viral infections after renal transplantation
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« Les infections virales en post-greffe »
Tunis, 08 Octobre 2010 INSTITUT
PASTEUR DE TUNIS
K. HARZALLAH
Unité de greffe d’organesHôpital militaire de Tunis
HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; HBV, virus de l’hépatite B; HCV, virus de l’hépatite C; PC, Pneumocystis carinii; TOXO, toxoplasmose;EBV, Epstein-Barr virus.
Evenements commmuns sous immunosuppresseurs Rejet, traitement anti-rejet, traitement IS surajouté. Neutropénie, lymphopénie Coinfections virales (CMV, HCV, EBV)
Transplantation 4 semaines 6-12 mois Long terme
Nosocomial Germes communs
HSV, CMV, HBV, HCV, LISTERIA, PC, TOXO
Pèriode de l’immuno- suppression intensive
infection dérivée
donneur
Opportuniste, Rechute, Résiduelle
Infection nosocomiale
Herpes simplex virus Varicella-zoster virus Epstein-Barr virus CMV HHV-6 (coinfection avec CMV) HHV-7 (rôle?) HHV-8 (KSHV) Parvovirus B19 West Nile virus LCMV
Virus de l’hépatite B Virus de l’hépatite C Papillomavirus Polyomavirus BK/JC Adenovirus, RSV, influenza,
parainfluenza Metapneumovirus HIV SARS (coronavirus) Rage
CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; KSHV, Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus; LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus; RSV, respiratory syncytial virus; HIV, human immunodeficiency virus; SARS, severe acute respiratory syndrome.
Virus responsables d’infections persistantes (risque élevé de transmission)
Herpesviridae• Cytomegalovirus (CMV)*•Virus d’Epstein-Barr (EBV)*/**• Herpesvirus humains 6 et 7 (HHV-6, HHV7)**• Herpesvirus humain (HHV8)***Virus de l’immunodéficience humaine (HIV-1, HIV-2)*Human T cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1)* Virus de l’hépatite B (HBV)*Virus de l’hépatite C (HCV)Polyomaviridae• Virus BK**• Virus JC**
* Prévention par les tests sérologiques chez les donneurs.** Risque faible de primo-infection après transplantation car la très grandemajorité des sujets sont infectés par ces virus avant transplantation.*** Risque faible en raison de la faible prévalence de ce virus chez lesdonneurs.
Parvovirus B19 Virus de l'hépatite A (HAV) Virus West Nile Autres arboviroses (fièvre jaune,
dengue, chikungunya, etc.) Fièvres hémorragiques (Marburg, Ebola,
etc.)
Virus responsables d’infections transitoires(risque très faible de transmission)
Virus Fréquence *Herpesviridae- Virus Herpes simplex types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2) +++- Virus de la varicelle et du zona (VZV) +++- Cytomégalovirus (CMV) +++- Virus d'Epstein-Barr (EBV) ++- Herpesvirus humain 6 (HHV-6) ++- Herpesvirus humain 8 (HHV-8) +Polyomaviridae- Virus BK ++- Virus JC +Adénovirus +Papillomavirus ++* En l’absence de traitement préventif.
Effet causal direct des maladies ou des syndromes infectieux ( maladie invasive) Pneumonie, néphrite, hépatite, neutropénie Lésion du greffon souvent plus importante que les
conséquences systémiques Effets immunomodulateurs
Immunosuppression systémique autres infections
“Indirects” ou effets cellulaires rejet du greffon
PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's sarcoma–associated virus.Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002; 186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.
Oncogénèse, prolifération cellulaire Virus de l’hépatite B: carcinome
hépatocellulaire Epstein-Barr virus: Lymphome à cell-B (PTLD) Virus de l’hépatite C: lymphome splénique
(lymphocytes villositaires) Papillomavirus: à cellules squameuses et
cancers anogénitaux HHV-8 (KSHV): sarcome de Kaposi,
lymphomes CMV: athérogénèse acclérée
PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's sarcoma–associated virus.Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002; 186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.
-Herpesviruses Herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2) Varicella-zoster virus (VZV, HHV-4)
-Herpesviruses Cytomegalovirus (CMV, HHV-3) Human herpesvirus-6 and -7 (HHV-6, HHV-7)
-Herpesviruses Epstein-Barr virus (EBV, HHV-5) HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus)
L’importance de la charge virale est le meilleur indicateur du risque de la maladie
Les facteurs de risque des herpesviruses incluent: L'absence d'immunité pathogène spécifique Réactivation récurrente/persistante pour la vie Déficit de l’immunité liée au CMH au niveau de
l’environnement du greffon. “Crosstalk” ou diaphonie: L’infection par l’une
stimule l’activation des autres infections (ex: CMV <—> HHV6, CMV—> EBV-PTLD)
MHC, major histocompatibility complex; CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; EBV, Epstein-Barr virus; PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder.Dockrell DH, Paya CV. Rev Med Virol. 2001;11:23-36; Wang FZ et al. Blood. 1996;88:3615-3620; DesJardin JA et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1358-62; DesJardin JA et al. J Infect Dis. 1998;178:1783-1786; Dockrell DH et al. J Infect Dis. 1997;176:1135-1140; Babel N et al. Transplantation. 2001;72:736-739.
298 TX effectuées entre Juin 1988 et mai 2005. Toutes ont bénéficié d’une seule greffe à part 4 cas (54
à partir de DC et 244 à partir de DV). Les Tx: 196 H et 102 F, âge moyen : 31.21 8.9 ans
(16–61 ans). Les AC polyclonaux ou monoclonaux ont été utilisés
comme traitement d’induction dans 183 cas. La cyclosporine: donnée pour 188 cas et le tacrolimus
à 16 cas. Association prednisolone et azathioprine pour 212
patients ou mycophenolate mofetil pour 86 patients.
HLA matching: 0 mismatches (MM) in 65 cas; 1 ou 2 MM dans 113; 3 MM dans 99; et 4 MM dans 21.
Une nécrose tubulaire aiguë: 45 cas (15,1 %).
118 patients: au moins un épisode de rejet aigu (39,5 %).
INFECTIONS 72 % Infections virales 24,53 % Cytomegalovirus 26,2 % Herpès simplex virus 12,7 % HIV 0 %
Infections bactériennes 68,7 % Inf du tractus urinaire 55,3 % Septicémie 10,4 %
Inf bronchopulmonaires
3,6 %
Tuberculose 3 %
48 patients (29 H et 19 F): Tx entre 1994 et 2003. L’âge moyen: 29 ans. DV: 62.5% et DC: 37.5% L’immunosuppression en post-Tx: azathioprine ou
mycophenolate mofetil (MMF), prednisone, antithymocyte globulin (ATG), et cyclosporine ou tacrolimus.
Les épisodes de rejet aigu: bolus de solumedrol Les rejets cortico-résistants: ATG or muromonab
(OKT3). Tous les patients ont reçu une prophylaxie par le
sulfadoxine-pyrimethamine; pas de prophylaxie contre le CMV.
Périopératoire
(< 1 mois)
Précoce(1-6 mois)
Tardive (> 6 mois)
Total %
Infections du tractus urinaire
18 2 4 24 (31)
Cytomégalovirus 6 7 3 16 (21)
Pneumonie 3 1 0 4 (5)Herpès virus 2 4 1 7 (9)Sepsis 5 3 1 9 (11)Nocardiose 0 1 0 1 (1)
Infections fongiques 1 4 1 6 (8)Divers 0 6 4 10
(13)TOTAL 35 28 14 77
Tous les patients ayant présenté un épisode de rejet aigu (26 cas) ont développé des infections VS 13 cas sur 22 (59%) dans le groupe sans rejet (p=0.01).
Corrélation significative entre la maladie à CMV et la survenue de rejet aigu et/ou l’utilisation de Tacrolimus ou du MMF.
Infection à CMV: sécrétion asymptomatique du CMV (sites urinaires,
respiratoire/oral ou génital). Maladie à CMV: combinaison d’un syndrome
clinique cohérent avec un CMV et la détection d’un CMV en utilisant un dosage validé ou une biopise d’un organe atteint.
CMV, cytomegalovirus.
Maladie à CMV chez les transplantés rénaux à
l’hôpital militaire de Tunis K. Harzallah,H. El Kateb, M. Haloues, R. Battikh, M. Ben Moussa, F. Barguellil, O.
El Bahri, M. Ferjani, J. Hmida, J. Manaa
Transplantations 1992-2009
0
24
68
1012
14
1618
20
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008
Donneurs vivants Donneurs cadavériques
158 greffes rénales
Protocole de l’hôpital militaire de Tunis
J5
Thymoglobulines
J4
Anticalcineurines (dégression après 2 mois)
J0
Corticoïdes (à 10 mg à J7)
MMF : 2 gr/j
Traitement de maintenance en post-opératoire
FK506/MMF/Cs
CsA/MMF/Cs; 23
CsA/Imurel/Cs; 63
0
20
40
60
8077
Prophylaxie antimicrobienne Prophylaxie CMV:
Aucune prophylaxie n’a été administrée Prophylaxie anti-bactérienne:
Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim®): 1 cp à 800 mg 1 jour sur 2 pendant 3 mois.
Ceftriaxone: 2 gr/j pendant 48 heures.
Nombre des patients 24 (15,1 %)Ancienneté en hémodialyse
5,56 ans (4 mois- 19 ans)
Type de donneur C: 50 % V: 50 % Mismatch HLA 0: 10 %, 1: 10 %, 2: 15 %, 3:
25 %, 4: 15%, 5: 13 %, 6: 12 % Nécrose tubulaire aiguë 41,7 % vs 11,87 %
(p=0,002)Rejet aigu 41,7 % vs 18,75 %
(p=0,003)Moyenne de survenue
du rejet aigu 3,5 mois (1-18)
90 % au cours des 6 premiers mois
Caractéristiques de la maladie à CMV (1)Délai moyen de survenue
17,5 mois (20 jours-190 mois) < 1 mois: 2 cas 1-6 mois: 12 cas > 6 mois: 6 cas
Profil sérologique D+/R-: 37,5 %, D+/R+: 25 %, D-/R-: 20,8 %, D-/R-: 16,6 %
Diagnostic PCR Sg: 2 cas, PCR LBA: 1 cas, Antigénémie: 21 cas
Symptômes de la maladie à CMV (1)Dégradation de la fonction rénale 100 %Fièvre 75 %Leucopénie 45,8 %Diarrhées 25 %Cytolyse hépatique 12,5 %Pneumopathie 12,5 %kératoconjonctivite 8,3 %
Coinfections avec le CMVInfections urinaires 3 cas
Septicémies 2 cas (Klebsiella pneumoniae)1 cas: candida glabrata
Pneumonie 2 cas
Candidose buccale 1 cas
Aspergillus 1 cas
Leishmaniose viscérale 1 cas
BK virus 1 cas
Traitement Ganciclovir (Cymevan): 5 mg/kg/ fois
2/j (14-21 jours). 2ème rechute : 7 cas, 3ème : 1 cas 1 cas de résistance: Foscarnet
(Foscavir) 2 décès (tableau de SDRA)
Traitement Ganciclovir (Cymevan): 5 mg/kg/ fois
2/j (14-21 jours). 2ème rechute : 7 cas, 3ème : 1 cas 1 cas de résistance: Foscarnet
(Foscavir) 2 décès (tableau de SDRA)
Une “réponse” clinique partielle est observée en 72 à 96 heures Améilorat de l’état général avec diminution de la température et de certains signes systémiques (ex: myalgies) Les taux de l’antigénémie de >50% à 2 semaines et se négativisent entre 4 et 8 semaines en l’absence de résistance au traitement
Mylonakis E et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1337-1341.
Epstein-Barr virus (EBV)
HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus)
Infecte la quasi-totalité des individus: primo-infection dans l’enfance.
La primo-infection est exceptionnelle chez les transplantés adultes.
Le risque majeur : développement d’un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation.
Le terme SLPT : différetnts types de proliférations lymphocytaires: Hyperplasies polyclonales bénignes Lymphomes non hodgkiniens Maladie de Hodgkin, myélome
Responsable du sarcome de Kaposi. Rare dans les pays occidentaux mais
fréquente en Tunisie (exposition solaire).
Incidence chez le transplanté : 500 à 1000 fois plus élevée.
Développement du virus: réactivation du virus ou acquisition du virus à partir du greffon.
Risque minime
Risque modéré
Risque élevé
Colon, poumon prostate, K gastrique, œsophage, Pancréas, Ovaires, sein
Testicules, voies urinaires
Mélanome cutané, leucémie, foie, tumeurs gynécologiques
Sarcome de Kaposi, syndromes lymphoprolifératifs, Cancers cutanés
Rein
RR
2
3
5
15
> 20
Critères d’inclusion Ont été inclus les patients de Tunis (Hôpital Charles Nicolle et
Hôpital militaire, Sfax (Hôpital Hédi Chaker), Monastir (Hôpital Fattouma Bourguiba), Sousse (hôpital Sahloul) chez qui un diagnostic de cancer solide ou cutané a été
établi 52 patients (785 Transplantations rénales) Réalisées entre 01/01/86 et 01/01/08 Agés > 18 ans
Les cancers cutanés sont les SCC, BCC et maladie de Bowen Les cancers solides sont tous les cancers profonds incluant
PTLD, mélanome, Maladie de Kaposi et Merkélome Les cancers diagnostiqués dans les 3 premiers mois ont été
considérés comme préexistants à la transplantation sauf les PTLD
J. Dantal, Lancet 1998
Aucun antécédent de cancer en prégreffeSex-ratio 32/20 (1,6)Age à la transplantation (ans)
36 (18-54)
Ancienneté en dialyse (mois)
46 (20-236)
Traitement d’induction (%)
82,2
ATG/ALG : 12 j (8-18)
100 %
Anticalcineurines 91,2 % CsA 74,9 % FK506 25,1 %Antimétabolites 100 % Azathioprine 62,4 % MMF 37,6 %CorticostéroÏdes 100 %
Caractéristiques de la population étudiée (n= 52 patients)
Survenue de rejet aigu Rejet aigu : 58,6 % (30 fois chez 26 malades) 1 seul épisode : 62,9 %, 2 épisodes : 11,1 % 3 épisodes: 10, 3 % Traitement du rejet
Bolus de stéroïdes en monothérapie : 62,9 % Ac poly/monoclonaux: 40,7 %
ATG + solumédrol : 25,9%. ATG : 7 %. OKT3 : 7 %
Résultats globaux
Résultats globaux6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
Résultats globaux6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
Délai moyen de survenue : 55,4
mois
Résultats globaux6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
Délai moyen de survenue : 55,4
mois
17,3 % : cancers cutanés
Délai moyen de survenue : 99 mois
Résultats globaux6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
Délai moyen de survenue : 55,4
mois
17,3 % : cancers cutanés
Délai moyen de survenue : 99 mois
SCC 8 casBCC 1 cas
Résultats globaux6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
Délai moyen de survenue : 55,4
mois
17,3 % : cancers cutanés
Délai moyen de survenue : 99 mois
SCC 8 casBCC 1 cas
2 cas de LMNH et 1 cas de Maladie de Hodgkin ont été suivis par un Kaposi cutané
Type du cancer Nombre de cas Pourcentage des tumeurs (%)
Sarcome de Kaposi 24 55,8
Viscéral 5 22,7
Cutané 19 77,3
Lymphomes 10 23,2
Hodgkinien 2 20
Non hodgkinien
8 80
Tumeurs solides de novo
Type du
cancer
Population
tunisienne
N=785(1986-2007)
Population italienneN=3521(1990-2000)
Population
FrançaiseN=3512(1980-2005)
Population
Hongroise
N=2535(1973-2007)
Population Koweitienn
eN= 1500(1972-2004)
Sarcome de
Kaposi
55,8 % 24,2 % 2,9 % 8,4 % 19,7 %
LMNH 23,2 % (80 % LMNH,
20 % MDH)
23,6 % 16,9 % (86 % LMNH,
14 % MDH)
7 % 26,2 %
MDH 1,35 %
Type du cancer Intervalle de survenue (mois)
Sarcome de Kaposi Viscéral 108,5 (105-112) Cutané 33 (4-125)
Lymphome Hodgkinien 20 (8-32)
Non hodgkinien 59,8 (7-164)
Intervalle de survenue des tumeurs
< 6 mois: 2 cas de kaposi cutané< 12 mois: 3 kaposi cutané, 1 LMNH, 1 MDH
Polyomavirus……
BK virus Le virus JC virus (agent de la leucoencéphalite
multofocale of progressive) et le BKV appartiennent à la même famille.
Infection virale commune avec une latence au niveau de l’urothélium et au niveau d’autres tissus.
Associé à une pyurie stérile, à une ulcération et à une obstruction urétérale, à une cystite hémorragique, et à des cicatrices parenchymateuses au niveau du greffon rénal: (dégradation de la fonction du greffon rénal): “Néphropathie à BKV”
Virurie asymptomatique: 10% à 45% des Tx rénales. Néphropathie à BK V: 2% à 4%. Non commune au cours des autres Tx.
Binet I et al. Transplantation. 1999;67:918-922; McGilvray ID et al. Am J Transplant. 2003; 3:501-504; Nickeleit V et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1080-1089.Renal Failure Five Years After Lung Transplantation Due to Polyomavirus BK-Associated Nephropathy. American Journal of transplnt Oct 2010
Néphropathie à BK virus 50% des N à BKV surviennenet au cours
des 3 premiers mois post-Tx. Peut coexister avec un rejet mais elle
exacerbée par les bolus de corticoïdes (Rôle promoteur des corticoïdes).
Liée à l’intensité de l’immunosuppression (non à des agents spécifiques)
Mylonakis E et al. Transplantation. 2001;72:1587-1592; Drachenberg RC et al. Am J Transplant. 2001;1:373-381; Gardner SD, et al. J Clin Pathol. 1984; 37:578-586; Ramos E, et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2145-2151.
La cytologie urinaire: hautement sensible (mais non spécifique) pour le screening: decoy cells urines (cytologie)
Biopsie tissulaire nécessaire pour la confirmation Histologie: lésion tubulaire, oedème cellulaire,
inflammation, inclusions intranucléaires et intracytoplasmiques (exclut reject, PTLD)
ME: intracellular crystalline arrays Hybridation in situ
PCR (sang): incidence élevée d’une virémie chez les patients symptomatiques, de nombreux asymptomatiques, pas de valeur diagnostic
PCR cellulaire urine (VP1 mRNA): 6 x 105 copies/ng1
PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder; PCR, polymerase chain reaction.
1. Ding R et al. Transplantation. 2002;74:987-994.
Les inclusions virales intranucléaires (coloration de Papanicolaou)
2 cas ont été observés dans notre service.Association FK506/MMFAggravation progressive de la fonction rénale avec majoration sous des corticoïdes.Diagnostic: PCR sang et urines.Retour en hémodialyse 1 an après la greffe.
PB du greffon rénal faite chez un homme âgé de 22 neuf mois après la Tx
BK virus: infiltrat mononuclé et inclusions nucléaires
Traitement du BK virus Pas de traitement spécifique jusqu’à
maintenant Diminution de l’IS: perte du greffon de
16 à 80 %. Cidofovir à doses diminuées:succès
anecdotique et échec. Toxicité rénale. Quelques cas avec le leflunomide (non
approuvé, pas d’études prospectives) Les fluoroquinolones de dernière
génération. Ramos E et al. Transplantation. 2004;77:131-133; Vats A et al. Transplantation. 2003; 75:105-112; Poduval RD et al. Transplantation. 2002;73:1166-1169.
Transfusion Sexuelle Percutanée (toxicomanie). Périnatale Nosocomiale (Instruments,
Hémodialyse….) Horizontale (Donneur Receveur).
Transfusion Sexuelle Percutanée (toxicomanie). Périnatale Nosocomiale (Instruments,
Hémodialyse….) Horizontale (Donneur Receveur).
Ag HBs : marqueur général de l’infection. AC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de
l’immunisation. Ac anti-HBc de type IgM : marqueur d’une infection
aiguë. Ac anti-HBc de type IgG: Infection ancienne ou
chronique. Ag HBe : Réplication active du virus et donc l’infectiosité. Ac anti-HBe : arrêt de la réplication mais l’Ag HBs
toujours présent (HBV integrated). PCR de l’hépatite B : Indique la réplication active du
virus plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.
Vaccination : +++ Eradication du virus en post-greffe quasi-
impossible. L’mmunosuppression amplifie la réplication. Interféron est contre-indiqué en post-greffe.
Problème de non réponse après greffe même aux schémas de vaccin accéléré. 3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie IM (25-40 µg).
Sérologie de contrôle un mois plus tard Si Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le malade ne répond pas.
Pour les non répondeurs : 5 injections intradermiques à 15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.
La majorité infectée par une souche mutante pré-C: Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral + Réactivation post-greffe quasi-constante
(controverse) Risque de complications hépatiques accru:
Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV). Cirrhoses. Hépatocarcinome. D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.
Diminution de la survie du greffons. Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.
25%
25%
50%
18%
42%
28%
12%
CPH CAH Cirrhosis Normal
Impact du HBV en transplantation rénale
• Déterioration pathologique fréquente : prévalence augmentée de la cirrhose et des hépatocarcinomes hépatiques. Intervalle moyen : 66 mois (n = 131)
Fornairon et al. Transplantation 1996
Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257
Survie des transplantés rénaux selon leur statut viral
Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficaceThervet et al. Transplantation 1994
Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficaceThervet et al. Transplantation 1994
- Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Fontaine et al. al. Transplantation 2000;
Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficaceThervet et al. Transplantation 1994
- Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000
- Adefovir:
-5,5 log10 copies ADN VHB/ml/anstabilité Créatininémie et clairanceréduction significative de la protéinurie
Fontaine et al. Transplantation 2005
Toxicité rénale si doses de 60 à 120 mg Posologie de 10 mg Adaptation à fonction rénale Clairance créatinine
> 80 ml/mn 10 mg/j
50 < < 80 ml/mn 10 mg/ 2 j
20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 j
10 < < 19 ml/mn 10 mg/4 j
dialyse 10 mg/7 j
A2-A3F3-F4
A0-A2F0-F2
Biopsie/3 ans ou tests/an
Insuffisance -Interferon pégylé 1.5 gkg/ ou 180 g/sem. 48 sem.rénale Lamivudine/Adéfovir
Hemodialyse-Interferon? Lamivudine/Adéfovir
Tx. combinée foie et rein (F4)
Transplantation Lamivudine/Adéfovir rénale Tx. hépatique ou combinée
foie et rein (F4)
Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB
Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non invasifs
AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic de l’infection à l’hépatite C.
N’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmentent après 4 semaines après le début de l’infection).
ARN-HCV: Utile Diagnostic à la phase aiguë . Surtout le monitorage de la réponse au
traitement anti-viral : +++.
Traitement antiviral C après la transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en monothérapie?
Efficacité biochimique mais pas virologique Garnier et al. Transplant Proc 1997
Bénéfice rénal mais non hépatique Kamar et al. Transplantation 2003
Bénéfice hépatique chez 71%Fontaine et al. Transplantation 2004
Traitement antiviral C après la transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en monothérapie?
- Combinaison thérapeutique (Interferon + ribavirine)?
Bizollon et al. Hepatology 1997
peu de données en Transplantation non hépatique
4 combinaisons standard pour 48 sem. dans l’hépatite aigüe C (3/4 SVR) du transplanté rénal
S Tang et al. J Hepatol. 2003
- Etude retrospective, 97 Tx rénales (janvier 90- Décembre 07) à l’hôpital militaire de Tunis.
- Critère d’inclusion: 1 seule greffe rénale avec un greffon fonctionnel à 1 an.
-
Anti HCV pos Anti HCV neg
CYCLOSPORINE 100% 58%
MMF 0% 60%
TACROLIMUS 0% 42%
AZATHIOPRINE 100% 40%
INDUCTION: thymoglobulines 100 % des cas
Recipient HCV+20
70% (14)65% (13)
36±6.341±10.19 years
00
10% (2)40%(8)25%(5)(25%)5
034%
45% (9)5.5±3.44 years
90%(18)30% (6)10% (2)
Recipient HCV-76
53% (41) (p=0.2)26% (20) (p<0.001)
33±10.45 years
32.6 ±12 years
0
4%(3)
10.5% (8)
25% (19)
19.7% (15)
13.1%(10)
27.6% (21)
0
25% (p=0.45)27% (21) (p=0.1)
3.12± 3 year
90.7%(69)
6.4% (4) (p<0.03)3% (2) (p<0.01)
FactorN
Male recipientCadaveric donor
Recipient mean age (years)
Donor mean age (years)Causes of ESRD
Diabetes Hypertension
NAS
Glomerulonephritis Ig A nephropathy
Other IndeterminedDonor HCV+Acute Allograft rejection
Delayed graft function
Years of dialysis before transplantHemodialysis VS peritoneal dialysis
DeathDiabetes after transplant
p76
0.2 <0.001
0.45
0.1
<0.03<0.01
Perte du greffon
Créatinine plasmatique
(p=0.05)
Rejet aigu(p=0.045)
HCV positifs(p=0.03)
Facteurs associés à la perte du greffon rénal (Analyse multivariée)
Patients survival: 97 %
Anti HCV pos Anti HCV negSepsis 15% 2.5%
Hepatocellular dysfunction 10% 0%Heart disease 0% 1.25%
Neoplasia 5% 1.25%
Causes of death
Prevalence of post- transplatation diabetes
Mesures de prévention
Infections virales post-transplantation
Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs
Virus Marqueurs Contre-indicationà la greffe en casde positivité
Existence dedérogations à lacontre-indicationde greffe
HIV-1 et 2 Anticorps anti-VIH 1 et 2Antigénémie p24ou ARN VIH-1
Oui Non
HTLV-1 Anticorps anti-HTLV-1 Oui NonHBV HBS
Anticorps anti-HBcAnticorps anti-HBs
Oui Oui
HCV Anticorps anti-HCV Oui OuiCMV Anticorps anti-CMV
IgGNon* –
EBV Anticorps anti-VCA Non* –* La positivité des marqueurs ne contre-indique pas la greffe, mais permet en fonction des possibilités d’apparier un receveur séronégatif avec un donneur séronégatif et d’identifier les receveurs non appariés à risque de primo-infection sévère post-transplantation.
Sélection du donneur pour l’hépatite B Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout
donneur : si les AC antiHBc sont + voir AC antiHBs.
AgHBs + : contre-indication. AgHBs-/AC antiHBc-= OK AgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK AgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-
indicationAgence de Biomédecine
Très haut risque de transmission à partir du donneur HVC+.
Risque de développer une hépatopathie 4 fois supérieur avec un donneur HVC+.
Difficulté de discriminer des donneurs anciennement infectés et infectés actifs.
Contre-indication de tout donneur HVC+ en France et aux USA.
Espagne : attribution des greffons HVC+ à des receveurs HVC+.
Mesures de prévention
Infections virales post-transplantation
Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs
Vaccinations
D’une manière générale: A jour pour la vaccination avant la Tx.
Un vaccin anti-varicelleux (varivax, varilix): enfants et adultes non immunisés avant la Tx.
Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés.
Vaccination annuelle contre la grippe : recommandée chez les Tx.
Avant la Transplantation Varicelle: vacciner contre la varicelle
en l’absence d’immunisation (sérologie en virologie si pas de notion de varicelle),
VARIVAX® ou VARILRIX® en 2 injections M0-M2.+ contrôle post-vaccinal de la sérologie (à M1-M3).
Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés.
Les vaccins vivants atténués : contre-indication après la Tx en raison de l’IS.
Les vaccins post-Tx Pas de vaccins pendant les 6
premiers mois Vaccination anti-grippale tous les ans
Sans adjuvant : AGRIPPAL®, FLUARIX®, FLUVIRINE®, IMMUGRIP®, INFLUVAC®, MUTAGRIP®, PREVIGRIP®, VAXIGRIP®.
Pour l’entourage, penser vaccins contre Grippe et varicelle (mais éviction en cas d’éruption post-vaccinale)
Mesures de prévention
Infections virales post-transplantation
Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs
Vaccinations
Traitementprophylactique
Traitement prophylactique des infections à CMV Valaciclovir (Zelitrex): 4 500 mg par
jour (90 j). OU Valaganciclovir (Rovalcyte):900 mg/j
(90 j). OU Ganciclovir (Cymevan): 3 gr/j (90 j)
Pour les infections à HSV: pas de prophylaxie suarjoutée
BK virus
Détransplantation après échec de la 1ère greffe rénale (Enlever le gîte du virus).
Utiliser la rapamycine (Sirolimus) à place des anticalcineurines (Ciclospsorine et Tacrolimus).
BK virus
BK virus
Hépatite B chez les candidats à la greffe rénale
PCR et PBH
PCR positiveAbsence de cirrhose
PCR négative Absence de cirrhose
PCR positive ou négativePrésence de cirrhose
Transplantation rénale Double Tx foie/rein
PCR positive: lamivudinePCR négative
Traitement anti-viralInterféron, lamivudine ou
adéfovir
Surveillance biologique(ASAT, ALAT, ADN VHB)
Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.
Doses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).
Bien toléré avec une réponse généralement favorable.
Emergence rapide des souches résistances. Alternative : Adéfovir.
Ne pas greffer en période de réplication.
Immunosuppression minimale: Si possible pas d’induction par du SAL . Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?
Gammaglobulines antiHBV peropératoires et Lamuvidine pendant six mois si Donneur AgHBs+.
Greffer dans les 6 mois suivant l’annulation de la charge virale
Hépatite C chez les candidats à la greffe rénale
PCR + PCR -
PBH
Cirrhose Pas de cirrhoseTx rénale
Double TxFoie/rein
Surveillance annuelle de la PCR ?
Tx rénale
Discuter un traitement par interféron
Score metavir A1F1:Traitement antiviral
Score metavir < A1F1:Surveillance biologique
FibrotestPBH tous les 2 à 3 ans
Surveillance biologique (ASAT, ALAT, PCR)PBH tous les 2 à 3 ans Traitement antiviral
Surveillance biologiquePBH annuelle
Ne pas greffer en période de réplication. Immunosuppression minimale:
Si possible pas d’induction par du SAL . Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?
Greffer dans les 6 mois suivant l’annulation de la charge virale
Surveillance régulière de la fonction hépatique, des marqueurs de réplication (charge virale), -foetoprotéine et échographie
régulières.
Mesures de prévention
Infections virales post-transplantation
Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs
Vaccinations
Traitementprophylactique
BIEN GERER L’IMMUNOSUPPRESSION
CONCLUSION Les infections virales représentent
toujours un problème fréquent chez les patients transplantés rénaux.
Les mesures basées sur la surveillance de ces infections par des
techniques moléculaires sensibles Sur leur prise en charge précoce par des
traitements antiviraux ou une immunomodulation
ont considérablement atténué au cours des dernières années la morbidité et la mortalité liées aux infections virales chez ces patients