагносто�

вано НКМ ЛШ: у 20 з них встановлено діагноз



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 100

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

101



ДКМП, у 14 – гіпертрофічної кардіоміопатії,

у п'яти – фіброеластозу, в одного – ен�

доміокардіального фіброзу, у трьох – міокардиту, у

двох – тромбозу порожнини ЛШ, в одного – ло�

кальної гіпертрофії стінки ЛШ, у двох – рестрик�

тивної кардіоміопатії, у двох – перикардиту.

Ступінь вираження СН залежить від кількості

сегментів НКМ ЛШ і ступеня вираження його не�

компактності. Істотна роль у генезі СН при НКМ

належить недостатньому наповненню ЛШ, що

пов'язано з порушеною релаксацією морфологічно

змінених шлуночків. [2, 5]. E. Oechslin і співавт. [4]

обстежили 34 пацієнтів з НКМ ЛШ, більшість із

яких були чоловічої статі. Середній вік хворих ста�

новив 42 роки. З�поміж причин, що зумовили не�

обхідність у консультації лікаря, зареєстровано СН

(62%), при цьому найчастішим клінічним симпто�

мом (28 пацієнтів, 79%) була задишка. Середня ве�

личина ФВ ЛШ у цій групі хворих становила 33%,

мінімальна – 13%; на тахікардію страждали 2 па�

цієнти (6%). Патологічні зміни ЕКГ спостерігалися

у 32 обстежених (94%), повну блокаду лівої ніжки

пучка Гіса виявлено у 14 пацієнтів.

Для хворих з НКМ ЛШ характерними є порушен�

ня ритму – шлуночкові, суправентрикулярні

екстрасистоли, поодинокі і групові, та порушення

провідності [4]. Однією з ознак структурних ано�

малій серця, до яких належить і НКМ, є наявність

спадкових електрокардіографічних феноменів, та�

ких як синдром Клерка�Леві�Крістеско (CLC) і

Вольфа�Паркінсона�Уайта (WPW) та синдром

ранньої реполяризації шлуночків (СРРШ) [28]. Се�

ред електрокардіографічних феноменів у пацієнтів з

НКМ феномен CLC було зареєстровано у 3 (25%)

обстежених, WPW – в 1 (8,3%), СРРШ – у 3 (25%).

У жодного пацієнта з ДКМП наявності цих фено�

менів не встановили [29]. На думку деяких авторів,

ЕКГ�дослідження не виявляє специфічних змін і

малоінформативне в осіб з НКМ ЛШ. На ЕКГ мо�

жуть візуалізуватися такі зміни, як відхилення

електричної осі серця вліво, ознаки гіпертрофії

міокарда ЛШ, прояви порушення реполяризації

шлуночків, зміни кінцевої частини шлуночкового

комплексу, суправентрикулярна і шлуночкова

екстрасистолія, блокада ніжок пучка Гіса, феномен

WPW, атріовентрикулярні блокади різного ступеня

вираження, фібриляція передсердь та інші пору�

шення ритму.

В обстеженого нами пацієнта діагностовано

атріовентрикулярну блокаду І ст., поліморфну,

політопну шлуночкову екстрасистолію, ділянки

куплетів, інтерпольованих ПШЕ, бігемінії, три�

гемінії, поліморфну, політопну суправентрикулярну,

в тому числі групові, і тригемінію (за даними ХМ від

24.07.2012 р.). Одним із важливих досліджень при

НКМ є проведення ХМ для виявлення життєво не�

безпечних аритмій. За даними М.С. Ritter і співавт.

[7], шлуночкову тахікардію діагностовано у 41%

пацієнтів з НКМ ЛШ. Раптову смерть зареєстрова�

но у 18% хворих цієї групи [7].

Наявність НКМ асоціюється з високою

смертністю, при цьому ознаки СН можуть виника�

ти вже в ранньому віці. Однак можливі й безсимп�

томні випадки, за яких НКМ діагностують під час

ЕхоКГ�дослідження [2]. Особливістю перебігу

НКМ у нашого пацієнта є виявлення ознак сис�

толічної дисфункції та СН у зрілому віці (за доку�

ментацією – з 2012 р.).

За даними E. Oechslin і співавт., у 12% пацієнтів цієї

групи спостерігається суперечлива ЕхоКГ�картина,

яка потребує подальшого уточнення [4]. Описано

ЕхоКГ�критерії НКМ ЛШ, до яких належать [6]:

– сегментарне патологічне надлишкове потов�

щення стінок шлуночка з двошаровою структу�

рою, що складається зі стоншеного внутрішнього

ендокардіального некомпактного шару міокарда й

тонкого компактного епікардіального шару

міокарда (максимальне кінцево�систолічне

співвідношення некомпактного/компактного

міокарда становить ≥2 у парастернальній позиції

по короткій осі) з характерною множинною

надмірною трабекулярністю і глибокими міжтра�

бекулярними щілинами;

– документована перфузія глибоких міжтрабеку�

лярних щілин за допомогою потоку кольорового

допплера;

– переважна локалізація потовщення ЛШ в

апікальній, середньолатеральній і середньо�задній

зонах його стінки.

Сучасним альтернативним методом діагностики

НКМ ЛШ є МРТ [30].

КВГ рекомендовано проводити всім пацієнтам з

ознаками НКМ ЛШ віком понад 30 років для ви�

ключення первинного ураження вінцевих артерій.

Слід ураховувати, що під час гістологічного

дослідження можуть виявлятися множинні вогни�

ща некрозів у серцевому м'язі, потовщеному ендо�

карді і в трабекулі у хворих з НКМ ЛШ, які, як вва�

жається, мають вторинний характер [6, 31].

Ішемічні зміни в губчастому міокарді і їх причини

потребують подальшого вивчення. Не викликає

сумніву, що дисфункція судин мікроциркуляторно�

го русла міокарда і застій крові у глибоких межтра�

бекулярних кишенях на тлі зниження систолічної

функції ЛШ можуть спричиняти неповноцінність

коронарної мікроциркуляції.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 101

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

102

Несприятливий прогноз і висока летальність

пацієнтів із синдромом НКМ зумовлюють не�

обхідність його розпізнавання на ранніх стадіях і

диференційованого підходу до терапії з викорис�

танням сучасних методів як консервативного, так і

хірургічного лікування.

На сьогодні методи етіологічного лікування НКМ

невідомі [32, 33]. Тому терапія хворих на НКМ ба�

зується на зниженні ризику смерті, у тому числі

раптової, і на усуненні/пом'якшенні клінічних

симптомів захворювання. Пацієнтам з життєво не�

безпечними порушеннями серцевого ритму реко�

мендовано встановлення кардіовертера�дефібриля�

тора [33]. Використання бівентрикулярного водія

ритму у хворих із СН може покращити функцію

шлуночків і внутрішньошлуночкову провідність

[33]. Терапія ХСН у пацієнтів з НКМ має здійсню�

ватися згідно з чинними рекомендаціями з лікуван�

ня цього синдрому, які передбачають застосування

нейрогуморальних антагоністів, антикоагулянтів

а також діуретиків за наявності показань [34]. Єди�

ним радикальним методом лікування є трансплан�

тація серця [7].

Література1.Christian Lilje, Vit Razek, James J. et al. Complications of non�compaction of

the left ventricular myocardium in a paediatric population: a prospective study //

Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27, № 15. – P. 1855�1860.

2. Jenni R., Oechslin E.N., van der Loo B. et al. Isolated ventricular noncom�

paction of the myocardium in adults // Heart. – 2007. – № 93. – P. 11�15.

3. Richardson R., McKenna W., Bristow M. et al. Report of the 1995 World Health

Organization/International Society and Federation of Cardiology. Task Force on

the Definition and Classification of cardiomyopathies // Circulation. – 1996. –

Vol. 93. – P. 841�842.

4. Oechslin E., A. Attenhofer C., Jost C. et al. Long�term follow�up of 34 adults

with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with

poor prognosis // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 36 . – P. 493�500.

5. Jenni R., Goebel N., Tartini E. et al. Persisting myocardial sinusoids of both ven�

tricles as an isolated anormaly: Echocardiographic, angiographic, and patholog�

ic findings // Cardiovasc. Intervetnt. Radio. – 1986. – Vol. 9. – P. 127�131.

6. Jenni R., Oechslin E., Schneider J. et al. Echocardiographic and pathoanatomical

characteristics of isolated left ventricular non�compaction: a step towards classifi�

cation as a distinct cardiomyopathy // Heart. – 2001. – Vol. 86. – P. 666�671.

7. Ritter M., Oechslin E., Sutsch G. et al. Isolated noncompaction of the

myocardium in adults // Mayo Clin. Proc. – 1997. – Vol. 72. – Р. 26�31.

8. Nihei K., Shinomiya N., Kabayama H. et al. Wolff�Parkinson�White (WPW)

Syndrome in Isolated Non�compaction of the Ventricular Myocardium //

Circulat. J. – 2004. – Vol. 68. – P. 82�84.

9. Ерохина М.Г. Некомпактный миокард левого желудочка: структурно�

функциональное состояние миокарда и особенности клинических прояв�

лений: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинс�

ких наук. – Москва, 2009. – 103 с., ил.

10. Chin T.K., Perloff J.K., Williams R.G. et al. Isolated noncompaction of left

ventricular myocardium: a study of eight cases // Circulation. – 1990. – Vol. 82. –

P. 507�513.

11. Ross T.M., Rajesh T., Вlanes J.G. et al. Natural history and familial character�

istics of isolated left ventricular noncompaction // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. –

P. 187�192.

12. Ichida F., Tsubata S., Bowles K. et al. Novel gene mutations in patients with left

ventricular noncompaction or Barth syndrome // Circulation. – 2001. –

Vol. 103. – P. 1256�1264.

13. Sleurs E., Luc de Catte N., Benatar A. Prenatal diagnosis of isolated ventricu�

lar noncompaction of the myocardium // Pediat. Cardiol. – 1996. – Vol. 17. –

P. 42�45.

14. Finsterer J., Stollberger С., Blazek G. Left ventricular noncompaction suggests

myopathy // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 201�202.

15. Ichida F., Hamamichi Y., Miyawaki T. et al. Clinical features of isolated non�

compaction of the ventricular myocardium: long�term clinical course, hemody�

namic properties, and genetic background // J. Am. Coll. Cardiol. – 1999. –

Vol. 34. – P. 233�240.

16. Kurosaki К., Ikeda U., Hojo Y. et al. Familial isolated non compaction of the

ventricular myocardium // Cardiology. – 1999. – Vol. 91. – P. 69�72.

17. Pignatelli R.H., Nc Mahon C.J., Dreyer W.J. et al. Clinical characterization of

left ventricular noncompaction in children: a relatively common form of car�

diomyopathy // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 2672�2678.

18. Rubio J.R.S., del Prado J.M.A., Granados A.L. et al. Isolated Form of Spongy

Myocardium // Rev. Esp. Cardiol. – 2002. – Vol. 55. – P. 71�73.

19. Bione S., D'Adamo P., Maestrini E. et al. A novel X�linked gene, G4.5, is

responsible for Barth syndrome // Nat. Genet. – 1996. – Vol. 12. – P. 385�389.

20. Daimon Y., Watanabe S., Takeda S. et al. Two�layered appearance of noncom�

paction of the ventricular myocardium on magnetic resonance imaging //

Circulat. J. – 2002. – Vol. 66. – P. 619�621.

21. Gedeon A.K., Wilson M.J., Colley A.C. et al. X�linked fatal infantile

cardiomyopathy maps to Xq28 and is possibly allelic to Barth syndrome // J. Med.

Genet. – 1995. – Vol. 32. – P. 383�388.

22. D'Adamo P., Fassone L., Gedeon A. et al. The X�linked gene G4.5 is responsi�

ble for different infantile dilated cardiomyopathies // Am. J. Hum. Genet. –

1997. – Vol. 61. – P. 862�867.

23. Vatta M., Mohapatra B., Jimenez S. et al. Mutations in Cypher/ZASP in

patients with dilated cardiomyopathy and left ventric ular non�compaction // J.

Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 42. – P. 2014�2027.

24. Pauli R.M., Scheib�Wixted S., Cripe L. et al. Ventricular noncompaction and

distal chromosome 5q deletion // Am. J. Med. Genet. – 1999. – Vol. 85. –

P. 419�423.

25. Jenni R., Wyss C.A., Oechslin E.N. et al. Isolated ventricular noncompaction

is associated with coronary microcirculatory dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. –

2002. – Vol. 39. – P. 450�454.

26. Stollberger C., Finsterer J. Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction //

J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2004. – Vol. 17(1). – P. 91�100.

27. Stollberger C., Finsterer, Pitfalls J. Pitfalls in the diagnosis of left ventricular

hypertrabeculation/noncompaction // Med. J. – 2006. – Vol. 82. – P. 679�683.

28. Тер�Галстян А.А., Галстян А.А., Потапенко Т.Ф. Аномально расположен�

ные хорды и пролапс митрального клапана у детей и подростков // Укр.

ревматол. журн. – 2001. – № 2 (4). – С. 58�62.

29. Осовська Н.Ю., Серкова В.К., Іванів Ю.А. Порівняльний аналіз клініко�

фенотипних та ехокардіографічних ознак при некомпактності лівого шлу�

ночка, дилатаційній кардіоміопатії та множинних аномальних хордах //

Eurolab. Медичний портал. – 24�07�2011.

30. Алехин М.Н., Сидоренко Б.А., Ерохина М.Г., Стукалова О.В. Современ�

ные неинвазивные методы исследования в диагностике некомпактного

миокарда левого желудочка // ФГУ «Центральная клиническая больница

с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Институт клини�

ческой кардиологии им. А.Л. Мясникова, Российского кардиологическо�

го научно�производственного комплекса МЗ РФ // Кремлевская меди�

цина. Клинический вестник (Ежеквартальный научно�практический

журнал). – № 3. – 2009. – С. 19�22.

31. Ерохина М.Г., Стукалова О.В., Синицын В.Е., Сидоренко Б.А., Домниц�

кая Т.М. Эхокардиография и магнитно�резонансная томография сердца в

диагностике некомпактного миокарда левого желудочка // Кардиология. –

№ 4. – 2009. – С. 25�28.

32. Lofiego C., Biagini E., Pasqualeand F. et al. Wide spectrum of presentation and

variable outcomes of isolated left ventricular noncompaction // Heart. – 2007. –

Vol. 93. – P. 65�69.

33. Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Демина О.А., Ведерников А.В., Степанова Е.А.

Некомпактный миокард // Кардіологія. – № 5. – 2011. – С. 91�95.

34. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left

ventricular ejection fraction and congestive heart failure // New Engl. J. Med. –

1991. – Vol. 325. – P. 293�302.

35. ЕSC. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart fail�

ure 2012. The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic

heart failure 2012 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart Journal

doi. 10.1093/eurheartj /ehs 104.



ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 102

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

103

ОКРІМ СН

КРОМЕ СН

Прием статинов и риск повторнойтромбоэмболии легочной артерии

Несмотря на новые возможности терапии,

венозные тромбоэмболии (ВТЭ), особенно

тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА),

остаются частой причиной смерти в западных стра�

нах [1, 2]. Длительная антикоагулянтная терапия

антагонистами витамина К (АВК) эффективно пред�

отвращает ВТЭ, но повышает риск кровотечений.

Тем не менее клинические руководства рекоменду�

ют продленный прием антикоагулянтов для паци�

ентов с идиопатическими ВТЭ, поскольку риск

повторных тромбоэмболий высок [3]. Однако даже

антикоагулянты не обеспечивают полной защиты

от повторных ВТЭ, они возникают у 3% больных в

первые 3�6 мес [4, 5]. Поэтому поиск альтернатив�

ных и безопасных возможностей вторичной тром�

бопрофилактики остается актуальным.

Многочисленные исследования демонстрируют

корреляцию между атеротромбозом и ВТЭ [6�10], а

эффективность терапии статинами у пациентов с

ВТЭ подтверждает эту связь [11�16]. Статины, изве�

стные своим гиполипидемическим эффектом, так�

же обладают свойствами подавлять агрегацию

тромбоцитов, синтез тромбина и фибринолиз [17].

В метаанализе 14 исследований (главным обра�

зом обсервационных) назначение статинов досто�

верно уменьшало риск первого эпизода ВТЭ (отно�

шение шансов 0,81; 95% доверительный интервал

0,66�0,99) [18]. В большом плацебо�контролируе�

мом рандомизированном исследовании с участием

18 тыс. пациентов, у которых был повышен уровень

С�реактивного протеина, частота первого эпизода

ВТЭ снизилась на 43% на фоне приема розувастати�

на (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,37�0,86) [19]. Эти результа�

ты обнадеживают, но показатель NNT (количество

назначений статинов, которое обеспечивает пре�

дупреждение одного первичного эпизода ВТЭ) до�

стигает 2000 [20]. Поэтому роль статинов в первич�

ной профилактике ВТЭ остается ограниченной.

Могут ли статины быть полезными во вторичной

профилактике ВТЭ, до сих пор неизвестно. Все ста�

тины, как правило, хорошо переносятся и редко

вызывают побочные эффекты, а значит, могут стать

относительно безопасной альтернативой антикоа�

гулянтам или дополнительной терапевтической оп�

цией для лиц, которые перенесли ВТЭ и нуждаются

в долгосрочной вторичной профилактике. Исполь�

зуя популяционные базы данных, мы ретроспектив�

но изучили вопрос, снижают ли статины риск по�

вторных ТЭЛА.

Материал и методыДанные для исследования были взяты из регистра

PHARMO Record Linkage System (Pharmo Institute,

Утрехт, Нидерланды; http://www. pharmo.nl). Эта

система содержит полную информацию о госпи�

тальных и амбулаторных назначениях рецептурных

лекарств жителям Нидерландов, а также выписки

из историй болезни и амбулаторных карт пациентов

и другие медицинские данные. Сведения о леталь�

ных случаях по всем причинам были взяты из реги�

стра смертности Нидерландов и синхронизированы

с центральным бюро генеалогии (www.cbg.nl).

В анализ включали данные о госпитализирован�

ных по поводу первичного эпизода ТЭЛА с 1998 по

2008 г. и получавших назначение АВК в течение 120

дней после постановки диагноза. В первую очередь

проверяли правильность кодирования ТЭЛА по

Международной классификации болезней 9�го пе�

ресмотра [21]. Учитывались демографические дан�

ные пациентов, а также наличие потенциальных

факторов риска тромбоэмболии (травмы, хирурги�

ческие вмешательства, злокачественные опухоли)

за три месяца до эпизода ТЭЛА. Также собиралась

информация о сердечно�сосудистых событиях, на�

личии цереброваскулярной патологии и заболева�

ний периферических сосудов в анамнезе.

Дата выписки из стационара с диагнозом ТЭЛА

считалась началом наблюдения за участниками

Sara Biere�Rafi, Barbara A. Hutten, Alessandro Squizzato et al.

European Heart Journal (2013) 34, 1800?1806


ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 103

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 104

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

105

ОКРІМ СН

КРОМЕ СН

исследования. По выписанным рецептам анализи�

ровали информацию о том, какие статины и в каких

дозах принимали пациенты после стационарного

лечения.

В качестве первичного исхода учитывали повтор�

ные эпизоды симптомной ТЭЛА. Вторичными ко�

нечными точками служили инфаркт миокарда, ин�

сульт, периферические артериальные эмболии и

тромбозы, сердечная недостаточность, смерть

от любых причин.

Статистический анализДанные пациентов прослеживали от момента вы�

писки из стационара до наступления конечных то�

чек исследования, смерти или до последней меди�

цинской записи в регистре PHARMO. Связь между

приемом статинов и конечными точками (повтор�

ная ТЭЛА, артериальные сердечно�сосудистые со�

бытия, смерть от любых причин) сначала оценива�

лась по методу Каплана�Мейера, а затем подтверж�

далась при помощи логарифмического рангового

критерия. Для этого анализа больных разделяли на

две группы: когда�либо принимавших и никогда не

принимавших статины за период наблюдения. По�

скольку этот анализ не учитывал длительности при�

ема статинов, влияние этого фактора дополнитель�

но оценивалось в регрессионном анализе Кокса.

Длительность приема статинов оценивалась по вы�

писанным рецептам. Эффект статинов выражался в

значениях относительного риска (ОР) с указанием

95% доверительного интервала. Многопараметри�

ческая регрессионная модель Кокса была использо�

вана для оценки влияния на результат таких факто�

ров, как возраст и пол пациентов, сердечно�

сосудистые события в анамнезе, наличие возмож�

ных причин тромбоэмболии за три месяца до пер�

вого эпизода ТЭЛА, а также прием АВК с учетом

длительности.

Среднее снижение концентрации липопротеинов

низкой плотности (ЛПНП) в крови на фоне тера�

пии статинами варьирует от 10 (5 мг флувастатина)

до 58% (40 мг розувастатина) [22]. Для сопоставле�

ния эффекта разных статинов в разных дозах всех

испытуемых разделили на три категории: I – сни�

жение ЛПНП меньше чем на 20%; II – снижение

ЛПНП на 20�40%; III – снижение ЛПНП более чем

на 40% (табл.). Тех, кто не принимал статины, от�

несли к группе сравнения. По длительности тера�

пии статинами пациентов также разделили на три

группы: 0�2 года приема статинов, 2�5 лет и более

5 лет. Больных, которые не принимали статины, от�

несли к группе сравнения. Мы оценивали связь раз�

вития легочной эмболии с потенцией и длитель�

ностью статинотерапии в регрессионном анализе

Кокса, учитывая влияние на результат таких пере�

менных, как возраст и пол пациентов, предыдущее

лечение статинами, предыдущие госпитализации

по поводу ТЭЛА и прием АВК с учетом длитель�

ности.

Двусторонний p�критерий 0,05 был выбран в ка�

честве границы статистической достоверности.

Результаты Мы выявили 3093 больных, которые госпитали�

зировались с первым эпизодом ТЭЛА в 1998�2008 гг.,

и которым в течение 120 дней после постановки ди�

агноза назначали терапию АВК. Средний возраст

популяции составил 61 (±17) год, из них 55% – жен�

щины. У 8% пациентов (n=238) отмечали другие

сердечно�сосудистые события в анамнезе. Основы�

ваясь на документации стационаров, установили,

что 10% (n=299) больных перенесли провоцирую�

щие тромбоэмболию события.

Средняя длительность антикоагулянтной тера�

пии АВК составила 199 дней (варьировала от 45 до

3793 дней). В течение среднего периода наблюде�

ния 1529 дней (от 1 до 4155) 285 пациентов (9,2%

выборки) были госпитализированы с повторным

эпизодом ТЭЛА. Средний период до повторной

ТЭЛА составил 400 (4�3776) дней.

Риск повторных ТЭЛА на фоне приема статинов 737 лиц (23%), перенесших ТЭЛА, получили хотя

бы один рецепт на статины за весь период наблюде�

ния. Средняя длительность терапии статинами

Таблица. Терапия статинами по силе

гиполипидемического эффекта

Статины Дозы

10 мг 20 мг 40 мг 80 мг

Категория I: снижение ЛПНП <20%

Флувастатин + + 5 5

Правастатин + + 5 5

Категория II: снижение ЛПНП 20540%

Флувастатин 5 5 + +

Правастатин 5 5 + +

Симвастатин + + + +

Аторвастатин + + 5 5

Розувастатин + 5 5 5

Категория III: снижение ЛПНП >40%

Аторвастатин 5 5 + +

Розувастатин 5 + + 5

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 105

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

106

составила 1557 (5�4055) дней. Повторная ТЭЛА воз�

никала раньше у пациентов, которые ни разу за пе�

риод наблюдения не принимали статины: в среднем

через 351 день (4�3776) против 725 дней (5�3388) в

группе больных, которые принимали статины

(р<0,001). Длительность антикоагулянтной тера�

пии была несколько большей у пациентов, которые

принимали статины: в среднем 204 дня (48�3473)

против 198 дней (45�3793) у тех, кто ни разу не при�

нимал статины (р=0,005).

По результатам регрессионного анализа пропор�

циональных рисков Кокса, в котором учитывалась

длительность приема статинов, терапия статинами

ассоциировалась со снижением риска повторной

ТЭЛА после поправок на возраст, прием АВК, пред�

шествовавшие сердечно�сосудистые события: ОР

0,50; 95% ДИ 0,36�0,70.

Из 285 (9,2%) пациентов с повторными ТЭЛА 198

(6,4%) событий возникло после прекращения при�

ема антикоагулянтов, а у 87 (2,8%) больных повтор�

ные ТЭЛА развивались на фоне терапии АВК. Про�

филактический эффект статинов в отношении по�

вторных ТЭЛА был наиболее выраженным на фоне

антикоагулянтной терапии (ОР 0,22; 95% ДИ 0,10�

0,50), а также присутствовал после прекращения

приема АВК (ОР 0,69; 95% ДИ 0,48�0,99).

Наибольшее количество пациентов из тех, кото�

рые принимали статины за период наблюдения, от�

носилось к категории II по силе гиполипидемичес�

кого эффекта (20�40% снижения ЛПНП) – 547

(74%). От степени снижения ЛПНП напрямую за�

висела эффективность вторичной профилактики

ТЭЛА. Повторные ТЭЛА реже возникали у испыту�

емых, которым была назначена терапия самыми

сильными статинами в высоких дозах (III катего�

рия). После введения поправок на возраст, прием

АВК и предшествовавшие сердечно�сосудистые со�

бытия у пациентов III категории по сравнению с

лицами, которые не принимали статины, наблюда�

лось самое выраженное снижение риска повторных

ТЭЛА: ОР 0,29; 95% ДИ 0,07�1,16. У лиц II катего�

рии снижение риска было менее выраженным: ОР

0,44; 95% ДИ 0,30�0,65. У пациентов I категории

влияние статинов на риск повторных ТЭЛА было

еще меньшим: ОР 0,88; 95% ДИ 0,50�1,54. Хотя

снижение риска в I и III категориях относительно

группы сравнения (без статинов) не достигло ста�

тистической достоверности, р�критерий для тен�

денции был высокодостоверным (р<0,001).

Из 737 больных, которым после первого эпизода

ТЭЛА назначались статины, 121 (16%) принимали

их в течение 2 лет, 326 (44%) – от 2 до 5 лет, 290 (39%) –

более 5 лет. Снижение риска повторных ТЭЛА

относительно группы сравнения в зависимости

от длительности приема статинов было следующим:

ОР 0,40 (95% ДИ 0,33�0,48) в группе 0�2 года; ОР

0,54 (95% ДИ 0,44�0,67) в группе 2�5 лет; ОР 0,64

(95% ДИ 0,44�0,93) в группе >5 лет.

Связь приема статинов с риском сердечно�сосудистыхсобытий и общей смертностью

13% пациентов (n=398) умерли за период наблю�

дения, из них 324 (14%) в группе сравнения и 74

(10%), принимавших статины (р=0,009). По резуль�

татам многопараметрического регрессионного ана�

лиза Кокса терапия статинами ассоциировалась со

снижением риска смерти: ОР 0,53; 95% ДИ 0,41�

0,69.

Более того, прием статинов оказывал защитный

эффект независимо от антиагрегантной терапии:

ОР с поправкой на прием АВК 0,49; 95% ДИ 0,26�

0,95; ОР после прекращения приема АВК 0,54; 95%

ДИ 0,41�0,72.

Как и ожидалось, пациентов с ТЭЛА и другими

сердечно�сосудистыми заболеваниями в анамнезе

было больше среди тех, которым врачи назначали

статины: 147 (20%) против 91 (4%) в группе сравне�

ния (р<0,0001). За весь период наблюдения сердеч�

но�сосудистые события были зарегистрированы у

622 (26%) лиц, принимавших статины, и у 314 (43%)

больных из группы сравнения. По результатам мно�

гопараметрического регрессионного анализа Кокса

прием статинов ассоциировался со снижением рис�

ка развития сердечно�сосудистых событий относи�

тельно группы сравнения: ОР 0,73; 95% ДИ 0,62�

0,87. Снижение частоты сердечно�сосудистых со�

бытий было наиболее выраженным на фоне антиаг�

регантной терапии (ОР 0,60; 95% ДИ 0,44�0,83) и

достигало пограничного уровня статистической

достоверности после прекращения приема АВК

(ОР 0,82; 95% ДИ 0,67�1,01).

ОбсуждениеВ этом ретроспективном анализе, основанном на

данных более 3 тыс. пациентов, которые перенесли

первый эпизод ТЭЛА и наблюдались в среднем 1529

дней, прием статинов ассоциировался со снижени�

ем риска повторных ТЭЛА примерно на 50%. Этот

полезный эффект наблюдался и одновременно с

антикоагулянтной терапией, и после ее прекраще�

ния. Более того, частота повторных ТЭЛА находи�

лась в обратной зависимости от силы гиполипиде�

мического эффекта и дозы статинов, которые на�

значались больным. Наконец, прием статинов па�

циентами, которые перенесли ТЭЛА, приводил к

30% снижению частоты сердечно�сосудистых собы�

тий и 50% снижению общей смертности за период

наблюдения.

ОКРІМ СН

КРОМЕ СН

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 106

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

107

ОКРІМ СН

КРОМЕ СН

ТЭЛА – относительно частое заболевание, при

котором смертность составляет от 5 до 15% [1, 2].

Особенно высокая смертность наблюдается среди

лиц с повторными ТЭЛА. Поэтому вторичная про�

филактика обязательна для всех больных. Антико�

агулянтная терапия антагонистами витамина К эф�

фективно снижает риск повторных ТЭЛА до 2�3%

[4, 5]. Однако после прекращения терапии вероят�

ность повторных ВТЭ может достигать 30% за пять

лет, особенно у пациентов с идиопатическими

тромбоэмболиями [23]. Поскольку больных с высо�

ким риском повторных тромбоэмболий трудно вы�

делить из общего потока, всем лицам, перенесшим

первую идиопатическую ТЭЛА, рекомендуется

продленная антикоагулянтная терапия [3]. Однако

длительный прием антикоагулянтов повышает риск

больших кровотечений, особенно у пожилых паци�

ентов. Поэтому клиническая практика очень нуж�

дается в альтернативных средствах тромбопрофи�

лактики, которые снижали бы риск ТЭЛА при ми�

нимальном риске побочных эффектов. По резуль�

татам нашего исследования статины могут стать

подходящим средством долгосрочной профилакти�

ки повторных тромбоэмболий в качестве альтерна�

тивы или в дополнение к терапии АВК. В популя�

ции пациентов, перенесших ТЭЛА, статины сокра�

щали количество повторных тромбоэмболий не

только после прекращения терапии антикоагулян�

тами, но и на фоне их приема. Кроме того, статины

относительно безопасны и редко вызывают побоч�

ные эффекты.

Возникает вопрос, почему статины влияют на

риск повторных тромбоэмболий. Статины не толь�

ко снижают холестерин ЛПНП, но и угнетают

экспрессию тканевых факторов свертывания, обра�

зование тромбина и распад фибриногена. Более то�

го, статины повышают активность транскрипцион�

ного фактора KLF�2 (Kruppel�like фактор), который

обеспечивает экспрессию тромбомодулина на эн�

дотелиоцитах, что в свою очередь повышает актив�

ность протеин С�сигнального пути антикоагуляции

[17].

В нашем исследовании медиана длительности ан�

тикоагулянтной терапии составляла 199 дней, что

согласуется с текущими клиническими руковод�

ствами Нидерландов, которые рекомендуют дли�

тельность терапии равную шести месяцам [24]. Од�

нако индивидуальная длительность терапии после

первого эпизода ТЭЛА варьировала в широких пре�

делах, вероятно, в зависимости от исходных харак�

теристик пациентов и предпочтений лечащих вра�

чей. 9% больных перенесли повторный эпизод

ТЭЛА в течение четырех лет наблюдения. У 2,9%

пациентов повторная тромбоэмболия развивалась

на фоне антикоагулянтной терапии, что согласуется

с результатами других исследований [4, 5]. Повтор�

ный эпизод ТЭЛА также зарегистрировали у 6,4%

больных, прекративших прием антикоагулянтов.

В исследовании Worcester Venous Thromboembolism

Study [25] частота повторных ТЭЛА составила 5,9%

за три года наблюдения, а по данным других иссле�

дований – риск еще выше.

Интересным результатом является 50% снижение

смертности от любых причин на фоне приема ста�

тинов. К сожалению, причины смерти в этом иссле�

довании не уточнялись, но скорее всего снижение

общей смертности происходило за счет сердечно�

сосудистой смертности, включая смертность по

причине ТЭЛА. Хорошо известна способность ста�

тинов повышать выживаемость пациентов с сердеч�

но�сосудистыми заболеваниями, и именно за счет

снижения сердечно�сосудистой смертности, что

было показано в крупном метаанализе [26]. Кроме

того, в когортном исследовании [27] терапия стати�

нами также снижала общую смертность среди лиц с

пневмонией (ОР 0,67; 95% ДИ 0,49�0,91).

Сильными сторонами нашего исследования были

большая популяционная когорта пациентов, пере�

несших ТЭЛА, и относительно длительный период

наблюдения. Однако дизайн имел очевидные не�

достатки, характерные для всех популяционных

ретроспективных исследований. Диагноз ТЭЛА оп�

ределяли по коду МКБ�9, поэтому оставались со�

мнения относительно его достоверности в каждом

из случаев, хотя Casez et al. недавно показали, что

кодирование диагноза по МКБ при выписке из ста�

ционара обеспечивает удовлетворительную чувст�

вительность выявления пациентов с подтвержден�

ной ТЭЛА [21]. Кроме того, мы включали только

тех больных, которым после постановки диагноза

ТЭЛА врачи назначали антикоагулянты. Поскольку

данные пациентов извлекались из документации

стационаров, некоторые повторные эпизоды ТЭЛА

могли быть упущены, если пациенты получали ме�

дицинскую помощь амбулаторно.

Это маловероятно, поскольку клинические руко�

водства Нидерландов настоятельно рекомендуют

стационарное лечение ТЭЛА [24]. Особенно пока�

зана госпитализация больным с повторными ТЭЛА,

поскольку они ассоциируются с высоким риском

смерти. Пациенты с тромбозами вен нижних конеч�

ностей, напротив, чаще лечатся амбулаторно, поэ�

тому не включались в наше исследование. Хотя за�

щитный эффект статинов относительно венозных

тромбоэмболий еще предстоит доказать, предуп�

реждение повторных ТЭЛА должно приводить к бо�

лее выраженному снижению смертности. Посколь�

ку данные о коморбидностях извлекались только из

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 107

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

108

рецептов и документации стационаров, то очевид�

но, что недооцененными остались такие провоци�

рующие факторы ТЭЛА, как иммобилизация, по�

вышенный индекс массы тела и курение. Этот про�

бел иллюстрируется низким процентом (10%) па�

циентов с выявленными провоцирующими факто�

рами в нашем исследовании, а также относительно

небольшим количеством повторных эпизодов

ТЭЛА за период наблюдения. Как бы то ни было, в

исследовании Jupiter положительный эффект розу�

вастатина отмечался как при идиопатических, так и

при спровоцированных венозных тромбоэмболиях.

Нельзя исключить и необъективную оценку назна�

чений статинов, ведь больные с повышенным сер�

дечно�сосудистым риском могли принимать эти

препараты и раньше. С другой стороны, на фоне

сердечно�сосудистых заболеваний также повышен

риск венозных тромбоэмболий, что лишь указывает

на возможную недооценку результатов исследова�

ния. Как бы то ни было, появилась потребность в

проведении рандомизированных плацебо�контро�

лируемых исследований терапии статинами у паци�

ентов с ВТЭ.

Таким образом, в нашем исследовании прием

статинов ассоциировался со значительным сниже�

нием риска повторных ТЭЛА как на фоне приема

АВК, так и после прекращения антикоагулянтной

терапии. Статины могут стать эффективным сред�

ством длительной вторичной профилактики ТЭЛА

у лиц высокого риска в дополнение или как альтер�

натива антикоагулянтам. Эти результаты необходи�

мо подтвердить в хорошо спланированных рандо�

мизированных плацебо�контролируемых исследо�

ваниях.

Литература1. Smith S.B., Geske J.B., Maguire J.M., Zane N.A., Carter R.E., Morgenthaler

T.I. Early anticoagulation is associated with reduced mortality for acute pul�

monary embolism. Chest 2010; 137: 1382�1390.

2. Douketis J.D., Gu C.S., Schulman S., Ghirarduzzi A., Pengo V., Prandoni P.

The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant thera�

py for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2007; 147: 766�774.

3. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J., Prandoni P., Bounameaux H., Goldhaber

S.Z., Nelson M.E., Wells P.S., Gould M.K., Dentali F., Crowther M., Kahn

S.R.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE

disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:

American College of Chest Physicians Evidence�Based Clinical Practice

Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): e419S�e494S.

4. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., Buller

H.R., Decousus H., Gallus A.S., Lensing A.W., Misselwitz F., Prins M.H.,

Raskob G.E., Segers A., Verhamme P., Wells P., Agnelli G., Bounameaux H.,

Cohen A. Statin treatment and the risk of recurrent PE 1805 Downloaded from

http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on August 15, 2013 Davidson B.L.,

Piovella F., Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboem�

bolism. N Engl J. Med 2010; 363: 2499�2510.

5. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., Mismetti P., Schellong S., Eriksson H.,

Baanstra D., Schnee J., Goldhaber S.Z.; RE�COVER Study Group. Dabigatran

versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J

Med 2009; 361: 2342�2352.

6. Prandoni P., Bilora F., Marchiori A., Bernardi E., Petrobelli F., Lensing A.W.,

Prins M.H., Girolami A. An association between atherosclerosis and venous

thrombosis. N Engl J. Med 2003; 348: 1435�1441.

7. Becattini C., Agnelli G., Prandoni P., Silingardi M., Salvi R., Taliani M.R.,

Poggio R., Imberti D., Ageno W. A prospective study on cardiovascular events

after acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2005; 26: 77�83.

8. Bova C., Marchiori A., Noto A., Rossi V., Daniele F., Santoro C., Ricchio R.,

De Lorenzo R., Umbaca R., Prandoni P. Incidence of arterial cardiovascular

events in patients with idiopathic venous thromboembolis. A retrospective

cohort study. Thromb Haemost 2006; 96: 132�136.

9. Prandoni P., Ghirarduzzi A., Prins M.H., Pengo V., Davidson B.L., Sorensen

H., Pesavento R., Iotti M., Casiglia E., Iliceto S., Pagnan A., Lensing A.W.

Venous thromboembolism and the risk of subsequent symptomatic atherosclero�

sis. J Thromb Haemost 2006; 4: 1891�1896.

10. Sorensen H.T., Horvath�Puho E., Pedersen L., Baron J.A., Prandoni P. Venous

thromboembolism and subsequent hospitalization due to acute cardiovascular

events�A 20 years follow�up study. Lancet 2007; 370: 1773�1774.

11. Grady D., Wenger N.K., Herrington D., Khan S., Furberg C., Hunninghake

D., Vittinghoff E., Hulley S. Postmenopausal hormone therapy increases risk for

venous thromboembolic disease: the Heart and Estrogen/Progestin

Replacement Study. Ann Intern Med 2000; 132: 689�696.

12. Ray J.G., Mamdani M., Tsuyuki R.T., Anderson D.R., Yeo E.L., Laupacis A.

Use of statins and the subsequent development of deep vein thrombosis. Arch

Intern Med 2001; 161: 1405�1410.

13. Doggen C.J.M., Lemaitre R.N., Smith N.L., Heckbert S.R., Psaty B.M. HMG

CoA reductase inhibitors and the risk of venous thrombosis among post�

menopausal women. J Thromb Haemost 2004; 2: 700�701.

14. Lacut K., Oger E., Le Gal G., Couturaud F., Louis S., Leroyer C., Mottier D.

Statins but not fibrates are associated with a reduced risk of venous thromboem�

bolism: a hospital�based case�control study. Fundam Clin Pharmacol 2004; 18:

477�482.

15. Ramcharan A.S., van Stralen K.J., Snoep J.D., Mantel�Teeuwisse A.K.,

Rosendaal F.R., Doggen CJM. HMG�CoA�reductase inhibitors, other lipid

lowering medication, antiplatelet therapy, and the risk of venous thrombosis.

J. Thromb Haemost 2009; 7: 514�520.

16. Sorensen H.T., Horvath�Puho E., Sogaard K.K., Christensen S., Johnsen S.P.,

Thomsen R.W., Prandoni P., Baron J.A. Arterial cardiovascular events, statins,

low dose aspirin and subsequent risk of venous thromboembolism: a population�

based case�control study. J. Thromb Haemost 2009; 7: 521�528.

17. Arslan F., Pasterkamp G., de Kleijn D.P. Unraveling pleiotropic effects of

statins: bit by bit, a slow case with perspective. Circ Res 2008; 103: 334�336.

18. Squizzato A., Galli M., Romualdi E., Dentali F., Kamphuisen P.W., Guasti L.,

Venco A., Ageno W. Statins, fibrates, and venous thromboembolism: a meta�

analysis. Eur Heart J. 2010; 31: 1248�1256.

19. Glynn R.J., Danielson E., Fonseca F.A.H., Genest J., Gotto A.M., Kastelein

J.J.P., Koenig W., Libby P., Lorenzatti A.J., MacFadyen J.G., Nordestgaard

B.G., Shepherd J., Willerson J.T., Ridker P.M. A randomized Trial of

Rosuvastatin in the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J. Med

2009; 360: 1851�1861.

20. Cushman M. A new indication for statins to prevent venous thromboembolism?

Not yet. J. Thromb Haemost 2009; 7: 511�513.

21. Casez P., Labare`re J., Sevestre M.A. ICD�10 hospital discharge diagnosis

codes were sensitive for identifying pulmonary embolism but not deep vein

thrombosis. J Clin Epidemiol 2010; 63: 790�797.

22. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low den�

sity lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic

review and meta�analysis. BMJ 2003; 326: 1423�1427.

23. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A., Cuppini S., Villalta S., Carta M. The

longterm clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med

1996; 125: 1�7.

24. Guidelines of the Central Supervisory Organ (CBO). Centraal

Begeleidingsorgaan. Richtlijn 'diepveneuze trombose en longembolie'.

www.cbo.nl. 2011.

25. Spencer F.A., Emery C., Joffe S.W., Pacifico L., Lessard D., Reed G., Gore

J.M., Goldberg R.J. Incidence rates, clinical profile, and outcomes of patients

with venous thromboembolism. The Worcester VTE study. J. Thromb

Thrombolysis 2009; 28: 401�409.

26. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., Blackwell L., Buck G., Pollicino C.,

Kirby A., Sourjina T., Peto R., Collins R., Simes R. Cholesterol Treatment

Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol�lowering treat�

ment: prospective meta�analysis of data from 90,056 participants in 14 ran�

domised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267�1278.

27. Douglas I., Evans S., Smeeth L. Effect of statin treatment on short term mor�

tality after pneumonia episode: cohort study. BMJ 2011; 342: d1642.

Перевел с англ. Дмитрий Молчанов

ОКРІМ СН

КРОМЕ СН

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 108

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

109

Дмитрий ФедоровичЧеботарев:война и мир в судьбеодного ученого

Всовременном мире, в условиях беспрерывных,

постоянно обрушивающихся на наше сознание

информационных потоков подчас отходят на

задний план те фундаментальные истины, которые

должны служить основными жизненными принципа�

ми человека. Нам иногда кажется, что век великих лю�

дей и поступков ушел в далекое прошлое из�за того,

что теперь все иначе. Темпы жизни ускорились, такие

качества, как упорство и скрупулезность, уменьши�

лись в цене, а меркантильность и приспособлен�

чество, кажется, незаметно переходят в разряд норм.

Однако так ли это? Насколько легко и весело жи�

лось людям, достигшим больших высот, создавшим

такой привычный для нас мир – мир, в котором мы

живем?

В этой связи хотелось бы на примере жизни одно�

го человека показать, какие трудности приходилось

преодолевать, прежде чем добиться выдающихся

успехов, попытаться проанализировать, насколько

личные качества способны повлиять на принятие

судьбоносных решений.

Одним из таких людей является Дмитрий Федо�

рович Чеботарев, ученый с мировым именем, один

из основателей отечественной геронтологической

науки, академик СССР, академик НАН Украины,

академик АМН Украины и России.

Простой непростой выбор Сейчас можно только догадываться, так как пись�

менные воспоминания не сохранились, почему был

сделан выбор именно в пользу медицинской специ�

альности. Возможно, существует какая�то предоп�

ределенность. Но последующие события показали

правильность принятого решения. Скорее всего,

сказалось влияние людей, с которыми общались

родители, вот это и помогло Дмитрию Федоровичу

найти себя.

Его отец, военный врач, организовал и длитель�

ное время возглавлял стоматологическую амбулато�

рию в Киевском окружном военном госпитале. Мо�

лодой человек, ориентируясь на его опыт, решил

пойти по стопам своего родителя. В ту пору в Киеве

вели врачебную практику, проводили научные

изыскания и занимались подготовкой студентов из�

вестные не только в России, но и за рубежом заме�

чательные клиницисты и ученые – Николай Дмит�

риевич Стражеско, Вадим Николаевич Иванов,

Алексей Петрович Крымов и другие.

Время учебы во второй Киевской гимназии (в по�

следующем переименованной в семилетнюю трудовую

школу) пришлось на смутное революционное время,

когда в городе часто происходили вооруженные

столкновения между различными противоборствую�

щими силами. Отец через два года после революции

ушел из госпиталя и отказался от мизерной унизи�

тельной пенсии, рассчитывая на частную практику,

которой просто напросто не оказалось из�за обнища�

ния населения. Семья мерзла от холода и голодала, на

протяжении нескольких лет проживая в помещении,

где не было ни отопления, ни воды, ни света.

О.В. Коркушко, В.Б. Шатило

ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева

НАМН Украины»,

В.И. Савченко, г. Киев Жить долго и в мире – понятия равнозначные. Желаю вам долгой жизни на мирной планете.

ОСОБИСТОСТІ

ЛИЧНОСТИ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 109

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

110

Из воспоминаний:«Жизненные трудности заставляют детей взрос�

леть гораздо раньше, и уже в седьмом классе у меня

появилось сильнейшее желание продолжать учебу, за�

няться медициной, наукой»

Казалось бы, это была катастрофа (принимая во

внимание то, что до революции доходы семьи были

достаточно высокими и дети практически ни в чем

не нуждались). У многих на фоне таких событий

опустились бы руки, тем не менее в 1924 г. Дмитрий

окончил с отличием обучение в школе.

Однако с получением медицинского образования

возникли серьезные трудности. Во времена, когда

Чеботареву пришлось делать свой выбор, все было

перевернуто с ног на голову, его социальное проис�

хождение и отсутствие рабочего стажа не давали

права поступать в институт.

Из воспоминаний:«Отец предупредил меня о предстоящих труднос�

тях и предложил приобрести профессию ювелира. Од�

нако я не собирался сворачивать с выбранного пути и

решил действовать самостоятельно»

Перед глазами у Дмитрия был пример старшего

брата Федора, который, работая грузчиком, смог

получить документ, подтверждавший его статус ра�

бочего и дававший право на высшее медицинское

образование.

Дмитрий Чеботарев в возрасте 17 лет принима�

ет самостоятельное решение отправиться в Сум�

скую область, где проживали дальние родствен�

ники, обещавшие помочь ему устроиться рабо�

чим. Найти работу в Киеве из�за безработицы бы�

ло очень сложно. Прибыв на Сумщину, рабочую

карьеру пришлось начинать на строительстве же�

лезной дороги. Условия проживания и работы ос�

тавались очень плохими. Были и опасные ситуа�

ции, когда при восстановлении телефонной связи

Дмитрий мог замерзнуть, но его спас случай.

К тому же, по признанию самого Дмитрия Федо�

ровича, на фоне других рабочих он выглядел

белой вороной. Тем не менее постепенно к моло�

дому человеку начинают присматриваться, про�

двигают по служебной лестнице и принимают в

профсоюз металлистов. Сам Дмитрий Чеботарев

в своих мемуарах вспоминает эти годы с неким

чувством благодарности.

Из воспоминаний:«Зато узнал, что такое рабочая среда, понял, что

такое труд, дисциплина и что значит работать «от

гудка до гудка»… Но самое главное, что я вынес из

этого испытания, это осознание того, что за осуще�

ствление цели надо бороться»

В 1928 г., получив такой бесценный жизненный

опыт, Чеботарев возвращается в Киев, с полной

уверенностью, что рабочий стаж позволит ему на�

конец�то осуществить свою мечту. Однако правила

приема ужесточились: кроме рабочего стажа, необ�

ходимо было иметь «правильное» социальное про�

исхождение, которое он не мог изменить. После

того как Дмитрий сдал все предметы, кроме поли�

тологии, на «отлично», ему отказывают в приеме

в институт.

Не теряя надежды, Чеботарев устраивается в Ки�

евскую службу скорой помощи и постоянно нахо�

дится в разъездах. Успевает посещать курсы иност�

ранных языков, по окончании которых получает

диплом переводчика. Тяга к научной деятельности

прослеживается уже тогда.

Из воспоминаний:«Иностранные языки осваивал не ради поступления

в институт, тогда этого никто не требовал, а для

себя, так как понимал, что быть ученым, не зная

иностранного языка, невозможно»

Д.Ф. Чеботарев, аспирант кафедры терапии № 2

Киевского института усовершенствования врачей

(1936)


ЛИЧНОСТИ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 110

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

111


ЛИЧНОСТИ

Поступить в мединститут Дмитрию помог случай.

Его отец дружил с академиком Д.К. Заболотным,

президентом Всеукраинской академии наук и осно�

вателем Института микробиологии. Узнав однажды

об его экзаменационных злоключениях, Даниил

Кириллович написал рекомендательную записку

директору Киевского медицинского института. Эти

несколько строк сыграли огромную роль в жизни

Чеботарева: его зачислили на первый курс.

Из воспоминаний:«В 1929 году, став студентом, был по�настоящему

счастлив. Это было достижением цели, к которой я

стремился много лет»

Голодомор, репрессии, войнаЗнакомясь с историческими фактами и реалиями

начала�середины XX столетия и сравнивая их с ус�

ловиями жизни в XXI веке, невозможно предста�

вить, как можно было заниматься наукой, в услови�

ях социальных и политических катаклизмов. Но

люди умудрялись не только выживать, но и строить,

изучать, делать открытия. С позиций сегодняшнего

дня это представляется фантастикой.

Учеба в медицинском институте не была тяжелой

для Дмитрия, он достаточно легко осваивал пред�

меты. Но при построении социалистического об�

щества каждый был ответственен не только за свои

знания, но и за знания своих товарищей. Существо�

вавший в то время бригадный подряд предусматри�

вал следующий принцип: если студент из бригады

не сдает предмет, бригадиру не ставят положитель�

ную оценку. Поэтому Чеботареву приходилось не

только учиться самому, но и «натаскивать» отстаю�

щих в бригаде. Те, кто поступал в институт, были

либо фельдшерами со стажем (старше 40 лет), либо

рабочей молодежью, недостаточно подготовленной

для учебы в высших учебных заведениях. Но и с

этой задачей будущий ученый справился.

Институтские годы пришлись на период голодо�

мора в Украине. В это время всех студентов медицин�

ского института отсылали на пункты распределе�

ния питания. Неприятные впечатления от этого пе�

риода у Дмитрия Федоровича сохранились на всю

жизнь, и он посвятил целую главу своих мемуаров

теме преступного отношения власти к своему наро�

ду.

Из воспоминаний:«Тот, кто посылал нас делать прививки от оспы го�

лодным детям, не подумал о том, как отреагирует на

них ослабевший детский организм. Зачастую цара�

пинка на плече у изможденного голодом ребенка прев�

ращалась в гнойный нарыв»

Возвратившись в институт, Чеботарев успешно

сдает выпускные государственные экзамены. Пре�

подаватели старались помочь студентам, которые

вместо положенных четырех лет отучились только

два с половиной. Но это не относилось к Дмитрию

Федоровичу, председатель комиссии академик

Н.Д. Стражеско задавал ему сложные вопросы по

различным направлениям медицины и, как оказа�

лось, не напрасно. Выдающийся ученый разглядел

способности к науке у студента и рекомендовал его

для поступления в аспирантуру.

Однако мест было меньше, и беспартийного от�

личника направляют в Черниговскую область, где

его ставят перед выбором: выполнение обязаннос�

тей «ночного» редактора в газете «Більшовик» и

место в институте физиотерапии им В.В. Воровско�

го или работа в самом дальнем районе Черниговщи�

ны. Учитывая его мечту стать ученым, Дмитрий со�

глашается на первое.

С современных позиций тяжело оценивать ситуа�

цию, в которой оказался Чеботарев. По сути, науч�

ной работой он не мог заниматься, так как с 21.00 до

9.00 выполнял работу редактора, а затем – врачеб�

ную работу в институте. Времени не оставалось да�

же для сна, не говоря уже о научной деятельности.

Книга к 100&летию со дня рождения Д.Ф. Чеботарева

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 111

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

112

Следует также напомнить о том, что в этот пери�

од начинаются репрессии. Допущенная в газете

ошибка могла стоить свободы или жизни. После

двух лет работы в таких условиях повестка в военко�

мат становится спасением для него, ведь это – по�

вод для увольнения. Получив по болезни отсрочку

на шесть месяцев, Дмитрий Федорович использует

такую возможность для поступления в аспирантуру

в Киеве.

Период обучения в аспирантуре был наиболее

светлым и полезным для приобретения опыта и как

врача, и как ученого. За это время под руководством

профессора В.Н. Иванова Дмитрий Федорович по�

лучает ученую степень кандидата наук. В личной

жизни также происходят изменения – Чеботарев

женится. Примечательно, что даже в этом вопросе

приходилось задумываться о будущем.

Из воспоминаний:«Именно учитывая репрессии …, мы пришли к выво�

ду, что фамилии лучше брать разные, понимая, что

если доктор Чеботарев будет репрессирован, то его

жена станет женой врага народа и потеряет воз�

можность нормальной жизни»

Война застала Дмитрия Федоровича в Гаграх, где

к тому времени он возглавлял санаторий «Украина».

Следует сказать, что именно здесь он впервые начи�

нает задумываться о проблемах старения и обсужда�

ет вопросы долгожительства с видными учеными

того времени – академиками А.А. Богомольцем и

В.П. Филатовым.

Военные годы снова резко прерывают его только

начавшую налаживаться жизнь и вносят свои тра�

гические коррективы. Конечно, ни о какой науке в

это время не могло быть и речи. Чеботарев работа�

ет в окружном военном госпитале врачом�рентге�

нологом г. Тбилиси, так как специалистов его уров�

ня в этой области медицины катастрофически не

хватало. При этом условия работы и жизни были

крайне плохими. На работе он испытывает посто�

янное эмоциональное давление со стороны людей,

пытавшихся всеми возможными способами уйти от

службы в армии. Кроме того, радиационная защи�

та была недостаточной и часто, чтобы сделать пра�

вильное заключение, приходилось жертвовать

собственным здоровьем, из�за отсутствия рентген�

пленок подолгу изучая рентгенологическую карти�

ну непосредственно на экране аппарата. Средств к

существованию практически не осталось, когда

госпитали перевели на финансирование города и

семью Чеботаревых лишили военных пайков и

надбавок, вследствие этого в возрасте девяти меся�

цев умирает дочь. Но опять же, несмотря на эти

ужасные обстоятельства, доктор Чеботарев не

опускает руки и продолжает работу в медицине в

надежде возобновить в последующем свою науч�

ную деятельность.

Время переменЕще до войны у Дмитрия Федоровича была мечта

попасть в докторантуру к выдающемуся ученому и

врачу академику Н.Д. Стражеско. И вот в 1944 г. он

получает ответ на свои письма от самого Николая

Дмитриевича о возможности обсудить тему пред�

стоящей научной работы, но для этого надо встре�

титься в Киеве. И Чеботарев немедленно выезжает,

несмотря на разруху и отсутствие пассажирских пе�

ревозок. С большим трудом он все же попадает в

Киев и встречается с академиком, с которым они

обсуждают тему диссертации о влиянии метеороло�

гических условий на состояние сердечно�сосудис�

той системы у пожилых людей. В конце 1944 г. Че�

ботарев переезжает в Киев и работает в Институте

клинической физиологии, который возглавлял ака�

демик А.А. Богомолец. Здесь снова его семья стал�

кивается с проблемами бытового характера, но он

занимается своим любимым делом – наукой.

Несмотря на то что тема диссертации была уже

определена, ее пришлось сменить, так как необхо�

димых метеорологических наблюдений в то время

не проводили, а это являлось основой работы. На

подготовку научной работы ушло четыре года, еще

два потребовалось для того, чтобы академики

Н.Д. Стражеско и В.Н. Иванов смогли ознакомить�

ся с ней и внести свои дополнения. После этого

состоялась успешная защита диссертационной ра�

боты с присвоением ученой степени доктора меди�

цинских наук.

В 1952 г. Д.Ф. Чеботарев становится заместителем

директора по научной работе Института клиничес�

кой медицины. В 1955 г. проходит по конкурсу

Президент Международной ассоциации геронтологов

профессор Н. Шок (США) передает цепь (символ

президентства) академику Д.Ф. Чеботареву (г. Киев,

Дворец «Украина» 1972 г.)


ЛИЧНОСТИ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 112

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

113


ЛИЧНОСТИ

на должность заведующего кафедрой терапии

Киевского института усовершенствования врачей и

побеждает в нем. Приблизительно в это же время

Дмитрий Федорович становится главным терапев�

том Министерства здравоохранения Украины. Ин�

тересно, что от этой должности он категорически

отказывался три раза, так как понимал, что тогда

времени на научную деятельность и преподавание

будет недостаточно. Тем не менее руководство ми�

нистерства в лице В.Д. Братуся нашло необходи�

мым убедить его занять эту должность.

Геронтология – новый этап в научной деятельностиПонять, почему Дмитрий Федорович пришел к

тому, чтобы начать изучение процессов, происхо�

дящих при старении, не сложно. 50�60 гг. – пери�

од, когда терапевтическая наука и медицина стали

развиваться в различных направлениях. Геронто�

логия хоть и не была к тому времени молодой на�

укой (ей уже исполнилось 100 лет), но реальных

достижений и знаний в этом направлении было

крайне мало. Учитывая страстный интерес Дмит�

рия Федоровича ко всему новому, выбор был

предрешен. Поэтому он стал одним из первых

участников делегации в Румынию, где был орга�

низован Институт гериатрии. Он также не оста�

вался в стороне при организации Института ге�

ронтологии и экспериментальной патологии в

Киеве и сначала, несмотря на свою занятость,

работал в нем на добровольных началах, а затем и

совместителем.

Из воспоминаний:«Новая наука геронтология была мне по душе, это

было то, к чему я стремился…. Для меня открывалось

новое поле для деятельности на многие годы»

В 1961 г. Чеботарев по настоятельной просьбе

первого руководителя института Н.Н. Горева занял

должность директора единственного в Советском

Союзе Института геронтологии, в том же году он

становится членом�корреспондентом АМН СССР

по специальности «терапия».

Следует сказать, что этого он смог добиться, буду�

чи беспартийным, что было в те годы практически

невозможно.

Из воспоминаний:«До сих пор удивляюсь тому, как, будучи беспар�

тийным, стал директором института. Пройдя нема�

лый жизненный путь, считаю, что это было не прос�

то везение, а результат постоянного труда. Все свои

обязанности я всегда выполнял старательно, добросо�

вестно, поскольку они мне были приятны»

Период свершенийЗа время работы директором института Дмитрий

Федорович проявил себя не только как ученый, но

и как талантливый организатор. Под его руковод�

ством проектируются и строятся новые корпуса на�

учного учреждения, увеличивается коллектив со�

трудников, вводятся новые направления, привлека�

ются ведущие специалисты страны, активно разви�

вается международное сотрудничество. В это же

время при институте создается и налаживается ра�

бота Всесоюзной проблемной комиссии и Научный

совет АМН СССР по геронтологии и гериатрии.

Проводится координация научных исследований в

СССР по гериатрии. Кроме того, с Институтом ге�

ронтологии интенсивно и плодотворно сотрудни�

чает научно�медицинское общество геронтологов и

гериатров, которое организовывало и осуществляло

съезды, пленумы, конференции и семинары.

Результатом этого стало международное призна�

ние достижений советских ученых в области герон�

тологии, а кульминационной точкой – проведение

конгресса Международной ассоциации геронтоло�

гов в Киеве. Примечательно то, что данное событие

могло и не проводиться в Киеве, будь вместо

Д.Ф. Чеботарева другой человек, учитывая насторо�

женность многих представителей западных стран в

отношении СССР и период холодной войны между

соцлагерем и развитыми капиталистическими стра�

нами. На президиуме Международной ассоциации

геронтологов встал вопрос о том, где проводить

последующие конгрессы. Дмитрий Федорович по�

шел на риск и предложил Киев. Многие члены пре�

зидиума отнеслись к этому предложению скепти�

чески, но, как оказалось, напрасно. После того как

представители Ассоциации геронтологов побывали

с инспекцией и убедились в возможности проведе�

ния столь крупного международного мероприятия,

была назначена точная дата, и местом проведения

стал г. Киев.

Из воспоминаний:«Я понял, что пришел момент, когда решается

очень многое: или наш институт в Киеве выйдет на

мировую арену или будет существовать где�то в сто�

роне»

Риск был в том, что Дмитрий Федорович принял

решение практически самостоятельно, тогда как

все правила того времени требовали обсуждать по�

добные вопросы на уровне правительства и Цент�

рального комитета партии. И этот шаг мог негатив�

но отразиться на его трудовой деятельности.

К счастью, все разрешения в последующем были

получены и началась подготовка к конгрессу.

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 113

«С

ер

цева

нед

оста

тніс

ть»

, №

2,

20

13

р.

114

Конгресс был проведен на самом высоком уровне

и задал тон для последующих устроителей подоб�

ных конференций. В г. Киев съехались специалис�

ты�геронтологи со всего мира, контакты с которы�

ми в последующем продолжались многие годы. Это

был звездный час Дмитрия Федоровича, апогей его

стараний и упорства в достижении целей.

В заключениеВ 1965 году Д.Ф. Чеботарев стал действительным

членом АМН СССР (с 1992 года – РАМН), избран

академиком НАН Украины (1992), АМН Украины

(1993), членом Немецкой академии естествознания.

Долгие годы он был председателем Общества ге�

ронтологов и гериатров СССР (1963�1987), почет�

ным членом обществ геронтологов Германии, Венг�

рии, Чехии, Польши, Болгарии и других стран, до

1985 г. был членом редколлегий пяти журналов по

геронтологии. Заслуженный деятель науки Украи�

ны (1964), лауреат Государственной премии Украи�

ны (1984), Международной премии по геронтоло�

гии им. Ф. Верцара (1986). Награжден орденом

Октябрьской Революции (1978), тремя орденами

Трудового Красного Знамени (1961, 1966, 1971), ор�

денами Президента Украины «За заслуги» III степе�

ни (1998), Дружбы (2003), Почетной грамотой Вер�

ховного Совета Украины (1964), медалью Всемир�

ной организации здравоохранения (1984), почетны�

ми медалями Европейского регионального бюро

ВОЗ, обществ геронтологов США, Германии и дру�

гих стран. Международным биографическим инс�

титутом (США) и Международным биографичес�

ким центром (г. Кембридж, Великобритания)

Д.Ф. Чеботареву неоднократно присуждалось зва�

ние «Человек года», а в 2001 г. он был назван «Чело�

веком тысячелетия». Все перечисленные выше зас�

луги были не пустыми наградами и званиями, за ни�

ми действительно стоит большой труд и терпение.

Тернистый и извилистый жизненный путь вели�

кого ученого все�таки привел его к реализации

заветной мечты. Огромная заслуга Д.Ф. Чеботарева

состоит в том, что несмотря на нечеловеческие

условия, он сумел сохранить тягу к жизни и науч�

ной деятельности. Его усилия были по достоинству

оценены и принесли ему признание не только в

СССР и Украине, но и за рубежом, что для многих

ученых того времени было недостижимым.

Дмитрий Федорович, будучи учеником великих

ученых�медиков, сам воспитал целую плеяду руко�

водителей и научных работников, которые, руково�

дствуясь его принципами, продолжают научную

традицию в различных областях медицинской

науки.

Заслуги Д.Ф. Чеботарева перед наукой не забыты

и сегодня. В 2005 г. Национальная академия Украи�

ны учредила премию за особо важные достижения в

области геронтологии и гериатрии им. Д.Ф. Чебота�

рева. Неудивительно, что ее первыми лауреатами

стали ученики Дмитрия Федоровича, сотрудники

Института геронтологии – член�корреспондент

НАН Украины, академик НАМН Украины

О.В. Коркушко, профессор В.Б. Шатило, наряду

с членом�корреспондентом РАМН, директором

Санкт�Петербургского института биорегуляции и

геронтологии Северо�Западного отделения РАМН

В.Х. Хавинсоном – за монографию «Пинеальная

железа: пути коррекции при старении». Вторую

премию им. Д.Ф. Чеботарева в 2012 г. присудили

также сотрудникам Института геронтологии

профессору Н.Г. Ахаладзе, члену�корреспонденту

НАМН Украины, профессору С.М. Кузнецовой,

профессору В.Ю. Лишневской за цикл работ

«Новые подходы в диагностике, профилактике и

лечении цереброваскулярной и кардиоваскулярной

патологии».

В 2009 г. Институту геронтологии НАМН Украи�

ны было присвоено имя Д.Ф. Чеботарева.

Таким образом, научная работа продолжается, и

традиции, заложенные Д.Ф. Чеботаревым в основу

деятельности института, живут и поныне.


ЛИЧНОСТИ

ZU_CH_2_2013.qxd 16.01.2014 10:51 Page 114

zu ch 2 2013 · 2019. 5. 22. · Л.Г. Воронков 21 Взаимосвязь периода...

Documents