who 1972 memoranda vax as bioweapon 2

8/14/2019 WHO 1972 Memoranda Vax as Bioweapon 2

1/10

M e m o r a n d aV i r u s - a s s o c i a t e d i m m u n o p a t h o l o g y :a n i m a l m o d e l s a n d i m p l i c a t i o n s f o r human d i s e a s e *2 . C e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y , a u t o i m m u n e d i s e a s e s , g e n e t i c s , a n d i m p l i c a t i o n s f o rc l i n i c a l r e s e a r c h

P a r t 2 o f t h i s m e m o r a n d u m d e s c r i b e s f u r t h e r m e c h a n i s m s w h e r e b y t h e i n t e r a c t i o n o fa v i r u s w i t h t h e h o s t ' s i m m u n e s y s t e m m ay l e a d t o t i s s u e d a m a g e . C e l l - m e d i a t e d i m m u n i t yp l a y s a v i t a l r o l e i n p r o m o t i n g r e c o v e r y f r o m v i r u s i n f e c t i o n s , b u t u n d e r s o m e c i r c u m s t a n c e st i s s u e d a m a g e m a y b e c a u s e d b y t h e r e a c t i o n o f i m m u n e c e l l s w i t h v i r a l a n t i g e n s . W h e nm i c e a r e i n f e c t e d w i t h l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r u s n e o n a t a l l y o r a s a d u l t s w h i l er e c e i v i n g i m m u n o s u p p r e s s i v e d r u g s , w i d e s p r e a d i n v a s i o n o f c e l l s i s s e e n b u t t h e r e i s l i t t l eo v e r t d i s e a s e . I f , h o w e v e r , n o r m a l a d u l t s a r e i n f e c t e d o r i f i m m u n e c e l l s a r e t r a n s f u s e di n t o t o l e r a n t m i c e , c e l l i n j u r y a n d d e a t h f o l l o w . V i r u s e s h a v e l o n g b e e n s u s p e c t e d o f c o n t r i -b u t i n g t o t h e p a t h o g e n e s i s o f a u t o i m m u n e d i s e a s e s . A n t i b o d i e s d i r e c t e d a g a i n s t n o r m a l c e l lc o n s t i t u e n t s h a v e b e e n r e p o r t e d i n s e v e r a l v i r u s i n f e c t i o n s . V i r u s e s may c o n c e i v a b l y u n -m a s k o r r e l e a s e h o s t a n t i g e n s , a l t e r h o s t a n t i g e n s a n d a c t a s " h e l p e r d e t e r m i n a n t s " ,o r p e r h a p s i n o t h e r w a y s p r o v o k e i m m u n e r e s p o n s e s a g a i n s t n o r m a l b o d y c o n s t i t u e n t s .T h e i m m u n o p a t h o l o g i c a l m a n i f e s t a t i o n s c a u s e d b y v i r u s e s may a l s o b e i n f l u e n c e d b y t h eh o s t ' s g e n e t i c m a k e u p . C e r t a i n o b s e r v a t i o n s i n d i c a t e t h a t , i n a d d i t i o n t o c o n t r o l l i n gs u s c e p t i b i l i t y t o v i r u s i n f e c t i o n , g e n e t i c f a c t o r s p a r t l y d e t e r m i n e t h e e f f e c t i v e n e s s o f t h ei m m u n e r e s p o n s e . T h e m e m o r a n d u m c a l l s a t t e n t i o n t o t h e p o s s i b l e i m p l i c a t i o n s o f t h e s ec o n c e p t s a n d f i n d i n g s f o r c l i n i c a l r e s e a r c h . Some o f t h e d i s e a s e s o f a n i m a l s a n d m an t h a ts e r v e a s m o d e l s f o r s t u d i e s o f v i r u s - a s s o c i a t e d i m m u n o p a t h o l o g y a r e b r i e f l y d e s c r i b e d .

P a r t 1 o f t h i s memorandum o n v i r a l i m m u n o -p a t h o l o g y ( B u l l . W l d H l t h O r g . , 1 9 7 2 ) d e a l t w i t ht h e d i r e c t e f f e c t s o f v i r u s e s o n t h e immune s y s t e ma n d t h e i r r o l e i n i m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e a n d a n t i -b o d y - m ed i at e d i m m u n o l o g i c al i n j u r y . I n P a r t 2t h e r e l a t i o n s h i p o f v i r u s e s t o c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t ya n d a u t o i m m u n e d i s e a s e s i s e x a m i n e d , t h e g e n e t i ca s p e c t s o f t h e h o s t ' s r e s p o n s e t o v i r u s i n f e c t i o n a r er e v i e w e d , a n d s o m e i m p l i c a t i o n s o f t h e n e w c o n -c e p t s a n d t e c h n i q u e s i n v i r a l i m m u n o p a t h o l o g y f o rc l i n i c a l r e s e a r c h a r e e x p l o r e d . A n n e x 1 d e s c r i b e sa n u m b e r o f a n i m a l a n d human d i s e a s e m o d e l si n u s e i n t h i s f i e l d .

CELL-MEDIATED I M M UN I TYT h e r e i s i n c r e a s i n g e v i d e n c e t h a t i n s o m e v i r u si n f e c t i o n s t h e c e l l - m e d i a t e d i m m u n e r e s p o n s e p l a y sa c e n t r a l r o l e i n r e c o v e r y f r o m i n f e c t i o n ( A l l i s o n ,1 9 7 2 ; B l a n d e n , 1 9 7 1 ; G l a s g o w , 1 9 7 0 ; WHO S c i e n -* T h i s memorandum w a s p r e p a r e d b y t h e s i g n a t o r i e s

l i s t e d o n p a g e 2 7 0 .

t i f i c G r o u p o n C e l l - M e d i a t e d Immune R e s p o n s e s ,1 9 6 9 ) , p r o m o t i n g t h e s t e r i l i z a t i o n o f t i s s u e s a n d t h er e s o l u t i o n o f l e s i o n s . U n d e r s o m e c i r c u m s t a n c e s ,h o w e v e r , t h e r e a c t i o n o f im m u ne c e l l s w i t h v i r a la n t i g e n s , e i t h e r f r e e o r o n t h e s u r f a c e o f i n f e c t e dc e l l s , m a y c a u s e t i s s u e d a m a g e . T h e l a b o r a t o r ym o d e l o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n o p a t h o l o g y t h a t h a sr e c e i v e d t h e m o s t s t u d y i s l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n -g i t i s v i r u s (LCMV) i n f e c t i o n o f m i c e ( O l d s t o n e &D i x o n , 1 9 7 0 a ) .L C M V - i n d u c e d i m m u n o p a t h o l o g i c a l d a m a g e

I n a d u l t m i c e i n f e c t e d w i t h L C M V , v i r a l r e p l i c a t i o no c c u r s i n many t i s s u e s , i n c l u d i n g t h e v i s c e r a a n dm e n i n g e s . T h e i n f e c t i o n i s n o n c y t o p a t h i c , a n d t h ea n i m a l s r e m a i n f r e e o f c l i n i c a l s i g n s u n t i l t h e o n s e to f a n i m m u n e r e s p o n s e 5 - 7 d a y s a f t e r i n f e c t i o n .A s s o c i a t e d w i t h t h i s r e s p o n s e a r e i n f l a m m a t o r y c e l li n f i l t r a t i o n s o c c u r r i n g a t t h e v i s c e r a l a n d m e n i n g e a ls i t e s o f v i r a l r e p l i c a t i o n a n d l e a d i n g t o p a t h o l o g i c a lc h a n g e s , o v e r t c l i n i c a l s i g n s , a n d d e a t h . I n h i b i t i o no f t h e i m m u n e r e s p o n s e b y n e o n a t a l t h y m e c t o m y ,

2 6 5


2/10

266 MEMORANDA

i r r a d i a t i o n , o r t h e a d m i n i s t r a t i o n o f a n t i l y m p h o c y t es e r u m ( A L S ) ( M i m s & T o s o l i n i , 1 9 6 9 ; W i k t o r &K o p r o w s k i , u n p u b l i s h e d d a t a ) o r c y t o t o x i c d r u g sc a n p r e v e n t t h e a c u t e d i s e a s e . M i c e i n f e c t e d w i t hLCMV n e o n a t a l l y o r c o n g e n i t a l l y a l s o d e v e l o pw i d e s p r e a d i n f e c t i o n b u t t h e i r i m m u n e r e s p o n s et o t h e v i r u s i s p o o r . No c l i n i c a l s i g n s a r e s e e n i nt h e s e a ni m al s d u ri n g t h e e a r l y p h a s e o f t h e i n f e c t i o n 1a n d l a t e i n l i f e c h r o n i c g l o m e r u l o n e p h r i t i s d e v e l o p sa s a r e s u l t o f t h e d e p o s i t i o n o f v i r u s - a n t i b o d yc o m p l e x e s i n t h e k i d n e y ( s e e B u l l . W l d H l t h O r g . ,1 9 7 2 ) .A t t e m p t s h a v e b e e n made t o d e t e r m i n e w h e t h e ri t i s t h e a n t i b o d y - m e d i a t e d o r t h e c e l l - m e d i a t e dc o m p o n e n t o f t h e i m m u n e r e s p o n s e t h a t c a u s e s t h ep a t h o l o g i c a l c h a n g e s i n m i c e i n f e c t e d a s a d u l t s w i t hL C M V. I n v i t r o e x p e r i m e n t s h a v e s h o w n t h a t w h e ns p l e e n c e l l s f r o m L C M V - i m m u n e m i c e a r e a d d e d t oL C M V - i n f e c t e d c e l l s , t h e l a t t e r w i l l b e d e s t r o y e d( L u n d s t e d t , 1 9 6 9 ) . C e l l d e s t r u c t i o n i s p r o b a b l ym e d i a t e d b y a c y t o t o x i c f a c t o r t h a t i s r e l e a s e dw h e n s p l e e n c e l l s f r o m L C M V - i m m u n e m i c e i n t e r a c tw i t h LCMV o r L C M V - i n f e c t e d m o u s e f i b r o b l a s t s( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 0 b ) .T h e d e s i g n o f t h e c o r r e s p o n d i n g i n v i v o e x p e r i -m e n t s w a s a s f o l l o w s . C y c l o p h o s p h a m i d e 2 w a sg i v e n t o a d u l t m i c e i n f e c t e d w i t h LCMV ( C o l e e ta l . , 1 9 7 2 ) , t h u s i n h i b i t i n g t h e i m m u n e r e s p o n s e ,a n d a p e r s i s t e n t c l i n i c a l l y i n a p p a r e n t i n f e c t i o n w a se s t a b l i s h e d . When i m m u n e s p l e e n c e l l s w e r e i n -j e c t e d i n t o t h e s e m i c e , t h e a n i m a l s d i e d a n d a c u t ep a t h o l o g i c a l c h a n g e s c o m p a r a b l e t o t h e s e o c c u r r i n gi n t h e n a t u r a l i n f e c t i o n w e r e s e e n . S i n c e t h e t r a n s -f u s i o n o f immune s e r u m p r o d u c e d l e s s s e v e r ep a t h o l o g i c a l c h a n g e s , i t w a s c o n c l u d e d t h a t t h ei n j e c t e d c e l l s h a d r e a c t e d w i t h i n f e c t e d h o s t c e l l s t oc r e a t e a c e l l - m e d i a t e d i m m u n o p a t h o l o g i c a l c o n d i -t i o n . I n c o n g e n i t a l l y i n f e c t e d c a r r i e r m i c e , i n c o n -t r a s t , t h e t r a n s f e r o f i m m u n e s p l e e n c e l l s f a i l e d t o

1 I n a d d i t i o n t o L C M V , some o t h e r m i c r o o r g a n i s m s a r eknown t o p r o d u c e l e s s s e v e r e c l i n i c a l s i g n s i n n e w b o r nt h a n i n o l d e r a n i m a l s , e . g . , t h e a g e n t s o f m a n y p r o t o z o a ld i s e a s e s a n d o f h e a r t w a t e r . The l a t t e r i s c a u s e d b y a m y c o -p l a s m a - l i k e o r g a n i s m t h a t g r o w s i n v a s c u l a r e n d o t h e l i u ma n d o t h e r s i t e s . I n f e c t i o n s o f v e r y y o u n g l a m b s o r c a l v e sc a u s e o n l y m i l d c l i n i c a l s i g n s , e v e n when numerous o r g a n i s m sa r e p r e s e n t f o r m a n y m o n t h s , w h e r e a s i n f e c t i o n s o f o l d e ra n i m a l s a r e s e v e r e a n d o f t e n f a t a l . The t r a n s f e r o f l y m p h o c y t e sf r o m o l d t o y o u n g i n f e c t e d a n i m a l s p r e c i p i t a t e s o v e r t s i g n so f d i s e a s e i n t h e l a t t e r . A l t h o u g h t h e r e m a y b e o t h e r e x -p l a n a t i o n s - i n c l u d i n g m a t e r n a l a n t i b o d y - f o r t h e r e l a t i v ei n s u s c e p t i b i l i t y o f y o u n g a n i m a l s t o some i n f e c t i o u s d i s e a s e s ,t h e p o s s i b l e r o l e o f i m m u n o p a t h o l o g i c a l r e a c t i o n s i n a d u l t sw i t h t h e d i s e a s e s h o u l d a l w a y s b e b o r ne i n m i n d .2 2 - b i s ( 2 - c h l o r o e t h y l ) a m i n o ] t e t r a h y d r o - 2H- 1 , 3 , 2 - o x a z a -p h o s p h o r i n e 2 - o x i d e .

y i e l d a n y c l i n i c a l o r h i s t o l o g i c e v i d e n c e o f t i s s u ed a m a g e . H i g h t i t r e s o f n e u t r a l i z i n g a n d c o m p l e m e n t -f i x i n g a n t i b o d y w e r e p r o d u c e d i n t h e r e c i p i e n t c a r r i e rm i c e s o t h a t , u n d e r t h e s e c i r c u m s t a n c e s t o o , t h e a n i -m a l s r e m a i n e d f r e e o f c l i n i c a l s i g n s . O t h e r e x p e r i -m e n t s , h o w e v e r , h a v e s h o w n t h a t LCMV a n t i b o d yp l u s c o m p l e m e n t i s c y t o t o x i c f o r L C M V - i n f e c t e dc e l l s i n v i t r o ( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 1 a ) , a n dt i s s u e l e s i o n s h a v e b e e n d e t e c t e d a f t e r t h e i n j e c -t i o n o f l a r g e a m o u n t s o f a n t i b o d y i n t o c a r r i e ra n i m a l s . T h e p o s s i b l e i m m u n o p a t h o l o g i c a l a c t i o no f a n t i b o d y w a s a l s o s u g g e s t e d b y t h e f i n d i n gt h a t c o m p l e m e n t d e p l e t i o n b y m e a n s o f c o b r avenom made LCMV c o n s i d e r a b l y l e s s l e t h a l f o ra d u l t m i c e . H o w e v e r , m i c e d e f i c i e n t i n t h e C5c o m p o n e n t o f c o m p l e m e n t s h o w e d n o r m a l s u s c e p t i -b i l i t y t o L C M V.

I n s u m m a r y , t h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t c e l l -m e d i a t e d i m m u n i t y m a y b e a n i m p o r t a n t f a c t o r i nL C M V - i n d u c e d i m m u n o p a t h o l o g i c a l i n j u r y , a l -t h o u g h t h e y d o n o t r u l e o u t t h e p o s s i b i l i t y t h a t a n t i -b o d y m a y a l s o p l a y a r o l e .E v i d e n c e o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y i n o t h e r v i r u si n f e c t i o n s

C e r t a i n e x p e r i m e n t s h a v e i n d i c a t e d t h a t c e l l s p e r -s i s t e n t l y i n f e c t e d w i t h m e a s l e s o r m u m ps v i r u s( S p e e l e t a l . , 1 9 6 8 ) m a y b e d e s t r o y e d i n v i t r o b yi n c u b a t i o n w i t h s p l e e n c e l l s o b t a i n e d f r o m s p e c i f i -c a l l y i m m u n i z e d a n i m a l s , b u t t h e s e s t u d i e s n e e d t ob e c o n f i r m e d a n d e x p a n d e d . I t h a s a l s o b e e n s u g -g e s t e d t h a t c e l l - m e d i a t e d i m m u n e r e s p o n s e s m a y b er e s p o n s i b l e f o r t h e r a s h e s a s s o c i a t e d w i t h c e r t a i ni n f e c t i o n s ( e . g . , m e a s l e s ) a n d m i g h t a c c o u n t f o r t h es k i n l e s i o n s s e e n i n r a b b i t s i n f e c t e d w i t h S h o p ef i b r o m a ( T o m p k i n s e t a l . , 1 9 7 0 ) a n d r a b b i t p o xv i r u s e s . I n d i r e c t e v i d e n c e f r o m p a t i e n t s w i t h i m -m u n o l o g i c d e f i c i e n c i e s a l s o p o i n t s t o t h e i m p o r t a n c eo f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y i n c e r t a i n v i r u s i n f e c t i o n s ,b u t i n o t h e r s ( e . g . , e n t e r o v i r u s i n f e c t i o n s ) c e l l -m e d i a t e d i m m u n i t y m a y b e r e l a t i v e l y i n s i g n i f i c a n t .T h e r e i s s o m e e v i d e n c e t h a t s e n s i t i z e d l y m p h o c y t e sa f t e r r e a c t i n g s p e c i f i c a l l y w i t h v i r a l a n t i g e n m a y r e -l e a s e b i o l o g i c a l m e d i a t o r s , s u c h a s m i g r a t i o n i n h i -b i t i o n f a c t o r ( M I F ) , l y m p h o t o x i n , i n t e r f e r o n , a n df a c t o r s c h e m o t a c t i c f o r p o l y m o r p h o n u c l e a r a n dm o n o n u c l e a r l e u c o c y t e s . Some m e d i a t o r s a l s o a c t i -v a t e m a c r o p h a g e s , w h i c h w i l l t h e n s h o w a n i n c r e a s e dc a p a c i t y t o t a k e u p a n d k i l l b a c t e r i a , p r o t o z o a , a n dp o s s i b l y v i r u s e s . I n a d d i t i o n , a c t i v a t e d m a c r o p h a g e sm a y i n t e r a c t w i t h v i r a l a n t i g e n s o n t h e s u r f a c e o fi n f e c t e d c e l l s a n d i n t h i s w a y , p e r h a p s w i t h t h e h e l p


3/10

VIRUS-ASSOCIATED IMMUNOPATHOLOGY. 2 267

o f c e l l - b o u n d a n t i b o d y , ma y p l a y a r o l e i n t h e h o s t ' sd e f e n c e a g a i n s t v i r u s i n f e c t i o n s ( T o m p k i n s e t a l . ,1 9 7 0 ) w h i l e a t ' t h e s a m e t i m e c o n t r i b u t i n g t o t h ep r o d u c t i o n o f l e s i o n s ( A l l i s o n , 1 9 7 2 ) .R e c o m m e n d a t i o n s

( 1 ) I n v i t r o e x p e r i m e n t s t o t e s t f o r c e l l - m e d i a t e dc y t o t o x i c i t y o f t h e t y p e d e s c r i b e d a b o v e s h o u l db e c a r r i e d o u t i n m o r e v i r u s i n f e c t i o n s . C a u t i o ns h o u l d b e e x e r c i s e d i n i n t e r p r e t i n g n e g a t i v e r e s u l t s ,h o w e v e r, b e c a u s e much ma y d e p e n d o n t h e t y p e o fi n f e c t e d t a r g e t c e l l u s e d .( 2 ) T h e d i s t r i b u t i o n a n d d e n s i t y o f v i r a l a n t i g e n so n t h e s u r f a c e o f i n f e c t e d c e l l s s h o u l d b e s t u d i e dt h o r o u g h l y , s i n c e t h e s e a r e t h e t a r g e t s o f - c e l l - m e d i -a t e d i m m u n o p a t h o l o g y . I m m u n o f l u o r e s c e n c e t e c h -n i q u e s a r e r e l a t i v e l y s i m p l e t o u s e ; a l t e r n a t i v e l y ,t h e t o p o g r a p h i c l o c a l i z a t i o n o f a n t i g e n c a n b e e l e -g a n t l y s t u d i e d ( A o k i e t a l . , 1 9 7 0 ) a t t h e u l t r a s t r u c t u r a ll e v e l b y t h e u s e o f r e c o n s t i t u t e d a n t i b o d y m o l e c u l e sr e a c t i n g w i t h b o t h v i r a l a n t i g e n a n d m a r k e r p a r t i c l e s .( 3 ) S i n c e l y s i s o f c e l l s b y s e n s i t i z e d l y m p h o c y t e sm i g h t b e p r e v e n t e d b y a " b l o c k i n g a n t i b o d y "a d s o r b e d o n t h e s u r f a c e o f t h e t a r g e t c e l l s o r b ya n t i g e n - a n t i b o d y c o m p l e x e s a d s o r b e d o n t h e s e n s i -t i z e d l y m p h o c y t e s o r t a r g e t c e l l s ( H e l l s t r o m & H e l l -s t r 6 m , 1 9 7 0 ) , i t w o u l d b e d e s i r a b l e t o i n v e s t i g a t e

t h i s p h e n o m e n o n i n v i r u s i n f e c t i o n s w h e r e c e l l -m e d i a t e d i m m u n i t y m a y b e i n v o l v e d .( 4 ) S e n s i t i z e d l y m p h o c y t e s m a y e x e r t much o ft h e i r p r o t e c t i v e o r o t h e r i m m u n o l o g i c e f f e c t s b yr e c r u i t i n g a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s i n t o i n f e c t e d a r e a s .F u r t h e r s t u d i e s a r e t h e r e f o r e n e e d e d o f t h e r o l ep l a y e d b y m a c r o p h a g e s n o t o n l y i n t h e e x p r e s s i o n a n dp a t h o l o g i c a l c o n s e q u e n c e s o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t yb u t a l s o i n t h e i n d u c t i o n o f t h e i m m u n e r e s p o n s e t ov i r u s i n f e c t i o n s .( 5 ) A t t e m p t s s h o u l d b e m a d e t o a s s e s s t h e i m p o r -

t a n c e o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n e r e s p o n s e s i n t h ep a t h o g e n e s i s o f n a t u r a l i n f e c t i o n s o f a n i m a l s . Au s e f u l a p p r o a c h w o u l d b e t o t r e a t a n i m a l s w i t hc y c l o p h o s p h a m i d e , a d r u g t h a t s u p p r e s s e s b o t ha n t i b o d y - a n d c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y ( C o l e e t a l . ,1 9 7 2 ) , a n d t h e n i n f e c t t h e m w i t h t h e v i r u s t o b e s t u -d i e d . I f c y c l o p h o s p h a m i d e t r e a t m e n t w e r e f o u n d t od e c r e a s e t h e p a t h o g e n i c i t y o f t h e i n f e c t i o n w i t h o u ta f f e c t i n g v i r a l g r o w t h i n t h e t i s s u e s , t h e n t h e r e s p e c -t i v e p a r t s p l a y e d b y i m m u n e c e l l s a n d a n t i b o d y c o u l db e i n v e s t i g a t e d . I n f e c t e d c y c l o p h o s p h a m i d e - t r e a t e da n i m a l s c o u l d b e g i v e n e i t h e r c e l l s o r s e r u m f r o m

n o r m a l o r i m m u n e d o n o r s a n d t h e e n s u i n g p a t h o -l o g i c a l c h a n g e s a n d d i s e a s e c o u l d t h e n b e r e c o r d e d .( 6 ) C e l l s f o u n d t o b e i m m u n o c o m p e t e n t , a s s h o w nb y b l a s t t r a n s f o r m a t i o n a f t e r e x p o s u r e t o v i r u s ,s h o u l d b e t r a n s f e r r e d t o c y c l o p h o s p h a m i d e - t r e a t e d

a n i m a l s a s i n ( 5 ) w i t h a v i e w t o w a r d s e l u c i d a t i n gt h e i r r o l e .( 7 ) S i n c e t h e m e c h a n i s m o f r e c o v e r y f r o m s o m ei n f e c t i o n s , n o t a b l y human h e p a t i t i s , i s s t i l l o b s c u r e ,a n a n a l y s i s o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y a g a i n s t s p e c i -f i c a n t i g e n s s h o u l d b e m a d e . One a p p r o a c h w o u l db e t o o b t a i n l y m p h o c y t e s ( R o s e n b e r g e t a l . , u n -p u b l i s h e d d a t a ) f r o m p a t i e n t s r e c o v e r i n g f r o m h e p a -t i t i s , e x p o s e t h e c e l l s i n v i t r o t o A u s t r a l i a a n t i g e n ,a n d d e t e r m i n e w h e t h e r t h e y u n d e r g o b l a s t t r a n s -f o r m a t i o n .

A U T O I M M U N E DISEASES 1A u t o i m m u n i t y i s t h e g e n e r a l t e r m u s ed t o d e s c r i b ea n immune r e s p o n s e , e i t h e r a n t i b od y - o r c e l l -m e d i a t e d , a g a i n s t n o r m a l b o d y c o n s t i t u e n t s . T h ep r e s e n c e o f a u t o a n t i b o d i e s t o c e r t a i n h o s t a n t i g e n s ,s u c h a s t h y r o g l o b u l i n , DNA, m i t o c h o n d r i a , a n dm i c r o s o m e s , i s r e l a t i v e l y c o m m o n , e s p e c i a l l y i n o l d e ri n d i v i d u a l s a n d d o e s n o t a l w a y s l e a d t o o v e r t p a t h o -l o g i c a l c h a n g e s . H o w e v e r , c e r t a i n a u t o a n t i b o d i e s ,p a r t i c u l a r l y t h o s e d i r e c t e d a g a i n s t s u r f a c e c o m p o -

n e n t s o f s u c h c e l l s a s e r y t h r o c y t e s , f r e q u e n t l y p r o -d u c e s e v e r e a u t o i m m u n e d i s e a s e . O t h e r a u t o i m m u n ed i s e a s e s , s u c h a s H a s h i m o t o ' s d i s e a s e ( a c h r o n i ca n d p r o g r e s s i v e t h y r o i d i t i s ) , p e r n i c i o u s a n a e m i a , a n da d r e n a l i t i s , a r e a c c o m p a n i e d b y i n f i l t r a t i o n s o fm o n o n u c l e a r c e l l s , a n d c e l l - m e d i a t e d r e s p o n s e s a r eb e l i e v e d t o c o n t r i b u t e t o t h e s e p a t h o l o g i c a l m a n i -f e s t a t i o n s .T h e r o l e o f v i r u s e s i n t h e e t i o l o g y o r p a t h o g e n e s i so f a u t o i m m u n e d i s e a s e h a s l o n g b e e n s u s p e c t e d( L i n d e n m a n n & K l e i n , 1 9 6 7 ) . W h en c o n s i d e r i n gt h i s p r o b l e m , h o w e v e r , o n e m u s t d i s t i n g u i s h b e t w e e nimmune r e a c t i o n s d i r e c t e d a g a i n s t v i r u s - s p e c i f i e da n t i g e n s a n d t h o s e d i r e c t e d a g a i n s t h o s t a n t i g e n s( t r u e a u t o a n t i g e n s ) . S u c h d i s t i n c t i o n s m ay b e d i f f i -c u l t t o make i n p r a c t i c e , e s p e c i a l l y w h e r e v i r u s e sa r e t r a n s m i t t e d f r o m m o t h e r t o o f f s p r i n g a n d a r ep r e s e n t t h r o u g h o u t l i f e . F u r t h e r m o r e , w h i l e a v i r u sc a n o f t e n b e p r o v e d t o b e p r e s e n t , f o r m a l p r o o f o fi t s a b s e n c e i s f a r m o r e d i f f i c u l t t o o b t a i n .

1 F u r t h e r i n f o r m a t i o n on some d i s e a s e s o f a n i m a l s i nw h i c h a u t o i m m u n e m a n i f e s t a t i o n s m a y b e r e l a t e d d i r e c t l yo r i n d i r e c t l y t o a n u n d e r l y i n g v i r u s i n f e c t i o n ( i n some c a s e ss u r m i s e d b u t n o t p r o v e d ) i s g i v e n i n Annex 1 .


4/10

MEMORANDA

T h e o r e t i c a l l y , v i r u s i n f e c t i o n s c o u l d p r e c i p i t a t ea u t o i m m u n e r e a c t i o n s i n a v a r i e t y o f w a y s : ( 1 ) T h ev i r u s i t s e l f m i g h t p r o v i d e a n t i g e n s ( e . g . , v i r a l n u c l e o -p r o t e i n ) c r o s s - r e a c t i n g w i t h h o s t a n t i g e n s ; ( 2 ) v i r u s e sm i g h t u n m a s k o r r e l e a s e a n t i g e n s f r o m d a m a g e dc e l l s - a u t o a n t i b o d i e s d i r e c t e d a g a i n s t s o l u b l e n u c l e a rc o m p o n e n t s h a v e b e e n f o u n d , f o r e x a m p l e , a f t e ri n f e c t i o u s m o n o n u c l e o s i s ; ( 3 ) v i r u s e s m i g h t a l t e rh o s t - c e l l a n t i g e n s a n d a c t a s " h e l p e r d e t e r m i n a n t s "( A l l i s o n e t a l . , 1 9 7 1 ) ; ( 4 ) v i r u s e s m i g h t d e r e p r e s s h o s t -c e l l a n t i g e n s ( e . g . , e m b r y o n i c a n t i g e n s ) ; a n d ( 5 )v i r u s e s m i g h t a f f e c t t h e p r o l i f e r a t i o n o r r e s p o n s e s o fi m m u n o c o m p e t e n t c e l l s o r t h e i r p r e c u r s o r s ( s e e B u l l .W l d H l t h O r g . , 1 9 7 2 ) .

F o r m a ny y e a r s i t h a s b e e n s p e c u l a t e d t h a t m y x o -v i r u s e s m a y c a u s e a u t o i m m u n e d i s e a s e . T h e s ev i r u s e s c o n t a i n n e u r a m i n i d a s e , a n e n z y m e knownt o p r o d u c e a n t i g e n i c m o d i f i c a t i o n i n h o s t c e l l s .I n c u b at i on o f e r y t h r o c y t e s w i t h c e r t a i n m y x o v i r u s e sr e s u l t s i n t h e u n m a s k i n g o f T - a g g l u t i n i n s , a n d i m -m u n i z a t i o n o f a ni m a l s w i t h t h e a l t e r e d r e d c e l l s c a nr a i s e s e r u m t i t r e s o f a n t i b o d y t o t h e s e a n t i g e n s . I na d d i t i o n , e l e v a t e d T - a g g l u t i n i n l e v e l s h a v e b e e n o b -s e r v e d f o l l o w i n g n a t u r a l m y x o v i r u s i n f e c t i o n , b u tn o o b v i o u s a u t o i m m u n e m a n i f e s t a t i o n s h a v e b e e nr e p o r t e d . T h u s , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n m y x o v i r u si n f e c t i o n a n d a u t o i m m u n e d i s e a s e r e m a i n s u n c l e a r .

I t h a s b e e n s h o w n t h a t a n i m a l s r e c o v e r e d f r o mt u m o u r s d e s t r o y e d b y l y s i s a f t e r i n f e c t i o n w i t h n o n -o n c o g e n i c v i r u s e s ( K o p r o w s k i e t a l . , 1 9 5 7 ) , o r i m -m u n i z e d w i t h h o m o g e n a t e s ( L i n d e n m a n n & K l e i n ,1 9 6 7 ) a r e more r e s i s t a n t t o s u b s e q u e n t c h a l l e n g ew i t h v i a b l e u n i n f e c t e d t u m o u r c e l l s t h a n a r e a n i m a l si m m u n i z e d w i t h u n i n f e c t e d t u m o u r h o m o g e na t e s .S e v e r a l i n v e s t i g a t o r s h a v e p o s t u l a t e d t h a t t h e v i r u sm o d i f i e s t h e s u r f a c e a n t i g e n s o f t h e t u m o u r b yi n t r o d u c i n g ' a " h e l p e r d e t e r m i n a n t " ( H i r s c h e t a l . ,1 9 6 8 ) . T h e s e h e l p e r d e t e r m i n a n t s w o u l d a c t i n mucht h e s a m e way a s a h a p t e n t o i n c r e a s e t h e h o s t ' sa b i l i t y t o mo u nt a n e f f e c t i v e i m m u n e r e s p o n s e a n dr e j e c t t h e t u m o u r . S i m i l a r l y , i t h a s b e e n s u g g e s t e dt h a t v i r u s e s a c t i n g a s h e l p e r d e t e r m i n a n t s m i g h ti n i t i a t e a n a u t o i m m u n e r e s p o n s e t o a n t i g e n s o f t h eh o s t ' s o w n c e l l s . A n a l t e r n a t i v e h y p o t h e s i s i s t h a th o s t a n t i g e n s r e l e a s e d f r o m v i r u s - i n f e c t e d c e l l s o rh o s t a n t i g e n s i n c o r p o r a t e d i n t o t h e e n v e l o p e o f t h em a t u r i n g v i r i o n m i g h t r e a c h i m m u n o l o g i c a l l y com-p e t e n t c e l l s a n d s t i m u l a t e t h e p r o d u c t i o n o f s p e c i f i ca n t i b o d y . T h e s e h y p o t h e s e s h a v e b e e n p r o p o s e dt o e x p l a i n a n u m b e r o f d i s e a s e s , i n c l u d i n g s u b a c u t et h y r o i d i t i s a n d p o s t i n f e c t i o n e n c e p h a l i t i s , b u t f i r me x p e r i m e n t a l e v i d e n c e i s s t i l l l a c k i n g .

A n t i b o d i e s t o n o r m a l c e l l c o n s t i t u e n t s h a v e b e e nr e p o r t e d i n a v a r i e t y o f o t h e r d i s e a s e s known o rs u s p e c t e d t o b e c a u s e d b y v i r u s e s . A n t i n u c l e a ra n t i b o d i e s (ANA) h a v e b e e n o b s e r v e d i n A l e u t i a nd i s e a s e o f m i n k , e q u i n e i n f e c t i o u s a n a e m i a ( H e n -s o n e t a l . , 1 9 7 0 ; S q u i r e , 1 9 6 8 ) , s y s t e m i c l u p u s e r y -t h e m a t o s u s ( S L E ) i n d o g s a n d m a n ( L e w i s &S c h w a r t z , 1 9 7 1 ; B l o m j o u s & F e l t k a m p - V r o o m ,1 9 7 1 ) , h e p a t i t i s i n m a n ( Z u c k e r m a n , 1 9 7 1 ) , a s w e l l a si n Ne w Z e a l a n d B l a c k ( N Z B ) m i c e ( B l o m j o u s &F e l t k a m p - V r o o m , 1 9 7 1 ) . A n t i b o d i e s t o e r y t h ro c y t esh a v e b e e n r e p o r t e d i n A l e u t i a n d i s e a s e , S L E , NZBm i c e a n d E I A ( S q u i r e , 1 9 6 8 ) . A n t i b o d i e s t o m i t o -c h o n d r i a a n d s m o o t h m u s c l e h a v e b e e n f o u n d i nh e p a t i t i s , a n d a n t i b o d y t o t h y r o g l o b u l i n h a s b e e nd e t e c t e d i n d o g s w i t h S L E . I n s o m e o f t h e s e c o n d i -t i o n s - e . g . , S L E , a v i r a l e t i o l o g y h a s n o t b e e n e s t a b -l i s h e d , w h i l e i n o t h e r s i t i s s t i l l f a r f r o m c l e a r w h e t h e rt h e a u t o i m m u n e m a n i f e s t a t i o n s a r e a d i r e c t o r a n i n -d i r e c t c o n s e q u e n c e c f t h e v i r u s i n f e c t i o n . E v e n i n t h ew i d e l y s t u d i e d NZB s y n d r o m e , m a ny q u e s t i o n s s t i l lr e m a i n c o n c e r n i n g t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e C -t y p e p a r t i c l e s o b s e r v e d i n t h e t i s s u e o f t h e s e a n i -m a l s a n d t h e r i s e i n a n t i b o d y t o e r y t h r o c y t e s a n dn u c l e i c a c i d s ( E a s t , 1 9 7 0 ) .R e c e n t l y , s e v e r a l e l e c t r o n m i c r o s c o p y s t u d i e s h a v ed e t e c t e d t u b u l a r s t r u c t u r e s r e s e m b l i n g t h e n u c l e o -c a p s i d s o f m y x o v i r u s e s o r p a r a m y x o v i r u s e s i n t h eg l o m e r u l i a n d s y n o v i a o f p a t i e n t s w i t h SLE ( M e l c z e re t a l . , 1 9 6 2 ; G y o r k y e t a l . , 1 9 6 9 ; S i n k o v i c s , 1 9 7 1 ) ,i n t h e s k i n o f p a t i e n t s w i t h s c l e r o d e r m a a n d d e r m a -t o m y o s i t i s ( N o r t o n e t a l . , 1 9 7 0 ) . a n d i n t h e t h y m u so f p a t i e n t s w i t h m y a s t h e n i a g r a v i s a n d H a s h i m o t o ' sd i s e a s e ( L o g h e m , 1 9 6 5 ) . A l t h o u g h t h e s e d i s e a s e s a r eb e l i e v e d t o h a v e a n a u t o i m m u n e c o m p o n e n t , i t i sn o t known ho w t h e i r p a t h o g e n e s i s m a y b e r e l a t e d t ot h e v i r u s - l i k e p a r t i c l e s .R e c o m m e n d a t i o n s

( 1 ) A c l e a r d i s t i n c t i o n s h o u l d b e m a d e b e t w e e ni m m u n e r e s p o n s e s t o v i r a l a n t i g e n s ( w h i c h s h o u l dn o t b e c o n s i d e re d u n d e r t h e t o p i c o f a u t o i m m u n i t y )a n d i m m u n e r e s p o n s e s t o h o s t o r m o d i f i e d h o s ta n t i g e n s .( 2 ) A s s a y m e t h o d s s h o u l d b e d e v e l o p e d a n d s t a n -

d a r d i z e d f o r t h e d e t e c t i o n a n d q u a n t i f i c a t i o n o f b o t ht h e h u m o r a l a n d t h e c e l l u l a r i m m u n e r e s p o n s e t o h o s ta n t i g e n s .( 3 ) T h e a b i l i t y o f a v i r u s t o c a u s e a u t o i m m u n ed i s e a s e s h o u l d b e d e t e r m i n e d b y i n o c u l a t i n g a n i m a l s

w i t h a c e l l - f r e e p r e p a r a t i o n o f p u r i f i e d v i r i o n s .

2 6 8


5/10

V IRUS-ASSOC I A T E D I M M U N OP A T H O L O GY . 2

( 4 ) I n d i s e a s e s o f unknown e t i o l o g y w h e r e a u t o -i m m u n e m a n i f e s t a t i o n s h a v e b e e n d e m o n s t r a t e d o ra r e s t r o n g l y s u s p e c t e d , a s e a r c h f o r a v i r a l e t i o l o g ys h o u l d b e i n i t i a t e d . I n h u m a n s , S L E , r h e u m a t o i da r t h r i t i s a n d s u b a c u t e t h y r o i d i t i s a p p e a r t o b e g o o dc a n d i d a t e s f o r s t u d y ( s e e b e l o w ) . I n a n i m a l s , c a n i n eL e w i s & S c h w a r t z , 1 9 7 1 ) a n d f e l i n e S L E ( S l a u s o nt a l . , 1 9 7 1 ) s h o u l d r e c e i v e f u r t h e r a t t e n t i o n .

GENETICSG e n e t i c d i f f e r e n c e s i n t h e s u s c e p t i b i l i t y o f a n i m a l s

t o v i r u s i n f e c t i o n s h a v e b e e n w e l l e s t a b l i s h e d . G e n e -t i c f a c t o r s l i n k e d t o t h e m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y l o c io f t h e m o u s e m a y d e t e r m i n e t h e s u s c e p t i b i l i t y o f t h ea n i m a l s t o i n f e c t i o n w i t h , e . g . , LCMV a n d s o m eo f t h e o n c o g e n i c v i r u s e s ( W H O S c i e n t i f i c G r o u p o nt h e G e n e t i c s o f t h e I m m u n e R e s p o n s e , 1 9 6 8 ) . Whenm i c e o f t h e H - 2 k h a p l o t y p e a r e e x p o s e d t o o n c o g e n i cv i r u s e s s u c h a s t h e G r o s s ( WHO S c i e n t i f i c G r o u po n t h e G e n e t i c s o f t h e I m m u n e R e s p o n s e , 1 9 6 8 ) ,F r i e n d , R a u s c h e r , o r M o l o n e y v i r u s , t h e y d e v e l o pl e u k a e m i a , w h e r e a s m i c e o f t h e H - 2 b h a p l o t y p e s h o wmuch l e s s s e n s i t i v i t y t o t h e s e v i r u s e s . S u s c e p t i b i l i t yt o v a r i o u s t y p e s o f RNA a v i a n l e u c o s i s v i r u s i s a l s og e n e t i c a l l y d e t e r m i n e d ( W H O S c i e n t i f i c G r o u p o nt h e G e n e t i c s o f t h e I m m u n e R e s p o n s e , 1 9 6 8 ) , a n da s i n g l e d o m i n a n t f a c t o r s e e m s t o a c c o u n t f o r t h er e s i s t a n c e o f o n e s t r a i n o f m i c e t o i n f l u e n z a v i r u s( W H O S c i e n t i f i c G r o u p on t h e G en e t i c s o f t h eIm m u ne R e s p o n s e , 1 9 6 8 ) . A s i n g l e g e n e a l s o i s r e s -p o n s i b l e f o r t h e r e s i s t a n c e o f m i c e t o g r o u p B a r b o -v i r u s i n f e c t i o n s ( H a n s o n & K o p r o w s k i , 1 9 6 9 ) .T h a t t h e r e a r e g e n e t i c d i f f e r e n c e s i n t h e i m m u n er e s p o n s e o f t h e h o s t t o a v a r i e t y o f n o n v i r a l a n t i g e n sh a s a l s o b e e n w e l l d o c u m e n t e d . I n s o m e c a s e s , t h em a g n i t u d e o f t h e i m m u n e r e s p o n s e s t o d e f i n e d a n t i -g e n s i s u n d e r t h e c o n t r o l o f a l l e l i c g e n e s t h a t a r ec l o s e l y l i n k e d t o m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y g e n e s .I t i s p o s s i b l e t h a t t h e n a t u r e a n d m a g n i t u d e o f t h ei m m u n e r e s p o n s e t o v i r a l a n t i g e n s m a y l i k e w i s e b eu n d e r g e n e t i c c o n t r o l a n d m a y a f f e c t i m m u n o p a t h o -l o g i c a l m a n i f e s t a t i o n s . A l t h o u g h g e n e t i c c o n t r o lh a s n o t b e e n d o c u m e n t e d w i t h v i r a l a n t i g e n s , c e r t a i na n i m a l e x p e r i m e n t s a r e c o n s i s t e n t w i t h t h i s p o s s i -b i l i t y . T h e a s s o c i a t i o n o f t h e I R - 1 g e n e w i t h t h eH - 2 k h a p l o t y p e m a y i n d i c a t e t h a t " g e n e t i c r e s i s t a n c e "t o o n c o g e n i c v i r u s e s i s e x p r e s s e d b y t h e m a g n i t u d eo f t h e i m m u n e r e s p o n s e o f t h e a n i m a l h o s t ( F e d .P r o c . , 1 9 7 2 ) . S i m i l a r l y , t h e g e n e t i c r e s i s t a n c e o fC57BL m i c e t o e c t r o m e l i a v i r u s i s t h o u g h t t o b er e f l e c t e d b y t h e i r g r e a t e r i m m u n o l o g i c r e a c t i v i t y t o

t h e v i r u s ( S c h e l l , 1 9 6 0 ) . C o n v e r s e l y , t h e w e a k e rimmune r e s p o n s e o f C57BL m i c e t o LCMV i sb e l i e v e d t o b e r e s p o n s i b l e f o r t h e l e s s s e v e r e L C M V -i n du c e d i m m u n o p a t h o l o g i c a l l e s i o n s i n t h i s s t r a i n( T o s o l i n i & M i m s , 1 9 7 1 ; M i m s & T o s o l i n i , 1 9 6 9 ) .I n m a n , t h e r e i s s o m e e v i d e n c e t h a t d i f f e r e n c e s i nt h e i m m u n e r e s p o n s e m a y b e a f a c t o r i n s u s c e p t i b i l i t y

t o h e p a t i t i s ( B l u m b e r g e t a l . , 1 9 6 9 ; C e p p e l l i n i e t a l . ,1 9 7 0 ) , I n d i a n c h i l d h o od c i r r h o s i s ( N y a k e t a l . , 1 9 7 2 ) ,a n d s u b a c u t e s c l e r o s i n g p a n e n c e p h a l i t i s ( S S P E )( L i s c h n e r e t a l . , 1 9 7 2 ) , b u t i t i s n o t c e r t a i n w h e t h e rt h e d e p r e s s e d i mmune r e s p o n s e i s g e n e t i c a l l y d e t e r -m i n e d a n d p r e c e d es t h e i n f e c t i o n o r w h e t h e r i t i s ar e s u l t o f t h e i n f e c t i o n .R e c o m m e n d a t i o n s

( 1 ) I n v i e w o f t h e c o r r e l a t i o n i n m i c e b e t w e e nH - 2 t y p e a n d s u s c e p t i b i l i t y t o RNA v i r u s a n d t h ea n a l o g y b e t w e e n H - 2 a n d human h i s t o c o m p a t i b i l i t ya n t i g e n s ( H L - A ) , s t u d i e s a r e n o w i n p r o g r e s s t os e a r c h f o r a n a s s o c i a t i o n b e t w e e n H L - A p h e n o t y p ea n d s u s c e p t i b i l i t y t o d i s e a s e s w i t h a s u s p e c t e d v i r a le t i o l o g y , s u c h a s H o d g k i n ' s d i s e a s e a n d a c u t e l e u -k a e m i a . T h e p r e l i m i n a r y s t u d i e s o n S L E s h o u l db e c o n t i n u e d a n d e x t e n d e d t o i n c l u d e r h e u m a t o i da r t h r i t i s , m y a s t h e n i a g r a v i s , a n d e v e n t u a l l y o t h e ra u t o i m m u n e d i s e a s e s o f p o s s i b l e v i r a l e t i o l o g y .

( 2 ) T e s t s f o r c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y a r e n o t w e l ls t a n d a r d i z e d , a s s h o w n b y t h e c o n f l i c t i n g r e p o r t s n o to n l y o n SSPE ( L i s c h n e r e t a l . , 1 9 7 2 ) , b u t a l s oH o d g k i n ' s d i s e a s e a n d o t h e r c o n d i t i o n s . I t i s r e -commended t h a t t e s t s b e c a r r i e d o u t u n d e r u n i f o r mc o n d i t i o n s , u s i n g i n t e r n a t i o n a l l y s t a n d a r d i z e d r e a -g e n t s ( B u l l . W l d H l t h O r g . , 1 9 7 1 ) . T h e W o r l dH e a l t h O r g a n i z a t i o n m a y b e a b l e t o f a c i l i t a t e t h ee s t a b l i s h m e n t a n d d i s s e m i n a t i o n o f s t a n d a r d t e s t sf o r c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y . S u c h t e s t s s h o u l d b eu n d e r t a k e n , f o r i n s t a n c e , i n r e g i o n s w h e r e t h e i n c i -d e n c e o f I n d i a n c h i l d h o o d c i r r h o s i s i s h i g h ( s e ea b o v e ) .( 3 ) S t u d i e s t o i n v e s t i g a t e p o s s i b l e l i n k a g e r e l a t i o n -s h i p s b e t w e e n h e r e d i t a r y d i s e a s e s a n d g e n e t i c m a r k e r sp r e s e n t i n b l o o d c e l l s a n d s e r u m p r o t e i n s s h o u l d b ee n c o u r a g e d .

I MPLIC A T IONS FO R C L INI C A L R E S E A R C HE x a m p l e s o f e a c h o f t h e p r i n c i p a l v i r u s - a s s o c i a t e di m m u n o p a t h o l o g i c a l m e c h a n i s m s d i s c u s s e d i n P a r t s 1a n d 2 o f t h i s memorandum a r e known i n e x p e r i m e n -

t a l a n i m a l s a n d p r o v i d e a n o p p o r t u n i t y f o r d e t a i l e d

2 6 9


6/10

270 MEMORANDA

a n a l y s i s o f t h e f a c t o r s i n v o l v e d . W h i l e i t w o u l dn o t b e p o s s i b l e t o c o n d u c t s i m i l a r r e s e a r c h o n humans u b j e c t s , t h e k n o w l e d g e a c q u i r e d i n a n i m a l s t u d i e sm ay b e a p p l i c a b l e t o human d i s e a s e .I n c e r t a i n v i r u s i n f e c t i o n s o f m a n , i m m u n o p a t h o -l o g i c a l c o m p l i c a t i o n s a r e s u s p e c t e d o f c o n t r i b u t i n gt o t h e d i s e a s e s y n d r o m e . T h e s e i n f e c t i o n s i n c l u d eh e p a t i t i s , v i r u s - r e l a t e d h a e m o r r h a g i c f e v e r s ( d e n g u ea l m o s t c e r t a i n l y , a n d p e r h a p s A r g e n t i n i a n h a e m o r -r h a g i c f e v e r ) , r e s p i r a t o r y s y n c y t i a l v i r u s i n f e c t i o n ,i n f e c t i o u s m o n o n u c l e o s i s , a n d p o s s i b l y S S P E . M o r e -o v e r , i m m u n o p a t h o l o g i c a l m e c h a n i s m s m a y b e i n -v o l v e d i n c a u s i n g t h e s k i n l e s i o n s - e . g . , r a s h e s -a s s o c i a t e d w i t h s o m e o f t h e c o m m o n v i r u s i n f e c t i o n so f m a n , s u c h a s m e a s l e s a n d v a c c i n i a .C o n v e r s e l y , t h e r e a r e s o m e r e c o g n i z e d i m m u n o -p a t h o l o g i c a l d i s e a s e s i n w h i c h v i r u s e s a r e s u s p e c t e do f p l a y i n g a r o l e . F o r i n s t a n c e , i n i m m u n e - c o m p l e xg l o m e r u l o n e p h r i t i s o f m a n t h e a n t i g e n m a y u l t i -m a t e l y p r o v e t o b e v i r a l i n o r i g i n . V i r u s - l i k e p a r t i c l e sh a v e b e e n f o u n d i n p a t i e n t s w i t h S LE ( a s w e l l a s i na d o g w i t h S L E ) ; t h e s e m a y b e i n v o l v e d i n t h ep a t h o g e n e s i s o f t h e d i s e a s e s y n d r o m e . More e x t e n -s i v e i n v e s t i g a t i o n s a r e n e e d e d t o c l a r i f y t h e r o l e o fv i r u s e s i n t h e e t i o l o g y o f t h e s e d i s e a s e s . V i r u s e s h a v ea l s o b e e n s u s p e c t e d i n t h e e t i o l o g y o f r h eu m at o i da r t h r i t i s , b u t t h u s f a r n o p r o o f o f t h i s h a s b e e no b t a i n e d . T h e c h r o n i c a r t h r i t i s a s s o c i a t e d w i t hc h l a m y d i a l d i s e a s e i n a n i m a l s a n d w i t h R e i t e r ' sd i s e a s e i n m a n m a y h a v e i m m u n o p a t h o l o g i c a lc o m p o n e n t s b u t i t i s u n l i k e l y t h a t t h e s e d i s e a s e s a r eu s e f u l m o d e l s f o r r h e u m a t o i d a r t h r i t i s . A p o s s i b l ev i r a l e t i o l o g y i n v o l v i n g i m m u n o p a t h o l o g i c a l m e c h a -n i s m s h a s a l s o b e e n s u g g e s t e d f o r e n d o c r i n e d i s e a s e s ,e . g . , s u b a c u t e t h y r o i d i t i s , a n d h a e m o l y t i c a n a e m i a .I n c o n c l u s i o n , t h e t h e o r e t i c a l c o n c e p t s a n d t e c h n i -c a l m e t h o d s s u m m a r i z e d i n t h i s memorandum m ay

b e u s e f u l l y a p p l i e d t o t h e s t u d y o f s u s p e c t e d i m m u n o -p a t h o l o g i c a l m a n i f e s t a t i o n s i n human d i s e a s e , i n -c l u d i n g a u t o i m m u n e r e a c t i o n s . T h e e x p e r i m e n t a lf i n d i n g t h a t a d i s e a s e c a n b e p r ev e n t e d o r a t t e n u a t e db y t h e u s e o f i m m u n o s u p p r e s s i v e d r u g s s t r o n g l yi m p l i e s t h a t i t h a s a n i m m u n o p a t h o l o g i c a l c o m p o n e n t .H o w e v e r , c a u t i o n s h o u l d b e e x e r c i s e d i n a t t e m p t i n gt o u s e i m m u n o s u p p r e s s i o n i n human p a t i e n t s , b e -c a u s e o f t h e r i s k o f i n c r e a s i n g t h e a b i l i t y o f t h e v i r u st o r e p l i c a t e a n d t h e r e b y d i s s e m i n a t e t h e i n f e c t i o n .

* *

A . C . A L L I S O N , C l i n i c a l R e s e a r c h C e n t r e , N o r t h w i c kP a r k H o s p i t a l , H a r r o w , M i d d l e s e x , E n g l a n dW. I . B . B E V E R I D G E , V e t e r i n a r y P u b l i c H e a l t h C o n s u l t a n t ,W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n dW. C . C O C K B U R N , C h i e f M e d i c a l O f f i c e r , V i r u s D i s e a s e s ,W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n dJ U N E E A S T , D e p a r t m e n t o f E n v i r o n m e n t a l C a r c i n o g e n e s i s ,I m p e r i a l C a n c e r R e s e a r c h F u n d , M i l l H i l l , LondonNW7 1 8 D , E n g l a n dH . C . G O O D M A N , C h i e f M ed i c a l O f f i c e r , I m m u n o l o g y ,W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n dH . K O P R O W S K I , T h e W i s t a r I n s t i t u t e o f A n a t o m y a n dB i o l o g y , P h i l a d e l p h i a , P a . , US A

P . - H . L A M B E R T , W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n H a e m a t o l o g yR e s e a r c h U n i t , C a n t o n a l H o s p i t a l , G e n e v a , S w i t z e r l a n dJ . J . VAN L O G H E M , D e p a r t m e n t o f I m m u n o p a t h o l o g y ,U n i v e r s i t y o f A m s t e r d a m , N e t h e r l a n d sP . A . M L E S C H E R , H a e m a t o l o g y D i v i s i o n , C a n t o n a l H o s p i -t a l , G e n e v a , S w i t z e r l a n dC . A . M I M M s , M i c r o b i o l o g y D e p a r t m e n t , T h e J o h nC u r t i n S c h o o l o f M e d i c a l R e s e a r c h , A u s t r a l i a n N a t i o -n a l U n i v e r s i t y , C a n b e r r a C i t y , A u s t r a l i aA . L . N O T K I N S , C h i e f , V i r o l o g y S e c t i o n , N a t i o n a l I n s t i t u t eo f D e n t a l R e s e a r c h , B e t h e s d a , M d . , US AG . T O R R I G I A N I , M e d i c a l O f f i c e r , I m m u n o l o g y , W o r l dH e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n d

R t S U M P -tTATS I M M UN O P A T H O L O G I Q U E S INDUITS PAR L ES VI RUS : MO D A L E S ' ANIMAUX E T R E L A T I O N SA V E C L E S M A L A D I E S . H U M A I N E S : 2 . I M M U N I T E A SUPPORT C E L L U L A I R E ,M A L A D I E S A U T O - I M M U N E S , GEN ETIQUE E T C O N S t Q U E N C E S POUR L A RECHERCHE CLINIQUED a n s c e t t e d e u x i e m e p a r t i e d u m e m o r a n d u m , o n d e c r i td ' a u t r e s m e c a n i s m e s p a r l e s q u e l s l ' i n t e r a c t i o n d ' u n v i r u se t d u s y s t e m e i m m u n i t a i r e d e 1 ' h o t e e s t s u s c e p t i b l e d ep r o v o q u e r d e s l e s i o n s t i s s u l a i r e s .L ' i m m u n i t e a s u p p o r t c e l l u l a i r e j o u e u n r o l e v i t a ld a n s l a r 6 s i s t a n c e a u x i n f e c t i o n s v i r a l e s e t d a n s l e p r o -c e s s u s d e g u e r i s o n m a i s , d a n s c e r t a i n s c a s , l a r e a c t i o n

e n t r e l e s c e l l u l e s i m m u n e s e t l e s a n t i g e n e s v i r a u x , l i b r e s

o u f i x e s a l a s u r f a c e d e s c e l l u l e s i n f e c t e e s , p e u t l e s e rg r a v e m e n t l e s t i s s u s e t m e m e e n t r a i n e r l a m o r t . L ' i n f e c -t i o n d e s o u r i s ( p e n d a n t l a p 6 r i o d e n e o n a t a l e o u , a 1 ' e t a ta d u l t e , a p r 6 s a d m i n i s t r a t i o n d e m e d i c a m e n t s i m m u n o -s u p p r e s s e u r s ) p a r l e v i r u s d e l a c h o r i o m e n i n g i t e l y m p h o -c y t a i r e d e t e r m i n e u n e i n v a s i o n m a s s i v e d e s c e l l u l e s p a rl e v i r u s , m a i s l e s a n i m a u x n e p r 6 s e n t e n t q u e t r e s p e ud e s y m p t 6 m e s c l i n i q u e s d e m a l a d i e p e n d a n t d e l o n g u e s


7/10

VIRUS-ASSOCIATED I M MUNOP ATHO LOGY. 2 271p 6 r i o d e s . S i o n l e u r a d m i n i s t r e e n s u i t e p a r t r a n s f u s i o nd e s c e l l u l e s i m m u n e s , l e s l 6 s i o n s t i s s u l a i r e s a p p a r a i s s e n te t l a m o r t s u r v i e n t , l a r 6 a c t i o n e t a n t s i m i l a i r e a c e l l eq u i s u c c e d e a l ' i n f e c t i o n d e l a s o u r i s a d u l t e n o r m a l ep a r l e m em e v i r u s .On p r e s s e n t d e p u i s l o n g t e m p s q u e l e s v i r u s j o u e n t u nr 6 l e d a n s l ' e t i o l o g i e o u l a p at ho g 6 n i e d e c e r t a i n e sm a l a d i e s a u t o - i m m u n e s , e t l e s r 6 s u l t a t s d e r e c h e r c h e sr e c e n t e s p l a i d e n t e n f a v e u r d e c e t t e h y p o t h e s e . On as i g n a l e l ' a p p a r i t i o n d ' a n t i c o r p s d i r i g 6 s c o n t r e l e s c o n s -t i t u a n t s n o r m a u x d e l a c e l l u l e a u c o u r s d e p l u s i e u r si n f e c t i o n s v i r a l e s . O n a d m e t , co m m e e x p l i c a t i o n s l e s p l u sp l a u s i b l e s , q u e a ) c e r t a i n s a n t i g e n e s v i r a u x s e r a i e n t s e m -b l a b l e s a u x a n t i g e n e s d e l ' h 6 t e ; b ) l e s v i r u s p o u r r a i e n tr 6 v e l e r l a p r 6 s e n c e d ' a n t i g e n e s c e l l u l a i r e s o u l e s l i b e r e r ;c ) l e s v i r u s p o u r r a i e n t m o d i f i e r l e s a n t i g e n e s c e l l u l a i r e sd e l ' h 6 t e e t / o u s e c o m p o r t e r co m m e d e s * d e t e r m i n a n t sa c c e s s o i r e s * . L a m i c r o s c o p i e e l e c t r o n i q u e a r e c e m m e n td e t e c t e d e s s t r u c t u r e s d e t y p e v i r a l d a n s l e s t i s s u s d ' a n i -

maux e t d e m a l a d e s a t t e i n t s d e c e r t a i n e s a f f e c t i o n s ac o m p o s a n t e i m m u n o l o g i q u e , c o mme l e l u p u s e r y t h e -m a t e u x d i s s 6 m i n e e t l a m a l a d i e d e H a s h i m o t o .L e s d i f f e r e n c e s g 6 n e t i q u e s e n t r e i n d i v i d u s , a u s e i nd ' u n e e s p e c e , p e u v e n t i n f l u e n c e r l e s m a n i f e s t a t i o n s i m m u -n o p a t h o l o g i q u e s d u e s a u x v i r u s . D ' a p r e s c e r t a i n e s o b s e r -v a t i o n s , i l a p p a r a i t q u e l e s f a c t e u r s g 6 n e t i q u e s c o n t r o l e n tn o n s e u l e m e n t l a r e c e p t i v i t e a l ' i n f e c t i o n v i r a l e - l ar e c e p t i v i t e a l ' i n f e c t i o n p a r l e s v i r u s d e l a l e u c 6 m i e , p a re x e m p l e , e s t l i e e i t c e r t a i n s a n t i g a n e s h 6 r e d i t a i r e s d ' h i s t o -c o m p a t i b i l i t e -a i s e n c o r e q u ' i l s c o n d i t i o n n e n t e np a r t i e l ' a p t i t u d e d e l ' h o t e a e d i f i e r u n e r e p o n s e immum-t a i r e a l ' e g a r d d e s v i r u s e t d ' a u t r e s a n t i g e n e s .L e m e m o r a n d u m f o r m u l e d e s r e c o m m a n d a t i o n s r e l a -t i v e s a u x i n v e s t i g a t i o n s f u t u r e s d a n s l e d o m a i n e d el ' i m m u n o p a t h o l o g i e c h e z l ' h o m m e e t c h e z d e s m o d e l e sa n i m a u x e t s u g g e r e d i f f e r e n t e s o r i e n t a t i o n s p o u r l ar e c h e r c h e . C e r t a i n e s a f f e c t i o n s h u m a i n e s e t a n i m a l e s Ac o m p o s a n t e i m m u n o l o g i q u e s o n t b r i e v e m e n t e v o q u e e s .

R E F E R E N C E SA l l i s o n , A . C . ( 1 9 7 2 ) I m m u n i t y a g a i n s t v i r u s e s . I n :T h e s c i e n t i f i c b a s i s o f m e d i c i n e , a n n u a l r e v i e w f o r 1 9 7 2 ,L o n d o n , A t h l o n e P r e s s , p . 4 9A l l i s o n , A . C . e t a l . ( 1 9 7 1 ) C o o p e r a t i n g a n d c o n t r o l l i n gf u n c t i o n s o f t h y m u s - de ri v e d l y m p h o c y t e s i n r e l a t i o nt o a u t o i m m u n i t y , L a n c e t , 2 , 1 3 5A o k i , T . e t a l . ( 1 9 7 0 ) G ( G r o s s ) a n d H - 2 c e l l s u r f a c ea n t i g e n s : l o c a t i o n o n g r o s s l e u k a e m i a c e l l s b y e l e c t r o nm i c r o s c o p y w i t h v i s u a l l y l a b e l l e d a n t i b o d y . P r o c .

N a t . A c a d . S c i . ( W a s h . ) , 6 5 , 5 6 9B l a n d e n , R . V . ( 1 9 7 1 M e c h a n i s m s o f r e c o v e r y f r o m ag e n e r a l i z e d v i r a l i n f e c t i o n : m o u s e p o x . I I . P a s s i v e t r a n s -f e r o f r e c o v e r y m e c h a n i s m s w i t h i m m u n e l y m p h o i dc e l l s , J . e x p . M e d . , 1 3 3 , 1 0 7 4B l o m j o u s , F . J . E . M. & F e l t k a m p - V r o o m , T . M. ( 1 9 7 1 )H i d d e n a n t i n u c l e a r a n t i b o d i e s i n s e r o n e g a t i v e S L Ep a t i e n t s a n d i n NZB a n d NZB x NZW F 1 m i c e ,E u r o p . J . I m m u n o l . , 1 , 3 9 6B l u m b e r g , B . S . e t a l . ( 1 9 6 9 ) H e p a t i t i s a n d A u s t r a l i aa n t i g e n : a u t o s o m a l r e c e s s i v e i n h e r i t a n c e o f s u s c e p t i -b i l i t y t o i n f e c t i o n i n h u m a n s , P ro c . N a t . A c a d . S c i .( W a s h . ) , 6 2 , 1 1 0 8B u l l . W l d H l t h O r g . , 1 9 7 1 , P r i m a r y i m m u n o d e f i c i e n c i e s ,4 5 , 1 2 5C e p p e l l i n i , R . e t a l . ( 1 9 7 0 ) H i g h f r e q u e n c y a n d f a m i l yc l u s t e r i n g o f a n a n t i g e n i n s o m e I t a l i a n p o p u l a t i o n s .I n : A u s t r a l i a e d e p a t i t e a n t i g e n e v i r a l e , T u r i n , M i n e r v aM e d i c aC o l e , G . A . e t a l . ( 1 9 7 2 ) L y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i sv i r u s : p a t h o g e n e s i s o f a c u t e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e md i s e a s e ( i n p r e s s )E a s t , J . ( 1 9 7 0 ) I m m u n o p a t h o l o g y a n d n e o p l a s m s i n Ne wZ e a l a n d B l a c k ( N Z B ) a n d S J L / J m i c e , P r o g r . e x p .T u m o r R e s . ( B a s e l ) , 1 3 , 8 4

F e d . P r o c . , 1 9 7 2 , B i o l o g i c a l s i g n i f i c a n c e o f h i s t o c o m p a -t i b i l i t y a n t i g e n s : r e p o r t o f a n N I H - W H O C o n f e r e n c e ,3 1 , 1 0 8 7G l a s g o w , L . A . ( 1 9 7 0 ) C e l l u l a r i m m u n i t y i n h o s t r e -s i s t a n c e t o v i r a l i n f e c t i o n s , A r c h . i n t . M e d . , 1 2 6 , 1 2 5G y o r k e y , F . e t a l . ( 1 9 6 9 ) S y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u sa n d m y x o v i r u s , Ne w E n g l . J . M e d . , 2 8 0 , 3 3 3H a n s o n , B . & K o p r o w s k i , H . ( 1 9 6 9 ) I n t e r f e r o n m e d i a t e dn a t u r a l r e s i s t a n c e o f m i c e t o a r b o B v i r u s i n f e c t i o nM i c r o b i o s , 1 B , 5 1H e l l s t r o m , K . E . & H e l l s t r o m , I . ( 1 9 7 0 ) I m m u n o l o g i c a le n h a n c e m e n t a s s t u d i e d b y c e l l c u l t u r e t e c h n i q u e s ,A n n . R e v . M i c r o b i o l . , 2 4 , 3 4 3H e n s o n , J . B . e t a l . ( 1 9 7 0 ) R e c e n t r e s e a r c h o n t h e v i r o l o g y ,s e r o l o g y a n d p a t h o l o g y o f e q u i n e i n f e c t i o u s a n a e m i a .I n : P r o c e e d i n g s o f t h e 2 n d I n t e r n a t i o n a l C o n g r e s s o nE q u i n e I n f e c t i o u s D i s e a s e s , P a r i s , B a s l e , K a r g e r , p . 1 7 8K o p r o w s k i , H . e t a l . ( 1 9 5 7 ) E n h a n c e m e n t o f s u s c e p t i b i l i t yt o v i r u s e s i n n e o p l a s t i c t i s s u e s , T e x a s R e p . B i o l . M e d . ,1 5 , 5 5 9L e w i s , R . M . & S c h w a r t z , R . S . ( 1 9 7 1 ) C a n i n e s y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s u s : g e n e t i c a n a l y s i s o f a n e s t a b l i s h e db r e e d i n g c o l o n y , J . e x p . M e d . , 1 3 4 , 4 1 7L i n d e n m a n n , J . & K l e i n , P . A . ( 1 9 6 7 ) V i r a l o n c o l y s i s :i n c r e a s e d i m m u n o g e n i c i t y o f h o s t c e l l a n t i g e n a s s o c i -a t e d w i t h i n f l u e n z a v i r u s , J . e x p . M e d . , 1 2 6 , 9 3L i s c h n e r , H . W. e t a l . ( 1 9 7 2 ) Ne w E n g l . J . M e d . , 2 8 6 , 7 8 6L o g h e m , J . J . v a n ( 1 9 6 5 ) V i r a l i n f e c t i o n a n d i d i o p a t h i ca u t o i m m u n e d i s e a s e s , a h y p o t h e s i s , V o x . S a n g .( B a s e l ) , 1 0 , 1L u n d s t e d t , C . ( 1 9 6 9 ) I n t e r a c t i o n b e t w e e n a n t i g e n i c a l l yd i f f e r e n t c e l l s : v i r u s - i n d u c e d c y t o t o x i c i t y b y i m m u n el y m p h o i d c e l l s i n v i t r o , A c t a . p a t h . m i c r o b i o l . s c a n d . ,

7 5 , 1 3 9


8/10

272 MEMORANDA

M e l c z e r , M. e t a l . ( 1 9 6 2 ) D a t a o n t h e e t i o l o g y o f l u p u se r y t h e m a t o s u s , O r v . H e t i l , 1 0 3 , 5 8 1 - 5 8 4M i m s , C . A . & T o s o l i n i , F . A . ( 1 9 6 9 ) P a t h o g e n e s i s o fl e s i o n s i n l y m p h o i d t i s s u e s o f m i c e i n f e c t e d w i t h l y m -p h o c y t i c c h o ri o me ni n g i ti s (LCM) v i r u s , B r i t . J . e x p .P a t h . , 5 0 , 5 8 4

N o r t o n , W. L . e t a l . ( 1 9 7 0 ) E n d o t h e l i a l i n c l u s i o n s i nd e r m a t o m y o s i t i s , A n n . r h e u m . D i s . , 2 9 , 6 7N y a k , N . C . e t a l . ( 1 9 7 2 ) a - F e t o p r o t e i n i n I n d i a n c h i l d -h o o d c i r r h o s i s , L a n c e t , 1 , 6 8 - 6 9O l d s t o n e , M . B . A . & D i x o n , F . J . ( 1 9 7 0 a ) P a t h o g e n e s i so f c h r o n i c d i s e a s e a s s o c i a t e d w i t h p e r s i s t e n t l y m p h o -c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r a l i n f e c t i o n . H I . R e l a t i o n s h i po f t h e a n t i - l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s immune r e s -p o n s e t o t i s s u e i n j u r y i n c h r o n i c l y m p h o c y t i c c h o r i o -m e n i n g i t i s d i s e a s e , J . e x p . M e d . , 1 3 1 , 1O l d s t o n e , M. B . A . & D i x o n , F . J . ( 1 9 7 0 b ) T i s s u e i n j u r yi n l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r a l i n f e c t i o n : v i r u s -i n d u c e d i m m u n o l o g i c a l l y s p e c i f i c r e l e a s e o f a c y t o t o x i c

f a c t o r f r o m immune l y m p h o i d c e l l s , V i r o l o g y , 4 2 , 8 0 5O l d s t o n e , M. B . A . & D i x o n , F . J . ( 1 9 7 1 ) T h e i m m u n er e s p o n s e i n l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r a l i n f e c t i o n .I n : P . A . M i e s c h e r , e d . , I m m u n o p a t h o l o g y : V I t hI n t e r n a t i o n a l S y m p o s i u m , 1 9 7 0 , B a s e l , S c h w a b e , p . 3 9 1S c h e l l , K . ( 1 9 6 0 ) S t u d i e s o n t h e i n n a t e r e s i s t a n c e o f m i c et o i n f e c t i o n w i t h m o u s e p o x . I . R e s i s t a n c e a n d a n t i -b o d y p r o d u c t i o n , A u s t . J . e x p . B i o l . m e d . S c i . , 3 8 , 2 7 1

S i n k o v i c s , J . G . ( 1 9 7 1 ) V i r u s - l i k e p a r t i c l e s i n s y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s u s , Ne w E n g l . J . M e d . , 2 8 4 , 1 0 7S l a u s o n , D . 0 . e t a l . ( 1 9 7 1 ) N a t u r a l l y o c c u r r i n g immunec o m p l e x g l o m e r u l o n e p h r i t i s i n t h e c a t , J . P a t h . B a c t . ,1 0 3 , 1 3 1S p e e l , L . F . e t a l . ( 1 9 6 8 ) A n i m m u n o - c y t o p a t h o g e n i ci n t e r a c t i o n b e t w e e n s e n s i t i z e d l e u k o c y t e s a n d e p i -t h e l i a l c e l l s c a r r y i n g a p e r s i s t e n t n o n c y t o c i d a l m y x o -v i r u s i n f e c t i o n , J . I m m u n o l . , 1 0 1 , 4 0 9S q u i r e , R . A . ( 1 9 6 8 ) E q u i n e i n f e c t i o u s a n a e m i a : a m o d e lo f i m m u n o p r o l i f e r a t i v e d i s e a s e , B l o o d , 3 2 , 1 5 7T o m p k i n s , W. A . F . e t a l . ( 1 9 7 0 ) A n i n v i t r o m e a s u r eo f c e l l u l a r i m m u n i t y t o f i b r o m a v i r u s , J . I m m u n o l . ,1 0 4 , 5 0 2T o s o l i n i , F . A . & M i m s , C . A . ( 1 9 7 1 ) E f f e c t o f m u r i n es t r a i n a n d v i r a l s t r a i n o n t h e p a t h o g e n e s i s o f l y m p h o -c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s i n f e c t i o n a n d a s t u d y o f f o o t p a d ir e s p o n s e s , J . i n f e c t . D i s . , 1 2 3 , 1 3 4

WHO S c i e n t i f i c G r o u p o n C e l l - M e d i a t e d I m m u n e R e s -p o n s e s ( 1 9 6 9 ) W l d H l t h O r g . t e c h n . R e p . S e r . , N o . 4 2 3WHO S c i e n t i f i c G r o u p o n t h e G e n e t i c s o f t h e ImmuneR e s p o n s e ( 1 9 6 8 ) Wld H i t h O r g . t e c h n . R e p . S e r . ,N o . 4 0 2Z u c k e r m a n , A . J . ( 1 9 7 1 ) T h e i m m u n o p a t h o l o g y o f v i r a lh e p a t i t i s a s s o c i a t e d w i t h A u s t r a l i a a n t i g e n . I n : P . A .M i e s c h e r , e d . , I m m u n o p a t h o l o g y : V I t h I n t e r n a t i o n a lS y m p o s i u m , B a s e l , S c h w a b e , p . 4 3 6

A n n e x 1M u r i n e a u t o i m m u n e h a e m o l y t i c a n a e m i a

H a e m o l y t i c d i s e a s e b e g i n s t o d e v e l o p i n s o m em i c e o f t h e NZB s t r a i n a t t h e a g e o f 4 - 5 m o n t h s ;d i r e c t Coombs r e a c t i o n s i n c r e a s e i n i n c i d e n c e a n di n t e n s i t y u n t i l t h e m a j o r i t y o f a ni m al s a r e p o s i t i v e a ta g e o n e y e a r . T h e s e s e r o l o g i c r e a c t i o n s a r e a c c o m -p a n i e d b y a n a e m i a o f i n s i d i o u s o n s e t a n d v a r i a b l ed e g r e e a n d b y p r o g r e s s i v e r e t i c u l o c y t o s i s a n d s p l e n o -m e g a l y . T h e c i r c u l a t i n g a u t o a n t i b o d y r e a c t s w i t ht h e e r y t h r o c y t e s o f n o r m a l s t r a i n s o f m i c e i n t h ei n d i r e c t Coombs t e s t . I m p a i r i n g t h e c e l l - m e d i a t e di m m u n e r e s p o n s e s b y n e o n a t a l t h y m e c t o m y n e i t h e rd e l a y s n o r p r e v e n t s Coombs c o n v e r s i o n , w h i c h s h o w st h a t t h e r e a c t i o n i s a n t i b o d y - m e d i a t e d . P e r s i s t e n th i g h l e v e l s o f IgM a r e f o u n d .

C - t y p e v i r u s e s , v e r y s i m i l a r t o known v i r u s e s o ft h e m u r i n e l e u k a e m i a g r o u p , a r e r e g u l a r l y o b s e r v e di n c o n v e n t i o n a l a n d g e r m - f r e e NZB e m b r y o s a n di n a n i m a l s o f t h e NZB s t r a i n t h r o u g h o u t l i f e . P r e -s u m a b l y , t h e v i r u s i s t r a n s m i t t e d v i a t h e g e r m - c e l l so r p l a c e n t a , o r b o t h , i n t h e s a m e w a y a s t h e i n d i -

g e n o u s G r o s s v i r u s o f o t h e r s p o n t a n e o u s l y " h i g h l yl e u k a e m i c s t r a i n s " . T h e NZB v i r u s p o s s e s s e s a n t i -g e n s o f t h e G r o s s t y p e . T h e f a c t t h a t g e r m - f r e eNZB m i c e a l s o d e v e l o p a u t o i m m u n e h a e m o l y t i ca n a e m i a s u g g e s t s t h a t t h e s t i mu lu s p r e c i p i t a t i n ga u t o i m m u n i t y i s i n t r i n s i c a n d m i g h t b e r e l a t e d t o t h ea n i m a l s ' own e n d o g e n o u s m u r i n e l e u k a e m i a v i r u s .T h e r e i s s t i l l n o c o n v i n c i n g e x p e ri m en t al e v i de nc et h a t t h e v i r u s i n t h e f o r m o f c e l l - f r e e f i l t r a t e s c a nr e p r o d u c e t h e a u t o i m m u n e d i s e a s e i n e i t h e r s y n g e n e i co r a l l o g e n e i c r e c i p i e n t s .M a l e o r f e m al e NZBs c a n , n e v e r t h e l e s s , t r a n s m i tt h e d i s e a s e t o t h e i r h y b r i d o f f s p r i n g w h e n m a t e dw i t h n o r m a l p a r t n e r s , a n d s i n c e t h e t r a n s m i s s i o np a t t e r n s c a nn o t b e e a s i l y i n t e r p r e t e d i n s i m p l e g e n e t i ct e r m s a v i r a l e t i o l o g y m u s t s t i l l b e s u s p e c t e d . Coombsr e a c t i o n s d o n o t d e v e l o p i n o t h e r h i g h l y l e u k a e m i cs t r a i n s o f m i c e . T h i s i m p l i e s t h a t t h e NZBs r e a c td i f f e r e n t l y t o t h e i r G r o s s l e u k a e m i a v i r u s , a s i n d i -c a t e d b y t h e o b s e r v a t i o n t h a t t h e y p r o d u c e c y t o t o x i ca n d p o s s i b l y v i r u s - n e u t r a l i z i n g a n t i b o d y . I f t h e i rt h y m o c y t e s a r e s e n s i t i z e d t o v i r a l a n t i g e n s , a h e l p e r


9/10

VIRUS-ASSOCIATED I M MUNOPA T H O L OGY. 2

e f f e c t m ay c o n t r i b u t e t o a u t o i m m u n i t y . H o w e v e r ,o n t h e b a s i s o f p r e s e n t e v i d e n c e , i t i s s t i l l a m a t t e rf o r c o n j e c t u r e w h e t h e r t h e v i r u s c o n t r i b u t e s t o t h ed e v e l o p m e n t o f a u t o i m m u n i t y i n NZB m i c e .M u r i n e S L E

M o d e r a t e t o s e v e r e m e m b r a n o u s g l o m e r u l o -n e p h r i t i s w i t h p r o t e i n u r i a d e v e l o p s i n b o t h g e r m -f r e e a n d c o n v e n t i o n a l NZB m i c e a s t h e y a g e , b u to n l y a f e w e x p e r i e n c e s e v e r e h i s t o l o g i c d a m a g e a n dr e n a l f a i l u r e . H o w e v e r t h e l e s i o n s o f F 1 (NZBxNe w Z e a l a n d W h i t e [NZWD h y b r i d s a r e more s e v e r e ,t h e m a j o r i t y o f F 1 f e m a l e s d y i n g w i t h i n a y e a r .T h e h y b r i d s s p o n t a n e o u s l y d e v e l o p h i g h t i t r e s o fc i r c u l a t i n g a n t i - D N A , w h i c h t o g e t h e r w i t h DNAa n d c o m p l e m e n t a c c u m u l a t e s i n t h e m e s a n g i u m a n dg l o m e r u l a r c a p i l l a r i e s . A n t i b o d i e s t o RNA a l s oc i r c u l a t e i n y o u n g a n i m a l s . I m m u n i z a t i o n o f v e r yy o u n g h y b r i d s w i t h s i n g l e s t r a n d e d DNA c a n h a s t e nt h e a p p e a r a n c e o f ANA a n d c a u s e a f a t a l a c c e l e r a t i o no f t h e g l o m e r u l o n e p h r i t i s . S y n t h e t i c d o u b l e - s t r a n -d e d RNA w i t h o u t a d j u v a n t p r o v o k e s t h e f o r m a t i o no f a n t i - R N A a n d / o r a n t i - D N A c o m p l e x e s a n d , w i t ha d j u v a n t , e x a c e r b a t e s t h e k i d n e y d i s e a s e a n d f o r m sc o m p l e x e s i n t h e k i d n e y s .O t h e r s t r a i n s s p o n t a n e o u s l y d e v e l o p ANA, somei n v e r y h i g h i n c i d e n c e , a n d a r e a b l e t o p r o d u c e s p e c i -f i c ANA w h e n s u i t a b l y i m m u n i z e d . T h e t i t r e s o fANA o b t a i n e d v a r y w i t h t h e s t r a i n , b u t h i g h t i t r e sa r e s o m e t i m e s s e e n . T h e s e v e r e k i d n e y d i s e a s e o ft h e NBZ x NZW F 1 h y b r i d s i s o n l y o n e a s p e c t o ft h e i r i n t r i n s i c h y p e r r e a c t i v i t y t o some s p e c i f i c a n t i -g e n i c s t i m u l i , i n c l u d i n g DNA. A c o n t r i b u t i o nb y t h e e n d o g e n o u s G r o s s v i r u s i s s u g g e s t e d b y t h ef a c t t h a t g l o m e r u l o n e p h r i t i s s t i l l d e v e l o p s i n g e r m -f r e e NZB m i c e , i n w h i c h t y p e - s p e c i f i c v i r a l a n t i g e na n d a n t i - v i r a l a n t i b o d y a r e a l s o p r e s e n t i n t h e g l o -m e r u l a r d e p o s i t s . T h e m o s t l i k e l y e x p l a n a t i o n i st h a t t h e G r o s s v i r u s t r i g g e r s o r r e i n f o r c e s t h e a u t o -i m m u n e r e a c t i o n , r e s u l t i n g i n g l o m e r u l o n e p h r i t i s .H o w e v e r , t h e p r o b l e m h a s y e t t o b e s o l v e d , a n d t h es o u r c e o f t h e DNA i s s t i l l u n c e r t a i n . I n v i e w o f t h ep r e s e n c e o f a n R N A - d e p e n d e n t DNA p o l y m e r a s ei n C - t y p e p a r t i c l e s , i t i s c o n c e i v a b l e t h a t t h e RNAi n t h e v i r i o n s m a y b e t r a n s c r i b e d i n t o DNA p r o -v i r u s e s , t h u s p r o v i d i n g m a t e r i a l w h i c h e i t h e r i n d u c e so r r e a c t s w i t h ANA.T h e r e i s i n c r e a s i n g e v i d e n c e t h a t two f a c t o r s a r ei n v o l v e d i n t h e p a t h o g e n e s i s o f t h e l u p u s t y p e o fg l o m e r u l o n e p h r i t i s i n m i c e . M i c e c a r r y i n g a l a r g eamount o f G r o s s v i r u s d e v e l o p a n t i - D N A a n t i b o d ya n d a l u p u s - t y p e g l o m e r u l o n e p h r i t i s , p r o v i d e d t h e y

h a v e a g o o d immune r e a c t i v i t y t o D N A - l i k e a n t i -g e n s . I n c o n t r a s t , i n NZB x NZW F 1 h y b r i d s i n f e c t e dw i t h l a c t i c d e h y d r o g e n a s e v i r u s , d e p r e s s i o n o f n a t u r a lG r o s s v i r u s i n f e c t i o n l e a d s t o a n i n h i b i t i o n o f t h er e n a l d i s e a s e .H u m a n S L E

T h e d i s t i n c t i v e f e a t u r e s o f human S L E a r e t h ea n t i - D N A a n t i b o d i e s a n d t h e immune c o m p l e x e sc o n t a i n i n g DNA p r e s e n t i n t h e k i d n e y s . T u b u l a rs t r u c t u r e s r e s e m b l i n g t h e n u c l e o c a p s i d s o f m y x o - o rp a r a m y x o v i r u s e s h a v e f r e q u e n t l y b e e n o b s e r v e d b ye l e c t r o n m i c r o s c o p y i n t h e e n d o t h e l i a l c e l l s o f r e n a lg l o m e r u l i a n d , l e s s o f t e n , i n t h e l y m p h o c y t e s a n ds y n o v i a o f p a t i e n t s w i t h S L E . S i m i l a r p a r t i c l e s h a v eb e e n f o u n d i n s k i n b i o p s i e s o f p a t i e n t s w i t h s c l e r o -d e r m a a n d d e r m a t o m y o s i t i s , i n t h e t h y m u s o f p a t i e n t sw i t h m y a s t h e n i a g r a v i s o r H a s h i m o t o ' s d i s e a s e , a n di n t h e s t o m a c h o f o n e p e r s o n w i t h p e r n i c i o u s a n a e -m i a . T h e p a r t i c l e s a r e s i t u a t e d i n t h e c y t o p l a s m o fe p i t h e l i a l a n d e n d o t h e l i a l c e l l s a n d f i b r o b l a s t s ; t h e ym a y b e l o c a l i z e d a r o u n d t h e n u c l e u s o r l i e f r e e i nt h e d i l a t e d c i s t e r n a e o f t h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m .T h e r e i s e v i d e n c e t h a t t h e y c o n t a i n RNA.C a n i n e S L EA c a n i n e c o u n t e r p a r t o f h u m a n S L E h a s b e e n

d e s c r i b e d , c h a r a c t e r i z e d b y L E c e l l s , c i r c u l a t i n gANA, a n d f a t a l g l o m e r u l o n e p h r i t i s , a s s o c i a t e d w i t ha s e v e r e C o o m b s - p o s i t i v e h a e m o l y t i c a n a e m i a o f t e na c c o m p a n i e d b y t h r o m b o c y t o p e n i c p u r p u r a . P o l y -a r t h r i t i s , a n t i b o d y t o t h y r o g l o b u l i n , r h e u m a t o i df a c t o r , a n d h y p e r g l o b u l i n a e m i a a r e a l s o f o u n d . Ab r e e d i n g c o l o n y o f a f f e c t e d d o g s h a s n o w b e e ne s t a b l i s h e d , a n d t h e o f f s p r i n g o f a f f e c t e d p a r e n t s , o ra n a f f e c t e d m o t h e r , e x h i b i t m u l t i p l e s e r o l o g i c a b n o r -m a l i t i e s a n d t h y m i c l e s i o n s b u t no c l i n i c a l s i g n s a sy e t o f S L E . T h e d a t a o b t a i n e d t o d a t e d o n o t p o i n tt o a s i m p l e p a t t e r n o f g e n e t i c i n h e r i t a n c e , a n d t h ep o s s i b i l i t y o f a v e r t i c a l l y t r a n s m i t t e d i n f e c t i o u s a g e n th a s t o b e c o n s i d e r e d . One d o g e x a m i n e d h a s h a dv i r u s - l i k e p a r t i c l e s i n r e n a l g l o m e r u l a r e n d o t h e l i u ms i m i l a r t o t h o s e r e p o r t e d i n human S L E . A n S L E -l i k e c o n d i t i o n h a s a l s o b e e n o b s e r v e d i n c a t s .E q u i n e i n f e c t i o u s a n a e m i a

T h i s i s a d i s e a s e p r o d u c e d b y a v i r u s t r a n s m i t t e dm e c h a n i c a l l y b y i n s e c t s a n d c h a r a c t e r i z e d b y v a s c u l a rl e s i o n s , a n a e m i a , a n d g l o m e r u l o n e p h r i t i s . S p l e n o -m e g a l y a n d l y m p h a d e n o p a t h y a r e a c c o m p a n i e d b y

2 7 3


10/10

2 7 4 MEMORANDAp r o l i f e r a t i o n o f a t y p i c a l p l a s m a c e l l s ; s e r u m IgMi n c r e a s e s c o n c om i t a n t l y w i t h c l i n i c a l e p i s o d e s b u th i g h t i t r e s m a y p e r s i s t i n c h r o n i c c a s e s . T h e v i r u s ,g r o w i n g i n c u l t u r e d l y m p h o c y t e s , i s v e r y s i m i l a ra l t h o u g h n o t i d e n t i c a l i n u l t r a s t r u c t u r e t o C - t y p ep a r t i c l e s o f l e u k a e m i a v i r u s e s . T h e i n f e c t e d h o r s e sa r e C 3 - d e f i c i e n t , a n d c o m p l e m e n t c o a t s t h e e r y t h r o -c y t e s o f s o m e a n i m a l s a t v a r i o u s s t a g e s o f t h ed i s e a s e . I t i s p o s s i b l e t h a t v i r u s a n t i b o d y - c o m p l e x e so n t h e s u r f a c e o f t h e e r y t h r o c y t e s a c c o u n t f o r t h ep r e s e n c e o f c o m p l e m e n t , i n w h i c h c a s e t h e r e i s n on e e d t o p o s t u l a t e t h e p r e s e n c e o f t r u e a u t o i m m u n i t y .T h i s c o n di t i o n w o u l d t h e n b e c o n s i d e r e d among t h ei m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e s .

M y c o p l a s m a i n f e c t i o nM y c o p l a s m a p n e u m o n i a e i n f e c t i o n i n m a n i s r e g u -l a r l y f o l l o w e d b y t h e t r a n s i e n t a p p e a ra n c e o f c o l d

a u t o an t i b o d y w i t h s p e c i f i c i t y a g a i n s t t h e I o r i b l o o dg r o u p a n t i g e n . I t h a s a l s o b e e n r e p o r t e d t h a t a n t i -b o d i e s t o s o m e c e l l c o m p o n e n t s o f l u n g t i s s u e a r ep r e s e n t , a n d t h i s f i n d i n g w o u l d b e w o r t h c o n f i r m i n g .A n t i b o d i e s w i t h a n t i - I s p e c i f i c i t y h a v e b e e n r e p r o -d u c e d i n o n e e x p e r i m e n t b y i n o c u l a t i n g M. p n e u m o -n i a e i n t o r a b b i t s . C l a i m s t h a t r h e u m a t o i d a r t h r i t i s i sr e l a t e d t o i n f e c t i o n b y M. f e r m e n t a n s h a v e n o t b e e ns u b s t a n t i a t e d , a n d t h e r e i s a s y e t n o s t r o n g e v i d e n c ef o r a v i r a l e t i o l o g y o f t h i s d i s e a s e .

who 1972 memoranda vax as bioweapon 2

Documents