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1gt 97 4DISPOSICIOacuteN N-
2013 - 4iWdd iacuteS~ de ea4~ tJ-t ~ de 1313
~deSa1laquodSlaquoJrdaJUacutea de P0tampa4t~e1~
r1t 1tr 7
2 4 S~P 2013BUENOSAIRES
VISTO el Expediente NO 1-0047-0000-012864-13-8 del Registro
de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea
Meacutedica y
CONSIDERANDO
Que por las presentes actuaciones la firma BRISTOL MYERS
SQUIBB Co representada en el paiacutes por BRISTOL MYERS SQUIBB
ARGENTINA SRL solicita la aprobacioacuten de nuevos proyectos de
prospectos y la informacioacuten para el paciente para la Especialidad Medicinal
denominada SPRYCEL DASATINIB Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten
COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 20 mg - 50 mg - 70 mg - 100 mg
aprobada por Certificado NO53316
Que los proyectos presentados se encuadran dentro de los
alcances de las normativas vigentes Ley de Medicamentos 16463
Decreto 15092 Y la Disposicioacuten Ndeg 590496 y la Circular ANMAT Ndeg
0042013
Que los procedimientos para las modificaciones yo rectificaciones
de los datos caracteriacutesticos correspondientes a un certificado de
iL Especialidad Medicinal otorgado en los teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT
jIr 1
DISPOSICION NS 97 42013 - Aii4-det iacute$~ de ea A44ampa ~ (olaquo4titlaquoltiexclente de 1113
~deSatadS~ deP0tttiu4
iexcliexcliquest9~e1~ri1tJtA 7
N0 575596 se encuentran establecidos en la Disposicioacuten ANMAT NO
607797
Que a fojas 328 obra el informe teacutecnico favorable del Instituto
Nacional de Medicamentos
Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por los
Decretos Nros 149092 y 127113
Por ello
EL ADMINISTRADOR DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE
MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIacuteA MEacuteDICA
DISPONE
ARTICULO 1deg Autoriacutezase el cambio de prospectos y la informacioacuten para
el paciente presentado para la Especialidad Medicinal denominada
SPRYCEL DASATINIB Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten
COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 20 mg - 50 mg - 70 mg - 100 mg
aprobada por Certificado NO 53316 Y Disposicioacuten Ndeg 615906 propiedad
de la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el paiacutes por
BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL cuyos textos constan de
fojas 3 a 104 para los prospectos y de fojas 140 a 157 para la
f1 informacioacuten para el paciente
6 1 2
DISPOSICION N- 5 97 42013 - Aih det iacuteS~ de ea A~ tJ-at ~ de 1113
~deSatlaquodS~ def)otaacuteiea4iacuteli~laquotadOacutele e 11Wtttat04
41t t4 7
ARTICULO 20 - Sustituacuteyase en el Anexo 11 de la Disposicioacuten autorizante
ANMAT NO 615906 los prospectos autorizados por las fojas 3 a 36 y la
informacioacuten para el paciente autorizada por las fojas 140 a 145 de las
aprobadas en el artiacuteculo 10 los que integraraacuten en el Anexo I de la
presente
ARTICULO 30 - Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de
modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la presente
disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 53316 en los
teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797
ARTICULO 40 - Regiacutestrese por Mesa de Entradas notifiacutequese al
interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente
disposicioacuten conjuntamente con los prospectos la informacioacuten para el
paciente y Anexos giacuterese al Departamento de Registro a los fines de
confeccionar el legajo correspondiente Cumplido Archiacutevese
EXPEDIENTE NO 1-0047-0000-012864-13-8
DISPOSICIOacuteN NO 5 9 7 4js
Dr C LOS CHIALEAdministrador Nacional
AJIIIMAT
3
2013 - rlii4det iacute$~ de earI~ tJe-at ~ de 1113~deSatadS~deP~iacutef~dOacute e lwtitU
An tA 7
ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES
El Administrador de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten
No5974a los efectos de su anexado en el Certificado de
Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 53316 Y de acuerdo a lo
solicitado por la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el
paiacutes por BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL del producto
inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo
Nombre comercialGeneacutericos SPRYCEL DASATINIB Forma
farmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 20 mg - 50
mg - 70 mg - 100 mg-
Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO615906-
Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-016023-06-0-
DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA
Prospectos informacioacuten Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 3 apara el paciente Ndeg 218912- 104 corresponde
desglosar e fs 3 a 36Informacioacuten para elpaciente de fs 140 a157 correspondedesglosar de fs 140 a145-
4
2013- 4ih id ~ aacutepound ea4~ ~ ~ aacutepound Ir13
~deSatlaquodSlaquoJZdaJUacute4 de otltieaJiacuteliet)tadOacute e 1l1JtlflaquotQJ
-tn 1tf 7
El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de
Autorizacioacuten antes mencionado
Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM
a la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el paiacutes por
BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL Titular del Certificado de
Autorizacioacuten NO 53316 en la Ciudad de Buenos Aires a los2 4 SEP 2013
diacuteas del mes de
Expediente Ndeg 1-0047-0000-012864-13-8
DISPOSICIOacuteN Ndeg
js5974
5
Dr ARLOSCHIALEAdmlnlatrado Naolonal
~JgtlAJI
5974SPRYCEL Physician Insert - Argentina
Ineludes the following revisions addition of 2 and 3-year data from newly diagnosedchronic phase CML trial including mutation data addition of 5-year data from chronicphase CML lOOmg daily dose in imatinib resistant or intolerant patients addition of
adverse reactions VlIth nerve paralysis visual impairment and ileus revised Overdosagesection other editorial revisions - JUNE 2013
bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL(dasatinib) TabletasComprimidos RecubiertosNota Se han omitido secciones subsecciones ylo tablas numeradas de la informacioacuten
completa sobre prescripcioacuten por no ser aplicables
FOacuteRMULA CUALlCUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene x 20 mgDasatinib (como monohidrato) 20 mg
Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaCroscarmelosa soacutedicaHidroxipropilcelulosaEstearato de magnesioOpadry blanco YS-1-18177-A(hipromelosa dioacutexido de titaniopolietilenglicol)
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICA
Inhibidor de quinasa
27mg27mg32 mg24 mg04 mg32 mg
x50mg x70mg x 100mg50mg 70 mg 100 mg
675 mg 945 mg 135 mg675 mg 945 mg 135 mg8 mg 112 mg 16 mg6 mg 84 mg 12 mg1 mg 14 mg 2 mg7 mg 84 mg 12 mg
1 INDICACIONES Y USOSPRYCEL estaacute indicado para el tratamiento de adultos con
bull
bull
leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fasecroacutenica de diagnoacutestico reciente La eficacia de SPRYCEL se basa en los iacutendices derespuesta citogeneacutetica y resPuJe~a molecular mayor [ver Estudios Cliacutenicos (l41)) Elensayo se encuentra en curs se requeriraacuten datos adicionales para determiacutenar elresultado a largo plazo t 4 Ogty
~
LMC Ph+ en fase croacutenica a l rad~tt~loblaacutestica o linfoblaacutestica con resistencia orv~ (0
intolerancia a tratamiento pre a~HiexclriY9~inib 110 0 ~o S R L~tr ~ o rislolMyrsSqulbnArge~lina
9 ~eGo LORE AOOMING Zv dbull Ap era a
1
I
5974bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo
resistencia o intolerancia a tratamiento previo
2 POSOLOGiacuteADOSIS Y ADMINISTRACiOacuteNLa dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) es de100 mg administrado oralmente una vez al diacutea La dosis inicial recomendada deSPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) en fase acelerada leucemia mieloidecroacutenica (LMC) en fase mieloblaacutestica o linfoblaacutestica oLLA Ph+ es de 140 mgadministrado oralmente una vez al diacutea No se deben partir o triturar lastabletascomprimidos recubiertos deben tragarse enteros SPRYCEL puede tomarse con osin alimento ya sea en la mantildeana o en la noche
En los estudios cliacutenicos se continuoacute el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observoacute unaprogresioacuten de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente No se hainvestigado el efecto de suspender el tratamiento despueacutes de lograr una respuesta citogeneacuteticacompleta (complete cytogenetic response CCyR)
21 Modificacioacuten de la Dosis
Inductores concomitantes potentes de CYP3A4 El uso de inductores concomitantespotentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmaacuteticas de dasatinib y su usodebe evitarse (por ej dexametasona fenitoiacutena carbamazepina rifampicina rifabutina yfenobarbital) La hierba de San Juan eS Johns Wort) puede disminuir las concentraciones
plasmaacuteticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse De acuerdo con losestudios farmacocineacuteticos en caso que se deba coadministrar un inductor potente deCYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL Si se aumenta la dosisde SPRYCEL debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad [verInteracciones Farmacoloacutegicas (72)]
Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4 Los inhibidores de CYP3A4 (por ejketoconazol itraconazol claritromicina atazanavir indinavir nefazodona nelfinavirritonavir saquinavir telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib El jugo de pomelo tambieacuten puede aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib y su uso debe evitarse
Se recomienda si es posible la seleccioacuten de una medicacioacuten concomitante alternativa conun potencial nulo o miacutenimo de i~bicioacuten de enzimas Si se debe administrar SPRYCELcon un inhibidor de CYP3A4 p t nte se debe considerar una disminucioacuten de la dosisSobre la base deacute los estudios fIr acocineacuteticos debe considerarse una reduccioacuten de ladosis hasta 20 mg por dia paral acientes ~~iexclfC~(manSPRYCEL lOOmg por diacutea Debeconsiderarse una reduccioacuten de l osi~ 1famp~~140mg por diacutea para los pacientes que toman
ri ~lt Ifiexcls 5nuibnAryenma KJ 140 mg de SPRYCEL por diacutea ~ eiexclsp 3lcq~St e~ 1l~~61ldeSPRYCEL~ ~o v ~J~T~ Ct 1~o lt$lta Al)()dpl~rl
~tQ (gt 00 2)0
uuml--
d
ajusten el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) al intervalo observadoinhibidores del CYP3A4 No obstante no hay datos cliacutenicos sobre estos ajustes de dosisobtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 Si no setolera SPRYCEL despueacutes de la disminucioacuten de la dosis el uso de inhibidores potentes deCYP3A4 debe interrumpirse o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamientocon el inhibidor haya terminado Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentesdebe permitirse un periacuteodo de reposo farmacoloacutegico de aproximadamente 1 semana antesde aumentar la dosis de SPRYCEL [Ver Interacciones Farmacoloacutegicas (71)
22 Incremento Gradual de la DosisEn los estudios cliacutenicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ se permitioacute elincremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al diacutea (LMC en fase croacutenica) o 180 mguna vez al diacutea (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habiacutean alcanzadouna respuesta hematoloacutegica o citogeneacutetica a la dosis inicial recomendada
23 Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas
Mielosupresioacuten
En los estudios cliacutenicos se controloacute la mielosupresioacuten mediante la interrupcioacuten oreduccioacuten de la dosis o la descontinuacioacuten de la terapia del estudio Se ha usado el factorde crecimiento hematopoyeacutetico en pacientes con mielosupresioacuten resistente Las normaspara las modificaciones de la dosis estaacuten resumidas en la Tabla l
597
o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
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7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
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ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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- 00000045
-
DISPOSICION NS 97 42013 - Aii4-det iacute$~ de ea A44ampa ~ (olaquo4titlaquoltiexclente de 1113
~deSatadS~ deP0tttiu4
iexcliexcliquest9~e1~ri1tJtA 7
N0 575596 se encuentran establecidos en la Disposicioacuten ANMAT NO
607797
Que a fojas 328 obra el informe teacutecnico favorable del Instituto
Nacional de Medicamentos
Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por los
Decretos Nros 149092 y 127113
Por ello
EL ADMINISTRADOR DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE
MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIacuteA MEacuteDICA
DISPONE
ARTICULO 1deg Autoriacutezase el cambio de prospectos y la informacioacuten para
el paciente presentado para la Especialidad Medicinal denominada
SPRYCEL DASATINIB Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten
COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 20 mg - 50 mg - 70 mg - 100 mg
aprobada por Certificado NO 53316 Y Disposicioacuten Ndeg 615906 propiedad
de la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el paiacutes por
BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL cuyos textos constan de
fojas 3 a 104 para los prospectos y de fojas 140 a 157 para la
f1 informacioacuten para el paciente
6 1 2
DISPOSICION N- 5 97 42013 - Aih det iacuteS~ de ea A~ tJ-at ~ de 1113
~deSatlaquodS~ def)otaacuteiea4iacuteli~laquotadOacutele e 11Wtttat04
41t t4 7
ARTICULO 20 - Sustituacuteyase en el Anexo 11 de la Disposicioacuten autorizante
ANMAT NO 615906 los prospectos autorizados por las fojas 3 a 36 y la
informacioacuten para el paciente autorizada por las fojas 140 a 145 de las
aprobadas en el artiacuteculo 10 los que integraraacuten en el Anexo I de la
presente
ARTICULO 30 - Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de
modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la presente
disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 53316 en los
teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797
ARTICULO 40 - Regiacutestrese por Mesa de Entradas notifiacutequese al
interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente
disposicioacuten conjuntamente con los prospectos la informacioacuten para el
paciente y Anexos giacuterese al Departamento de Registro a los fines de
confeccionar el legajo correspondiente Cumplido Archiacutevese
EXPEDIENTE NO 1-0047-0000-012864-13-8
DISPOSICIOacuteN NO 5 9 7 4js
Dr C LOS CHIALEAdministrador Nacional
AJIIIMAT
3
2013 - rlii4det iacute$~ de earI~ tJe-at ~ de 1113~deSatadS~deP~iacutef~dOacute e lwtitU
An tA 7
ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES
El Administrador de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten
No5974a los efectos de su anexado en el Certificado de
Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 53316 Y de acuerdo a lo
solicitado por la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el
paiacutes por BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL del producto
inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo
Nombre comercialGeneacutericos SPRYCEL DASATINIB Forma
farmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 20 mg - 50
mg - 70 mg - 100 mg-
Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO615906-
Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-016023-06-0-
DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA
Prospectos informacioacuten Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 3 apara el paciente Ndeg 218912- 104 corresponde
desglosar e fs 3 a 36Informacioacuten para elpaciente de fs 140 a157 correspondedesglosar de fs 140 a145-
4
2013- 4ih id ~ aacutepound ea4~ ~ ~ aacutepound Ir13
~deSatlaquodSlaquoJZdaJUacute4 de otltieaJiacuteliet)tadOacute e 1l1JtlflaquotQJ
-tn 1tf 7
El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de
Autorizacioacuten antes mencionado
Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM
a la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el paiacutes por
BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL Titular del Certificado de
Autorizacioacuten NO 53316 en la Ciudad de Buenos Aires a los2 4 SEP 2013
diacuteas del mes de
Expediente Ndeg 1-0047-0000-012864-13-8
DISPOSICIOacuteN Ndeg
js5974
5
Dr ARLOSCHIALEAdmlnlatrado Naolonal
~JgtlAJI
5974SPRYCEL Physician Insert - Argentina
Ineludes the following revisions addition of 2 and 3-year data from newly diagnosedchronic phase CML trial including mutation data addition of 5-year data from chronicphase CML lOOmg daily dose in imatinib resistant or intolerant patients addition of
adverse reactions VlIth nerve paralysis visual impairment and ileus revised Overdosagesection other editorial revisions - JUNE 2013
bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL(dasatinib) TabletasComprimidos RecubiertosNota Se han omitido secciones subsecciones ylo tablas numeradas de la informacioacuten
completa sobre prescripcioacuten por no ser aplicables
FOacuteRMULA CUALlCUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene x 20 mgDasatinib (como monohidrato) 20 mg
Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaCroscarmelosa soacutedicaHidroxipropilcelulosaEstearato de magnesioOpadry blanco YS-1-18177-A(hipromelosa dioacutexido de titaniopolietilenglicol)
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICA
Inhibidor de quinasa
27mg27mg32 mg24 mg04 mg32 mg
x50mg x70mg x 100mg50mg 70 mg 100 mg
675 mg 945 mg 135 mg675 mg 945 mg 135 mg8 mg 112 mg 16 mg6 mg 84 mg 12 mg1 mg 14 mg 2 mg7 mg 84 mg 12 mg
1 INDICACIONES Y USOSPRYCEL estaacute indicado para el tratamiento de adultos con
bull
bull
leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fasecroacutenica de diagnoacutestico reciente La eficacia de SPRYCEL se basa en los iacutendices derespuesta citogeneacutetica y resPuJe~a molecular mayor [ver Estudios Cliacutenicos (l41)) Elensayo se encuentra en curs se requeriraacuten datos adicionales para determiacutenar elresultado a largo plazo t 4 Ogty
~
LMC Ph+ en fase croacutenica a l rad~tt~loblaacutestica o linfoblaacutestica con resistencia orv~ (0
intolerancia a tratamiento pre a~HiexclriY9~inib 110 0 ~o S R L~tr ~ o rislolMyrsSqulbnArge~lina
9 ~eGo LORE AOOMING Zv dbull Ap era a
1
I
5974bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo
resistencia o intolerancia a tratamiento previo
2 POSOLOGiacuteADOSIS Y ADMINISTRACiOacuteNLa dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) es de100 mg administrado oralmente una vez al diacutea La dosis inicial recomendada deSPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) en fase acelerada leucemia mieloidecroacutenica (LMC) en fase mieloblaacutestica o linfoblaacutestica oLLA Ph+ es de 140 mgadministrado oralmente una vez al diacutea No se deben partir o triturar lastabletascomprimidos recubiertos deben tragarse enteros SPRYCEL puede tomarse con osin alimento ya sea en la mantildeana o en la noche
En los estudios cliacutenicos se continuoacute el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observoacute unaprogresioacuten de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente No se hainvestigado el efecto de suspender el tratamiento despueacutes de lograr una respuesta citogeneacuteticacompleta (complete cytogenetic response CCyR)
21 Modificacioacuten de la Dosis
Inductores concomitantes potentes de CYP3A4 El uso de inductores concomitantespotentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmaacuteticas de dasatinib y su usodebe evitarse (por ej dexametasona fenitoiacutena carbamazepina rifampicina rifabutina yfenobarbital) La hierba de San Juan eS Johns Wort) puede disminuir las concentraciones
plasmaacuteticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse De acuerdo con losestudios farmacocineacuteticos en caso que se deba coadministrar un inductor potente deCYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL Si se aumenta la dosisde SPRYCEL debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad [verInteracciones Farmacoloacutegicas (72)]
Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4 Los inhibidores de CYP3A4 (por ejketoconazol itraconazol claritromicina atazanavir indinavir nefazodona nelfinavirritonavir saquinavir telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib El jugo de pomelo tambieacuten puede aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib y su uso debe evitarse
Se recomienda si es posible la seleccioacuten de una medicacioacuten concomitante alternativa conun potencial nulo o miacutenimo de i~bicioacuten de enzimas Si se debe administrar SPRYCELcon un inhibidor de CYP3A4 p t nte se debe considerar una disminucioacuten de la dosisSobre la base deacute los estudios fIr acocineacuteticos debe considerarse una reduccioacuten de ladosis hasta 20 mg por dia paral acientes ~~iexclfC~(manSPRYCEL lOOmg por diacutea Debeconsiderarse una reduccioacuten de l osi~ 1famp~~140mg por diacutea para los pacientes que toman
ri ~lt Ifiexcls 5nuibnAryenma KJ 140 mg de SPRYCEL por diacutea ~ eiexclsp 3lcq~St e~ 1l~~61ldeSPRYCEL~ ~o v ~J~T~ Ct 1~o lt$lta Al)()dpl~rl
~tQ (gt 00 2)0
uuml--
d
ajusten el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) al intervalo observadoinhibidores del CYP3A4 No obstante no hay datos cliacutenicos sobre estos ajustes de dosisobtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 Si no setolera SPRYCEL despueacutes de la disminucioacuten de la dosis el uso de inhibidores potentes deCYP3A4 debe interrumpirse o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamientocon el inhibidor haya terminado Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentesdebe permitirse un periacuteodo de reposo farmacoloacutegico de aproximadamente 1 semana antesde aumentar la dosis de SPRYCEL [Ver Interacciones Farmacoloacutegicas (71)
22 Incremento Gradual de la DosisEn los estudios cliacutenicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ se permitioacute elincremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al diacutea (LMC en fase croacutenica) o 180 mguna vez al diacutea (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habiacutean alcanzadouna respuesta hematoloacutegica o citogeneacutetica a la dosis inicial recomendada
23 Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas
Mielosupresioacuten
En los estudios cliacutenicos se controloacute la mielosupresioacuten mediante la interrupcioacuten oreduccioacuten de la dosis o la descontinuacioacuten de la terapia del estudio Se ha usado el factorde crecimiento hematopoyeacutetico en pacientes con mielosupresioacuten resistente Las normaspara las modificaciones de la dosis estaacuten resumidas en la Tabla l
597
o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
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5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
- 00000001
- 00000002
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- 00000043
- 00000044
- 00000045
-
DISPOSICION N- 5 97 42013 - Aih det iacuteS~ de ea A~ tJ-at ~ de 1113
~deSatlaquodS~ def)otaacuteiea4iacuteli~laquotadOacutele e 11Wtttat04
41t t4 7
ARTICULO 20 - Sustituacuteyase en el Anexo 11 de la Disposicioacuten autorizante
ANMAT NO 615906 los prospectos autorizados por las fojas 3 a 36 y la
informacioacuten para el paciente autorizada por las fojas 140 a 145 de las
aprobadas en el artiacuteculo 10 los que integraraacuten en el Anexo I de la
presente
ARTICULO 30 - Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de
modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la presente
disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 53316 en los
teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797
ARTICULO 40 - Regiacutestrese por Mesa de Entradas notifiacutequese al
interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente
disposicioacuten conjuntamente con los prospectos la informacioacuten para el
paciente y Anexos giacuterese al Departamento de Registro a los fines de
confeccionar el legajo correspondiente Cumplido Archiacutevese
EXPEDIENTE NO 1-0047-0000-012864-13-8
DISPOSICIOacuteN NO 5 9 7 4js
Dr C LOS CHIALEAdministrador Nacional
AJIIIMAT
3
2013 - rlii4det iacute$~ de earI~ tJe-at ~ de 1113~deSatadS~deP~iacutef~dOacute e lwtitU
An tA 7
ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES
El Administrador de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten
No5974a los efectos de su anexado en el Certificado de
Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 53316 Y de acuerdo a lo
solicitado por la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el
paiacutes por BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL del producto
inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo
Nombre comercialGeneacutericos SPRYCEL DASATINIB Forma
farmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 20 mg - 50
mg - 70 mg - 100 mg-
Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO615906-
Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-016023-06-0-
DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA
Prospectos informacioacuten Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 3 apara el paciente Ndeg 218912- 104 corresponde
desglosar e fs 3 a 36Informacioacuten para elpaciente de fs 140 a157 correspondedesglosar de fs 140 a145-
4
2013- 4ih id ~ aacutepound ea4~ ~ ~ aacutepound Ir13
~deSatlaquodSlaquoJZdaJUacute4 de otltieaJiacuteliet)tadOacute e 1l1JtlflaquotQJ
-tn 1tf 7
El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de
Autorizacioacuten antes mencionado
Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM
a la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el paiacutes por
BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL Titular del Certificado de
Autorizacioacuten NO 53316 en la Ciudad de Buenos Aires a los2 4 SEP 2013
diacuteas del mes de
Expediente Ndeg 1-0047-0000-012864-13-8
DISPOSICIOacuteN Ndeg
js5974
5
Dr ARLOSCHIALEAdmlnlatrado Naolonal
~JgtlAJI
5974SPRYCEL Physician Insert - Argentina
Ineludes the following revisions addition of 2 and 3-year data from newly diagnosedchronic phase CML trial including mutation data addition of 5-year data from chronicphase CML lOOmg daily dose in imatinib resistant or intolerant patients addition of
adverse reactions VlIth nerve paralysis visual impairment and ileus revised Overdosagesection other editorial revisions - JUNE 2013
bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL(dasatinib) TabletasComprimidos RecubiertosNota Se han omitido secciones subsecciones ylo tablas numeradas de la informacioacuten
completa sobre prescripcioacuten por no ser aplicables
FOacuteRMULA CUALlCUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene x 20 mgDasatinib (como monohidrato) 20 mg
Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaCroscarmelosa soacutedicaHidroxipropilcelulosaEstearato de magnesioOpadry blanco YS-1-18177-A(hipromelosa dioacutexido de titaniopolietilenglicol)
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICA
Inhibidor de quinasa
27mg27mg32 mg24 mg04 mg32 mg
x50mg x70mg x 100mg50mg 70 mg 100 mg
675 mg 945 mg 135 mg675 mg 945 mg 135 mg8 mg 112 mg 16 mg6 mg 84 mg 12 mg1 mg 14 mg 2 mg7 mg 84 mg 12 mg
1 INDICACIONES Y USOSPRYCEL estaacute indicado para el tratamiento de adultos con
bull
bull
leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fasecroacutenica de diagnoacutestico reciente La eficacia de SPRYCEL se basa en los iacutendices derespuesta citogeneacutetica y resPuJe~a molecular mayor [ver Estudios Cliacutenicos (l41)) Elensayo se encuentra en curs se requeriraacuten datos adicionales para determiacutenar elresultado a largo plazo t 4 Ogty
~
LMC Ph+ en fase croacutenica a l rad~tt~loblaacutestica o linfoblaacutestica con resistencia orv~ (0
intolerancia a tratamiento pre a~HiexclriY9~inib 110 0 ~o S R L~tr ~ o rislolMyrsSqulbnArge~lina
9 ~eGo LORE AOOMING Zv dbull Ap era a
1
I
5974bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo
resistencia o intolerancia a tratamiento previo
2 POSOLOGiacuteADOSIS Y ADMINISTRACiOacuteNLa dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) es de100 mg administrado oralmente una vez al diacutea La dosis inicial recomendada deSPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) en fase acelerada leucemia mieloidecroacutenica (LMC) en fase mieloblaacutestica o linfoblaacutestica oLLA Ph+ es de 140 mgadministrado oralmente una vez al diacutea No se deben partir o triturar lastabletascomprimidos recubiertos deben tragarse enteros SPRYCEL puede tomarse con osin alimento ya sea en la mantildeana o en la noche
En los estudios cliacutenicos se continuoacute el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observoacute unaprogresioacuten de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente No se hainvestigado el efecto de suspender el tratamiento despueacutes de lograr una respuesta citogeneacuteticacompleta (complete cytogenetic response CCyR)
21 Modificacioacuten de la Dosis
Inductores concomitantes potentes de CYP3A4 El uso de inductores concomitantespotentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmaacuteticas de dasatinib y su usodebe evitarse (por ej dexametasona fenitoiacutena carbamazepina rifampicina rifabutina yfenobarbital) La hierba de San Juan eS Johns Wort) puede disminuir las concentraciones
plasmaacuteticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse De acuerdo con losestudios farmacocineacuteticos en caso que se deba coadministrar un inductor potente deCYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL Si se aumenta la dosisde SPRYCEL debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad [verInteracciones Farmacoloacutegicas (72)]
Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4 Los inhibidores de CYP3A4 (por ejketoconazol itraconazol claritromicina atazanavir indinavir nefazodona nelfinavirritonavir saquinavir telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib El jugo de pomelo tambieacuten puede aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib y su uso debe evitarse
Se recomienda si es posible la seleccioacuten de una medicacioacuten concomitante alternativa conun potencial nulo o miacutenimo de i~bicioacuten de enzimas Si se debe administrar SPRYCELcon un inhibidor de CYP3A4 p t nte se debe considerar una disminucioacuten de la dosisSobre la base deacute los estudios fIr acocineacuteticos debe considerarse una reduccioacuten de ladosis hasta 20 mg por dia paral acientes ~~iexclfC~(manSPRYCEL lOOmg por diacutea Debeconsiderarse una reduccioacuten de l osi~ 1famp~~140mg por diacutea para los pacientes que toman
ri ~lt Ifiexcls 5nuibnAryenma KJ 140 mg de SPRYCEL por diacutea ~ eiexclsp 3lcq~St e~ 1l~~61ldeSPRYCEL~ ~o v ~J~T~ Ct 1~o lt$lta Al)()dpl~rl
~tQ (gt 00 2)0
uuml--
d
ajusten el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) al intervalo observadoinhibidores del CYP3A4 No obstante no hay datos cliacutenicos sobre estos ajustes de dosisobtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 Si no setolera SPRYCEL despueacutes de la disminucioacuten de la dosis el uso de inhibidores potentes deCYP3A4 debe interrumpirse o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamientocon el inhibidor haya terminado Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentesdebe permitirse un periacuteodo de reposo farmacoloacutegico de aproximadamente 1 semana antesde aumentar la dosis de SPRYCEL [Ver Interacciones Farmacoloacutegicas (71)
22 Incremento Gradual de la DosisEn los estudios cliacutenicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ se permitioacute elincremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al diacutea (LMC en fase croacutenica) o 180 mguna vez al diacutea (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habiacutean alcanzadouna respuesta hematoloacutegica o citogeneacutetica a la dosis inicial recomendada
23 Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas
Mielosupresioacuten
En los estudios cliacutenicos se controloacute la mielosupresioacuten mediante la interrupcioacuten oreduccioacuten de la dosis o la descontinuacioacuten de la terapia del estudio Se ha usado el factorde crecimiento hematopoyeacutetico en pacientes con mielosupresioacuten resistente Las normaspara las modificaciones de la dosis estaacuten resumidas en la Tabla l
597
o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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2013 - rlii4det iacute$~ de earI~ tJe-at ~ de 1113~deSatadS~deP~iacutef~dOacute e lwtitU
An tA 7
ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES
El Administrador de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten
No5974a los efectos de su anexado en el Certificado de
Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 53316 Y de acuerdo a lo
solicitado por la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el
paiacutes por BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL del producto
inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo
Nombre comercialGeneacutericos SPRYCEL DASATINIB Forma
farmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 20 mg - 50
mg - 70 mg - 100 mg-
Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO615906-
Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-016023-06-0-
DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA
Prospectos informacioacuten Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 3 apara el paciente Ndeg 218912- 104 corresponde
desglosar e fs 3 a 36Informacioacuten para elpaciente de fs 140 a157 correspondedesglosar de fs 140 a145-
4
2013- 4ih id ~ aacutepound ea4~ ~ ~ aacutepound Ir13
~deSatlaquodSlaquoJZdaJUacute4 de otltieaJiacuteliet)tadOacute e 1l1JtlflaquotQJ
-tn 1tf 7
El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de
Autorizacioacuten antes mencionado
Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM
a la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el paiacutes por
BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL Titular del Certificado de
Autorizacioacuten NO 53316 en la Ciudad de Buenos Aires a los2 4 SEP 2013
diacuteas del mes de
Expediente Ndeg 1-0047-0000-012864-13-8
DISPOSICIOacuteN Ndeg
js5974
5
Dr ARLOSCHIALEAdmlnlatrado Naolonal
~JgtlAJI
5974SPRYCEL Physician Insert - Argentina
Ineludes the following revisions addition of 2 and 3-year data from newly diagnosedchronic phase CML trial including mutation data addition of 5-year data from chronicphase CML lOOmg daily dose in imatinib resistant or intolerant patients addition of
adverse reactions VlIth nerve paralysis visual impairment and ileus revised Overdosagesection other editorial revisions - JUNE 2013
bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL(dasatinib) TabletasComprimidos RecubiertosNota Se han omitido secciones subsecciones ylo tablas numeradas de la informacioacuten
completa sobre prescripcioacuten por no ser aplicables
FOacuteRMULA CUALlCUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene x 20 mgDasatinib (como monohidrato) 20 mg
Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaCroscarmelosa soacutedicaHidroxipropilcelulosaEstearato de magnesioOpadry blanco YS-1-18177-A(hipromelosa dioacutexido de titaniopolietilenglicol)
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICA
Inhibidor de quinasa
27mg27mg32 mg24 mg04 mg32 mg
x50mg x70mg x 100mg50mg 70 mg 100 mg
675 mg 945 mg 135 mg675 mg 945 mg 135 mg8 mg 112 mg 16 mg6 mg 84 mg 12 mg1 mg 14 mg 2 mg7 mg 84 mg 12 mg
1 INDICACIONES Y USOSPRYCEL estaacute indicado para el tratamiento de adultos con
bull
bull
leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fasecroacutenica de diagnoacutestico reciente La eficacia de SPRYCEL se basa en los iacutendices derespuesta citogeneacutetica y resPuJe~a molecular mayor [ver Estudios Cliacutenicos (l41)) Elensayo se encuentra en curs se requeriraacuten datos adicionales para determiacutenar elresultado a largo plazo t 4 Ogty
~
LMC Ph+ en fase croacutenica a l rad~tt~loblaacutestica o linfoblaacutestica con resistencia orv~ (0
intolerancia a tratamiento pre a~HiexclriY9~inib 110 0 ~o S R L~tr ~ o rislolMyrsSqulbnArge~lina
9 ~eGo LORE AOOMING Zv dbull Ap era a
1
I
5974bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo
resistencia o intolerancia a tratamiento previo
2 POSOLOGiacuteADOSIS Y ADMINISTRACiOacuteNLa dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) es de100 mg administrado oralmente una vez al diacutea La dosis inicial recomendada deSPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) en fase acelerada leucemia mieloidecroacutenica (LMC) en fase mieloblaacutestica o linfoblaacutestica oLLA Ph+ es de 140 mgadministrado oralmente una vez al diacutea No se deben partir o triturar lastabletascomprimidos recubiertos deben tragarse enteros SPRYCEL puede tomarse con osin alimento ya sea en la mantildeana o en la noche
En los estudios cliacutenicos se continuoacute el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observoacute unaprogresioacuten de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente No se hainvestigado el efecto de suspender el tratamiento despueacutes de lograr una respuesta citogeneacuteticacompleta (complete cytogenetic response CCyR)
21 Modificacioacuten de la Dosis
Inductores concomitantes potentes de CYP3A4 El uso de inductores concomitantespotentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmaacuteticas de dasatinib y su usodebe evitarse (por ej dexametasona fenitoiacutena carbamazepina rifampicina rifabutina yfenobarbital) La hierba de San Juan eS Johns Wort) puede disminuir las concentraciones
plasmaacuteticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse De acuerdo con losestudios farmacocineacuteticos en caso que se deba coadministrar un inductor potente deCYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL Si se aumenta la dosisde SPRYCEL debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad [verInteracciones Farmacoloacutegicas (72)]
Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4 Los inhibidores de CYP3A4 (por ejketoconazol itraconazol claritromicina atazanavir indinavir nefazodona nelfinavirritonavir saquinavir telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib El jugo de pomelo tambieacuten puede aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib y su uso debe evitarse
Se recomienda si es posible la seleccioacuten de una medicacioacuten concomitante alternativa conun potencial nulo o miacutenimo de i~bicioacuten de enzimas Si se debe administrar SPRYCELcon un inhibidor de CYP3A4 p t nte se debe considerar una disminucioacuten de la dosisSobre la base deacute los estudios fIr acocineacuteticos debe considerarse una reduccioacuten de ladosis hasta 20 mg por dia paral acientes ~~iexclfC~(manSPRYCEL lOOmg por diacutea Debeconsiderarse una reduccioacuten de l osi~ 1famp~~140mg por diacutea para los pacientes que toman
ri ~lt Ifiexcls 5nuibnAryenma KJ 140 mg de SPRYCEL por diacutea ~ eiexclsp 3lcq~St e~ 1l~~61ldeSPRYCEL~ ~o v ~J~T~ Ct 1~o lt$lta Al)()dpl~rl
~tQ (gt 00 2)0
uuml--
d
ajusten el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) al intervalo observadoinhibidores del CYP3A4 No obstante no hay datos cliacutenicos sobre estos ajustes de dosisobtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 Si no setolera SPRYCEL despueacutes de la disminucioacuten de la dosis el uso de inhibidores potentes deCYP3A4 debe interrumpirse o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamientocon el inhibidor haya terminado Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentesdebe permitirse un periacuteodo de reposo farmacoloacutegico de aproximadamente 1 semana antesde aumentar la dosis de SPRYCEL [Ver Interacciones Farmacoloacutegicas (71)
22 Incremento Gradual de la DosisEn los estudios cliacutenicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ se permitioacute elincremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al diacutea (LMC en fase croacutenica) o 180 mguna vez al diacutea (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habiacutean alcanzadouna respuesta hematoloacutegica o citogeneacutetica a la dosis inicial recomendada
23 Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas
Mielosupresioacuten
En los estudios cliacutenicos se controloacute la mielosupresioacuten mediante la interrupcioacuten oreduccioacuten de la dosis o la descontinuacioacuten de la terapia del estudio Se ha usado el factorde crecimiento hematopoyeacutetico en pacientes con mielosupresioacuten resistente Las normaspara las modificaciones de la dosis estaacuten resumidas en la Tabla l
597
o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
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gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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- 00000045
-
2013- 4ih id ~ aacutepound ea4~ ~ ~ aacutepound Ir13
~deSatlaquodSlaquoJZdaJUacute4 de otltieaJiacuteliet)tadOacute e 1l1JtlflaquotQJ
-tn 1tf 7
El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de
Autorizacioacuten antes mencionado
Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM
a la firma BRISTOL MYERS SQUIBB Co representada en el paiacutes por
BRISTOL MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL Titular del Certificado de
Autorizacioacuten NO 53316 en la Ciudad de Buenos Aires a los2 4 SEP 2013
diacuteas del mes de
Expediente Ndeg 1-0047-0000-012864-13-8
DISPOSICIOacuteN Ndeg
js5974
5
Dr ARLOSCHIALEAdmlnlatrado Naolonal
~JgtlAJI
5974SPRYCEL Physician Insert - Argentina
Ineludes the following revisions addition of 2 and 3-year data from newly diagnosedchronic phase CML trial including mutation data addition of 5-year data from chronicphase CML lOOmg daily dose in imatinib resistant or intolerant patients addition of
adverse reactions VlIth nerve paralysis visual impairment and ileus revised Overdosagesection other editorial revisions - JUNE 2013
bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL(dasatinib) TabletasComprimidos RecubiertosNota Se han omitido secciones subsecciones ylo tablas numeradas de la informacioacuten
completa sobre prescripcioacuten por no ser aplicables
FOacuteRMULA CUALlCUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene x 20 mgDasatinib (como monohidrato) 20 mg
Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaCroscarmelosa soacutedicaHidroxipropilcelulosaEstearato de magnesioOpadry blanco YS-1-18177-A(hipromelosa dioacutexido de titaniopolietilenglicol)
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICA
Inhibidor de quinasa
27mg27mg32 mg24 mg04 mg32 mg
x50mg x70mg x 100mg50mg 70 mg 100 mg
675 mg 945 mg 135 mg675 mg 945 mg 135 mg8 mg 112 mg 16 mg6 mg 84 mg 12 mg1 mg 14 mg 2 mg7 mg 84 mg 12 mg
1 INDICACIONES Y USOSPRYCEL estaacute indicado para el tratamiento de adultos con
bull
bull
leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fasecroacutenica de diagnoacutestico reciente La eficacia de SPRYCEL se basa en los iacutendices derespuesta citogeneacutetica y resPuJe~a molecular mayor [ver Estudios Cliacutenicos (l41)) Elensayo se encuentra en curs se requeriraacuten datos adicionales para determiacutenar elresultado a largo plazo t 4 Ogty
~
LMC Ph+ en fase croacutenica a l rad~tt~loblaacutestica o linfoblaacutestica con resistencia orv~ (0
intolerancia a tratamiento pre a~HiexclriY9~inib 110 0 ~o S R L~tr ~ o rislolMyrsSqulbnArge~lina
9 ~eGo LORE AOOMING Zv dbull Ap era a
1
I
5974bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo
resistencia o intolerancia a tratamiento previo
2 POSOLOGiacuteADOSIS Y ADMINISTRACiOacuteNLa dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) es de100 mg administrado oralmente una vez al diacutea La dosis inicial recomendada deSPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) en fase acelerada leucemia mieloidecroacutenica (LMC) en fase mieloblaacutestica o linfoblaacutestica oLLA Ph+ es de 140 mgadministrado oralmente una vez al diacutea No se deben partir o triturar lastabletascomprimidos recubiertos deben tragarse enteros SPRYCEL puede tomarse con osin alimento ya sea en la mantildeana o en la noche
En los estudios cliacutenicos se continuoacute el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observoacute unaprogresioacuten de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente No se hainvestigado el efecto de suspender el tratamiento despueacutes de lograr una respuesta citogeneacuteticacompleta (complete cytogenetic response CCyR)
21 Modificacioacuten de la Dosis
Inductores concomitantes potentes de CYP3A4 El uso de inductores concomitantespotentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmaacuteticas de dasatinib y su usodebe evitarse (por ej dexametasona fenitoiacutena carbamazepina rifampicina rifabutina yfenobarbital) La hierba de San Juan eS Johns Wort) puede disminuir las concentraciones
plasmaacuteticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse De acuerdo con losestudios farmacocineacuteticos en caso que se deba coadministrar un inductor potente deCYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL Si se aumenta la dosisde SPRYCEL debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad [verInteracciones Farmacoloacutegicas (72)]
Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4 Los inhibidores de CYP3A4 (por ejketoconazol itraconazol claritromicina atazanavir indinavir nefazodona nelfinavirritonavir saquinavir telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib El jugo de pomelo tambieacuten puede aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib y su uso debe evitarse
Se recomienda si es posible la seleccioacuten de una medicacioacuten concomitante alternativa conun potencial nulo o miacutenimo de i~bicioacuten de enzimas Si se debe administrar SPRYCELcon un inhibidor de CYP3A4 p t nte se debe considerar una disminucioacuten de la dosisSobre la base deacute los estudios fIr acocineacuteticos debe considerarse una reduccioacuten de ladosis hasta 20 mg por dia paral acientes ~~iexclfC~(manSPRYCEL lOOmg por diacutea Debeconsiderarse una reduccioacuten de l osi~ 1famp~~140mg por diacutea para los pacientes que toman
ri ~lt Ifiexcls 5nuibnAryenma KJ 140 mg de SPRYCEL por diacutea ~ eiexclsp 3lcq~St e~ 1l~~61ldeSPRYCEL~ ~o v ~J~T~ Ct 1~o lt$lta Al)()dpl~rl
~tQ (gt 00 2)0
uuml--
d
ajusten el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) al intervalo observadoinhibidores del CYP3A4 No obstante no hay datos cliacutenicos sobre estos ajustes de dosisobtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 Si no setolera SPRYCEL despueacutes de la disminucioacuten de la dosis el uso de inhibidores potentes deCYP3A4 debe interrumpirse o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamientocon el inhibidor haya terminado Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentesdebe permitirse un periacuteodo de reposo farmacoloacutegico de aproximadamente 1 semana antesde aumentar la dosis de SPRYCEL [Ver Interacciones Farmacoloacutegicas (71)
22 Incremento Gradual de la DosisEn los estudios cliacutenicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ se permitioacute elincremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al diacutea (LMC en fase croacutenica) o 180 mguna vez al diacutea (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habiacutean alcanzadouna respuesta hematoloacutegica o citogeneacutetica a la dosis inicial recomendada
23 Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas
Mielosupresioacuten
En los estudios cliacutenicos se controloacute la mielosupresioacuten mediante la interrupcioacuten oreduccioacuten de la dosis o la descontinuacioacuten de la terapia del estudio Se ha usado el factorde crecimiento hematopoyeacutetico en pacientes con mielosupresioacuten resistente Las normaspara las modificaciones de la dosis estaacuten resumidas en la Tabla l
597
o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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5974SPRYCEL Physician Insert - Argentina
Ineludes the following revisions addition of 2 and 3-year data from newly diagnosedchronic phase CML trial including mutation data addition of 5-year data from chronicphase CML lOOmg daily dose in imatinib resistant or intolerant patients addition of
adverse reactions VlIth nerve paralysis visual impairment and ileus revised Overdosagesection other editorial revisions - JUNE 2013
bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL(dasatinib) TabletasComprimidos RecubiertosNota Se han omitido secciones subsecciones ylo tablas numeradas de la informacioacuten
completa sobre prescripcioacuten por no ser aplicables
FOacuteRMULA CUALlCUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene x 20 mgDasatinib (como monohidrato) 20 mg
Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaCroscarmelosa soacutedicaHidroxipropilcelulosaEstearato de magnesioOpadry blanco YS-1-18177-A(hipromelosa dioacutexido de titaniopolietilenglicol)
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICA
Inhibidor de quinasa
27mg27mg32 mg24 mg04 mg32 mg
x50mg x70mg x 100mg50mg 70 mg 100 mg
675 mg 945 mg 135 mg675 mg 945 mg 135 mg8 mg 112 mg 16 mg6 mg 84 mg 12 mg1 mg 14 mg 2 mg7 mg 84 mg 12 mg
1 INDICACIONES Y USOSPRYCEL estaacute indicado para el tratamiento de adultos con
bull
bull
leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fasecroacutenica de diagnoacutestico reciente La eficacia de SPRYCEL se basa en los iacutendices derespuesta citogeneacutetica y resPuJe~a molecular mayor [ver Estudios Cliacutenicos (l41)) Elensayo se encuentra en curs se requeriraacuten datos adicionales para determiacutenar elresultado a largo plazo t 4 Ogty
~
LMC Ph+ en fase croacutenica a l rad~tt~loblaacutestica o linfoblaacutestica con resistencia orv~ (0
intolerancia a tratamiento pre a~HiexclriY9~inib 110 0 ~o S R L~tr ~ o rislolMyrsSqulbnArge~lina
9 ~eGo LORE AOOMING Zv dbull Ap era a
1
I
5974bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo
resistencia o intolerancia a tratamiento previo
2 POSOLOGiacuteADOSIS Y ADMINISTRACiOacuteNLa dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) es de100 mg administrado oralmente una vez al diacutea La dosis inicial recomendada deSPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) en fase acelerada leucemia mieloidecroacutenica (LMC) en fase mieloblaacutestica o linfoblaacutestica oLLA Ph+ es de 140 mgadministrado oralmente una vez al diacutea No se deben partir o triturar lastabletascomprimidos recubiertos deben tragarse enteros SPRYCEL puede tomarse con osin alimento ya sea en la mantildeana o en la noche
En los estudios cliacutenicos se continuoacute el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observoacute unaprogresioacuten de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente No se hainvestigado el efecto de suspender el tratamiento despueacutes de lograr una respuesta citogeneacuteticacompleta (complete cytogenetic response CCyR)
21 Modificacioacuten de la Dosis
Inductores concomitantes potentes de CYP3A4 El uso de inductores concomitantespotentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmaacuteticas de dasatinib y su usodebe evitarse (por ej dexametasona fenitoiacutena carbamazepina rifampicina rifabutina yfenobarbital) La hierba de San Juan eS Johns Wort) puede disminuir las concentraciones
plasmaacuteticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse De acuerdo con losestudios farmacocineacuteticos en caso que se deba coadministrar un inductor potente deCYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL Si se aumenta la dosisde SPRYCEL debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad [verInteracciones Farmacoloacutegicas (72)]
Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4 Los inhibidores de CYP3A4 (por ejketoconazol itraconazol claritromicina atazanavir indinavir nefazodona nelfinavirritonavir saquinavir telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib El jugo de pomelo tambieacuten puede aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib y su uso debe evitarse
Se recomienda si es posible la seleccioacuten de una medicacioacuten concomitante alternativa conun potencial nulo o miacutenimo de i~bicioacuten de enzimas Si se debe administrar SPRYCELcon un inhibidor de CYP3A4 p t nte se debe considerar una disminucioacuten de la dosisSobre la base deacute los estudios fIr acocineacuteticos debe considerarse una reduccioacuten de ladosis hasta 20 mg por dia paral acientes ~~iexclfC~(manSPRYCEL lOOmg por diacutea Debeconsiderarse una reduccioacuten de l osi~ 1famp~~140mg por diacutea para los pacientes que toman
ri ~lt Ifiexcls 5nuibnAryenma KJ 140 mg de SPRYCEL por diacutea ~ eiexclsp 3lcq~St e~ 1l~~61ldeSPRYCEL~ ~o v ~J~T~ Ct 1~o lt$lta Al)()dpl~rl
~tQ (gt 00 2)0
uuml--
d
ajusten el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) al intervalo observadoinhibidores del CYP3A4 No obstante no hay datos cliacutenicos sobre estos ajustes de dosisobtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 Si no setolera SPRYCEL despueacutes de la disminucioacuten de la dosis el uso de inhibidores potentes deCYP3A4 debe interrumpirse o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamientocon el inhibidor haya terminado Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentesdebe permitirse un periacuteodo de reposo farmacoloacutegico de aproximadamente 1 semana antesde aumentar la dosis de SPRYCEL [Ver Interacciones Farmacoloacutegicas (71)
22 Incremento Gradual de la DosisEn los estudios cliacutenicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ se permitioacute elincremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al diacutea (LMC en fase croacutenica) o 180 mguna vez al diacutea (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habiacutean alcanzadouna respuesta hematoloacutegica o citogeneacutetica a la dosis inicial recomendada
23 Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas
Mielosupresioacuten
En los estudios cliacutenicos se controloacute la mielosupresioacuten mediante la interrupcioacuten oreduccioacuten de la dosis o la descontinuacioacuten de la terapia del estudio Se ha usado el factorde crecimiento hematopoyeacutetico en pacientes con mielosupresioacuten resistente Las normaspara las modificaciones de la dosis estaacuten resumidas en la Tabla l
597
o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
5974bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo
resistencia o intolerancia a tratamiento previo
2 POSOLOGiacuteADOSIS Y ADMINISTRACiOacuteNLa dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) es de100 mg administrado oralmente una vez al diacutea La dosis inicial recomendada deSPRYCEL para leucemia mieloide croacutenica (LMC) en fase acelerada leucemia mieloidecroacutenica (LMC) en fase mieloblaacutestica o linfoblaacutestica oLLA Ph+ es de 140 mgadministrado oralmente una vez al diacutea No se deben partir o triturar lastabletascomprimidos recubiertos deben tragarse enteros SPRYCEL puede tomarse con osin alimento ya sea en la mantildeana o en la noche
En los estudios cliacutenicos se continuoacute el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observoacute unaprogresioacuten de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente No se hainvestigado el efecto de suspender el tratamiento despueacutes de lograr una respuesta citogeneacuteticacompleta (complete cytogenetic response CCyR)
21 Modificacioacuten de la Dosis
Inductores concomitantes potentes de CYP3A4 El uso de inductores concomitantespotentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmaacuteticas de dasatinib y su usodebe evitarse (por ej dexametasona fenitoiacutena carbamazepina rifampicina rifabutina yfenobarbital) La hierba de San Juan eS Johns Wort) puede disminuir las concentraciones
plasmaacuteticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse De acuerdo con losestudios farmacocineacuteticos en caso que se deba coadministrar un inductor potente deCYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL Si se aumenta la dosisde SPRYCEL debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad [verInteracciones Farmacoloacutegicas (72)]
Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4 Los inhibidores de CYP3A4 (por ejketoconazol itraconazol claritromicina atazanavir indinavir nefazodona nelfinavirritonavir saquinavir telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib El jugo de pomelo tambieacuten puede aumentar las concentracionesplasmaacuteticas de dasatinib y su uso debe evitarse
Se recomienda si es posible la seleccioacuten de una medicacioacuten concomitante alternativa conun potencial nulo o miacutenimo de i~bicioacuten de enzimas Si se debe administrar SPRYCELcon un inhibidor de CYP3A4 p t nte se debe considerar una disminucioacuten de la dosisSobre la base deacute los estudios fIr acocineacuteticos debe considerarse una reduccioacuten de ladosis hasta 20 mg por dia paral acientes ~~iexclfC~(manSPRYCEL lOOmg por diacutea Debeconsiderarse una reduccioacuten de l osi~ 1famp~~140mg por diacutea para los pacientes que toman
ri ~lt Ifiexcls 5nuibnAryenma KJ 140 mg de SPRYCEL por diacutea ~ eiexclsp 3lcq~St e~ 1l~~61ldeSPRYCEL~ ~o v ~J~T~ Ct 1~o lt$lta Al)()dpl~rl
~tQ (gt 00 2)0
uuml--
d
ajusten el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) al intervalo observadoinhibidores del CYP3A4 No obstante no hay datos cliacutenicos sobre estos ajustes de dosisobtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 Si no setolera SPRYCEL despueacutes de la disminucioacuten de la dosis el uso de inhibidores potentes deCYP3A4 debe interrumpirse o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamientocon el inhibidor haya terminado Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentesdebe permitirse un periacuteodo de reposo farmacoloacutegico de aproximadamente 1 semana antesde aumentar la dosis de SPRYCEL [Ver Interacciones Farmacoloacutegicas (71)
22 Incremento Gradual de la DosisEn los estudios cliacutenicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ se permitioacute elincremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al diacutea (LMC en fase croacutenica) o 180 mguna vez al diacutea (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habiacutean alcanzadouna respuesta hematoloacutegica o citogeneacutetica a la dosis inicial recomendada
23 Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas
Mielosupresioacuten
En los estudios cliacutenicos se controloacute la mielosupresioacuten mediante la interrupcioacuten oreduccioacuten de la dosis o la descontinuacioacuten de la terapia del estudio Se ha usado el factorde crecimiento hematopoyeacutetico en pacientes con mielosupresioacuten resistente Las normaspara las modificaciones de la dosis estaacuten resumidas en la Tabla l
597
o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
d
ajusten el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) al intervalo observadoinhibidores del CYP3A4 No obstante no hay datos cliacutenicos sobre estos ajustes de dosisobtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 Si no setolera SPRYCEL despueacutes de la disminucioacuten de la dosis el uso de inhibidores potentes deCYP3A4 debe interrumpirse o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamientocon el inhibidor haya terminado Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentesdebe permitirse un periacuteodo de reposo farmacoloacutegico de aproximadamente 1 semana antesde aumentar la dosis de SPRYCEL [Ver Interacciones Farmacoloacutegicas (71)
22 Incremento Gradual de la DosisEn los estudios cliacutenicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ se permitioacute elincremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al diacutea (LMC en fase croacutenica) o 180 mguna vez al diacutea (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habiacutean alcanzadouna respuesta hematoloacutegica o citogeneacutetica a la dosis inicial recomendada
23 Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas
Mielosupresioacuten
En los estudios cliacutenicos se controloacute la mielosupresioacuten mediante la interrupcioacuten oreduccioacuten de la dosis o la descontinuacioacuten de la terapia del estudio Se ha usado el factorde crecimiento hematopoyeacutetico en pacientes con mielosupresioacuten resistente Las normaspara las modificaciones de la dosis estaacuten resumidas en la Tabla l
597
o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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o9
Plaquetas lt10 x lO L
RAN lt05 x 109L
RAN lt05 x 109Lo
9Plaquetas lt50 x 10 L
Ajustes de la Dosis para Neutropenia y Trombocitopenial Interrumpir SPRYCEL hasta que RAN 210
9 9x 10 L Y plaquetas 250 x 10 L
2 Reanudar el tratamiento con SPRYCEL a ladosis inicial original si la recuperacioacuten ocurreen7 diacuteas
3 Si las plaquetas son lt25 x 109L u ocurre
recurrencia de RAN lt05 x 109L durante gt7diacuteas repetir el Paso 1 y reanudar elSPRYCEL con una dosis reducida de 80 mguna vez al diacutea para el segundo episodio Parael tercer episodio reducir adicionalmente ladosis a 50 mg una vez al diacutea (para pacientesrecientemente diagnosticados) odescontinuar SPRYCEL (para pacientes conresistencia o intolerancia a tratamientoprevio incluyendo imatinib )
1Comprobar si la citopenia estaacute relacionadacon la leucemia (aspiracioacuten o biopsiademeacutedula)
2 Si la citopenia no estaacute relacionada con laleucemia interrumpir SPRYCEL hasta que
9 9RAN2IOx lO Lyplaquetas220x 10 LYreanudar el tratamiento a la dosis inicialoriginal
3 Si hay recurrencia de citopenia repetir elPaso I y reanudar con SPRYCEL a unadosis reducida de 100 mg una vez al diacutea(segundo episodio) u 80 mg una vez al diacutea(tercer episodio)
4 Si la citopenia estaacute relacionada con laleucemia considere un incremento gradualde la dosis hasta 180 mg una vez al diacutea
Tabla 1
LMC en Fase AceleradaLMC en Fase Blaacutestica yLLAPh+(dosis inicial de 140 mguna vez al diacutea)
LMC en Fase Croacutenica(dosis inicial de 100 mguna vez al dial
RAN Recuento absoluto de neutroacutefilos
Reacciones adversas no-hematoloacutegicas
Si se desarrolla una reaccioacuten adversa grave no hematoloacutegica con el uso de SPRYCEL sedebe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento A partir deese momento se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosisreducida que depende de la gravedad inicial del evento
3 FORMAS DE DOSIFICACiOacuteN Y CONCENTRACIONESLas tabletascomprimidos de SPRYCEL (dasatinib) estaacuten disponibles comotabletascomprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco biconvexos enconcentraciones de 20 mg 5 g 70 mg y lOOmg [Ver Presentacioacuten (161)
4 CONTRAIN I ACIONE~SPRYCEL estaacute contraindica o en Paliexcliexcl~tft~~onhipersensibilidad a dasatinib o a cualquier
~fiexclfJ 0)0otro componente de SPRYC ltiexclltiexclI~eo
fEJo ~o ~C0oJoIt 0CCcPltO O~ o~
vec~ 4co
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
597
51 MielosupresioacutenEl tratamiento con SPRYCEL estaacute asociado a trombocitopenia neutropenia y anemiagraves (Criterios de Toxicidad Comuacuten (CTC) del NIC Grado 3 oacute 4) Su frecuencia esmayor en pacientes con LMC en fase avanzada oLLA Ph+ que en los pacientes con LMCen fase croacutenica En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes con resistencia ointolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase croacutenica se informoacutemielosupresioacuten de Grado 3 oacute 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea que en pacientes tratados con otros regimenes poso loacutegicos
Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primerosdos meses y mensualmente de ahiacute en adelante o seguacuten esteacute clinicamente indicado Lamielosupresioacuten generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendoSPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten(23) y Reacciones Adversas (61)
52 Eventos Relacionados con SangradoAdemaacutes de causar trombocitopenia en sujetos humanos dasatinib generoacute disfuncioacutenplaquetaria in vitro En todos los estudios clinicos ocurrieron hemorragias graves en elsistema nervioso central (SNC) incluso algunas fatales en 1 de los pacientes querecibieron SPRYCEL Se presentoacute hemorragia gastrointestinal grave incluso algunasfatales en el 4 de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento ytransfusiones Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2 de los pacientes Lamayoriacutea de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave
Se excluyoacute a los pacientes de participar en los estudios cliacutenicos iniciales de SPRYCEL sitomaban medicamentos inhibidores de la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes Enensayos subsiguientes se permitioacute el uso concomitante de anticoagulantes aspirina yfaacutermacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento deplaquetas fue gt50000-75000 por micro litro Se debe tener precaucioacuten si los pacientesdeben tomar medicamentos que inhiben la funcioacuten plaquetaria o anticoagulantes
53 Retencioacuten de LiacutequidoSPRYCEL se asocia con la retencioacuten de liquido En los ensayos clinicos se informoacuteretencioacuten de liquidos grave eml 10 de los pacientes como maacuteximo Se informaron casosde ascitis severa edema P1Tonar y edema generalizado cada uno en sI de lospacientes Los pacientes qUl Aesarrollan siacutentomas sugestivos de derrame pleural comodisnea o tos seca deben ser eJaluados mediawe radiografiacutea de toacuterax El derrame pleuralgrave puede requerir toraco ntesis ~~~1~de oxiacutegeno Los eventos de retencioacuten del d 1 bull ~ ~ e1- d dI l lqUl os genera mente se m Olgtlt--onme 1 e a enClOn comp ementana que
So 1 ~ ~Co 00 Bn olMyers~quIOlxrYililllllltL1gt00 0 gtoe -lt00lt0 F RENCIAOOMiacuteNGU
~ ( 0lt 5 vc~ l -
v
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
54 Prolongacioacuten del Intervalo QTLos datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarizacioacutenventricular cardiacuteaca (intervalo QT) De los 2440 pacientes tratados con SPRYCEL en losestudios cliacutenicos se informoacute sobre prolongacioacuten del intervalo QTc como una reaccioacutenadversa en 16 pacientes (1) Veintidoacutes pacientes (1) experimentaron un QTcF gt500 msEn 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 desegmento uacutenico los cambios medios maacuteximos del QTcF (IC superior del 90) con respectoal nivel basal fueron de 7 ms a 134ms
SPRYCEL debe administrarse con precaucioacuten a pacientes que tienen o que puedendesarrollar prolongacioacuten del intervalo QTc Esto incluye los pacientes con hipocalemia ohipomagnesemia pacientes con siacutendrome de QT prolongado congeacutenito pacientes quetoman medicamentos antiarriacutetmicos u otros productos medicinales que provoquenprolongacioacuten del intervalo QT y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinaDebe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL
55 Insuficiencia Cardiacuteaca Congestiva Disfuncioacuten VentricularIzquierda e Infarto de Miocardio
Se informaron reacciones adversas cardiacuteacas en el 7 de 258 pacientes tratados conSPRYCEL incluyendo 16 de los pacientes con miocardiopatiacutea insuficiencia cardiacuteacacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica infarto de miocardio fatal y disfuncioacuten ventricularizquierda Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o siacutentomasconsistentes con la disfuncioacuten cardiacuteaca y deben recibir el tratamiento adecuado
56 Hipertensioacuten Arterial Pulmonar
SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH)la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento inclusohasta maacutes de un antildeo despueacutes Las manifestaciones incluyen disnea fatiga hipoxia yretencioacuten de liacutequidos La PAH puede ser reversible tras la discontinuacioacuten de SPRYCELEvaluar al paciente para detectar signos y siacutentomas de enfermedad cardiopulmonarsubyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento Si seconfirma PAH se deberaacute discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL
57 Uso en el EmbarpoSPRYCEL puede ocasional dJntildeo al feto al Ilftrltdministradoa una mujer embarazada En
1 I ~tiestudios no cliacutenicos a co celtracicme~~t~smaacuteticas inferiores a las observadas en seres
J c~Qv f9-~~humanos que reciben dosis ii6euti~~ciI~8Psati bservoacute toxicidad embrio-fetal
~Q oacuteo~o I~C iec~ipc o 1 cp B stol yers tiqU)iJ 1yt~IIIH(I )riLo_v 6 F O ENel MINGUEZdera
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
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7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
5 97 4 ~~AJ (fuo 1
~incluyendo malformaciones esqueleacuteticas en ratas y conejos No existen estu~ladecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas Se debeadvertir a las mujeres en edad feacutertil que deben evitar quedar embarazadas mientras recibentratamiento con SPRYCEL [ver Uso en Poblaciones Especificas (81)]
6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones delprospecto
bull Mielosupresioacuten [ver PosologiacuteaDosis y Administracioacuten (23) y Advertencias yPrecauciones (51))
bull Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias y Precauciones (52))
bull Retencioacuten de liacutequidos [ver Advertencias y Precauciones (53))
bull Prolongacioacuten del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones (54))
bull Insuficiencia cardiacuteaca congestiva disfuncioacuten ventricular izquierda e infarto demiocardio [ver Advertencias y Precauciones (55))
bull Hipertensioacuten arterial pulmonar [ver Advertencias y Precauciones (56))
Dado que los estudios cliacutenicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas los iacutendicesde reacciones adversas observadas en los estudios cliacutenicos para un faacutermaco no puedencompararse directamente con los iacutendices de estudios cliacutenicos de otros faacutermacos y puedenno reflejar los iacutendices observados en la praacutectica
Los datos que se describen a continuacioacuten reflejan la exposicioacuten a SPRYCEL en estudioscliacutenicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en 2182 pacientes con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia aimatinib
En el estudio de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada con un miacutenimo de 36meses de seguimiento y una mediana de la duracioacuten del tratamiento de 37 meses lamediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg
En los ensayos cliacutenicos sobre LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib1520 pacientes tuvieron un seguimiento miacutenimo de 2 antildeos y 662 pacientes con LMC enfase croacutenica tuvieron un seguimiento miacutenimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg unavez al diacutea 140 mg una vez al diacutea 50 mg dos veces al diacutea o 70 mg dos veces al diacutea) Entrelos pacientes con LMC en Ji s9 croacutenica y resistencia o intolerancia a tratamiento previocon imatinib la mediana de a duracioacuten del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez aldiacutea fue de 37 meses (rango ell a 65 ~~~ia mediana de la duracioacuten del tratamiento
fgt~con SPRYCEL 140 mg una eiexcliexcllcRiexcliexclJiu~eae15 s ran de 003 a 36 meses) para la
~lo~ uCo ftJo ce ec(bull
0 (iquest 1 o~i(eo~ 7
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
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7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
LMC en fase acelerada 3 meses (rango de 003 a 29 meses) para la LMC enmieloblaacutestica y 3 meses (rango de 01 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblaacutestica
La mayoriacutea de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversasal faacutermaco en alguacuten momento En el estudio de LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada se discontinuoacute el uso del faacutermaco debido a las reacciones adversas almismo en el 6 de los pacientes tratados con SPRYCEL con unseguimiento miacutenimo de12 meses Luego de un seguimiento miacutenimo de 36 meses el iacutendice de discontinuacioacutenacumulativo fue del 9 Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib los iacutendices de discontinuacioacuten debido a reacciones adversas a los 2antildeos fueron del 15 en la LMC en fase croacutenica para todas las dosis 16 en la LMC enfase acelerada 15 en la LMC en fase mieloblaacutestica 8 en la LMC en fase linfoblaacutesticay 8 en la LLA Ph+ En un ensayo de optimizacioacuten de la dosis en pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase croacutenica con unseguimiento miacutenimo de 60 meses la tasa de interrupcioacuten debido a reacciones adversas fuedel 18 en pacientes tratados con 100 mg una vez por diacutea
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~10 de los pacientes condiagnoacutestico reciente de LMC en fase croacutenica incluyeron mielosupresioacuten eventos deretencioacuten de liacutequidos (derrame pleural edema localizado superficial edema generalizado)diarrea cefalea dolor musculoesqueleacutetico erupcioacuten y naacuteuseas Se informaron derramespleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2)
Las reacciones adversas informadas con maacutes frecuencia en ~20 de los pacientes conresistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresioacuteneventos de retencioacuten de liacutequidos diarrea cefalea disnea erupcioacuten cutaacutenea fatiga naacuteuseasy hemorragia
Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diagnosticada incluyeron derrame pleural (4) hemorragia(2) insuficiencia cardiacuteaca congestiva (1) hipertensioacuten pulmonar (1) Y pirexia (1)Las reacciones adversas serias informadas con maacutes frecuencia en pacientes con resistenciao intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11)hemorragia gastrointestinal (4) neutropenia febril (4) disnea (3) neumoniacutea (3)pirexia (3) diarrea (3) infeccioacuten (2) insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacutencardiacuteaca (2) derrame pericaacuterdico (1~ Y hemorragia del sistema nervioso central (1)
61 LeucemiaMieloidecroacutenicl(LMC)Las reacciones adversas (excepto las lJo~ades de laboratorio) que se informaron enal menos un 10 de los pacientes Sifml ~ran en la Tabla 2 para pacientes con LMC enfase croacutenica recientemente diag~ RlPYpn las Tablas 3 y 4 ara pacientes con LMC
~r ltIT ~~ ff7-con resistencia o intOleranOacuteaacutewafu1nlgtpreViOcon imati Illl~~~~iexcl~ t bull Jf~ 11 srs 1 iexcl tl O x Bniexcl _ ~U
_ 8 FL R NelA Nv ArJ erad
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
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fIo~~ltamp a
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gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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- 00000045
-
~Reacciones Adversas Informadas en ~10 de los Pacientes con Ien Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada (seguimientode36 meses)
Tabla 2
Todos los rados Grados 34SPRYCEL Imatinib SPRYCEL Imatinib(n~258) (n~258) (n=258) (n~258)
Teacutermino referido Porcentae )de acientes
Retencioacuten de liacutequido 31 44 3 1Derrame pleural 19 lt1 2 O
Edema superficial 13 37 O lt1localizado
Edema generalizado 3 7 O O
Insuficiencia cardiacuteacacongestiva 2 lt1 lt1disfuncioacuten cardiacuteacaa
Derrame pericaacuterdico 3 1 O
Hipertensioacuten pulmonar 2 O lt1 O
Edema pulmonar I O O O
Diarrea 21 22 1 1Cefalea 13 11 O O
Dolor musculoesqueleacutetico 13 17 O lt1Erupcioacutenb 13 18 O 2Naacuteuseas 10 24 O O
Fatiga 9 11 lt1 O
Mialgia 6 12 O O
HemorragiaC 7 7Sangrado gastrointestinal 2 O
Otro sangradod 6 5 O
Hemorragia del SNC O lt1 O ltJ
Voacutemitos 5 11 O O
Espasmos musculares 5 21
O lt1~~lgt~~~ )0f
~~ ~(S
e~ ~o~r1~ 0-gt~O~~ ~o~~c ~p tl ~9~~G lt v bull6Ouuml
I 9
5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
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5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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- 00000002
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5974
Tabla 2
Grados 34Imatinib(n=258)
Todos los radosSPRYCEL lmatinib SPRYCEL(n~258) (n~258) (n~258)
Porcentaje (OJo) de pacientesTeacutermino preferido
Incluye insuficiencia cardiacuteaca aguda insuficiencia cardiaca congestiva miocardiopatiacutea disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacutende eyeccioacuten disminuida y disfuncioacuten ventricular izquierda
b Incluye eritema eritema multiforme erupcioacuten erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten papular erupcioacutenpustulosa descamacioacuten cutaacutenea y erupcioacuten vesicular
e Reaccioacuten adversa de intereacutes especial con una frecuencia lt1 0d Incluye hemorragia conjuntival hemorragia auditiva equimosis epistaxis hemorragia ocular sangrado gingivalhematoma hematuria hemoptisis hematoma intraabdominal petequias hemorragia escleral hemorragia uterina yhemorragia vaginaL
Los iacutendices acumulativos de la mayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) enpacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase croacutenica fueron similares luegode 12 y 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congeslivadisfuncioacuten cardiacuteaca (2 vs 2) derrame pericaacuterdico (2 vs 3) edema pulmonarlaquo1 vs 1) hemorragia gaslrointestinal (2 vs 2) diarrea (18 vs 21) y edemageneralizado (3 vs 3) Los iacutendices acumulativos de reacciones adversas (todos losgrados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento miacutenimo incluyeronretencioacuten de liacutequidos general (23 vs 31) derrame pleural (12 vs 19) y edemasuperficial (10 vs 13) Un total de 9 pacientes (35) discontinuaron el estudio debidoa derrame pleural
Tras 36 meses hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (66) y 20muertes enlre los pacientes tratados con imatinib (77) 1 de cada grupo fue consideradapor el investigador como relacionada con la terapia del estudio
10
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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- 00000043
- 00000044
- 00000045
-
Tabla 3
5974
Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento minimo de 60 meses)
100 mg una vez al diacutea
Todos los Grados Grados 34Teacutermino Preferido Porcentaje () de Pacientes
Retencioacuten de liacutequidos 42 5
Edema superficial 21 Olocalizado
Derrame pleural 24 4Edema generalizado 4 O
Derrame pericaacuterdico 2Insuficienciacardiacuteacacongestiva O Odisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar O O
Cefaleas 33 1Diarrea 28 2Fatiga 26 4Disnea 24 2Dolor musculoesqueleacutetico 22 2
Naacuteuseas 18 1
Erupcioacuten cutaacuteneab 18 2
Mialgia 13 O
Artralgia 12 1Infeccioacuten (inclusobacteriana viral 13fuumlngica y no-especiacutefica)
Dolor abdominal 12Hemorragia 11Hemorragia 2 1gastrointestinal
ltiexclJYHemorragia en el O bullbullbullbullbullbullbullbull Osistema nervioso central lO~l 0
Prurito 10 o~ampO l jco ~bo
Dolor 10 aV 0 3-ca tF1t~S~ 0 ~O 1
JQ
11
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
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ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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- 00000036
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-
Tabla 3
5974Reacciones Adversas Informadas en ~10 de losPacientes con LMC en Fase Croacutenica conResistencia o Intolerancia a Tratamiento Previocon Imatinib (seguimiento miacutenimo de 60 meses)
100 mg UDavez al diacuteaCroacutenica(D~165)
Todos Jos Grados Grados 34
Teacutermino Preferido Porcentaje () de PacientesaIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca congestivamiocardiopatiacutea miocardiopatiacutea congestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten de eyeccioacutendisminuida e insuficiencia ventricular
bIncluye erupcioacuten farmacoloacutegica eritema eritema multiforme eritrosis erupcioacuten exfoliativaeritema generalizado erupcioacuten genital urticaria milios erupcioacuten erupcioacuten eritematosaerupcioacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacuten macular erupcioacuten rnaculopapular erupcioacutenpapular erupcioacuten pruriacutetica erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacutenea irritacioacuten de la pielurticaria vesiculosa y erupcioacuten vesicular
Con un seguimiento miacutenimo de 60 meses (ver la Tabla 3) los iacutendices acumulativos de lamayoriacutea de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fasecroacutenica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea fueron ideacutenticos luego deun seguimiento miacutenimo de 24 y 60 meses incluyendo insuficiencia cardiacuteaca congestivadisfuncioacuten cardiacuteaca derrame pericaacuterdico edema pulmonar y hemorragia gastrointestinalo similares para diarrea (27 vs 28) y edema generalizado (3 vs 4) Los iacutendicesacumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60meses de seguimiento miacutenimo incluyeron retencioacuten de Jiquidos general (34 vs 42)derrame pleural (18 vs 24) y edema superficial (18 vs 21) El iacutendice acumulativode derrame pleural de Grado 3 oacute 4 fue 2 vs 4 respectivamente
Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en gt10de los Pacientes conLMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(D~157)
140 mg una vez al diacuteaMieloblaacutestica
(D~74)Linfoblaacutestica
(0=33)
Todos JosGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Todos losGrados
Grados34
Teacutermino Preferido
Retencioacuten de liacutequidos
Edema superficiallocalizado
Derrame pleural
Porcentaje () de Pacientes
35 I 81-bullbullbulllaquo1gt 34 7 21 6lll ~
IgtvIJ oU 14 O 3 O18 f~~ gt gtf co 0 e~ ~ltP
~O 60 (o0-v _-QOtgt~ 21 I(() f- 20 6
ltcc)rY
12
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
5974Tabla 4 Reacciones Adversas Informadas en 10 de los Pacientes con
LMC en Fase Avanzada con Resistencia o Intolerancia aTratamiento Previo con Imatinib
Acelerada(n=157)
140 rng nna vez al diacuteaMieloblaacutestica
(n=74)Liacutenfoblaacutestiacuteca
(n~33)
Edema generalizado
Derrame pericaacuterdico
Insuficienciacardiacuteacacongestivadisfuncioacuten
cardiacuteacaa
Edema pulmonar
Cefaleas
Diarrea
Fatiga
Disnea
Dolor musculoesqueleacutetico
Naacuteuseas
E brupclOn cutanea
Artralgia
Infeccioacuten (incluidabacteriana viralfuacutengica y no especiacutefica)
Hemorragia
Hemorragiagastrointestinal
Hemorragia en elsistema nervioso central
Voacutemitos
Pirexia
Neutropenia febril
Todos losGrados
1
3
o
27
31
19
2011
19
15
10
10
26
8
1I
1I
4
Grados34
O
1
o
o
3
2
3
O
O
O
6
8
6
2
4
Todos losGrados
3
O
4
4
18
202015
8
23
16
5
14
19
9
O
12
18
12
Grados34
O
O
O
3
5
3
7
9
7
O
O
3
12
Todos losGrados
O
O
O
O
15
18
9
3
O
21
21
O
9
24
9
3
15
6
12
Grados34
O
O
O
O
3
O
3
3
O
3
O
O
O
9
3
3
O
O
12
13
aIncluye disfuncioacuten ventricular insuficiencia iacuteaca insuficien~~diacuteaca congestiva miocardiopatiacutea miocardiopatiacuteacongestiva disfuncioacuten diastoacutelica fraccioacuten d e eccioacuten dism~a e insuficiencia ventricular
b t ~~iexcllIncluye erupcioacuten fannacoloacutegica eritema er em~~~lt~e eritrosis erupcioacuten exfoliativa eritema generalizadoerupcioacuten genital urticaria milios erupcioacute ~Cl~ eiHPntildelta~~erupc oacuten folicular erupcioacuten generalizada erupcioacutenmacular erupcioacuten maculopapular eru~poundiampfi~~~~~n pruriacutetic erupcioacuten pustulosa descamacioacuten cutaacuteneairritacioacuten de la piel urticaria vesiculo~~ e cioacutencestcuumltamp-
f v
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
597Anormalidades de LaboratorioLas notificaciones de mielosupresioacuten fueron comunes a todas las poblaciones de pacientesLa frecuencia de neutropenia trombocitopenia y anemia de Grado 3 oacute 4 fue mayor en lospacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase croacutenica(Tablas 5 y 6) Se informoacute mielosupresioacuten en pacientes con valores de laboratorio inicialesnormales como asiacute tambieacuten en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio
En los pacientes que experimentaron mielosupresioacuten severa la recuperacioacuten generalmenteocurrioacute despueacutes de la interrupcioacuten o reduccioacuten de la dosis la discontinuacioacuten permanentedel tratamiento ocurrioacute en el 2 de los pacientes con LMC en fase croacutenica recientementediagnosticada y en el 5 de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamientoprevio con imatinib [ver Advertencias y Precauciones (5l)
Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 oacute 4 e hipocalcemiahipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 oacute 4 en pacientes con cualquiera de las fases deLMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fasemieloblaacutestica o linfoblaacutestica Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente semanejaron con una reduccioacuten o interrupcioacuten de la dosis Los pacientes con desarrollo dehipocalcemia de Grado 3 oacute 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo serecuperaron con un suplemento de calcio por viacutea oral
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase croacutenicarecientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5 No hubo discontinuaciones deltratamiento con SPRYCEL en esta poblacioacuten de pacientes debido a los paraacutemetrosbioquiacutemicos de laboratorio
Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC enPacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento miacutenimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
Paraacutemetros hematoloacutegicos
Anemia
Paraacutemetros bioquiacutemicos
Neutropenia
Trombocitopenia
21
11
9
282
2
14
24
19
12ltiexcllgt)o
1gtHipofosfatemia ~~1f
)gtO o~Hipocalemia ~~ digt _0~~V-Hiacute l 0 0- gt01
poca cemm o~~ po ~ 01 c
Transaminasa glutaacutemica ~iyepiruacutevica seacuterica elevada lt1(serum glutamic pyruvic
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
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7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
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11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
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ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
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d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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- 00000044
- 00000045
-
5974Tabla 5 Anormalidades de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en
Pacientes con LMC en Fase Croacutenica Recientemente Diagnosticada(seguimiento minimo de 36 meses)
SPRYCEL(n~258)
Imatinib(n~258)
Porcentaje () de Pacientes
o
lt1
transaminase SGPT)(ALT)
Transaminasa glutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serurn glutannicoxaloacetic transaminaseSGOT) (AST)
BiJirrubina elevada
Creatinina elevada
Grados eTC neutropenia (Grado 3 05-lt10 x l09L Grado 4 lt05 x l09L) trombocitopenia (Grado 3 25-lt50 xl09L Grado 4 lt25 x ]09L) anemia (hemoglobina Grado 3 65-lt80 gIL Grado 4 lt65 gIL) creatinina elevada(Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango normal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN) bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 xLSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia(Grado 3 lt7Q-j0 mgdL Grado 4 lt60 mgdL) hipofosfatemia(Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL)hipocalemia (Grado 3 lt30-25 rnmolL Grado 4 lt25 rnmollL)
Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia ointolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL semuestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6
15
5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
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v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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5974
140 mg una vez al diacuteaLMC eo Fase
Croacutenica
Tabla 6 Alteraciones de Laboratorio Grados 34 Seguacuten los CTC en EstudiosClinicos de LMC Resistencia o Intolerancia a Tratamiento Previo con Imatinib
LMC eo ~se Avaozada
3
3
181512
798552
FaseLinfoblaacutestica
(0=33)
4
5
12119
777874
2
O
1374
586347
FaseFase Acelerada Mieloblaacutestica
(0=157) (0=74)Porcentaje () de Pacientes
O
lt1
la2lt1
362413
100 rng ooa vezal diacutea(0~165)
Paraacutemetros Hematoloacutegicos NeutropeniaTrombocitopeniaAnemia
Paraacutemetros BioquiacutemicosHipofosfatemiaHipocalemiaHipocalcemiaTransaminasa glutaacutemicapiruacutevica seacuterica elevada(serurn glutamic pyruvictransaminase SGPT) (ALT)Transaminasa gIutaacutemicaoxaloaceacutetica seacuterica elevada(serum glutamic oxaloacetictransaminase SGOT) (AST)Bilinubina elevada lt1 3 6Creatinina elevada O 2 8 O
Grados CTC oeutropenia (Grado 3 205-lt10 x 10YLGrado 4 lt05 x 10YIL) trombocitopenia (Grado
3225-lt50 x 109IL Grado 4 lt25 x 10
9IL) anemia (hemoglobina Grado 3 265-lt80 gil Grado 4 lt65
gIL) creatinioa elevada (Grado 3 gt3-6 x liacutemite superior del rango oormal (LSN) Grado 4 gt6 x LSN)bilirrubina elevada (Grado 3 gt3-10 x LSN Grado 4 gt 1O x LSN) SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 gt5-20 x LSN Grado 4 gt20 x LSN) hipocalcemia (Grado 3 lt70-60 mgdL Grado 4 lt60 mgdL)hipofosfatemia (Grado 3 lt20-10 mgdL Grado 4 lt10 mgdL) hipocalemia (Grado 3 lt30-25 mmollLGrado 4 lt25 mmollL)Los paraacutemetros hematoloacutegicos para la dosis de 100 mg una vez por diacutea en LMC en fase croacutenica reflejanun seguimiento miacutenimo de 60 meses
Entre los pacientes con LMC en fase croacutenica con resistencia o intolerancia al tratamientoprevio con imatinib los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 oacute 4 fueron similares alos 2 y 5 antildeos e incluyeron neutropenia (36 vs 36) trombocitopenia (23 vs 24)y anemia (13 vs 13)
62 Leucemia Linfoblaacutestica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo(LLA Ph+)
Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudioscliacutenicos La mediana de duraci de trata~(l~yenue de 3 meses (intervalo 003-31meses) El perfil de seguridad de 1 s ~~ell~l~llhLLA Ph+ fue similar al de los pacientescon LMC en fase linfoblaacutestio olieatiexcliexcljpneacute~(llJtversasinformadas con maacutes frecuencia
K ~Gincluyeron eventos de retencioacuten ~Rwd~tales como ame pleural (24) y el
16
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
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ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
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5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
~MA7
5974 ~~edema superficial (19) y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31) naacuteu ~IkSDEE~iacute~~r(24) Yvoacutemitos (16) Tambieacuten se informaron con frecuencia hemorragia (19) pirexia(17) erupcioacuten cutaacutenea (16) Y disnea (16) Las reacciones adversas seriasinformadas con maacutes frecuencia incluyeron derrame pleural (11) hemorragiagastrointestinal (7) neutropenia febril (6) infeccioacuten (5) pirexia (4) neumoniacutea(3) diarrea (3) naacuteuseas (2) voacutemitos (2) y colitis (2)
63 Datos Adicionales de los Ensayos Cliacutenicos
Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios cliacutenicos deSPRYCEL con una frecuencia de 10 1-lt10 01-lt1 o lt01 Estos eventosestaacuten incluidos en base a la relevancia cliacutenica
Trastornos gastrointestinales 1Y0-lt10 inflamacioacuten de mucosas (inclusomucositisestomatitis) dispepsia distensioacuten abdominal estrentildeimiento gastritis colitis(incluso colitis neutropeacutenica) alteracioacuten de tejido blando oral 01Y0-lt1 - ascitisdisfagia fisura anal uacutelcera gastrointestinal alta esofagitis pancreatitis lt01 -gastroenteropatiacutea con peacuterdida de proteiacutenas iacuteleo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administracioacuten 1Y0-lt10 - asteniadolor dolor en el pecho escalofriacuteos 01Y0-lt1 - malestar general intolerancia a latemperatura
Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo 1Y0-lt1O - prurito alopecia acneacute pielseca hiperhidrosis urticaria dermatitis (incluso eczema) 01Y0-lt1 - trastornos en lapigmentacioacuten uacutelcera cutaacutenea condiciones ampollosas reaccioacuten de fotosensibilidadtrastornos en las untildeas dermatosis neutrofiacutelica febril aguda paniculitis siacutendrome deeritrodisestesia palmar-plantar
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastinicos 10 - tos 1Y0-lt10 -infiltracioacuten pulmonar neumonitis hipertensioacuten pulmonar 01Y0-lt1 - asmabroncoespasmo lt01 - siacutendrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos del sistema nervioso 1Y0-lt1O - neuropatiacutea (incluso neuropatiacutea perifeacuterica)mareos disgeusia somnolencia 01Y0-lt1 - amnesia temblores siacutencope lt01 -
convulsiones accidente cerebrovascular ataque isqueacutemico transitorio neuritis oacutepticaparaacutelisis del seacuteptimo nervio
Trastornos del sistema circulat 0 y liacutenfaacutetico 1Y0-lt10 - pancitopenia lt01 -aplasia pura de eritrocitos
Trastornos musculoesqueleacuteticos del tejidocanectivo1Yo-lt10 -- debilidad muscularrigidez musculoesqueleacutetica espa os ~~~Iares 01Y0-lt1 - rabdomioacutelisis tendinitis
()~ ou0inflamacioacuten muscular oc o
_iexcl pound o eJc ~cO~o bullbull6( C-c 60(
0 r 0 -oc- bullbull ~
e 17
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
l~MA)
5974~OLlO Q~
O 1DEE~~
Exploraciones complementarias 1]0-lt10 - aumento de peso peacuterdida de peso 01]0-lt1 - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Infecciones e infestaciones 1]0-lt10 - neumoniacutea (incluso bacteriana viral y fuacutengica)infeccioacuteninflamacioacuten del tracto respiratorio superior infeccioacuten por virus del herpesinfeccioacuten por enterocolitiacutes sepsis (incluso con resultados fatales (02raquo
Trastornos en el metabolismo y nutricioacuten 1]0-lt10 - anorexia alteraciones en elapetito hiperuricemia 01]0-lt1 - hipoalbuminemia
Trastornos cardiacos 1]0-lt10 - arritmiacutea (incluso taquicardia) palpitaciones 01]0-
lt1 - angina de pecho cardiomegalia pericarditis arritmia ventricular (inclusotaquicardia ventricular) lt01 - cor pulmonale miocarditis siacutendrome coronario agudo
Trastornos oculares 1]0-lt10 - trastorno visual (incluso alteracioacuten visual visioacutenborrosa y agudeza visual disminuida) ojo seco 01]0-lt1 - conjuntivitis lt01 -deterioro visual
Trastornos vasculares 1]0-lt10 - enrojecimiento hipertensioacuten lt01]0-lt1 -
hipotensioacuten tromboflebitis lt01 -livedo reticularis
Trastornos psiquiaacutetricos 1]0-lt10 - insomnio depresioacuten 01]0-lt1 - ansiedadlabilidad afectiva estado de confusioacuten disminucioacuten de la libido
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo 01]0-lt1 - ginecomastiamenstruacioacuten irregular
Lesioacuten intoxicacioacuten y complicaciones de procedimiento 1]0-lt10 - contusioacuten
Trastornos del oido y el laberinto 1]0-lt10 - acuacutefenos 01]0-lt1 - veacutertigo
Trastornos hepatobiliares 01]0-lt1 - colestasis colecistitis hepatitis
Trastornos renales y urinarios 01]0-lt1 - aumento de la frecuencia urinariainsuficiencia renal proteinuria
Neoplasias benignas malignas y no especificadas 01]0-lt1 - siacutendrome de lisistumoral
Trastornos del sistema inmunoloacutegico lt01]0-lt1 - hipersensibilidad (incluso eritemanodoso)
64 Experiencia Posterior a l1domercializacioacuten
Se han identificado las SigUientes~1riaccione$fidversas adicionales durante el uso de
1JJ ~bulllgtSPRYCEL posterior a la aprobacioacute e~r~~que estas reacciones se informan en forma
1 gt1amp01voluntaria en una poblacbQn~ o fullJlntildeuacute lincierto siempre es posible estimar
)ltlt1 poacute lt 1 bO( efJ olt0gt
18
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
confiablemente su frecuencia ni establecer una relacioacuten causal con
faacutermaco
Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricularaleteo auricular
Trastornos vasculares trombosisembolia (incluso embolia pulmonar trombosis venosa
profunda)
Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos neumopatia intersticial
hipertensioacuten arterial pulmonar
7 INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
71 Faacutermacos que pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inhibidores de CYP3A4 Dasatinib es un sustrato de CYP3A4 En un ensayo de 18pacientes con tumores soacutelidos 20 mg de SPRYCEL una vez al diacutea coadministrados con
200 mg de ketoconazol dos veces al diacutea aumentaron la CmaacutexY AUC de dasatinib en cuatroy cinco veces respectivamente El uso concomitante de SPRYCEL y los faacutermacos queinhiben CYP3A4 puede aumentar la exposicioacuten a dasatinib y deberiacutea evitarse Enpacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL se debe considerar la monitorizacioacutenmeticulosa para detectar toxicidad y una reduccioacuten de la dosis de SPRYCEL si no puedeevitarse una administracioacuten sisteacutemica de un potente inhibidor de CYP3A4 [verPosologiaDosis y Administracioacuten (21)
72 Faacutermacos que pueden disminuir las concentraciones plasmaacuteticasde dasatinib
Inductores de CYP3A4 Cuando se administroacute una uacutenica dosis matutina de SPRYCELdespueacutes de 8 diacuteas de administracioacuten nocturna continua de 600 mg de rifampicina un
potente inductor de CYP3A4 la CmaacutexY AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un81 Y 82 respectivamente Se deben considerar agentes alternativos con menorpotencial de induccioacuten enzimaacutetica Si debe administrarse SPRYCEL con un inductorCYP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL [ver PosologiaDosis yAdministracioacuten (21)]
Antiaacutecidos Los datos no cliacutenicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende delpH En un ensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de 30 mL de hidroacutexido dealuminiohidroacutexido de magnesio 2 horas antes de una dosis uacutenica de 50 mg de SPRYCELse asocioacute con la ausencia de caaio relevante en la AUC de dasatinib sin embargo laCmaacutexde dasatinib aumentoacute un c~~tse administraron 30 mL de hidroacutexido de
riquestlaquo
aluminiohidroacutexido de magnesiro olb~~mos sujetos concomitantemente con una dosis
de 50 mg de SPRYCEL ~~~~ oacutecwml~9ccioacuten laA C de dasatinib del 55 y una0 60bull ~colt~~ Ti o1MYi155qU n~rginmSRL
bull bull 19 ORtH~eIA MINGUEUumlgt Adcr~
d
597
Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
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Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
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ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
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5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
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DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
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Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
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SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
d
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Antagonistas H2Inhibidores de la Bomba de Protones La supresioacuten a largo plazo de la
secrecioacuten de aacutecido gaacutestrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (porej famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposicioacuten a dasatinib En unensayo de 24 sujetos sanos la administracioacuten de una uacutenica dosis de 50 mg de SPRYCEL
10 horas despueacutes de la famotidina redujo la AVC Y Cmaacutexde dasatinib en un 61 y 63respectivamente En un ensayo de 14 sujetos sanos la administracioacuten de una dosis uacutenicade 100 mg de SPRYCEL 22 horas despueacutes de una dosis de 40 mg de omeprazol en estadode equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43 y la Cmaacutex de dasatinib en un 42 No
se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba deprotones con SPRYCEL Se debe considerar el uso de antiaacutecidos (al menos 2 horas antes o
2 horas despueacutes de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o losinhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL
73 Faacutermacos cuyas concentraciones plasmaacuteticas pueden seralteradas por dasatinib
Sustratos de CYP3A4 Los datos de una dosis uacutenica de un ensayo de 54 sujetos sanos
indican que la Cmaacutex Y AUC promedio de simvastatina un sustrato de CYP3A4aumentaron en un 37 y 20 respectivamente al administrar simvastatina encombinacioacuten con una dosis uacutenica de 100 mg de SPRYCEL Por lo tanto los sustratos deCYP3A4 que tienen un iacutendice terapeacuteutico estrecho como alfentanil astemizol terfenadinacisaprida ciclosporina fentanilo pimozida quinidina sirolimus tacrolimus o alcaloidesde la ergotamina (ergotamina dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado enpacientes que reciben SPRYCEL
8 USO EN POBLACIONES ESPECiacuteFICAS
81 Embarazo
Embarazo Categoriacutea D
El SPRYCEL podriacutea causar dantildeo fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas Nose han realizado estudios adecuados y bien controlados de SPRYCEL en mujeresembarazadas Las mujeres en edad feacutertil deben estar al tanto del peligro potencial al feto yevitar quedar embarazadas Si snsa SPRYCEL durante el embarazo o si la pacientequeda embarazada mientras tomi SfRYCEL debe ponderarse el dantildeo potencial al feto
En estudios no cliacutenicos se obstrJOacuteOacute t()yeniexclaacute~~dembriofetal en ratas y conejos tratados conI
concentraciones plasmaacuteticas Ij(~ot$ordfltiexclj-las observada ISMt~~ ~iexcliexcl600~S con dosisolt~ 00 ~ ~NCI OOMINGlJEZ tiexcl ) ~o 20 nQv 1ft
O ve cC bull tlYlngtlJ~ 00 l
OC~ ~ Ciexcl 0~~
~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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~MAy
7 ~iexclOLlO 59 4 ~ 01
1 0 d d b S b 1 T ~S4DE rrlaquo-~terapeutlcas e asatml e o servo muerte leta en ratas anto en ratas como en
conejos las dosis maacutes bajas de dasatinib evaluadas (ratas 25 mgkgdiacutea [15 mgm2diacutea] y
conejos 05 mgkgdiacutea [6 mgm2diacuteaJ) provocaron toxicidades embriofetales Estas dosisprodujeron un AVC materno de 105 ngehrmL (03 veces el AVC humano en mujeres conuna dosis de 70 mg dos veces por diacutea) y 44 ngehrmL (01 veces el AVC humano) en ratasy conejos respectivamente Las toxicidades embriofetales incluyeron malformacionesesqueleacuteticas en varios lugares (omoacuteplato huacutemero feacutemur radio costillas y claviacutecula)reduccioacuten de la osificacioacuten (en el esternoacuten el toacuterax en las veacutertebras lumbares y sacras lasfalanges de las patas delanteras la pelvis y el hioides) edema y microhepatiacutea
83 Madres en Periacuteodo de LactanciaSe desconoce si SPRYCEL se excreta en la leche materna Debido a que muchos faacutermacosse excretan en la leche materna y debido a la potencialidad de reacciones adversas gravesal SPRYCEL en lactantes se debe decidir si se interrumpiraacute el amamantamiento o el usodel faacutermaco teniendo en cuenta la importancia del faacutermaco para la madre
84 Uso PediaacutetricoLa seguridad y eficacia de SPRYCEL en pacientes menores de 18 antildeos de edad no se haestablecido
85 Uso GeriaacutetricoEn el ensayo de LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada 25 pacientes (10)teniacutean 65 antildeos de edad o maacutes y 7 pacientes (3) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes De los2182 pacientes incluidos en los estudios cliacutenicos de SPRYCEL con resistencia ointolerancia al tratamiento con imatinib 547 (25) teniacutean 65 antildeos de edad o maacutesmientras que 105 (5) teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes No se observaron diferencias en laeficacia en los pacientes de mayor o menor edad En comparacioacuten con los pacientesmenores de 65 antildeos es maacutes probable que los pacientes de 65 antildeos o maacutes tengan toxicidad
86 Disfuncioacuten HepaacuteticaEl efecto de la disfuncioacuten hepaacutetica sobre la farmacocineacutetica del dasatinib se evaluoacute envoluntarios sanos con funcioacuten hepaacutetica normal y en pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) En comparacioacuten convoluntarios sanos con funcioacuten Iiexclepaacutetica normal los paraacutemetros farmacocineacuteticosnormalizados seguacuten la dosis dismi~yeron en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica
No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica [verFarmacologiacutea Cliacutenica (123)]~e recomienda precaucioacuten al administrar SPRYCEL apacientes con disfuncioacuten hepaacutetiqa dY
I I ~p~
11 lJ~~~~bull ~lI 01-
Cgt~UO~~fJlto~ gt 00 r-cP
0 o 0 ZJv 0ffb~~ ~ O-~iquest~o 21
Jc0-J
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
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24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
597487 Disfuncioacuten RenalActualmente no hay estudios cliacutenicos con SPRYCEL en pacientes con disfuncioacuten renalMenos del 4 de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el rintildeoacuten
10 SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios cliacutenicos se limita a casos aisladosSe informoacute la mayor sobredosis de 280 mg por diacutea durante 1 semana en dos pacientes yambos desarrollaron mielosupresioacuten severa y hemorragia Debido a que SPRYCEL estaacuteasociado a la mielosupresioacuten severa [ver Advertencias y Precauciones (51) y ReaccionesAdversas (61) los pacientes que ingieran maacutes de la dosificacioacuten recomendada debensupervisarse de cerca por si presentan mielosupresioacuten y se les debe proporcionar eltratamiento complementario adecuado
Vaacuteliacutedo para Argentina Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir alHospital maacutes cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiacutea
Hospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247
Hospital A Posadas (011) 4654-66484658-7777
La sobredosis aguda en animales se asocioacute con la cardiotoxicidad Entre la evidencia decardiotoxicidad se observoacute necrosis ventricular y hemorragia valvularventricularauricular
en dosis uacutenicas 2100 mgkg (600 mglm2) en roedores Hubo una tendencia a un aumento
de presioacuten arterial sistoacutelica y diastoacutelica en monos con dosis uacutenicas de 210 mgkg (120
mglm2)
11 DESCRIPCiOacuteNSPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa El nombre quiacutemico de dasatinib esmonohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-I-piperaziniJ]-2-metiacutel-4-
pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida La foacutermula molecular es C22H26CIN702S -H20que corresponde a un peso de la foacutermula de 50602 (monohidrato) La base libre anhidratiene un peso molecular de 48801 Dasatinib tiene la siguiente estructura quiacutemica
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
12 FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA
121 Mecanismo de Accioacuten
Dasatinib a concentraciones nanomolares inhibe las siguientes quinasas BCR-ABLfamilia SRC (SRC LCK YES FYN) c-KIT EPHA2 y PDGFRp Basado en estudiosmodelo se predice que dasatinib se une a muacuteltiples conformaciones de la quinasa ABL
In vitro dasatinib resultoacute activo en las liacuteneas de ceacutelulas leuceacutemicas lo que representavariantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib Dasatinib inhibioacuteel crecimiento de liacuteneas de ceacutelulas de leucemia mieloide croacutenica LMC y leucemialinfoblaacutestica aguda LLA con sobreexpresioacuten de BCR-ABL Bajo estas condiciones de losensayos dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de lasmutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa activacioacuten de viacuteas alternativas desentildealizacioacuten con participacioacuten de las quinasas de la familia SRC (LYN HCK) ysobreexpresioacuten de genes de resistencia a faacutermacos muacuteltiples
123 Farmacocineacutetica
Absorcioacuten
Se observan concentraciones maacuteximas en plasma (Cmaacute) de dasatinib entre 05 y 6 horas
(Tmaacutex)despueacutes de la administracioacuten oral Dasatinib muestra aumentos proporcionales a ladosis en el aacuterea bajo la curva (Area Under Curve AUC) y caracteriacutesticas de eliminacioacutenlineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mgdiacutea La vida media terminal promediogeneral de dasatinib es de 3 a 5 horas
Los datos de un ensayo de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis uacutenica de 100 mg dedasatinib 30 minutos despueacutes del consumo de un alimento con alto contenido de grasamostraron un aumento del 14 en la AUC promedio de dasatinib Los efectosalimentarios observados no fueron cliacutenicamente relevantes
Distribucioacuten
En los pacientes dasatinib tiene un volumen de distribucioacuten aparente de 2505 L lo quesugiere que el faacutermaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular La unioacuten dedasatinib y su metabolito activo a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas in vitro fue deaproximadamente el 96 y 93 respectivamente independientemente de laconcentracioacuten en el rango de lOO a 50 ngmL
Metabolismo igt~ys~
Dasatinib se metaboliza extensame t~~Ua~eres humanos principalmente por la enzima3A4 del citocromo P450 CYP~Al e~tjNeacuteh~a primaria responsable de la formacioacuten delb l L ~bc~gtbullc dti 1 ti (UGT)meta o ItO actIvo aseacutellzbullbull uftma I OSlato- uro l trans erasa y
ro 0
ri ol~yersSqUlbb Arge~ma~RL
1 23 REN OMINGU pedll
597
La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
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ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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La exposicioacuten del metabolito activo que es equipotente a dasatinib representaaproximadamente el 5 de la AUC de dasatinib Esto indica que el metabolito activo dedasatinib probablemente no desempentildee un papel importante en la farmacologiacutea observadadel faacutermaco Dasatinib tambieacuten presentoacute varios metabolitos oxidativos inactivos
Dasatinib es un inhibidor deacutebil dependiente del tiempo de CYP3A4 A concentracionescliacutenicamente relevantes dasatinib no inhibe CYPIA2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o2E l Dasatinib noes un inductor de enzimas CYP humanas
Eliminacioacuten
La eliminacioacuten se produce principalmente por la materia fecal Despueacutes de una dosis oraluacutenica de dasatinib marcado con [14 C] aproximadamente el 4 y 85 de la radiactividadadministrada se recuperoacute en la orina y la materia fecal respectivamente dentro de los 10diacuteas El dasatinib sin alteraciones representoacute el 01 Y el 19 de la dosis administrada en laorina y materia fecal respectivamente y el resto de la dosis consistioacute en metabolitos
Efectos de la Edad y el Geacutenero
Los anaacutelisis farmacocineacuteticos de los datos demograacuteficos indican que no hay efectoscliacutenicamente relevantes de edad y geacutenero en la farmacocineacutetica de dasatinib
Disfuncioacuten Hepaacutetica
Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfuncioacutenhepaacutetica moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticagrave (clase C de Child-Pugh) Tambieacuten se evaluaron individuos de control con funcioacutenhepaacutetica normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib En comparacioacutencon los sujetos con funcioacuten hepaacutetica normal los pacientes con disfuncioacuten hepaacuteticamoderada tuvieron disminuciones en los valores Cmaacutexy AUC normalizados seguacuten la dosisde 47 y 8 respectivamente Los pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica grave tuvieron una
disminucioacuten en los valores de Cmaacutexnormalizados seguacuten la dosis de 43 y en los valoresde AUC normalizados seguacuten la dosis de 28 en comparacioacuten con los individuos decontrol normales
Estas dife~encias e~ Cmaacutexy A~C no ~9cliacute~i~amente relevantes El ajuste de la dosis noes necesarIO en pacIentes con dlSfunc~rt hepatlca dY ~
s~~tiexcl(~0~0f-
~~~t~e(otSf 10tiquest) ~ eiexclvco ~Oo
~t-i ~o bU IriacuteC
fQo~1 00((gt ~ iquest~olt~gt0
v-
24
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
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gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
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5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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-
597413 TOXICOLOGiacuteANO CLiacuteNICA
131 Carcinogeacutenesis Mutageacutenesis Alteracioacuten de la FertilidadEn un estudio de carcinogenicidad de 2 antildeos de duracioacuten se administraron dosis orales dedasatinib de 03 1 Y 3 mgkgldiacutea a ratas La dosis mayor dio como resultado un nivelplasmaacutetico de exposicioacuten al faacutermaco (AVC) equivalente a la exposiacutecioacuten humana con 70mg dos veces por diacutea El dasatinib indujo un aumento estadiacutesticamente significativo en laiacutencidencia combinada de carcinomas y papilomas de ceacutelulas escamosas en uacutetero y cuellodel uacutetero en las hembras que recibieron la dosis alta y adenoma de proacutestata en los machosque recibiacuteeron la dosis baja
Dasatinib fue c1astogeacutenico al ser probado in vitro en las ceacutelulas ovaacutericas de haacutemster chinocon y sin activacioacuten metaboacutelica Dasatinib no fue mutageacutenico al ser probado en un ensayocelular bacterial in vitro (prueba Ames) y no fue genotoacutexico en un estudio de micronuacutecleode rata in vivo
Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiadosSin embargo los resultados de Jos estudios de toxicidad de dosis repetida en especiesmuacuteltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la funcioacuten reproductiva y lafertilidad Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reduccioacuten deltamantildeo y secrecioacuten de las vesiculas seminales y proacutestata vesiacuteculas seminales y testiacuteculosinmaduros La administracioacuten de dasatinib provocoacute inflamacioacuten y mineralizacioacuten uterinaen monos y quistes ovaacutericos e hipertrofia ovaacuterica en roedores
14 ESTUDIOSCLiacuteNICOS141 LMCen Fase Croacutenica RecientementeDiagnosticada
Se realizoacute un estudio abierto multiceacutentrico internacional randomizado en pacientesadultos con LMC en fase croacutenica recientemente diagnosticada En total se randomizoacute a519 pacientes para recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea o imatinib 400 mg una vezpor diacutea En este ensayo se incluyeron pacientes con antecedentes de patologiacuteas cardiacuteacasexcepto aquellos que habiacutean sufrido infarto de miocardio dentro de los uacuteltimos 6 mesesinsuficiencia cardiacuteaca congestiva dentro de los uacuteltimos 3 meses arritmias significativas oprolongacioacuten del intervalo QTc El criterio primario de valoracioacuten fue la tasa de respuestacitogeneacutetica completa confirmada (confirmed complete cytogenetic response CCyR) a los12 meses La CCyR confirmada se definioacute como una CCyR observada en dos ocasiones
~n~sd~~ ~au~ ia~ ~e~~~~qSPRYCEL y 49 antildeos en los grupos de
imatinib con un 10 y un 11 e l2-Sp~tes con 65 antildeos de edad o maacutes En ambosoacute ~ cO ~dgt
grupos habiacutea ligeramente maacutes ~l~iexcliexcl~sctiliJWMes e mujeres (59 frente a 41) De~) 00 ~O- ot
~fJ I (ccI 25
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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- 00000037
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- 00000039
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- 00000043
- 00000044
- 00000045
-
todos los pacientes 53 eran de raza caucaacutesica y 39 eran asiaacuteticos En el nivel basal ladistribucioacuten de los puntajes de Hasford fue similar en los grupos de tratamiento conSPRYCEL e imatinib (riesgo bajo 33 y 34 riesgo intermedio 48 y 47 riesgoalto 19 y 19 respectivamente) Con un miacutenimo de 12 meses de seguimiento el 85de los pacientes randomizados a SPRYCEL y el 81 de los pacientes randomizados aimatinib auacuten seguian en el estudio
Con un miacutenimo de 24 meses de seguimiento el 77 de los pacientes randomizados pararecibir SPRYCEL y el 75 de los pacientes randomizados para recibir imatinib auacuten seencontraban en el estudio y con un miacutenimo de 36 meses de seguimiento el 71 Y 69 delos pacientes respectivamente auacuten se encontraban en el estudio
Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 7
Tabla 7 Resultados de la Eficacia en Pacientes Recientemente Diagnosticadoscon LMC en Fase Croacutenica
CCyR confirmadaa
dentro de los 12 meses
dentro de los 24 meses
dentro de los 36 mesesbRespuesta molecular mayor
12 meses
SPRYCEL Imatinib ValorP(0~259) (0=260)
Tasa de respuesta (lC del 95)
768 (712-81 8) 662 (601-719) P~0007
803 742
826 773
521 (459-583) 338 (281-399) pltOOOOI
J
24 meses 645 (583-703) 50 (438-562)
36 meses 691 (631-747) 562 (499-623)
a La CCyR confirmada se define como una CCyR observada en dos ocasiones consecutivas con un intervalode al menos 28 diacuteas
b La respuesta molecular mayor (en cualqui~r momento) se definioacute como proporciones de BCR-ABL 01por RQ-PCR en las muestras de sangre perifeacuterica normalizadas seguacuten]a escala Internacional Eacutestos soniacutendices acumulativos que representan un seguimiento miacutenimo durante el plazo especificado
Ajustado seguacuten los puntajes de Hasford y la significancia estadiacutestica indicada a un nivel nominal designificancia predefinido
La comparacioacuten estadiacutestica formal de los iacutendices de cCCyR y MMR soacutelo se realizoacute al momento delcriterio de valoracioacuten primario (cCCyR dentro de los 12 meses)
lC = intervalo de confianza
Luego de 36 meses de SegUimiento~amp11l~fiexcliexcl~~del tiempo hasta la CCyR confirmada fueJ ~e~bullbull1-de 31 meses en 214 pacientes ~ If~undieron a SPRYCEL y de 58 meses en 201
pacientes que respondieron ~illYOhriexcltte~ll~~ianadel tie ta la MMR luego de 36~ cp 0O- e
t6~O ~ o6ci~O(bullbulli)
26
5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
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Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
- 00000001
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5974 aacuter~~
meses de seguimiento fue de 89 meses en 179 pacientes que respondieron a SPRYCE e~de 134 meses en 146 pacientes que respondieron a imatinib
Al cabo de 36 meses en el grupo de dasatinib 8 pacientes (3) tuvieron progresioacuten a lafase acelerada o una crisis blaacutestica mientras que en el grupo de imatinib 13 pacientes(5) tuvieron progresioacuten a la fase acelerada o a una crisis blaacutestica
El iacutendice de MMR en cualquier momento en cada grupo de riesgo determinado por elpuntaje de Hasford fue mayor en el grupo de SPRYCEL en comparacioacuten con el grupo deimatinib (riesgo bajo 81 y 64 riesgo intermedio 64 y 56 riesgo alto 61 y42 respectivamente)
Se llevoacute a cabo la secuenciacioacuten de BCR-ABL en muestras de sangre de pacientes delensayo recientemente diagnosticados que discontinuaron la terapia con dasatinib oimatinib Entre los pacientes tratados con dasatinib las mutaciones detectadas fueronT3151 F3 l 71L Y V299L
Sobre la base de los datos in vitro dasatinib no parece ser activo contra la mutacioacutenT315L
142 LMC oLLA Ph+ Resistente o Intolerante a Imatinib
d
La eficacia y la seguridad de SPRYCEL se investigaron en pacientes adultos con LMC oLLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib 1158 pacientes teniacutean LMC en fasecroacutenica 858 pacientes en fase acelerada fase mieloblaacutestica o fase linfoblaacutestica y 130pacientes teniacutean LLA Ph+ En un ensayo cliacutenico en pacientes con LMC en fase croacutenica laresistencia al imatinib se definioacute como la falta de logro de una respuesta hematoloacutegicacompleta [complete hematologic response (CHR (despueacutes de 3 meses)] respuestacitogeneacutetica mayor [major cytogenetic response (MCyR (despueacutes de 6 meses)] orespuesta citogeneacutetica completa [complete cytogenetic response CCyR (despueacutes de12meses)] o peacuterdida de una respuesta molecular (con aumento concurrente de ~IO enlas metafases Ph+) citogeneacutetica o hematoloacutegica previas La intolerancia al imatinib sedefinioacute como la incapacidad de tolerar 400 mg o maacutes de imatinib por diacutea o ladiscontinuacioacuten del imatinib por toxicidad
Los resultados que se describen a continuacioacuten se basan en un miacutenimo de 2 antildeos deseguimiento despueacutes del comienzo del tratamiento con SPRYCEL en pacientes con unamediana de tiempo desde el diagnoacutestico inicial de aproximadamente 5 antildeos En todos losestudios 48 de los pacientes eran mtres 81 eran blancos 15 eran de raza negra oasiaacuteticos 25 teniacutean 65 antildeos de eda o niexcl~~ 5 teniacutean 75 antildeos de edad o maacutes Lamayor parte de los pacientes teniacuteaIL ~Ijiexclgts antecedentes de la enfermedad y variostratamientos previos incluso ~~riftt~iRo quimioterapia citotoacuteXica interferoacuten y
IV 1zV~
transplante de ceacutelulas ~~4ie~ ~~giexcl~y 80 de os acientes teniacutean enfermedad
u 27 nstollyeniexclramp ilbfQe~maS-LOkli IJ OMINGlJ
Af~Ii-- ri
d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
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I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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d
597
La variable primaria de anaacutelisis de eficacia en la LMC en fase croacutenica fue la MCyRdefinida como la eliminacioacuten (CCyR) o la considerable disminucioacuten (en al menos un 65respuesta cito geneacutetica parcial) de las ceacutelulas hematopoyeacuteticas Ph+ La variable primaria deanaacutelisis en la LMC en fase acelerada mieloblaacutestica linfoblaacutestica y LLA Ph+ fue larespuesta hematoloacutegica mayor (majar hematologic response MaHR) definida como unarespuesta hematoloacutegica completa (CHR) o la falta de evidencia de leucemia (no evidenceofleukemia NEL)
LMC en Fase CroacutenicaEnsayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto y randomizado en pacientescon LMC en fase croacutenica para evaluar la eficacia y seguridad de SPRYCEL administradouna vez por dia en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea Lospacientes con enfermedades cardiacuteacas significativas incluso infarto de miocardio en los 6meses previos insuficiencia cardiacuteaca congestiva en los 3 meses previos arritmiassignificativas o prolongacioacuten del intervalo QTc fueron excluidos del ensayo El criterioprimario de valoracioacuten fue la MCyR en pacientes con LMC resistente al imatinib Un totalde 670 pacientes de los cuales 497 teniacutean enfermedad resistente al imatinib se randomizoacutepara recibir SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea 140 mg una vez por diacutea 50 mg dos vecespor diacutea o 70 mg dos veces por diacutea La mediana de duracioacuten del tratamiento fue de22 meses
Se logroacute eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL con el reacutegimen detratamiento de una vez por diacutea lo que demostroacute una eficacia comparable (no inferioridad)con la del reacutegimen diario de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten deeficacia (diferencia en MCyR 19 IC del 95 [-68-106])
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 para pacientes con LMC en fasecroacutenica que recibieron la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez por diacutea Losresultados adicionales de eficacia en esta poblacioacuten de pacientes se describen debajo de latabla Los resultados para todos los pacientes con LMC en fase croacutenicaindependientemente de la dosis (con una dosis inicial de 100 mg una vez por diacutea 140 mguna vez por dia 50 mg dos veces l1diacutea o 70 mg dos veces por diacutea) coincidieron con losde los pacientes tratados con 100 iexcluna vez por diacutea
Tabla 8 Eficacia p~PRYCEL en ~MC en Fase Croacutenica Resisteniexcltelo Intolerflgtleli1matinib (seguimientomIacutenIacutemo d~ lint~1
O~riquest()r~o~i~ceacute~~~COpl 01
~eC~ iexcl v 28
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
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fIo~~ltamp a
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gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
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5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
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I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
- 00000001
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-
d
CHRa (IC del 95)b
MCyR (IC del 95)
CCyR (IC del 95)a
CHR (respuesta confirmada despueacutes de 4 semanas) RGB (recuento de gloacutebulos blancos) LSN (liacutemitesuperior del rango normal) institucional plaquetas lt450000rnm3 sin blastos o promielocitos en lasangre perifeacuterica lt5 de mielocitos maacutes metamielocitos en la sangre perifeacuterica b~oacutefilos en la sangreperifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedular
bLa MCyR combina respuestas completas (0 metafases Ph+) y parciales (gt0-35)
En el grupo de SPRYCEL 100 mg una vez por diacutea la mediacuteana de tiempo hasta la MCyRfue de 29 meses (lC del 95 [28-30]) con un seguimiento miacutenimo de 24 meses Sobrela base de las estimaciones de Kaplan-Meier 93 (lC del 95 [88-98]) de lospacientes que habiacutean logrado una MCyR mantuvieron la respuesta durante 18 meses En elgrupo de 100 mg una vez por diacutea el iacutendice de MMR en todos los pacientes en los cualesfue evaluado se alcanzoacute en el 43 dentro de los 5 antildeos El iacutendice estimado de sobrevidasin progresioacuten y sobrevida general a los 2 antildeos en todos los pacientes tratados con 100 mguna vez por diacutea fue del 80 (lC del 95 [73-87]) y 91 (lC del 95 [86-96])respectivamente Sobre la base de los datos recopilados durante 6 antildeos luego de que eluacuteltimo paciente fuera enrolado en el ensayo se sabiacutea que el 64 estaba vivo a los 5 antildeosque el 22 habiacutea muerto antes de los 5 antildeos y que el 14 teniacutea un estado de sobrevidadesconocido a los 5 antildeos
A los 5 antildeos se produjo la transformacioacuten a fase acelerada o blaacutestica en 8 pacientesdurante el tratamiento
LMC en Fase Avanzada y LLA Ph+Ensayo de optimizacioacuten de dosis Se realizoacute un ensayo abierto randomizado en pacientescon LMC en fase avanzada (LMC en fase acelerada LMC en fase mieloblaacutestica o LMC enfase linfoblaacutestica) para evaluar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL administrado unavez por diacutea en comparacioacuten con SPRYCEL administrado dos veces por diacutea El criterioprimario de valoracioacuten fue la MaHR Un total de 61I pacientes se randomizoacute ya sea paraun grupo tratado con SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dos veces por diacutea Lamediana de duracioacuten del tratamiento fue de aproximadamente 6 meses para ambos gruposde tratamiento El reacutegimen de una vez por diacutea demostroacute una eficacia comparable (noinferioridad) al reacutegimen de dos veces por diacutea para el criterio primario de valoracioacuten
La eficacia y la seguridad de SPR4EL tambieacuten se investigaron en pacientes con LLAPh+ en un ensayo randomizado ~~is inicial de 140 mg una vez por diacutea o 70 mg dosveces por diacutea) y un ensayo de seVmento uacutenico (dosis inicial de 70 mg dos veces por diacutea)El criterio primario de valoracioacutelaquo fue ll-~ Estos 10 nscribieron un total de 130
~~~pacientes La mediana de du IilYlQ~~miento fu de 3 meses
ltiSO~oacute o ~~~uacuteiCOMlO BristolMyer uibbArgiexclntinaS~ o1sCIl 29 FLrlR ~tIiexcliexcl OMINGU
cc~~v Apode
En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
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gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
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5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
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iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
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5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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En la Tabla 9 se presentan los iacutendices de respuesta
Tabla 9 Eficacia de SPRYCEL en LMC en Fase Avanzada y en LLA Ph+Resistente o Intolerante a Imatinib
140 m2 una vez por diacuteaAcelerada Mieloblaacutestica Liofoblaacutestica LLAPh+(0=158) (0=75) (0=33) (0=40)
MaHRa 66 28 42 38
(IC del 95) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRa 47 17 21 33
(IC deI95) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELa 19 11 21 5
(IC del 95) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRb 39 28 52 70
(IC del 95) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32 17 39 50(IC deI95) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
aCriterios de respuesta hematoloacutegiea (todas las respuestas confirmadas despueacutes de 4 semanas) Respuestahematoloacutegica mayor (MaHR) = respuesta hematoloacutegica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL)
CHR RGB LSN institucional ANC 21OOOrnm3 plaquetas ~JOOOOOmm3 sin blastos ni promielocitos en la
sangre perifeacuterica b1a5105en la meacutedula oacutesea 5 lt5 de mielocitos maacutes rnetamielocitos en la sangre perifeacutericabasoacute filos en la sangre perifeacuterica lt20 y sin afeccioacuten extramedularNEL el mismo criterio que para CHR pero ANC 500rnm3 y ltIOOOmm3o plaquetas 220000mm3 y~IOO000mm3
bLa MCyR combina las respuestas completas (0 metafase Ph+) y parciales (gt000-35)
Te = intervalo de confianza LSN = liacutemite superior del rango normal
En el grupo de SPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de tiempo hasta la MaHRfue de 19 meses para los pacientes con LMC en fase acelerada 19 meses para lospacientes con LMC en fase mieloblaacutestica y 18 meses para los pacientes con LMC en faselinfoblaacutestica
15 REFERENCIAS s
1 NIOSH Alert preventin~loc~~ 1 exposur antineoplastic and otherSIiti a1e1-
hazardous drugs in hea1th f seftill~~ (Prevenci de exposiciones upacionales a31S) tec o ceacuteu CO
1ltgt ce CRL00lt 30 ~fi Mje ijo~ma
~ -v RENel IlOMINApodeacuterada
En pacientes con LMC en fase mieloblaacutestica la mediana de duracioacuten de MaHR fue de8meses y de 9 meses para el grupo de 140 mg una vez por diacutea y el de 70 mg dos veces pordiacutea respectivamente En pacientes con LMC en fase linfoblaacutestica la mediana de duracioacutende la MaHR fue de 5 y 8 meses para los grupos de 140 mg una vez por diacutea y 70 mg dosveces por diacutea respectivamente En pacientes con LLA Ph+ que fueron tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea la mediana de duracioacuten de la MaHR fue de 46 mesesLas medianas de sobrevida sin progresioacuten para los pacientes con LLA Ph+ tratados conSPRYCEL 140 mg una vez por diacutea y O mg dos veces por diacutea fueron de 4 y 35 mesesrespectivamente
5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
~
fIo~~ltamp a
~ r ~e
gt1lta1tl o ~ eC01ctJ(tP
ro~iJ~ 1C yQo~ ~o 32iec
_ovv
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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5974los antineoplaacutesicos y otros faacutermacos riesgosos en centros de atencioacuten meacutedica)US Department of Health and Human Services Public Health Service Centers forDisease Control and Prevention NationalInstitute for Occupational Safety and HealthDHHS (NIOSH) Publicacioacuten No 2004-165
2 OSHA Technical Manual (Manual Teacutecnico OSHA) TED 1-015A Seccioacuten VICapiacutetulo 2 Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs (Control de laexposlclon ocupacional a faacutermacos riesgosos) OSHA 1999httpwwwoshagovdtsostalotmotm_viotm_vi_2html
3 American Society of Health-System Pharmacists ASHP guidelines on handlinghazardous drugs (Pautas de ASHP para el manejo de faacutermacos riesgosos) Am JHealth-Syst Pharm (2006) 631172-1193
4 Polovich M White JM Kelleher LO (eds) 2005 Chemotherapy and biotherapyguidelines and recommendations for practice (Pautas y recomendaciones dequimioterapia y bioterapia para la praacutectica) (2da edicioacuten) Pittsburgh PA OncologyNursing Society
16 PRESENTACiOacuteNALMACENAMIENTO Y MANIPULACiOacuteN
161 PresentacioacutenLas tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL estaacuten disponibles como se describe enla Tabla lO
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
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5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
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- 00000045
-
5974Tabla 10 Presentaciones Comerciales de SPRYCEL
Concentracioacuten Descripcioacuten TabletasComprimidosRecubiertos por Frasco
TabletaComprimido recubierto redondo
20mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 527 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
50 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 528 en la otraTabletaComprimido recubierto redondo
70mgbiconvexo de color blanco a casi blanco 60con la leyenda BMS inscrita en una desus caras y 524 en la otraTabletaComprimido recubierto ovalado
100 mg biconvexo de color blanco a casi blanco 30con la leyenda BMS 100 inscrita en unade sus caras y 852 en la otra
162 Almacenamiento
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperaturaambiente no mayor a 30degC
163 Manipulacioacuten y Eliminacioacuten
Se deben considerar los procedimientos para la manipulacioacuten y eliminacioacuten apropiada delos faacutermacos antineoplaacutesicos Se han publicado varias pautas sobre este tema [verReferencias (15)]
Las tabletascomprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tabletacomprimidocentral (que contiene la sustancia activa del faacutermaco) rodeada por un recubrimiento paraevitar la exposicioacuten del personal cliacutenico y de la farmacia a la sustancia acti(a del faacutermacoSin embargo si las tabletascomprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamenteel personal cliacutenico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables Lasintegrantes del personal que esteacuten embarazadas deben evitar la exposicioacuten a lastabletascomprimidos recubiertos partidos o triturados
17 INFORMACiOacuteN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
171 Hemorragias lSe debe advertir a los pacientes la posi4tdad de que se produzcan hemorragias serias yque deben informar de inmediato toltJk signo o siacutentoma que pueda indicar hemorragia(sangrado inusual o faacutecil formacioacuten dhema~~s)
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Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
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1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
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JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
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5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
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I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
- 00000001
- 00000002
- 00000003
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- 00000045
-
5974172 Mielosupresioacuten
cJ
Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de ceacutelulassanguiacuteneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparicioacuten de fiebreparticularmente si parece estar asociada con cualquier posible infeccioacuten
173 Retencioacuten de liacutequido
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retencioacuten de liacutequido(inflamacioacuten aumento de peso o disnea) y que deben buscar atencioacuten meacutedica si talessiacutentomas se presentan
174 Embarazo
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar dantildeos al fetocuando se lo administra a mujeres embarazadas Se debe advertir a las mujeres que existeun riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas Si se usaSPRYCEL durante el embarazo o bien si la paciente queda embarazada mientras estratada con SPRYCEL se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligropara el feto [ver Advertencias y Precauciones (57))
175 Trastornos gastrointestinales
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten naacuteuseas voacutemitos odiarrea con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia deben buscar atencioacutenmeacutedica
176 Dolor
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza odolores musculoesqueleacuteticos con SPRYCEL Si estos siacutentomas son de importancia debenbuscar atencioacuten meacutedica
177 Fatiga
Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL Sieste siacutentoma es de importancia deben buscar atencioacuten meacutedica
178 Erupcioacuten
Se debe informar a los pacientes la posibili Q de que se presente erupcioacuten cutaacutenea conSPRYCEL Si este siacutentoma es de importan a deben buscar atencioacuten meacutedica
179 Lactosa JISe debe informar a los pacientes qu1SPRYCEL contiene 135 mg de monohidrato de
~~~~~~~SiS diaria de l~OO~~~~~~~~ de monohidrato de lactosa en una dosis
i~ ~co~oO~()bulli 0 -bcla ICt
lt~ ~ ~ 4 33vI( fF~~
~iquestl
1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
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Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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1710 Dosis omitida
5974
Vaacutelido para Argentina
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA - INDUSTRIA NORTEAMERICANA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Ndeg 53316
Importado por Bristol-Myers Squibb Argentina SRL - Monroe 80 I - Buenos AiresInformacioacuten Meacutedica Te 0800-666-1179
Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCIOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVARECETA MEacuteDICA
MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS EN SU ENVASE ORIGINALY FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
DispNdeg _
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company4601 Highway 62 EastMt Vemon Indiana 47620 EEUU
Junio 2013
5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
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5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
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5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
- 00000005
- 00000006
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5 91F=J tiexcl ~- eu~iexclJiexcl
SPRYCEL Argentina - Patient Information Insert ( r~r~d~Based on June 2013 US PIL ~L ff
lt Composition Copy Created by Mercedes Alvarez August 7 2013 ~-ltDEE~~----bull Bristol-Myers Squibb
SPRYCEL (dasatinib)TabletasComprimidos recubiertos
Informacioacuten para el paciente
Lea la Informacioacuten para el paciente incluida con el medicamento SPRYCELantes de
comenzar a tomarlo y cada vez que renueve la receta Es posible que exista
informacioacuten nueva Esta informacioacuten no sustituye la consulta con el meacutedico acerca de
su afeccioacuten meacutedica o su tratamiento
iquestQueacute es SPRYCEL
SPRYCELes un medicamento recetado que se utiliza para tratar adultos que tengan
bull leucemia mieloide croacutenica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase
croacutenica de diagnoacutestico reciente
bull LMC Ph+ y que ya no se beneficien o no toleren otros tratamientos incluso con
Gleevec (imatinib mesilato)
bull leucemia linfoblaacutestica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) Y que ya
no se beneficien o no toleren otros tratamientos
Se desconoce si SPRYCELes seguro y efectivo para nintildeos menores de 18 antildeos
iquestQueacute deberia informarle a mi meacutedico antes de tomar SPRYCEL
Antes de tomar SPRYCEL debe informar lo siguiente a su meacutedico
bull si tiene problemas relacionados con el sistema inmunitario
bull si tiene problemas hepaacuteticos
bull si tiene problemas cardiacuteacos
bull si tiene intolerancia a la lactosa
bull si tiene alguna otra afec1fn
bull si estaacute embarazada o Pl11fica quedar embarazada La administracioacuten de SPRYCELa
una mujer embarazada duede ~~l feto Las mujeres deben evitar quedarI ~)0 ue~
So g bull -e~O)oacute co
OiiJ oacutecO r- celj~bulliI(vJi cJ)
J
JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
~o 0~ fQi bullbullbull _ of
bull aC~v
-~ 2
J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
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Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
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5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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JI 74~embarazadas durante el tratamIento con SPRYCELAVIsemme~aate a su medJ1bsi queda embarazada o planifica quedar embarazada ~1_Di3bull si estaacute amamantando o planifica amamantar Nose sabe si SPRYCELpuede pasar a laleche materna o si puede dantildear a su bebeacute Usted y su meacutedico deben decidir si ustedtomaraacute SPRYCELo amamantaraacute No debe amamantar y tomar SPRYCELal mismotiempoInforme a su meacutedico de todos los medicamentos que toma incluyendo losmedicamentos de venta bajo receta y los de venta libre las vitaminas losantiaacutecidos y los suplementos de hierbas medicinalesEn particular informe a su meacutedico si toma alguno de los siguientes medicamentos
bull Los medicamentos que aumentan el nivel de SPRYCELen su torrente sanguineo
comoketoconazol nefazodona
itraconazol saquinavir
ritonavir telitromicina
sulfato de atazanavir eritromicina
indinavir c1aritromicina
nelfinavir
bull Los medicamentos que disminuyen la cantidad de SPRYCELen su torrente
sanguineo como
dexametasona rifampicina
fenitoina fenobarbital
carbamazepina
bull SPRYCELpuede alterar los niveles en sangre de los siguientes medicamentos
ciclosporina sirolimus
alfentanilo tacrolimus
fentanilo ergotamina
pimozida
La absorcioacuten de SPRYCELen e~estoacutemago e~jor en presencia del aacutecido estomacalDebe evitar la toma de medic~ento~q~treducen la acidez estomacal como
C~ uecimetidina M CO B9ntoprazol soacutedico
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omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
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5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
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fiebre
cansancio
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O~ 10~co -v ~
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I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mt Vernon Indiana 47620 EEUU
SAPCODE Junio 2013
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J
5974famotidina esomeprazol ins 11
~ranitidina rabeprazol bull$ bull
omeprazol lansoprazol
Los medicamentos que neutralizan la acidez estomacal como hidroacutexido de
aluminiohidroacutexido de magnesio carbonato de calcio o carbonato de calcio y magnesia
pueden tomarse hasta 2 horas antes o 2 horas despueacutes de SPRXCELComo el SPRYCEL puede causar hemorragias informe a su meacutedico si estaacute tomando
anticoagulantes tales como warfarina soacutedica o aspirina
Sepa bien queacute medicinas toma Lleve una lista de sus medicamentos y mueacutestresela a
su meacutedico y farmaceacuteutico cuando adquiera nuevos medicamentos
iquestCoacutemo debo tomar SPRYCEL
Tome SPRYCELexactamente como se lo indicoacute su meacutedico
bull SPRYCELpuede tomarse con o sin las comidas Trate de toacutemar SPRYCELa la misma
hora cada diacutea
bull Tome el SPRYCELentero No rompa corte ni triture las tabletascomprimidos
bull No beba jugo de pomelo mientras esteacute tomando SPRYCEL
bull Su meacutedico puede
o ajustar su dosis de SPRYCELo
o discontinuar temporalmente el tratamiento con SPRYCEL
bull No debe cambiar su dosis ni dejar de tomar SPRYCELsin consultar previamente a
su meacutedico
bull Si se olvida de tomar una dosis de SPRYCEL tome la proacutexima dosis programada en
su horario habitual No tome dos dosis al mismo tiempo Comuniacutequese con su meacutedico o
farmaceacuteutico si no estaacute seguro de queacute hacer
bull Si accidentalmente toma maacutes de la dosis recetada de SPRYCEL llame
inmediatamente a su meacutedico o vaya a la sala de emergencias del hospital maacutes cercano
Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano ocomunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Guti r z (011) 4962-66662247Hospital A Posadas (011) 4654- 61184658-7777
iexcl
iquestCuaacuteles son los posibles efecto secund~ioacute$ de SPRYCELI gtoacuteSPRYCEL puede causar efectos secuJ1lfiamptios graves entre los que se incluyen
1(0 vgto~ 0deg bullbullbullbull
fiquestr -1 bull $o _~r~ ~cP$Vyrbullbullbullbullav bullbullc o-~~ bullot~ _v- 3
5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
Otros efectos secundarios comunes del tratamiento de SPRYCELincluyen
d
diarrea
dolor de cabeza
tos
erupcioacuten en la piel
fiebre
cansancio
voacutemitos
do19res musculares~
eacute debilidad~lt s~ amp bull CO infecciones
O~ 10~co -v ~
- QC~o 4v
v
I naacuteuseas
5
Comuniacutequele a su meacutedico si sufre alguacuten efecto secundario que lo incomode o que no
desaparezca
Estos no son todos los efectos secundarios que SPRYCELpuede provocar Para obtener
maacutes informacioacuten consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico
Comuniacutequese con el meacutedico para que lo aconseje acerca de los efectos secundarios
iquestCoacutemo debo conservar SPRYCEL
bull Conserve la tabletascomprimidos de SPRYCEL(dasatinib) a temperatura ambiente
no mayor a 30deg C
bull Consulte a su meacutedico o farmaceacuteutico acerca de la forma adecuada de deshacerse de
las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
triturados o partidos
bull Mantenga SPRYCELy todos los medicamentos fuera del alcance de los nintildeos y las
mascotas
Informacioacuten general de SPRYCEL
No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
El folleto de informacioacuten para el paciente resume la informacioacuten maacutes importante sobre
SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
los profesionales sanitarios
Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha queestaacute en la Paacutegina Web de la ANMA ThtlpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMA Tresponde 0800-333-1234
iquestCuaacuteles son los componentes de SPRYCEL
Principio activo dasatinib
Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
~~
polietilenglicol ~~01-~i) ~oVSI o iexclG ~rP
~~oiquest _-oc0 -lt3v~ltgt0 pv ~ ot ~
0 Cvf
5974VENTA BAJO RECETAARCHIVADA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
ESTEMEDICAMENTOHA SIDO PRESCRIPTOPARA SU PROBLEMAMEacuteDICO ACTUAL NO LORECOMIENDEA OTRASPERSONAS
Disp W _Fecha de uacuteltima revisioacuten _
Elaborado por
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
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5974($~bullbull ~~ ~ bj~ SPYCEL p Poc~t~bj~ dol6rojos (anemia) recuentos bajos de gloacutebulos blancos (neutropenia) y recuentos ~Bf~de plaquetas (trombocitopenia) Durante el tratamiento con SPRYCEL su meacutedico
controlaraacute sus recuentos sanguiacuteneos regularmente mediante anaacutelisis de sangre
Notifique inmediatamente a su meacutedico si desarrolla fiebre o si presenta cualquier
indicio de una infeccioacuten mientras toma SPRYCEL
bull Hemorragia SPRYCELpuede producir hemorragias graves que pueden causar la
muerte Comuniacutequese con su meacutedico inmediatamente si
o presenta hemorragias inusuales o aparicioacuten de hematomas en la piel
o sus deposiciones son de color rojo brillante o similar al alquitraacuten
o experimenta una disminucioacuten de su nivel de conciencia o si tiene dolores de
cabeza o cambios en el habla
bull Su cuerpo puede retener demasiada cantidad de liacutequido (retencioacuten de liquidos)
En los casos maacutes graves el liacutequido puede acumularse en el revestimiento de los
pulmones en el saco que rodea al corazoacuten o en la cavidad abdominal Notifique
inmediatamente a su meacutedico si sufre cualquiera de estos siacutentomas durante el
tratamiento de SPRYCEL
o hinchazoacuten en todo el cuerpo
o aumento de peso
o falta de aire y tos
o Problemas cardiacos SPRYCEL puede provocar frecuencia cardiacuteaca anormal
problemas cardiacuteacos o un infarto Su meacutedico controlaraacute sus niveles de potasio y
magnesio en sangre y su funcioacuten cardiacuteaca
o Hipertensioacuten arterial pulmonar (PAH) SPRYCELpuede causar un aumento de la
presioacuten arterial en el pulmoacuten La PAHse puede producir en cualquier momento durante
su tratamiento con SPRYCELSu meacutedico deberaacute controlar su corazoacuten y sus pulmones
antes y durante su tratamiento con SPRYCELLlame a su meacutedico de inmediato si tiene
falta de aliento cansancio o inflamacioacuten en todo el cUerpo (retencioacuten de liacutequidos)
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d
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las tabletas comprimidos de SPRYCELque esteacuten vencidos o que no haya utilizado
bull Las mujeres embarazadas no deben manipular tabletas comprimidos de SPRYCEL
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No use SPRYCELpara una afeccioacuten para la cual no se recetoacute No les deacute SPRYCELa otras
personas incluso si tienen los mismos siacutentomas que usted ya que podriacutea hacerles dantildeo
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SPRYCELSi desea mayor informacioacuten hable con su meacutedico Puede pedirle a su meacutedico
o farmaceacuteutico maacutes informacioacuten sobre SPRYCELque se encuentra en los materiales para
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Excipientes monohidrato de lacc1sa celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica
hidroxipropilcelulosa y este Uto de magnesio El recubrimiento de la
tableta comprimido estaacute co pLesto ~p hipromelosa dioacutexido de titanio y
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Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 53316Elaborado por Bristol-Myers Squibb Company 4601 Highway 62 East Mt Vernon
Indiana 47620 EEUU
Importado por BRISTOL-MYERS SQUIBB ARGENTINA SRL - Monroe 801 - BuenosAires Teleacutefono 0800666 1179Directora Teacutecnica Adriana P Pugliarello Calvo - Farmaceacuteutica~
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN YVIGILANCIA MEacuteDICAY NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVARECETAMEacuteDICA
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