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XI CURSO BÁSICO DE
DOENÇAS HEREDITÁRIAS
DO METABOLISMO
24 de Setembro de 2013
GLICOGENOSES HEPÁTICAS E MUSCULARES
Unidade de Doenças Metabólicas
Hospital Pediátrico Coimbra
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vias metabólicas de produção de energia
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GLICOGENOSES
O glicogénio resulta da ligação entre
moléculas de glicose e é a sua forma de
armazenamento em todos os tecidos
(+++ fígado e músculo)
A síntese e degradação do glicogénio é
catalizada por enzimas, activadas ou
inactivadas por hormonas
Há diferentes tipos
Estrutura do glicogénio
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IX =
Tipo Nome Enzima Actividade
Enzimática
Estudo
molecular
I Van Gierke Ia: glucose-6-fosfatase
Ib: glucose-6-fosfatase
translocase
Fígado Sim
III Cori-Forbes Enz. desramificante Fígado,
Eritrocitos
Sim
IV Anderson Enz. ramificante Leucocitos Sim
VI Hers Fosforilase hepática Figado Sim
IX - Fosforilase quinase Eritrocitos
Fígado
-
0 - Glicogénio sintase Figado Sim
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IX =
Tipo Nome Enzima Actividade
Enzimática
Estudo
molecular
II Pompe -1,4-glucosidase Generalizado Sim
III Cori-
Forbes
Enz. desramificante Fígado,
Eritrocitos
Sim
V McArdle Fosforilase muscular
Músculo Sim
VII Tarui Fosfofrutoquinase Eritrocitos
Fígado
-
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Glicogenoses
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Glicogenoses fisiopatologia
Ia
III
IV V, VI, IX/VIII
VII
Ib,c/Iasp
0
Hepática, muscular, ambas
(translocase/prot estab)
-1,4
-1,6
Id
Glut 7
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Glicogenose tipo I
Descrita por von Gierke 1929
Deficiência da subunidade catalítica da
glicose-6-fosfatase (1a)
Formas 1b Por deficiência da translocase
da glicose-6-fosfatase no RE
Doença AR
Gene Chr 17q21 (1a) 11q23 (1b)
GLICOGENOSES HEPÁTICAS
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Glicogenose tipo I - clínica
abdómen distendido (hepatomegália)
hipoglicémia algum tempo após a refeição
fácies de boneca
obesidade do tronco
hipotrofia muscular
baixa estatura
alterações hemorrágicas
GLICOGENOSES HEPÁTICAS
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Glicogenose tipo I - laboratório
Hipoglicémia
Hiperlactacidémia
Hiperlipidémia – LDL-colesterol, Triglicéridos
Hiperuricémia
Cetose e cetonúria nos episódios de
hipoglicémia
Síndrome Fanconi - glicosúria, aminoacidúria,
fosfatúria
Neutropenia cíclica (infecções)- tipo 1b
Ausência de resposta ao glucagon
GLICOGENOSES HEPÁTICAS
Transaminases Normais
Figado molefirme (adenomas)
Cirrose inexistente
Nefromegália
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Glucose-6-fosfatase
Glicogenoses Ia
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Glicogenose tipo III
semelhante ao tipo I
hipoglicémia menos pronunciada
ausência de nefromegália
presença de esplenomegália
miopatia
cardiomiopatia
GLICOGENOSES HEPÁTICAS
Deficiência amilo-1,6-glucosidase
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Glicogenose tipo I/III
GLICOGENOSES HEPÁTICAS
I III
Hipoglicémia Grave +
Diátese hemorrágica + 0
Esplenomegália 0 ±
Rins aumentados + 0
Miopatia 0 +
Cetogénese em jejum + ++
Hiperlactacidémia + 0
Alanina plasmática N
Hiperuricémia 0
Resposta ao Glucagon em jejum 0 0
Resposta N Glucagon Pós-Prandial 0 N
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“Guidelines” GSD I
Objectivos da Terapêutica
Parâmetros Objectivos
Glicémia em jejum >3.5-4 mmol/l
Lactato/ Cr na Urina <0.06
Ácido Úrico Normal
EB/ Bicarbonato >-5 / >20 mm0l/l
Triglicéridos <6.0 mmol/l
IMC 0.0-2.2 DP
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Glicogenoses
terapêutica
Objectivo: controlo metabólico simulando as necessidades
endógenas de glicose nas 24 h, evitando a hipoglicémia e suprimindo
a descompensação metabólica secundária
Refeições de 2-3h + maltodextrinas ou amido crú(1-2,5 g/Kg/dose) e
DCN ou bolús de amido crú
60-65% HC; 10-15% P; 20-30% L
Glicose
Alguma restrição lípidos, frutose, galactose
Tratamento dietético
Idade (Anos)
Glicose (mg/Kg/min)
0-3 7-9
3-6 6-8
6-18 5-6
>18 3-4
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Glicogenoses
terapêutica
Ciclo glicémico no domicilio (pré-prandial G>3,5 mmol/L))
Glucoday – medição contínua de Glicose em 48h
Tratamento - controle
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Glicogenoses - terapêutica
TT farmacológico
Hiperuricémia –alopurinol 10 mg/Kg/d 3id ate 900 mg/d
Acidose láctica – bicarbonato (1-2 mmol/Kg/d 4id) ou
citrato (5-10 mEq 2-3 id )
BE<-5 mmol/L ou HCO3- < 20 mmol/L.
Microalbuminúria – IECA (captopril)
Dislipidémia – clofibratos (se TG>10mmol/L)
Ib –tt infecções/profilaxia
Antibioterapia
G-CSF
TT de emergência (informação personalizada)
Glicose IV bolús, seguido de ritmos de 125-150% de
Glicose10% nas 1ºs 12 h e 100-125% nas seguintes
GSD Ib
Terapêutica Inicial: 2.5µg/dia ou dias alternados 10d
Dose manutençaõ: 2.5-5.0µg//kg (máx 25µg/Kg)
Obj: Neutrófilos >1000
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Glicogenoses
Preparação para cirurgia
DC 1 semana ou Glicose 10% 24-48h antes, manter durante cirurgia
Monitorizar glicémia e lactato
TT complicações Adenomas - >20A risco hepatocarcinoma (-FP, ACE, eco, TAC
ou RMN. TT TRH
Doença renal progressiva (hiperfiltração): Microalbuminúria. Tubulopatia. IRC. TT Diálise ou Transplante Renal
Osteopénia
Anemia
Ovário poliquístico
Aterosclerose
HTP com ICC
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Glicogenoses
GLICOGENOSES HEPÁTICAS – Caso clínico
Guilherme, 5 m
HA – 2d infecção respiratória viral
- convulsão focal
AF- tios-avós †1ºano por?
AP- Gravidez vigiada, termo, fórceps
PN-P50-75 C-P5
Má progressão EP 3ª semanaP5
Distensão abdominal, Episódios de sudorese
EO –Sinais dificuldade respiratória obstructiva baixa
- Prostração
- Circulação venosa abdominal visível
- Hepatomegália 6 cm
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Glicogenoses-
GLICOGENOSES HEPÁTICAS
Exames laboratoriais:
Glicémia – 14mg/dl
Cetonúria
AST-125 ALT- 65 FA-272
Ac.úrico: 6.2 mg/dl
Triglicéridos- 402 mg/dl
Estudo molecular-Glicogenose Ib
GSD Ib
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14 a 15 a
Nódulos hepáticos (4,4 cm) e número (6)
Atraso pubertário
(LH 0,7 , FSH 2,93, Estradiol )
Estrogénio (14a)
Adenoma Hepático (carcinoma?)
Transplante hepático
Confirmou hepatocarcinoma incipiente
Transplante bem controlado
Hepatite CMV tratado com gancyclovir
Bom controle metabólico
“Catch up growth”, menarca
Tto: FK506, Ciclosporina
TRH
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0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5mo 12mo 5Y 10Y 14Y 15Y
0
20
40
60
80
100
120
140
Hbg (mg/dl)
Lactate (mmol/L)
TG (mmol/L)
Uric A /10 (mM)
ALT (UI/L)
O
TRH
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Glicogenose Ia - heterogeneidade
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GLICOGENOSES
MUSCULARES
Tipo Nome Enzima
II Pompe -1,4-glucosidase
III Cori-
Forbes
Enz. desramificante
V McArdle Fosforilase muscular
VII Tarui Fosfofrutoquinase
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Glicogenoses
clinica e lab
GLICOGENOSES MUSCULARES
Miopatia (>CPK)
Intolerância ao exercício
Miólise /mioglobinúria
Anemia hemolítica (VII)
Cardiomiopatia (II, III)
GSD II GSD X?
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Glicogenoses – Doença
Pompe
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Glicogenoses – Doença
Pompe
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Glicogenoses – Tipo II
- Doença de Pompe
Deficiência da Maltase ácida
( -glucosidase ácida -AAG)
cataliza a hidrólise das ligações -1.4 e -1.6
permitindo a quebra de glicogénio em glicose
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Glicogenoses – Tipo II
- Doença de Pompe
Doença muscular progressiva c/s miocardiopatia
forma infantil
manifesta-se logo após o nascimento
progressão fatal e rápida
forma tardia
criança ou adulto
evolução mais lenta
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Glicogenoses – Tipo II
- Doença de Pompe
Doença muscular progressiva c/s miocardiopatia
forma infantil
manifesta-se logo após o nascimento
progressão fatal e rápida
forma tardia
criança ou adulto
evolução mais lenta
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Glicogenoses – Tipo II
- Doença de Pompe
FORMA INFANTIL
Hipotonia marcada
Fraqueza muscular progressiva e de
evolução rápida
Cardiomiopatia
Hepatomegália
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Glicogenoses – Tipo II
- Doença de Pompe
FORMA TARDIA
Fraqueza muscular proximal progressiva
Anomalias na marcha e dificuldade em subir escadas
Lordose e escoliose
Insuficiência respiratória e apneia do sono
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Glicogenoses – Tipo II
- Doença de Pompe
DIAGNÓSTICO
CK N/
EMG - padrão miopático com fibrilhações e descargas
miotónicas
Doseamento enzimático: -glucosidase (maltase ácida)
Biópsia muscular - miopatia vacuolar
Vacuólos - lisossomas com material PAS positiva e que cora
intensamente com fosfatase ácida
Glicogénio 10X nos lisossomas e citoplasma
Estudo molecular Gene Chr 7q21-q23
Grande heterogeneidade genética
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Glicogenoses – Tipo II
- Doença de Pompe
Terapêutica
Fisioterapia…
Terapêutica de substituição enzimática
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Glicogenoses – Tipo II
- Doença de Pompe – Caso Clínico
Sexo fem, 3 meses
- D 40 - atraso desenv. motor e cardiomegália
- má progressão peso,
- dispneia, cianose perioral, macroglossia
- hipotonia axial marcada
- raros mov. espontâneos, posição de rã, pseudohipertrofia
músculos contrastando com fraqueza muscular
- atenta, sorriso social
- ECG - QRS gigantes, intervalo PR
- EMG - surtos miotónicos
- BX musc. Vacúolos coram com PAS, Glicogénio10X
- Actividade maltase ácida - não detectável
Infecções respiratórias recorrentes com † aos 6 meses
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Glicogenoses – Tipo III
Defice de 2 enzimas catalíticas (1.4-
1.4glucantransferase e amilo-1.6-
glucosidase)- enzima desramificantes
Doença AR
Chr.p21- 42 mutações diferentes
Sem correlação genotipo-fenotipo
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Glicogenoses – Tipo III
Semelhante ao Tipo I
Esplenomegália
Miopatia ausente na criança
Hipotonia, atraso DM
Miopatia distal com atrofia músculos pernas e
intrínsecos das mãos
Doença neurónio motor / Neuropatia periférica
Doença generalizada progressiva afectando
músculos respiratórios
Miocardiopatia hipertrófica
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Glicogenoses – Tipo III
EMG – alterações mistas (fibrilhações,
ondas agudas, descargas miotónicas
VCN – diminuida
Biópsia muscular
miopatia vacuolar (PAS +) no citoplasma
Diagn: activ. enzimática nos leucocitos,
eritocitos e/ou fibroblastos
Estudo molecular
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Glicogenoses – Tipo V
- Doença de McArdle
Doença AR, descrita McArdle em 1951
Deficiência miofosforilase
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Glicogenoses – Tipo V
- Doença de McArdle - Clinica
Intolerância ao exercício com mialgia/rigidez
cãibras, fraqueza muscular
“second wind phenomenon”
Sintomas entre 10-20 anos
Mioglobinúria surge em 50% doentes
Formas infantis (hipotonia, fraqueza
muscular) ou rigidez fixa nos idosos-raras
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Glicogenoses – Tipo V
- Doença de McArdle- diagnóstico
Elevação de CK (> com exercício)
FC entre 7-15 min exercício
Biópsia muscular: acumulação de glicogénio
(diastase); coloração com fosforilase
Miofosforilase
Estudo molecular- R49X (caucasianos)
DD-outras miopatias inflamatórias
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Glicogenoses – Tipo V
- Doença de McArdle- Tratamento
Não existe tratamento específico
Exercício aeróbico
Sucrose oral melhora tolerância
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Glicogenoses Hepáticas
História: Familiares com hepatomegália?
Hipoglicémia? Consanguinidade pais?
Susceptibilidade a infecções? Abcessos?
Úlceras boca? Diarreia?
EO: Percentis Peso e Altura
Atraso crescimento? Fácies “boneca”? Distensão
abdominal? Hepatomegália? Esplenomegália?
Hipotonia Muscular?
Exames laboratoriais básicos: Hipoglicémia.
Hiperlactacidémia. Elevação das transaminases.
CK. Hiperlipidémia. Alt. Coagulação.
Hiperuricémia Disfunção tubular?
Ecografia/ Ecocardiograma Hepatomegália?
Esplenomegália?ecogenicidade? Nefromegália?
Miocardiopatia?
Investigação diagnóstica específica:
Estudo molecular
Actividade enzimática se possível nos leucocitos
Possível Glicogenose
Biópsia Hepática:
Medir conteúdo glicogénio
Actividade enzimática específica
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Glicogenoses Musculares
História: Consanguinidade pais?
Familiares com hepatomegália? Hipoglicémia?
Fraqueza muscular? Intolerância ao
exercício? Fadiga fácil? Cãibras? Rigidez
muscular? Urina escura?
EO: Hepatomegália? Esplenomegália?
Exame neurológico: Hipotonia Muscular?
ROT, Força muscular…
Exames laboratoriais básicos: Hipoglicémia.
Hiperlactacidémia. Elevação das transaminases,
CK, LDH
Ecografia/ Hepatomegália? Esplenomegália
Ecocardiograma? Miocardiopatia?
Electromiografia VCN
Investigação diagnóstica específica:
Estudo molecular
Actividade enzimática se possível, no sangue periférico
Possível Glicogenose
Biópsia Muscular:
Medir conteúdo glicogénio
Actividade enzimática específica
Estudo Molecular
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Comentários Finais
Há uma grande heterogeneidade entre diferentes tipos de
glicogenose e mesmo entre doentes com o mesmo tipo
Os sintomas comuns das glicogenoses hepáticas são a
hipoglicémia e hepatomegália
Para evitar a hipoglicémia é necessária uma dieta rica em HC e
alimentação entérica nocturna e/ou amido cru
Muitos dos doentes com glicogenoses devem ser monitorizados
pois podem apresentar cirrose ou Carcinoma HC
São necessários estudos prospectivos para avaliar beneficio de
transplante hepático nos doentes com glicogenose hepática
As glicogenoses musculares apresentam miopatia com intolerância
ao exercício, às vezes rabdomiólise
MUITO OBRIGADA