workshop process validation - farmasi industri · 2018. 10. 26. · 10/7/2018 lzi-i3l process...

Sesi IV

EVALUASI VALIDASI PROSES”

Lutfhi Zarkasyi S.Farm, MBA, M.Pharm. Ind, Apt

Jakarta , 11 Oct 2018

WORKSHOP PROCESS VALIDATION

FRAME WORK FOR PROCESS VALIDATION

10/7/2018 LZI-I3L PROCESS VALIDATION 2

PV Stage 1 PV Stage 2 PV Stage 3

TPP QTPP CQA CPP

Proven Acceptable

Range (Design Space)

Development of Control Strategy

PPQ

EQ

CPV CPV

Short Term

(Heightenedsampling and

testing)

Long Term

(Routine)

FDA released a guidance called

“Process Validation: General Principles and Practices

FDA (2011) “Process Validation: General Principles and Practices” guidance for industry

B. Approach to Process Validation

A successful validation program depends upon information and knowledge from product and

process development. This knowledge and understanding is the basis for establishing an approach

to control of the manufacturing process that results in products with the desired quality

attributes. Manufacturers should:

Detect the presence and degree of variation

Understand the sources of variation

Understand the impact of variation on the process and ultimately on product attributes

Control the variation in a manner commensurate with the risk it represents to the process and product.”

The goal of is continual assurance that the process remains in a state of control

(the the third validation stage validated state) during commercial manufacture

Stage 3 ― Continued Process Verification


KONSEP UMUM


VARIABEL

OUTPUT

Kontrol Proses

Mesin Material Metode Operator Lingkungan

TAHAPAN

PROSESINPUT

STATISTICAL PROCESS CONTROL

STATISTICAL PROCESS CONTROL


Do I have confidence in my manufacturing process?

What scientific evidence assures me that my process is capable

of consistently delivering quality product?

How do I demonstrate that my process works as intended?

How do I know my process remains in control?

How do I react to trends in the data?

What type of sample plan is in place?


Analisis Data dilakukan sesuai dengan analisis statistik

Standar Deviasi /SD

Relative Standard Deviation / RSD

Process Capability Index / Cpk

Confidence Interval

Statistical Tolerance Bound (one side limit or bound)

Statistical Tolerance Interval (two sided limit or interval, dsb.

Hasil analisis harus dengan jelas disebutkan dalam laporan validasi

Analisis Data

STATISTICAL METHOD USED IN PROCESS VALIDATION

Statistic Interval• Confidence interval• Tolerance IntervalVisualization tools • Scattter-plot, Chart, Box

Plot, Histogram, Sampling Strategies• Type of Sampling• Sample SizeCapability Analysis

Acceptance Sampling• Attribute &Variable • Operating CharacteristicControl Chart• Type of Chart• Setting LimitCapability Analysis

Stage 2PPQ

Stage 3CPV


Source : ISPE 2017 Statistic Validation ConferenceManeesha Altekar, Katherine Giacolet

Data yang telah dikumpulkan perlu diorganisasikan agar:

• Tampak pola apa yang mendasarinya

• Dapat membuat kesimpulan mengenai apakah suatu proses mampuuntuk memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan

Untuk hal tersebut digunakan alat bantu statistik

ANALISIS DATA


ANALISIS DATA

• Kriteria penerimaan yang digunakan harus ditetapkan dahulu, misalnya untuk :

- harga rata-rata pencampuran

- keseragaman kadar

- berat rata-rata

- Disolusi

- Acceptance Quality Test

• Kriteria penerimaan harus tertulis dengan jelas pada protokol dan ditetapkan

melalui analisis yang mendalam bahwa proses tersebut akan memenuhi

persyaratan sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.

Kriteria Penerimaan

ANALISIS DATA

Kriteria PenerimaanKriteria Sesuai Farmakope Simpangan Baku /SD : untuk keseragaman kadar (KK) campuran : < 5 % ; KK unit

dose : < 6 %Limit harga : untuk KK campuran +/- 10 %Limit harga : KK rata-rata unit dose 90-110%KK individu, 75 – 125 %

Limit harga disolusi :S1, Q + 5 % ; S2, rata-rata 12 unit > Q; TA < Q – 15 %S3, rata-rata 24 unit > Q; TLD 2 unit < Q – 15 % dan TA < Q – 25 %

Kriteria penerimaan untuk parameter lainnya, Misalkan bulk density, tap density, RH, kekerasan dst.

ANALISIS DATA

10/7/2018 LZI-I3L PROCESS VALIDATION

Contoh Kriteria Penerimaan untuk: Persiapan Fase Air dalam Pembuatan Krim

Parameter Kritis Titik Pengujian Validasi

Kriteria Penerimaan

No.

Bets

Tanggal Suhu

Maks.

750 C

Cemaran Mikroba

Bakteri

aerob

< 100

upk/ml

Tak

ada E.

coli

Tak ada

coliform

Tak ada

P.aeruginosa

Tak ada

Salmonell

a sp.

Tak ada

S.

aureus

Pemerian

Batas diperoleh

dari pengalaman

Evaluasi

Disusun oleh:

Tanggal :

Dikaji oleh:

Tanggal :

Keterangan

ANALISIS DATA

Membuat grafik dari data yang terkumpuloHistogram

oControl chart

oGrafik yang menggambarkan Y sebagai fungsi X

Membuat perhitungan dengan formula statistik

Menarik kesimpulan dari hasil yang diperoleh

Hasil analisis harus dengan jelas disebutkan dalam laporanvalidasi


Terdiri atas:

ANALISIS DATA


ANALISIS DATA


Lakukan perhitungan:

Simpangan Baku (Standard Deviation /SD), Simpangan Baku Relatif (Relative

Standard Deviation / RSD), dan limit spesikasinya sesuai dengan kriteria

penerimaan yang telah ditetapkan.

Lakukan evaluasi/uji hasil secara statistik

Interval Kepercayaan (Confidence Interval)

Statistical Tolerance Bound (One-sided Limit or Bound)

Statistical Tolerance Interval (Two-sided Limit or Interval) dsb. pada Taraf

Kepercayaan (Confidence Level) yang dikehendaki 90% atau 95 %

Indeks Kemampuan Proses (Process Capability Index / Cpk)

ANALISIS DATA


Harga Rata-rata x dan Simpangan Baku


STATISTICAL INTERVAL

Misalkan secara acak sampel Bobot Tablet. Berdasarkan interval kepercayaan 95% , bobot

tablet adalah 1230 – 1265 gram. CI menunjukkan bahwa Anda dapat yakin 95% bahwa rata-

rata 95 % populasi berada dalam rentang ini.

Confidence Interval (CI) The computed interval with a given probability (e.g. 95%) that the true value of the statistic— such as a mean, proportion, or rate—is contained within the interval.

Confidence interval memprediksi sampling error dari suatu parameter. Hal yang perluDiperhatikan : - Jumlah Sampelmakin besar, sampling error makin kecil- CI hanya menggambarkan suatu nilai parameter saja ( tidak menggambarkan data individual)

Hahn, G. and Meeker, W., Statistical intervals, 1st ed. New York: Wiley, 1991.


Confidence Interval Calculation:

• The confidence interval about a mean for

one set of data is:

ci = x + tp,df . s/vn

• And this gives the upper and lower bounds of the

mean on the p% confidence level, where tp,df is the

Student-t value with a probability of p and df

degrees of freedom.


Student's t DistributionSuppose we have a simple random sample of

size n drawn from a normal population with

mean μ and standard deviation σ. Let

denote the sample mean and s, the sample

standard deviation. Then the quantity

t = – μ

has a t distribution with n-1 degrees of freedom.

ns /

X


T Table

Statistical Tolerance bound Interval


Untuk masing-masing bets proses, hitung harga rata-rata dan deviasistandar; kemudian gunakan untuk menghitung batas (bound)atauinterval pada perkiraan 95% normal distribusi.(Hahn & Meeker Section 4.7.1)

One side Specification

- Perkiraan batas 95% untuk harga rata-rata dihitung sebagai berikut :

X – rm,n .S or X + rm,n .S

- Dimana rm,n = didapat dari tabel (7.1)

n = besarnya jumlah sampel yang diambil selama validasi

m = jumlah sampel dari pemeriksaan rutin

X = harga rata-rata

S = standar deviasi


Two – sided specification

95% perkiraan interval / rentang dari hargarata-rata dihitung sebagai berikut :

X ± rm,n .S

Dimana r adalah hasil dari tabel (7.2)

dari m dan n contoh


Contoh : (Two – Sided Specification or Interval Limit)

Jumlah bets : 3

Validasi : homogenitas pencampuran

Spesifikasi : 90 – 110%

Jumlah contoh rutin (m) : 10

Total Jumlah contoh validasi (n) : 30 (3 x 10)

Bets nRata-rata

(%)

SD

(%)

95% Prediction Interval

Batas Bawah *

Batas Atas *

Hasil

A 30 97,25 3,45 94,67 99,83 MS

B 30 102,53 2,14 95,65 98,85 MS

C 30 100,58 2,98 98,35 102,8 MS

*)dihitung dengan persamaan :

X ± rm,n .S X ± r10,30 .3,45

r10,30 dilihat dari tabel

97,25 ± (0,747 x 3.45) = 94,67 – 99,83

Tabel


* Hahn, G.J and Meeker, W.Q.1991Statistical Interval: A Guideline for Practitioners Juhn Wiley & Sons, New York.


CONTROL CHART

Source: Radiographics. 2012 Nov-Dec;32(7):2113-26.

Penggunaan Jenis Control Chart tergantung tipe Data


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23150861


Types of Control Chart Control chart for variables are used to monitor characteristics that can be measured, e.g. length, weight, diameter, Assay, Dissolution etc.

The average and Variability chart are usually prepared and analysis in pairs- Average-Range Chart ( Xbar-R chart ,Subgroup 2-10 )

- Average-Standard Deviation Chart ( Xbar-S chart ,Subgroup > 10

- Individual –Moving Range Chart ( I-MR Chart , N : 1)

CONTROL CHART


Various Control Chart – Continuous Data

• X and MR Chart ( Normal Distribution ) • Single Measurement per batch • Water Content , pH , Assay

CONTROL CHART


Various Control Chart – Continuous Data

• X-Bar dan R Chart ( Normal Distribution)• Multiple Measurement per batch ( batch means, Range) • Contoh : Bobot Tablet, Content Uniformity

CONTROL CHART


Average-Standard Deviation Chart ( Xbar-S chart ,Subgroup > 10


Types of Control Chart Control charts for attributes are used to monitor characteristics that have discrete values (can be counted), e.g. % defective, number of reject, number of broken tube in box, etc.

P Chart / NP Chart for Fraction of Occurrence of an event (defective) : ex : un-succesfull batch at facility every months

C Chart / NC Chart : For Counts Occurrence in a defined time / space increment ( Defect) ex : Number of particulate matter in an injection vial.


Why Should We Consider Using a Control Chart?Emphasizes early detection of meaningful change

Visualization can engage additional stakeholders

Allows timing and degree of intervention impact to be detected

Images: Radiographics. 2012 Nov-Dec;32(7):2113-26.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23150861

CONTROL CHART

Memungkinkan penentuan "kontrol" sistem :

Fluktuasi yang luas = sistem di luar

kendali

Out-of-control menunjukkan peluang

untuk meningkatkan keandalan

Membedakan antara variasi umum dan

penyebab khusus

Variasi sebab-umum = normal, variasi

acak

Variasi sebab-khusus

Perubahan dalam pola data karena

penyebab tertentu

Penyebab karena tidak disengaja

Common-Cause Variation

Special-Cause Variation



a. Titik-titik berada di luar garis control limit

Keadaan abnormal

b. 9 titik berada pada satu sisi batascontrol limit

UCL UCL

x CL X

LCL LCL Keadaan abnormal

d. 14 titik bergantian naik turun c. Adanya trend naik / turun (6 titik)

UCL UCL

3 Stdrd dev

2

x x 1

1

2 LCL 3 LCL

21/29

FOKUS / PERHATIKAN PADA :


CONTROL CHART

Effect of non-independence, multiple

Populations :o Expect to see shift signals due to non

random use of process factors

o Short term limits (used in default

Shewhartcharts) will reflect within

group variability, and will therefore

typically be more narrow than long

term limits

Some “special cause” variation is expected. That is the “state of control.” The proces

s is not “out of control.”


CONTROL CHART

• Kenali Faktor yang mempengaruhi Proses• Pahami apakah Faktor tersebut mempengaruhi

Secara random / tidak

Interpretasi dari Chart tersebut baiknya dapat

Menilai hubungan factor non randomness dengan

proses yang terjadi

STUDI KEMAMPUAN PROSES(Process Capability Study)

Suatu metode statistik yang membandingkan output suatu proses dengan

batas atas dan batas bawah dari spesifikasi

SYARAT :

1. PROSES HARUS STABIL

Bila rentang (range) bervariasi dalam batas yang dapat diperkirakan maka

proses tersebut adalah stabil.

Angka yang didapat berkisar dekat dengan nilai

2. MENGIKUTI DISTRIBUSI NORMAL



Distribusi Normal Distribusi normal, disebut pula distribusi Gauss

Distribusi ini juga dijuluki kurva lonceng (bell curve) karena grafik fungsikepekatan probabilitasnya mirip dengan bentuk lonceng

Suatu data membentuk distribusi normal jika jumlah data di atas dandi bawah mean adalah sama.

Bentuk kurva normal

Menyerupai lonceng (genta/bel).

Merupakan suatu poligon yang dilicinkan yang mana ordinat (sumbu tegak)

merupakan frekuensi dan absisnya (sumbu alas) memuat nilai variabel.

Simetris.

Luas daerah merupakan nilai rata-rata (mean).

Luas daerah sebelah kiri dan kanan mendekati 50%.

Memiliki satu modus (disebut juga bimodal).

https://id.wikipedia.org/wiki/Fungsi_kepekatan_probabilitas


Tests of NormalityThere are several different tests that can be used to test the

following hypotheses:

Ho: The distribution is normal

HA: The distribution is NOT normal

Common tests of normality include:

Shapiro-Wilk Kolmogorov-Smirnov

Anderson-Darling Lillefor’s

P-value ≤ α: The data do not follow a normal distribution (Reject H0)

P-value > α: Cannot conclude the data do not follow a normal distribution (Fail to reject H0)


Process Capability Study

Source : Douglas Monthgomery, Introduction of Statistical Quality Control


INDEKS KEMAMPUAN PROSES (Process Capability Index/Cpk)

Indeks Kemampuan Proses (Cpk) merupakan ukuran sebenarnya dari kemampuanproses

atau

LSL = Batas Spesifikasi Bawah (Lower Specification Limit)

USL = Batas Spesifikasi Atas (Upper Specification Limit)

= Rata-rata

S = Deviasi standar

Cpk merupakan hasil bagi dari selisih antara nilai rata-rata dari proses dan batasspesifikasi yang terdekat dengan ½ dari variasi proses atau 3 sigma. Cpkmenghubungkan variasi yang ada pada suatu proses dengan spesifikasi.

3s

LSLXCpk

3s

XUSL

X


Penggunaan

Berdasarkan definisi dan rumus

Capability index : digunakan untuk melihat seberapa besar kemampuan proses dalam

memenuhi kebutuhan konsumen atau spesifikasi yang ditetapkan.

Performance index : digunakan untuk melihat seberapa besar performance/kinerja proses

dalam memenuhi kebutuhan konsumen atau spesifikasi yang ditetapkan.

Cpm target

10/7/2018LZI-I3L Process Validation 43

Difference between Cpk and Ppk Formula

Note: the general formula for Cpk and Ppk is identical

The difference between the two metrics is the computation of process variability,

• In the Cpk formula, s reflects “short term” variability, and is derived using the average moving range of measurements

• In the Ppk formula, s reflects “long term” variability and is derived using the typical sample standard deviation formula :

Capability index vs Performance index

Cp, Cpk Pp, Ppk

Short-term capability metric Long-term capability metric

Within standard deviation Overall standard deviation

Should not be calculated for

unstable process

May be calculated under any

circumstances

Sample Population

Normal distribution All distribution


Cp dan Pp Cp dan Pp adalah capability indeks yang digunakan tanpa memperhatikan lokasi

sebaran data. Hanya dapat digunakan apabila ada range spesifikasi.

LSL USLCenter LSL USLCenter


Cpk dan Ppk

Cpk dan Ppk adalah capability indeks yang digunakan dengan memperhatikan

lokasi sebaran data. Hanya dapat digunakan apabila ada range spesifikasi.

Cpm

Cpm digunakan apabila ada target yang ingin dicapai. Nilai Cpm menunjukkan

seberapa besar proses memenuhi target yang ditetapkan.

LSL USLTarget LSL USLTarget



Cp & Cpk BERBAGAI PROSES


Daftar berikut menyatakan banyaknya satuan yang secara statistik akanberada di luar spesifikasi untuk berbagai nilai Cpk/Ppk.

Cpk Jumlah satuan yang akan

berada diluar spesifikasi

0,5 70.000 / juta

1,0 1.300 / juta

1,33 30 / juta

1,67 1 / juta

2,0 1 / milyar

Ppk/Cpk > 1,67 Sangat memadai

1,67 >Ppk/ Cpk > 1,33 Memadai

1,33 > Cpk/pk > 1,00 Biasa biasa saja

1,00 > Ppk/Cpk > 0,67 Tidak memadai

0,67 > Ppk/Cpk Buruk


Pemakaian Cpk/PPK

1. Parameter yang kritis seperti sterilisasi suatu produk parenteral; Cpk > 1,67 merupakan syaratminimal bagi pemastian mutu untuk produk steril yaitu kemungkinan adanya kegagalan proses sterilisasi yang lebih kecil daripada 1 bagian dalam sejuta (1 ppm atau 10-6);

2. Parameter yang tidak kritis seperti volume pengisian suatu sirup atau penampilan kemasan suatuproduk, nilai Cpk antara 1,0 dan 1,33 sudah memadai;

3. Produk, pada umumnya nilai Cpk > 1,33 mencukupi bagi penentuan kadar.


Indeks Kemampuan Proses

Data (Waktu Pencampuran) 10’ 20’ 30’ 40’ 50’

Atas 106 103 102 100 101

Tengah 103 99 100 100 100

Bawah 95 98 99 101 100

101,3 100,0 100,3 100,3 100,3

5,686 2,646 1,528 0,577 0,577

RSD 5,611 2,646 1,522 0,575 0,575

Cpk 0,29 0,630 1,091 2,889 2,889

X

δ

Validasi Proses PencampuranSpesifikasiTiap contoh 95 – 105%

RSD < 1%Cpk > 1,33


Indeks Kemampuan Proses

x

x x x

x x x

xx x

x

x

x

x

x

Atas

Tengah

Bawah

Waktu Pencampuran(dalam satuan menit)

50403010 20

100

Kadar (%)


Contoh Perhitungan Capability Analysis

DESIGN OF EXPERIMENT (DOE)

Adalah desain percobaan yang disertai pembahasan dengan menggunakan analisa statistik (Suwanda, 2011).

Kegunaan?

Pengembangan produk baru

Meningkatkan produk yang telah ada

Optimasi prosedur yang telah ada

Pemilihan

faktor penting

Meminimalkan biaya produksi

Tujuan utama :

Screening

Optimasi

Robustness

DESIGN OF EXPERIMENT (DOE)Tujuan DoE

Screening : untuk mengidentifikasi faktor-

faktor yang paling berpengaruh dan

menentukan rentang yang harus diteliti.

Optimasi : untuk menentukan kombinasi

faktor-faktor penting yang akan memberikan kondisi

operasi optimal.

Robustness/kehandalan : untuk menentukan

kemampuan suatu proses dalam memberikan hasil

yang memiliki nilai akurasi dan presisi sesuai standar

walaupun terjadi perubahan kecil pada faktor

yang telah ditentukan.

DESIGN OF EXPERIMENT (DOE)DEFINISI FAKTOR

Faktor adalah variabel independent yang

mempengaruhi suatu sistem atau proses (respon).

Faktor terdiri dari:

Terkontrol dan tidak terkontrol

Kuantitatif dan kualitatif


Design of Experiment

Desain faktor tunggal

Desain faktorial

Desain dua faktor

Desain tiga faktor

Desain 2k

Experimental Approach for Identifying Parameters

1. Choose Experimental Design(e.g., full factorial, fractional )

2. Conduct Randomized Experiments

3. Analyze DataDetermine significant factors

Design of Experiments (DOE) is an efficient method to determine relevant parameters and interactions


Source: ANDAs FDA QBD for Modified Release Dossage Form

Kegagalan atau nonkonformitas

Terjadinya kesalahan

Diperlukan metode untuk pembuktian kesalahan ( Kesalahan di LAB, KesalahanOperator, Kesalahan Proses )

Variasi berlebihan

Proses tidak mengenai sasaran

Untuk mengatasi kedua hal terakhir diperlukan reduksi variasi serta pembidikansasaran yang lebih tepat dan ini memerlukan identifikasi variabel input kunciserta pengendalian input tersebut agar supaya menghasilkan output yang memenuhi persyaratan.

HASIL UJI DI LUAR SPESIFIKASI

(HULS/OOS)

Penyelidikan awal (di Lab.)

Analis melapor ke pada atasan

Penyelidikan informal :

Prosedur pengujian dan penghitungan

Buku catatan laboratorium dan catatan bets

Kehandalan instrumen/peralatan serta kalibrasinya

Kesesuaian sistem untuk metode tertentu

Sediaan uji dan baku jangan dibuang sebelum memeriksa apakah data memenuhispesifikasi

Kondisi sterilisasi (yang menyangkut pemeriksaan mikro)

HASIL UJI DI LUAR SPESIFIKASI (HULS/OOS)

Penilaian supervisor:

• Diskusikan metode pengujian dengan analis, pastikan bahwa analis mengetahuiprosedur yang benar serta kinerjanya

• Teliti data mentah yang diperoleh

• Pastikan kinerja instrumen

• Pastikan bahwa baku pembanding, pelarut, pereaksi serta larutan lain yang digunakan benar dan memenuhi syarat

• Evaluasi metode pengujian yang digunakan untuk memastikan bahwa kinerjanyasesuai dengan pada waktu dilakukan validasi

• Dokumentasikan penilaian yang dilakukan

HASIL UJI DI LUAR SPESIFIKASI (HULS/OOS)

• Bila kesalahan lab bukan penyebab OOS, perlu dilakukan

penyelidikan kegagalan secara lengkap

• Tujuannya untuk mengidentifikasi penyebab OOS

• Hasil uji yang bervariasi dapat merupakan indikasi adanya masalah

dalam proses manufaktur atau masalah pengambilan

HASIL UJI DI LUAR SPESIFIKASI

(HULS/OOS)Mengambil hasil rata-rata

Dapat merupakan pendekatan yang sahih, tergantung tujuannya. Misalnya pengukuran

rotasi optik, penetapan kadar secara mikrobiologi

Hindari hanya melaporkan hasil rata-rata, karena hasil tersebut menyembunyikan

variabilitas hasil uji masing-masing

Jika rata-rata memenuhi spesifikasi, mungkin ada hasil individual yang di luarspesifikasi

Berpegang pada gambaran rata-rata tanpa meneliti masing-masing hasil OOS sangatmenyesatkan dan tak dapat diterima

Laporan mencakup semua hasil individual maupun rata-rata

Hasil uji keseragaman kandungan tidak boleh dirata-ratakan agar memenuhi syarat

Pengendalian Terhadap Perubahan

Sistem Pengendalian terhadap perubahan yang konsisten dan tetap merupakan bagian yang penting untuk mempertahankan

status validasi suatu produk.

Perubahan yang mungkin terjadi pada suatu proses yang memerlukan revalidasi adalah sebagai berikut :

Perubahan bahan baku (sifat fisik seperti densitas, viskositas, ukuran partikel yang akan berakibat pada proses

atau produk),

Perubahan pabrik pembuatan bahan baku

Perubahan pada bahan pengemas (contoh: plastik menggantikan gelas)

Perubahan pada pembuatan (contoh: waktu pengadukan, suhu pengeringan),

Perubahan pada peralatan (contoh: menambah sistem deteksi otomatis)

• perubahan pada peralatan yang meliputi pemindahan peralatan berdasarkan like on like tidak perlu divalidasi

kembali.

• perubahan tempat produksi dan sistem penunjang (contoh pengaturan area, metode baru pengolahan air)

Perubahan besar seperti pemindahan proses ke pabrik lain memerlukan validasi ulang.

TERIMA KASIH

OOS and OOT Investigation Process Flow

Source: MHRA – OOS& OOT Investigation , 2017

workshop process validation - farmasi industri · 2018. 10. 26. · 10/7/2018 lzi-i3l process...

Documents