CARDIOLOGIE, REUMATOLOGIE, NEFROLOGIE

PARTICULARITĂŢILE PROFILULUI GLUCIDIC LA PACIENŢII HIPERTENSIVI ÎN FUNCŢIE DE OBEZITATE

Valeriu Revenco, Viorica Ochişor, Georgeta MihalacheCatedra Cardiologie USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe characteristics of the glucidic profile in patients

with hypertension in relation with obesityThere were evaluated 80 patients with hypertension I-II degree in accordance with the

changes of the glucidic spectrum in relation with obesity. In patients with I-II degree hypertension in 37,5% there were established changes of the glucidic spectrum: 18,8% were with diabetes mellitus type 2, 16,3% - impaired glucose tolerance, 2,5% - modified basal glycemia, and 62,4% patients with hypertension were with normal glucose regulation. In hypertension the indices of glucidic metabolism changed in accordance with the body mass: in obese patients with hypertension more frequently there was established diabetes mellitus type 2 and increased values of the insulinoresistant indices: ultrasensitive insuline ≥12,2 µIU∕ml (37,1% obese patients vs 13,3% non-obese; p<0,05) and HOMAIR index >2,5 (40,0% obese vs 16,7% non-obese; p<0,05).

RezumatAu fost evaluaţi 80 pacienţi hipertesivi gr. I-II în contextul modificărilor spectrului

glucidic în funcţie de obezitate. La pacienţi hipertensivi gr. I-II in 37,5% s-au constatat modificări ale spectrului glucidic: 18,8% au prezentat DZ tip 2, 16,3% - TAG, 2,5% - GBM, iar 62,4% pacienţi hipertensivi au manifestat reglare normală a glucozei. In hipertensiunea arterială indicii metabolismului glucidic au variat în funcţie de greutatea corporală: la hipertensivii obezi mai frecvent a fost constatat diabet zaharat tip 2 şi valori sporite ale indicilor insulinorezistenţei: insulina ultrasensitivă ≥12,2 µIU∕ml (37,1% obezi vs 13,3% nonobezi; p<0,05) şi indicele HOMAIR >2,5 (40,0% obezi vs 16,7% nonobezi; p<0,05).

Actualitatea problemeiPrevalenţa hipertensiunii arteriale (HTA) este în creştere, astfel în ţările economic

dezvoltate maladia afectează 15-37 % din populaţia adultă şi 50% din populaţia de peste 60 ani [5]. În Republica Moldova (studiul CINDI) prevalenţa HTA la persoanele cu vârstele cuprinse între 25 şi 64 ani constituie cca 30% [15].

Prevalenţa DZ tip 2 este în creştere, fiind de aproximativ 2,8% în anul 2000, se estimează a fi 5% în 2030 [6]. Se estimează, că DZ tip 2 va atinge un nivel pandemic: de la 171 milioane diabetici în 2000 la 366 milioane în 2030 [12]. Aproximativ 197 milioane de oameni prezintă toleranţă alterată la glucoză (TAG). Un recent studiu indică o prevalenţă a TAG de 10,6% în populaţia australiană. HTA afectează aproximativ 70% dintre pacienţii diabetici şi se întâlneşte de două ori mai frecvent la pacienţii cu DZ tip 2 vs cei fără diabet [12]. DZ tip 2 este un factor independent de risc pentru maladii coronariene şi riscul creşte substanţial în cazul când HTA este prezentă. La nivel mondial, 200 de milioane de oameni au diabet şi 80% dintre ei mor de complicaţii cardiovasculare [13]. Dereglarea metabolismului glucidic este o manifestare frecventă în obezitate, dar în majoritatea cazurilor ea nu este diagnosticată, deoarece posedă o evoluţie latentă. O dereglare evidentă a metabolismului glucidic induce starea de hiperglicemie, care se poate modifica în timp în dependenţă de procesul patologic ce stă la bază. DZ tip 2, cu insulinirezistenta (IR) şi scădere relativă şi progresivă a secreţiei de insulină, are o evoluţie lungă asimptomatică sau oligosimptomatică [11]. Se apreciază că durata dintre debutul real şi

17

diagnostic ar fi de aproximativ 7 ani, diagnosticul fiind făcut cu ocazia evaluării unei complicaţii cronice majore. Formele subclinice se prezintă prin glicemia bazală modificată (GBM) şi TAG. Aspectele etiopatogenetice ale dereglărilor metabolismului glucidic în contextul hipertensiunii arteriale induc studierea particularităţilor profilului glucidic la pecienţii hipertensivi în funcţie de obezitate.

Obiectivul lucrăriiEvaluarea particularitatilori ndicilor spectrului glucidic la pacienţii hipertensivi în funcţie

de obezitate.

Material şi metode de cercetare În studiu au fost incluşi 80 de pacienţi cu HTA esenţială, diagnosticată conform

recomandărilor Societăţii Europene Cardiologie (2007). Criteriul principal de includere în studiu a fost HTA gradul I-II. Criterii de excludere au fost: HTA severă (gr. III), insuficienţa cardiacă cronică (cl. III-IV NYHA), angina pectorală, infarctul miocardic acut, aritmiile severe, boală cerebrovasculară de tip ischemic sau hemoragic şi DZ tip 2, tratat cu insulină. Concomitent cu evaluarea clinica standard au fost esfectuate si unele evaluari selective. Antropometria a fost evaluată prin aprecierea masei corporale (m), înălţimii (h), CT. Ulterior a fost apreciat indicele masei corporale (IMC-kg/m2), care a permis stabilirea gradului de obezitate. Glicemia bazală (GB) a fost apreciată prin metoda de glucozooxidare (DZ tip 2 diagnosticat dacă glicemia a jeun ≥7,0 mmol/l). Pacienţilor cu GB <7,0 mmol/l li s-a efectuat testul de toleranţă la glucoza orală (TTGO). În funcţie de rezultatele TTGO pacienţii au fost divizaţi în trei grupuri: 1) DZ tip 2 (dacă la 2 ore glucoza a fost ≥11,1 mmol/l ), 2) TAG (dacă la 2 ore glucoza a fost ≥7,8 mmol/l şi <11,1 mmol/l), 3) GBM (dacă GB≥6,1 mmol/l şi <7,0 mmol/l şi glucoza la 2 ore <7,8 mmol/l). Hemoglobina glicozilată (HbA1C) a fost detectată prin metoda spectrofotometrică cu schimbul de ioni, valoarea de referinţă fiind ≤6,5% (IDF-Europe, Ghid diabet, pre-diabet, maladii cardiovasculare, 2007). Insulina ultrasenzitivă s-a apreciat prin metoda chemiluminiscentă sistem ACCESS (analiză imunoenzimatică pentru determinarea cantitativă a nivelului seric sau plasmatic al insulinei cu ajutorul substratului chemiluminiscent Lumi-Phos 530). Ulterior s-a apreciat indicele HOMAIR (Homeostasis Model Assesment for Insulinoresistence), propus de D.R. Matthews, R.C.Turner. Pacienţii au fost consideraţi insulinorezistenţi la o valoare a insulinei bazale >12,2 µIU∕ml (McAuley) sau a indicelui HOMA IR >2,5.

Rezultate şi discuţii Lotul pacienţilor nonobezi l-au constituit 34 (42,5%) hipertensivi, iar lotul pacienţilor

obezi l-au constituit 46 (57,5%) hipertensivi. Din numărul total de pacienţi la 46 (57,5%) pacienţi li s-a diagnosticat HTA gr. I, iar la 34 (42,5%) – HTA gr. II.

Conform datelor literaturii majoritatea pacienţilor hipertensivi sunt supraponderali. HTA se întâlneşte aproape de 6 ori mai frecvent la obezi vs nonobezi. Adăugarea în masa corporală este aproape invariabil asociată cu majorarea TA şi constituie un factor de risc pentru o ulterioară dezvoltare a HTA [14]. Datele studiului NHANES au constatat că odată cu majorarea IMC creşte şi prevalenţa HTA, au indicat o remarcabilă relaţie liniară între majorarea IMC şi TAS, TAD, presiunea pulsului. Astfel, pentru IMC <25 kg/m2 prevalenţa HTA constituie 15% şi pentru IMC ≥30 kg/m2 prevalenţa HTA se majorează la 42% - pentru bărbaţi, un pattern similar manifestând şi femeile [3].

Estimând indicii metabolismului glucidic pentru pacienţii lotului general al studiului, la 30 (37,5%) pacienţi hipertensivi s-a constatat diferit grad de modificări ale spectrului glucidic: astfel 15 pacienţi (18,8%) au prezentat DZ tip 2, cu o durată medie de 4,5±1,18 ani (diapazon cuprins în limitele: de la primar depistat până la 17 ani), 13 (16,3%) pacienţi au manifestat TAG, 2 (2,5%) pacienţi – GBM, iar 50 (62,4%) pacienţi hipertensivi au manifestat reglare normală a glucozei (fig. 1).

18

Figura 1. Modificările spectrului glucidic în lotul general de studiu

Sursele literaturii relatează că prevalenţa DZ tip 2 creşte odată cu vârsta: 10% la subiecţii cu vârsta sub 60 ani, 10-20% la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 60 şi 69 ani, 15-20% la subiecţii cu vârstă înaintată. Prevalenţa TAG creşte liniar odată cu vârsta, la populaţia de vârstă medie fiind de ~ 15%, în timp ce la populaţia cu vârstă înaintată constituie 35-40% [2]. Prevalenţa DZ tip 2 este de 2,9 ori mai mare la persoanele supraponderale, având un IMC >27,8 kg/m 2, faţă de normoponderali la vârste cuprinse între 20 şi 75 ani, iar dacă se analizează grupul de vârstă 20-45 de ani, riscul este de 3,8 ori mai mare [16].

Analizând pe loturi rezultatele modificărilor spectrului glucidic, s-a constatat la 4 (11,8%) pacienţi DZ tip 2 în lotul I vs 11 (23,9%) pacienţi în lotul II (p<0,05) (fig.2). Pentru pacienţii cu DZ tip 2 din lotul I valoarea medie a HbA1C a fost de 7,42±0,72% vs 7,31±0,40% pentru lotul II (p>0,0 5). Ereditate agravată cu privire la DZ tip 2 au prezentat 21 (26,3%) pacienţi hipertensivi.

Prezenţa TAG s-a atestat la 5 (14,7%) pacienţi nonobezi vs 8 (17,4%) pacienţi obezi (p>0,05). GBM s-a constatat la 1 (2,9%) pacient nonobez vs 1 (2,2%) pacient obez (p>0,05). Aşadar, în lotul pacienţilor obezi au prevalat pacienţii cu DZ tip 2 comparativ cu lotul pacienţilor nonobezi. În contextul TAG, loturile nu s-au deosebit statistic semnificativ.

Figura 2. Modificările spectrului glucidic la pacienţii hipertensivi nonobezi şi obezi

Reieşind din datele studiului actual, aproximativ mai mult decât fiecare al treilea pacient a prezentat alterarea homeostazei glucozei, manifestată fie prin DZ tip 2, fie prin TAG, fie prin GBM. Efectuând TTGO („standardul de aur” în depistarea homeostazei alterate a glucozei), au fost depistaţi 3,8% pacienţi hipertensivi cu DZ tip 2 primar depistat, 16,3% pacienţi hipertensivi cu TAG, 2,5% pacienţi cu GBM. Astfel, este subliniată importanţa efectuării pe larg a TTGO în diagnosticul dereglărilor metabolismului glucidic la pacienţii hipertensivi, precum şi în estimarea riscului cardiovascular total la aceşti pacienţi, aceasta fiind una dintre recomandările Societăţii Europene de Cardiologie în managementul HTA [7]. În acest context, sunt de menţionat datele studiului DECODE, care conchid că subiecţii cu TAG la o GB ≤6,0 mmol/l formează un grup cu cea mare rată de deces [9]. În studiul Finnish, utilizând TTGO, s-a diagnosticat DZ tip 2 la 6%,

19

iar TAG la 20% pacienţi hipertensivi, din studiu fiind exluşi pacienţi cu DZ tip 2 cunoscut [17]. Salmasi et al. au diagnosticat, prin utilizarea TTGO, la 58% pacienţi hipertensivi homeostaza alterată a glucozei, dintre care 24% pacienţi cu DZ tip 2 şi 18% cu TAG. Datele literaturii demonstrează că riscul relativ de a dezvolta DZ tip 2 creşte exponenţial odată cu majorarea IMC [1]. Un alt studiu demonstrează un risc semnificativ înalt de progresie către DZ tip 2 a subiecţilor cu TAG şi GBM, astfel se poate explica predominarea numărului de cazuri de DZ tip 2 la pacienţii obezi din studiul nostru [11].

Analizând unii indici ai IR, s-a constatat că valoarea medie a insulinei ultrasenzitive bazale pentru pacienţii hipertensivi ai lotului general a fost de 9,16±0,56 µIU∕ml. Este important de menţionat, că, apreciind valoarea medie a insulinei ultrasenzitive bazale, s-a atestat o diferenţă statistic semnificativă comparând rezultatele pentru nonobezi vs obezi. Astfel, valoarea medie a insulinei ultrasenzitive bazale pentru pacienţii nonobezi vs obezi a constituit 7,43±0,66 µIU∕ml vs 10,55±0,80 µIU∕ml (p<0,01). Din lotul general de pacienţi 17 (26,2%) hipertensivi au manifestat valoarea insulinei ultrasenzitive ≥12,2 µIU∕ml. În lotul pacienţilor obezi vs pacienţii nonobezi mai frecvent s-a atestat valoarea insulinei ultrasenzitive ≥12,2 µIU∕ml: 13 (37,1%) vs 4 (13,3%) (p<0,05). Calculând indicele insulinorezistenţei HOMAIR, s-a constatat pentru pacienţii nonobezi valoarea medie a acestuia de 1,55±0,15 vs 2,26±0,18 pentru pacienţii obezi (p<0,01). Pentru pacienţii lotului general 19 (29,2%) hipertensivi au manifestat indicele HOMA IR >2,5. Mai frecvent s-a atestat depăşirea acestei valori în lotul pacienţilor obezi vs pacienţii nonobezi: 14 (40,0%) vs 5 (16,7%) (p<0,05). Astfel, pacienţii obezi în comparaţie cu cei nonobezi au prezentat mai frecvent valori sporite ale indicilor IR: insulinei ultrasenzitive, HOMAIR (fig. 3). Însumând numărul de pacienţi hipertensivi cu DZ tip 2 şi cei cu HI sau cu un indice HOMAIR>2,5, vom constata IR respectiv la 45,0%-48,0% hipertensivi, ce constituie o rată mai înaltă comparativ cu numărul de pacienţi evaluaţi prin TTGO: 37,5% hipertensivi, evaluarea insulinemiei bazale şi indicelui HOMAIR permiţând un screening mai eficient al pacienţilor insulinorezistenţi.

Figura 3. Rata pacienţilor hipertensivi care au depăşit valorile normale ale unor indici ai

insulinorezistenţei

IR este cheia de legătură dintre HTA şi dereglările metabolice asociate acesteia. Aproximativ 50% de hipertensivi sunt insulinorezistenţi [13]. Pentru măsurarea cantitativă a IR în HTA au fost efectuate mai multe încercări. În acest sens metoda de glucose clamp este considerată „standardul de aur” în contextul măsurării directe a sensibilităţii insulinice, metodă care furnizează date cantitative despre sensibilitatea insulinică la nivel hepatic şi periferic. Procedura, necesitând condiţii speciale de laborator, fiind şi costisitoare, este impracticabilă pe o scară largă în studii populaţionale. Cu toate aceste inconveniente, Lind et al., utilizând euglicemic clamp la pacienţi hipertensivi fără antecedente de DZ sau hiperglicemie bazală, a constatat 27% de subiecţi insulinorezistenţi. Aceşti pacienţi au prezentat şi valori majorate ale TG, obezitate abdominală, precum şi valori diminuate ale HDL Co [8]. Asocierea dintre IR şi HTA a fost confirmată prin studiul IRAS [4]. În aceste condiţii, evaluarea indirectă a IR prin utilizarea markerilor surogat, a fost de o necesitate imperativă. Utilitatea şi semnificaţia

20

estimărilor surogat ale IR depind de gradul în care corelează cu estimările directe. Yeni-Komshian et al. a descris TTGO drept una dintre cele mai bune măsurări surogat ale IR. Laakso M. et al., precum şi Hanson RL at al. au raportat, că insulina bazală corelează semnificativ cu IR, sugerând utilizarea acesteia drept marker surogat al IR. Astfel, insulina bazală se prezintă un marker surogat calitativ, simplu, ieftin şi de încredere al insulinorezistenţei [8]. În această ordine de idei a fost cerectat şi un alt indice indirect al IR, care se bazează pe nivelurile bazale ale glucozei şi insulinei şi poate fi calculat printr-o formulă simplificată sau printr-un program pe calculator - HOMAIR [10]. Lansang et al. au demonstrat o corelare semnificativă între glucose clamp şi HOMAIR la pacienţii hipertensivi şi a sugerat utilizarea indexului în calitate de marker surogat al IR. Abasi F. şi Reaven G. au raportat o corelare aproape perfectă a valorilor HOMAIR

cu măsurarea directă prin glucose clamp a IR. Concluzii1. La pacienţi hipertensivi gr. I-II in 37,5% s-au constatat modificări ale spectrului

glucidic: 18,8% au prezentat DZ tip 2, 16,3% pacienţi au manifestat TAG, 2,5% pacienţi – GBM, iar 62,4% pacienţi hipertensivi au manifestat reglare normală a glucozei.

2. In hipertensiunea arterială indicii metabolismului glucidic au variat în funcţie de greutatea corporală. Astfel, la pacienţii hipertensivi obezi mai frecvent a fost constatat diabet zaharat tip 2 şi valori sporite ale indicilor insulinorezistenţei: insulina ultrasensitivă ≥12,2 µIU∕ml (37,1% obezi vs 13,3% nonobezi; p<0,05) şi indicele HOMAIR >2,5 (40,0% obezi vs 16,7% nonobezi; p<0,05).

Bibliografie1. Bell D. Hypertension and Diabetes-A Toxic Combination. Endocrine Practice. 2008,

vol. 14, nr 8, p. 1031-1039.2. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2010, vol. 33, nr.1,

p. 62-69.3. Duvnjak L., Bulum T., Metelko Ž. Hypertension and Metabolic syndrome.

Diabetologia Croatica. 2008, vol. 37, nr 4, p. 83-89.4. Garmes H. Value of genetic studies to identify type 2 diabetes susceptibility genes.

Indian Journal of Medical Sciences. 2008, vol. 62, nr.7, p. 257-258.5. Girish D., Gareth B. Hypertension in ethnic groups: epidemiological and clinical

perspectives. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2009, vol. 7, nr 8, p. 955-963.6. Grossman E., Messerli F. Hypertension and Diabetes. Cardiovascular Diabetology:

Clinical, Metabolic and Inflammatory Facets. 2008, vol. 45, p. 82-106.7. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the

Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) 2007. European Heart Journal. 2007, vol. 28, nr 12, p. 1462-14536.

8. Hwu C. Measurements of insulin resistance in hypertension: where are we now? Journal of Human Hypertesion. 2007, vol. 21, p. 693-696.

9. Hyvärinen M. şi alţii. The impact of diabetes on coronary heart disease differs from that on ischaemic stroke with regard to the gender. Cardiovascular Diabetology. 2009, vol.8,nr. 17, p. 1-5.

10. Keskin M. şi alţii. Homeostasis Model Assessment is more reliable than the fasting glucose/insulin ratio and quantitative insulin sensitivity check index for assessing insulin resistance among obese children and adolescents. Pediatrics. 2005, vol. 115, nr 4, p. 500-503.

11. Korhonen P. şi alţii. Glucose homeostasis in hypertensive subjects. Hypertension. 2008, vol. 51, p. 945-949.

12. Lago R., Premranjan P., Nesto R. Diabetes and hypertension. Nature clinical practice Endocrinology & Metabolism. 2007, vol. 3, nr 10, p. 667.

21

13. Lima N. Şi alţii. Prevalence of insulin resistance and related risk factors for cardiovascular disease in patients with essential hypertenssion. American Journal of Hypertension. 2009, vol. 22, nr 1, p. 106-111.

14. Pi-Sunyer F. Obesity and hypertension. Obesity Management. 2009, vol. 5, nr 2, p. 57-61.

15. Popovici M. şi alţii. Incidenţa hipertensiunii arteriale şi a factorilor de risc care o determină în populaţia rurală a Republicii Moldova. Curierul medical. 2005, nr. 4, p. 5-10.

16. Tugrul A. şi alţii. An Evaluation of Glucose Tolerance in Essential Hypertension. Yonsei Medical Journal. 2009, vol. 50, nr 2, p. 195–199.

17. Wikström K. şi alţii. Educational attainment and effectiveness of lifestyle intervention in the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes Research and Clinical Practice. 2009, vol. 86, nr.1, p.1-5.

GRACE VERSUS TIMI ÎN EVALUAREA PACIENŢILOR CU INFARCT MIOCARDIC ACUT

Natalia Caproş, Natalia Şavga, Doina Josan, Tatiana More, Ion Colesnic,Valeriu Chimovschi

Universitatea Stat Medicină şi Farmacie N.Testemiţanu, Catedra Medicină Internă No 5, SCM Sfănta Treime

Summary GRACE versus TIMI în evaluation of pacients with acute myocardial infarction

Distinguishing patients with high risk of major cardiac events is optimized standard in the management of acute myocardial infarction. Both the TIMI risk score and the GRACE risk score were predictive of major outcome events and support the idea that can be applied in stratification of patients with acute myocardial infarction.

Rezumat Evidenţierea pacienţilor cu risc crescut de evenimente cardiace este standardul optimizat în

managementul pacienţilor cu infarct miocardic acut. Cunoscutele scoruri de risc GRACE şi TIMI au fost potenţiale în predicţia evenimentelor cardiace majore şi susţin ideea că pot fi utilizate pentru stratificarea pacienţilor cu IMA.

Actualitate Infarctul miocardic acut (IMA) reprezintă o problemă majoră de sănătate publică cu o

mortalitate de 28,1% estimată în 2009 în IMSP SCM Sfânta Treime şi tendinţă de creştere (24,5%) comparativ cu anul precedent. Majoritatea deceselor în infarctul miocardic revine în primele ore de la debut. Reducerea recurenţei evenimentelor cardiace este un deziderat crucial pentru prevenirea decesului cardiovascular şi îmbunătăţirea pronosticului pacienţilor cu infarct miocardic.

Stratificarea precoce a riscului de evenimente cardiace are un rol important în managementul optimal al pacienţilor cu IMA, care reprezintă o populaţie heterogenă cu pronostic variabil, recent şi la distanţă. În ultimele decenii au fost propuse o mulţime de scoruri de risc pentru a preveni decesul cardiovascular: Ghidurile Societăţii Europene de Cardiologie sugerează o mulţime de scoruri de risc acut şi cronic pentru pacienţii IMA [1,2]. Scorurile PURSUIT (Plateled glycoprotein IIb-IIIa in Unstable angina Receptor Suppression Using Integrilin Therapy), TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) au derivat din studii clinice populaţionale şi registrul internaţional GRACE (Global Registry of Acute Cardiac Events) [3].

22

Deşi au fost validate, nu este clar, dacă aplicarea acestor scoruri poate ameliora evaluarea riscului în practica clinică de rutină.

Obiectivul studiului Aprecierea valorii predictive a scorurilor de risc GRACE şi TIMI la pacienţii cu IMA.

Material şi metode Ambele scoruri au fost calculate în baza datelor clinice, paraclinice şi instrumentale în

primele zile la internare. Am calculat scoruri cantitative pentru 34 pacienţi (bărbaţi 25, vârsta 59,1±2,4 ani). Criterii de includere ale pacienţilor cu IM: creştere şi apoi scădere rapidă a kreatinfosfokinazei fracţia MB (CK-MB)- marker biochimic de necroză miocardiacă asociat cu cel puţin una dintre următoarele: simptomatologie de ischemie miocardică, apariţia de unde Q pe ECG, semne ECG de ischemie: supra- sau subdenivelare a segmentului ST, sau proceduri intervenţionale coronariene (angioplastie coronariană, by-pass coronarian) şi modificări anatomo-patologice de IMA.

Scorul TIMI a fost estimat ca suma a 7 variabile (1 punct pentru fiecare variabilă prezentă): vârsta peste 65 ani, prezenţa a peste 3 factori de risc pentru boala coronariană, administrarea aspirinei în ultimele 7 zile, peste 2 episoade de angină pectorală în 24 ore, deviaţia de segment ST şi creşterea biomarkerilor cardiaci (kreatinfosfokinaza). Pentru pacienţii, care n-aveau angiografie efectuată, adăugam 1 punct, dacă prezentau istoric de infarct miocardic sau de revascularizare precedentă, în concordanţă cu sugestia autorilor TIMI RS [4,5].

Scorul GRACE se calculează după 8 variabile individuale: vârsta, frecvenţa cardiacă, clasa Killip, nivelul de creatinină serică, stopul cardiac şi tensiunea arterială la admitere, denivelării segmentului ST pe ECG şi creşterea biomarkerilor cardiaci. Cele două scoruri au permis repartizarea pacienţilor pe grupuri de risc. Obiectul final compozit a fost rata evenimentelor cardiace majore precoce şi tardive (MACE).

Rezultate Vârstă medie în lotul general a fost 59.1±2,4 ani, vârstă aptă de muncă, cu predominarea

pacienţilor în decadele a V-VI de viaţă.Genul masculin a predominat printre pacienţii urmăriţi, fiind estimat mai des de 3 ori

decât feminin (p<0,0001). Persoanele de genul feminin erau mai în vârstă (61,7± 0,2 ani) în comparaţie cu genul masculin (58,2 ± 0,08 ani).

Aprecierea caracterului sindromului anginos la internare a relevat unele particularităţi. Sediul angorului pectoral a fost clasic retrosternal la 27 (79,4%) pacienţi, la 6 (17,6%)- precordial, la 1- atipic (epigastral).

In acest studiu 32 ( 94.1%) din pacienţi au prezentat angor pectoral cu durată mai mult de 30min, deşi cei asimptomatici au avut evenimente cardiace majore (p<0,05). Deci caracteristica clinică a durerii în această grupă heterogenă nu constituie o platformă sigură pentru predicţia riscului de deces.

Dispneea a fost prezentă la majoritatea pacienţilor, iar semnele insuficienţei cardiace Killip de clasa II- s-au depistat la 26 (72,2 %), de clasa III- 6(16,6 %) şi de clasa IV- la 1(2,77%) bolnav. Angor pectoral confirmat în anamnestic au indicat 12 (35,2%) dintre pacienţi, iar jumătate din ei au suportat IM în antecedente.

Istoric medical de hipertensiune arterială gr.I- a prezentat 1 bolnav (2,9%), gr.II- 17 (50 %) şi gr.III- 7 (20.5%). Acest factor important de risc a fost depistat la femei mai frecvent decât la bărbaţi (77,2% vs 54,1%, p<0,001). Diabet zaharat în istoricul bolii au prezentat 10( 29,4%) dintre pacienţi. Statutul de fumător am apreciat la 13 (38.23%) pacienţi.

Greutatea medie a pacienţilor din lotul general a constituit 79,0±0,9 kg, variind între 54 şi 110 kg. Doar 9 (42,85%) pacienţi au avut normoponderabilitate, supraponderali au fost 9 (42.85%), obezi de gr.I- 2, de gradul II- 3 şi de gr.III- 4(11.7%). Valoarea medie a IMC calculat pentru întregul lot a constituit 28,5±0,4, indicănd o supraponderabilitate generală. Studierea

23

ulterioară a IMC a arătat predominarea pacientelor supraponderale (44.1% vs 33%, p<0,05), bărbaţii prezentând mai des grad divers de obezitate.

Rezultatele investigaţiei lipidogramei a permis estimarea fracţiilor lipidice, care a arătat creşterea nivelului de colesterol total cu media 9,27±0,3 mmol/l la 12(35.3%), hipertrigliceridemie la 11 (40,74%) şi la 14 (51.85%) pacienţi hiperbetalipoproteidemie. Nivel ridicat de glicemie (≥ 5.5 mmol/l) a fost depistat la 8 (23.5%), hipercreatininemie- la 23(44,1%) pacienţi. Creşterea nivelului de CFK-MB a fost apreciată la 32( 91,2%) bolnavi.

Electrocardiografic am evidenţiat IM cu unda Q la 27( 79,4%), nonQ- la 7( 20,5%), cu localizare predominant anterioară la 16 (47,1%), posterioară la 10 (29,41%), inferioară şi circular la câte 4 (11,7%) bolnavi. Supradenivelarea segmentului ST am depistat la 30 (88,2%), asocierea subdenivelarii segmentului ST cu negativarea undei la 4 (11,7%) bolnavi. Din tulburările de ritm am înregistrat: tahicardie paroxistică la 3 (8,8%), fibrilaţie atrială la 4 (11,7%) şi extrasistolie ventriculară la 26 (72,2 %) bolnavi.

Atât schimbările ECG, cât şi marcherii biochimici nu au avut valoare predictivă independentă în privinţa evenimentelor majore: 2 pacienţi decedaţi care au dezvoltat infarct miocardic nu avuse devieri de ST sau creatinfosfokinaza crescută la admiterea în studiu. Ambele criterii, atât nivelul creatinfosfokinazei cât şi devierile ECG, sunt incluse în scorurile de risc TIMI şi GRACE.

Modificările aterosclerotice ca induraţia pereţilor şi valvelor aortei, valvelor mitrale au fost depistate la 22 (78,57%) pacienţi, iar la 6 (21,4%) s-au asociat cu calcificarea valvelor. Hipokinezie sau akinezie tranzitorie a segmentelor pereţilor ventriculului stâng au fost apreciate la 25 (89,28%) şi respectiv, la 2 (7,14%) pacienţi. Doar 2 bolnavi cu IMA-nonQ au prezentat hipokinezie. Fracţia de ejecţie a fost afectată la 19 (67,85%) persoane.

Scorul GRACE a fost estimat prin caracteristicele prezentate în primele zile de internare. Din 34 pacienţi incluşi 9 (26,0%) au avut un risc scăzut, 14 (41,2%)- risc intermediar şi 11 (2,4%)- risc înalt. Pacienţii din fiecare lot cu risc succesiv mare au fost semnificativ mai în vârstă (p<0,001), iar printre ei era mai înaltă prevalenţa tendinţei spre diabet zaharat, accident vascular tranzitoriu cerebral şi test pozitiv de kreatinfosfokinază crescută, dar un nivel inferior de consum tabagic curent. Pacienţii cu risc înalt aveau un scor Killip mai înalt (p<0,001), în schimb valori mai joase ale tensiunii arteriale (p<0,05) cu dezvoltarea şocului cardiogen şi deces la 3 din ei, iar sindromul Dressler la un bolnav.

Perioada medie de internare a fost 13,14±8,8 zile şi a variat de la 8,0±2,4 la pacienţii cu risc mic până la 24,4±3,5 zile la pacienţii cu risc înalt. Pacienţii cu scor GRACE înalt au avut o perioadă mai lungă de internare (p<0,001) în comparaţie cu cei cu scor mic.

În acelaşi grup de pacienţi distribuţia riscului a fost semnificativ diferită pentru cele 2 scoruri (p<0,05). Scorul TIMI a clasificat mai mulţi pacienţi cu risc mic (38,0% versus 22,0% GRACE şi mai puţini cu risc mai înalt (25,8% versus 37,7% GRACE), demonstrând o discriminare mai limitată în prezicerea MACE.

Majoritatea sistemelor de stratificare a riscului clinic ce prezic decesul pentru pacienţii cu IM: GRACE, TIMI, PUSUIT, FRISC derivă din registre populaţionale, exceptând scorul GRACE. În evaluări prospective registrul GRACE a fost cel mai predictiv la externare şi a fost validat folosind date externe independente [3].

Sunt evidente câteva momente ce pot lămuri diferenţa capacităţii discriminatorie a acestor două scoruri TIMI şi GRACE. Deşi vârsta avansată, deviaţia de segment ST şi nivelul biomarkerilor cardiaci sunt componente comune ale ambelor scoruri, GRACE mai include datele hemodinamice şi disfuncţia renală, ceia ce este foarte important. Aceste caracteristice clinice, care s-au adeverit a fi ca independente şi potenţiale de prognostic n-au fost evaluate în scorul TIMI. Excluderea pacienţilor cu aceste caracteristice din studiile clinice poate diminua semnificaţia predictivă a acestor variabile, care au fost eliminate în perioada formulării scorului. Totuşi importanţa scorului TIMI compus din puţine variabile şi scară limitată (0-7 puncte), rezidă în simplitatea utilizării lui. Ambele scoruri de risc GRACE şi TIMI au fost de ajutor în evaluarea riscului şi sistematizarea tratamentului diferenţiat.

24

Datele TACTICS TIMI-18 şi FRISC II trial la pacienţii cu SCA- NST sugerează că pacienţii cu risc mediu şi înalt în timp scurt trebuie să beneficieze de investigare invazivă precoce cu concretizarea strategiei de tratament ulterior [6].

Analiza urmăririi în timp lung (5 ani) în studiul RITA-3 a demonstrat că pacienţii cu risc moderat şi înalt beneficiază de angiografie coronariană şi revascularizare [7]. O parte din pacienţii cu risc mic pare să nu beneficieze dar necesită urmărire sub acest aspect.

Efortul în desăvârşirea stratificării riscului poate creşte nu numai valoarea predictivă, dar şi economia în utilizarea diferitor resurse. Trebuie de subliniat, că scorurile de risc sunt mijloace clinice care pot suplimenta strategia managementului, dar nu înlocui gândirea clinică. Consensul între Ghidurile ACC-AHA şi ESC din 2002 realizează importanţa stratificării precoce în managementul pacienţilor cu IMA şi recomandă abordarea integrală în evaluarea riscului. Prima evaluare a riscului la internare poate fi modificată ulterior în concordanţă cu evoluţia simptomelor, cu informaţiile suplimentare aduse de traseele electrocardiografice, pe care se poate evidenţia ischemia, rezultatele biomarkerilor cardiaci şi evalua funcţia ventriculului stâng.

Concluzii Ambele scoruri de risc GRACE şi TIMI s-au arătat potenţiale în predicţia MACE la

pacienţii cu infarct miocardic acut. Comparativ cu scorul TIMI, care este simplu în folosire, scorul GRACE pune la dispoziţie o mai bună acurateţe în pronostic şi facilitează personalizarea tacticii de tratament.

Bibliografie1. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, Jones

RH, Kereiakes D, Kupersmith J, Levin TN, Pepine CJ, Schaeffer JW, Smith EE III, Steward DE, Theroux P, Gibbons RJ, Alpert JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G, Hiratzka LF, Jacobs AK, Smith SC Jr. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). Circulation (2002) 106:1883–1890.

2. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC, Hamm CW, McFadden E, De Feyter PJ, Specchia G, Ruzyllo W. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J (2002) 23:1809–1840.

3. Andrew T. Yan , Raymond T. Yan, Mary Tan, Amparo Casanova, Marino Labinaz, Kumar Sridhar, David H. Fitchett, Anatoly Langer and Shaun G. Goodman. Risk scores for risk stratification in acute coronary syndromes: useful but simpler is not necessarily better. European Heart Journal 2007 28(9):1072-1078.

4. Scirica BM, Cannon CP, Antman EM, Murphy SA, Morrow DA, Sabatine MS, McCabe CH, Gibson CM, Braunwald E. Validation of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) risk score for unstable angina pectoris and non-ST-elevation myocardial infarction in the TIMI III Registry. Am J Cardiol (2002) 90:303–305.

5. Morrow DA, Antman EM, Snapinn SM, McCabe CH, Theroux P, Braunwald E. An integrated clinical approach to predicting the benefit of tirofiban in non-ST-elevation acute coronary syndromes: application of the TIMI risk score for UA/NSTEMI in PRISM-PLUS. Eur Heart J (2002) 23:223–229.

6. Vallentin L, Lagerqvist B, Husted S, Kantny F, Stahle E, Swahn E. Outcome at 1 year after an invasive compared with a non-invasive strategy in instable coronary-artery disease:the FRISC II invasive randomised trial. FRISC II Investigators. Fast Revascularisation during instability in Coronary artery disease. Lancet 2000, 356(9223):9-16.

7. Fax KAA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, Clayton TC, Chamberlain DA, Shaw TRD, et al. Interventional versus conservative treatment for patients with unstable angina or non-ST elevation myocardial infarction: The British Heart Foundation RITA 3 randomized trial. Lancet 2002, 360(9335):743-51.

25

EFECTELE PLEIOTROPE ÎN TRATAMENTUL COMPLEX CU STATINE LA PACIENŢII CU SINDROM CORONARIAN ACUT

Natalia Caproş, Serghei Matcovschi, Svetlana Puşcaş, Vasile Toma, Tatiana DumtraşUniversitatea Stat Medicină şi Farmacie N.Testemiţanu,

Catedra Medicină Internă No 5, SCM Sfănta Treime

Summary Pleiotropic effects of statins in the complex treatment

of patients with acute coronary syndrome In order to study the pleiotropic effects of statins 154 patients with non-ST segment

elevation acute coronary syndrome have been examined. We concluded that the pleiotropic effects are represented by the decreasing of C-reactive proteine, the reduction of ischemic events and recurrences, no matter what the effect on the lipoprotein.

Rezumat Cu scopul studierii efectelor pleiotrope ale statinelor au fost incluşi în studiu 154 pacienţii

cu sindrom coronarian acut fără supradenivelarea de segment ST. Efectele pleiotrope sunt exprimate prin reducerea proteinei C reactive, evenimentelor clinice şi recurenţelor ischemice independent de efectul pe lipoproteine.

Obiective La pacienţii cu sindroame coronariene acute (SCA), reacţia inflamatorie sistemică se

exprimă prin creşterea nivelului seric al proteinei C-reactive (PCR), interleikinei (IL-6), amiloidului seric de tip A, neopterinei şi fibrinogenului plasmatic, factorului de creştere (TNF). Creşterea nivelului seric al PCR la pacienţii cu SCA este un marcher al prognosticului grav prin evoluţie cu evenimente cardiovasculare majore [1,2,4].

Inflamaţia sistemică precede apariţia manifestărilor clinice şi persistă timp de câteva luni după remiterea simptoamelor clinice ale SCA. Persistenţa creşterii PCR asociază activarea trombocitelor, fapt ce sugerează rolul inflamaţiei în activarea plachetară şi recurenţa, prin aterotromboză, a evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu SCA [6] . Studiul clinic CARE de prevenţie secundară evidenţiază relaţia dintre marcherii de inflamaţie acută cu un risc crescut de recurenţă coronariană şi riscul cardiovascular.

Există posibilităţi terapeutice pentru prevenirea, stagnarea, regresia plăcii de aterom cu tratamentul disfuncţiei endoteliale şi complicaţiilor aterosclerozei. În studiul CARE (Colesterol and Recurent Events) statina provastatin a dovedit un efect antiinflamator, iar în trialul AFCAPS/Tex CAPS (The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis prevention study) care a evaluat eficienţa lovastatinei în diminuarea evenimentelor coronariene corelată cu scăderea PCR şi a colesterolului s-a demonstrat eficienţa antiinflamatorie a statinelor în caz de normolipemie.

Scopul lucrării a fost studierea efectelor pleiotrope în tratamentul complex cu statine la

pacienţii cu sindrom coronarian acut fără supradenivelarea de segment ST.

Material şi metode Studiu a fost efectuat în perioada anilor 2004-2009 în clinica catedrei Medicină Internă nr.5

(Spitalul Clinic Municipal Sfânta Treime). Au fost incluşi în studiu 154 bolnavi (120 bărbaţi şi 34 femei) între 42 şi 61 ani (vârsta medie 52±1,0 ani) cu sindrom coronarian acut fără supradenivelarea de segment ST, 45 din ei erau fumători, 42– obezi. Hipertensiune arterială esenţială în anamnestic au prezentat 90 pacienţi, din ei– 43 au suportat în trecut infarct miocardic acut, 1- accident cerebrovascular şi 53 sufereau de diabet zaharat tip 2 compensat.

Toţi bolnavii au fost examinaţi clinic şi paraclinic. Testele specifice pentru prezentare SCA au fost marcherii serici: kreatinfosfokinaza MB, lactatdehodrogenaza lactică, aspartataminotransferaza, ECG şi Eco-ECG. Principalii parametri urmăriţi – colesterolul total,

26

LDL-colesterolul, HDL-colesterolul şi trigliceridele serice, PCR au fost apreciate iniţial şi după 6 săptămâni de la debutul tratamentului cu Mivastin în doze de 20-60 mg (1-3 comprimate/zi administrat per os seara). După externare pacienţii au fost urmăriţi timp de 6 săptămâni de la debutul studiului şi au fost sfătuiţi să urmeze o dietă hipolipemiantă, să ducă un mod activ de viaţă, să se abzică de la fumat, să nu facă abuz de alcool, să tindă spre normalizarea greutăţii ponderale. Lotul martor a inclus 12 pacienţi cu SCA şi date clinic-paraclinice echivalente celor netrataţi cu statine din motivul prezenţei de contraindicaţii.

Rezultate şi discuţii Reducerea ratei a evenimentelor ischemice (cu 23%) la pacienţii trataţi cu statina Mivastin

inclusă în tratamentul complex s-a apreciat din primele zile. Acest indice a fost similar intre bărbaţi şi femei şi persoanele până şi după 55 ani. Mortalitate cardiovasculară precoce şi accidente vasculare acute în lotul de studiu nu s-au înregistrat.

Rezultatele obţinute sunt în concordanţă cu cele din studiile MIRACL şi PURSUIT care au arătat importanţa statinelor în scăderea mortalităţii cardiovasculare şi totale. Stidiile recente axate pe tratamentul cu statine, care au cuprins date provenite de la 30817 pacienţi în total, au demonstrat o relaţie aproape liniară între nivelurile de LDL-C şi evenimentele coronariene. Datele provenite în urma unor studii de prevenţie primară (WOSCOPS) şi a unor studii de prevenţie secundară (CARE, 4S, Copenhagen City Heart Study Eur Heart ) au demonstrat că reducerea nivelurilor de LDL-C duce la apariţia mai puţinor evenimente coronariene. Studiul 4S după 8 ani de la terminarea lui a arătat scăderea mortalităţii totale (30%), mortalităţii coronariene (38%), reducerea necesităţii de stentare coronariană cu 26%. Datele raportate de două trialuri foarte recente, the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS, prevenţie primară) şi the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID, prevenţie secundară) study au arătat beneficii similare ale tratamentului cu statine în reducerea riscului coronarian la pacienţii cu niveluri medii ale lipidelor [4-9] .

Efectul vasodilatator al statinelor este dependent de oxidul de azot (NO) prin NO-sintaza crescut, ce determină reducerea stresului oxidativ şi nivelului de lipoproteine de densitate joasă (LDL) oxidate, determină inhibiţia endotelinei 1, receptorii angiotenzinei T1, ce ameliorează disfuncţia endotelială; duc la reversibilitatea disfuncţiei endoteliale, vasoconstricţiei, cresc fluxul prin vasodilataţie, reduc episoadele ischemice, scad răspunsul trombogen şi agregarea plachetară, scad generarea de trombină, cresc fibrinoliza, prin urmare scad viscozitatea plasmatică şi reduc complicaţiile aterosclerozei.

Terapia cu statine a redus valoarea PCR preponderent la pacienţii cu evenimentele clinice ischemice reduse cu o treime. Bărbaţii au prezentat PCR crescută (>3 mg/l) de 2 ori mai mare decât femeile, prin urmare valoarea PCR promovează informaţie cu pronostic pentru insuficienţa coronariană. Terapia cu statine a redus PCR şi evenimentele clinice ischemice cu o treime independent de efectul pe lipoproteine.

Proteina C reactivă a fost cea mai extensiv studiată dintre toţi posibilii markeri inflamatori. Produsă în ficat, ca răspuns la IL-6, CRP este un reactant de fază acută care a fost iniţial considerat mai degrabă un martor „pasiv“ al inflamaţiei vasculare. Studiile ultimilor ani au adus însă dovezi bogate în sprijinul ideii că CRP joacă de fapt un rol activ în aterogeneză. Astfel, CRP exercită asupra endoteliului o multitudine de efecte care favorizează fenotipul proinflamator şi proaterogen. De exemplu, CRP scade expresia endotelială a NO sintetazei (eNOS) şi destabilizează ARNm pentru eNOS, având astfel ca rezultat scăderea eliberării bazale şi stimulate a NO la nivel endotelial [7].

De asemenea, CRP stimulează sinteza de endotelină-1 şi interleukina-6, stimulează sinteza moleculelor de adeziune şi a MCP-1, astfel stimulând aderenţa la endoteliu a monocitelor şi diferenţierea lor în macrofage. În ultimul an s-au menţionat în literatură şi date privind rolul CRP de a facilita apoptoza celulelor endoteliale şi de a inhiba angiogeneza [7,8], precum şi de a creşte semnificativ expresia NF-kB, un factor transcripţional cheie în procesul de aterogeneză.

27

Numeroase studii epidemiologice mari efectuate atât la indivizi sănătoşi, cât şi la pacienţi cu sindroame coronariene acute au dovedit rolul CRP ca predictor independent puternic al evenimentelor cardiovasculare adverse.

Legătura dintre CRP şi patogenia sindroamelor coronariene acute este studiată deja de 2 decenii. Investigatorii studiului TIMI au arătat că creşterea riscului cardiovascular prezisă de valori ridicate ale CRP este prezentă încă de la 14 zile de la debutul sindromului coronarian acut. Acelaşi studiu a adus informaţii despre valoarea predictivă însumată a CRP şi atroponinei, fiind practic primul studiu care se înscrie în ideea unei strategii multimarker de predicţie în sindroamele coronariene acute. Rezultatele studiului au arătat că, deşi doar măsurarea troponinei are valoare pentru stabilirea prognosticului la 72 ore, CRP este şi el alături de troponină un factor de prognostic independent pentru evenimentele cardiovasculare la 6 luni.

Creşterea nivelului PCR prezintă un rol important în activarea complementului şi în clearance-il antigenic deoarece stimulează secreţia macrofagală, creşte agregarea plachetară, induce exprimarea moleculelor de aderare celulară, activează recepţia FcyRII a monocitelor care permite înglobarea LDL în celule spumoase. Datele de ultima oră dovedesc corelaţia genică între genele PCR şi IL-6[1,4].

Rămâne întrebarea dacă proteina C reactivă a adunat suficiente dovezi pentru a fi introdusă în practica de stratificare a riscului în ghidurile de management în sindroamele coronariene acute. Un răspuns important la aceasta întrebare a venit în anul 2003, prin publicarea unei declaraţii ştiinţifice de către American Heart Association şi Center for Diseases Control andPrevention. Astfel, declaraţia subliniază că, dintre markerii inflamatori, dovezile actuale sprijină întroducerea în practica clinică doar a CRP şi anume a testării de tip high sensitivity (hs-CRP), exprimat în mg/l [9].

Declaraţia AHA/CDC susţine utilizarea testării hs-CRP în sindroamele coronariene acute sau după intervenţiile percutane coronariene, atât pentru stratificarea riscului pacienţilor, cât şi pentru stabilirea intervenţiilor optime de prevenţie secundară.

Sub acţiunea statinei la pacienţii cu SCA valoarea medie a colesterolului total s-a micşorat veridic de la 6,7 până la 4,6 mmol/l. HDL-colesterolul a avut o tendinţă de creştere, dar diferenţa dintre 1-a şi a 2-a investigaţie nu a fost veridică statistic. LDL-colesterolul a scăzut în medie cu 1,2 mmol/l, de la 3,6 iniţial până la 2,4 mmol/l peste 6 săptămâni. Valoarea medie a trigliceridelor s-a micşorat cu 0,6 mmol/l, cea iniţială fiind de 3,2, iar peste 6 săptămâni – 2,6 mmol/l.

Diagramă: Dinamica fracţiilor lipidelor la pacienţii cu SCA

Colest. total

HDL

LDL

TG

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

%

28

Investigaţia lipidogramelor pacienţilor trataţi statine a arătat că valoarea medie a colesterolului total s-a micşorat cu 32 %, a LDL-colesterolului – cu 33 %, a trigliceridelor – cu 18 %. HDL-colesterolul s-a mărit doar cu 4 % (diagrama).

Rezultatele obţinute de noi sunt în concordanţă cu cele din alte studii (4S), publicate în presa de specialitate, demonstrează eficacitatea tratamentului hipolipemiant cu Simvastatină. Includerea statinelor în tratamentul complex al pacienţilor cu SCA este motivată privind efectele pleiotrope: inhibă producerea moleculelor adezive şi expresia citokinelor proinflamatorii [6,8], migrarea celulară, proliferarea fibrelor musculare netede vasculare cu efect benefic după angioplastie, reduc macrofagii, celule spumoase şi limfocitele din plasa de aterom, suprimă activitatea metaloproteinazelor matriciale, scad inflamaţia din intimă, contribue la stabilizarea şi regresia plăcii de aterom (studiile MAAS, CIS, REGRESS, LCAS, ASAP). Rezultatele studiilor multicentrice JUPITER Study Group, CARE, PRINCE au dovedit efectele pleiotrope şi la cei normolipemianţi, dar cu proces inflamator [6]. Studiul recent ecografic cu impact semnificativ ASAP a demonstrat regresia aterosclerozei carotidiene şi femurale sub tratament cu atorvastatin. Terapia cu statine la pacienţii cu SCA trebuie începută cât mai devreme (PACT, PROVE-IT, PRINCESS, MIRACL, A to Z).

ConcluziiEfectele pleiotrope în tratamentul complex cu statine la pacienţii cu sindrom coronarian

acut se exprimă prin reducerea proteinei C reactive, evenimentelor clinice şi recurenţelor ischemice cu o treime independent de efectul pe lipoproteine.

Bibliografie1.Reacţia imun-inflamatorie în ateroscleroză. Mariana Rădoi, Iana Agache, Alina Pascu.

BMJ, I, 12-14, 2004.2. Davies MJ. Pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart 2000;83:361-6.3. Botnaru V. Dislipidemiile: ghid de practică medicală. 2004. 4. Zacho Jeppe,Anne Tybjærg-Hansen, Børge G. Nordestgaard.C-reactive protein and all-

cause mortality—the Copenhagen City Heart Study Eur Heart J (2010) .5. Ridker PM, Cook N. Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of C-

Reactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores. Circulation. 2004. Mar, 29.6. Ridker PM; JUPITER Study Group. "Rosuvastatin in the primary prevention of

cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial." Circulation. 2003 Nov 11; 108(19):2292-7.

7. Paul A, Ko KW, Li L, Yechoor V, McCrory MA, Szalai AJ, Chan L. C-reactive protein accelerates the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice.Circulation. 2004 Feb 10; 109(5):647-55. Epub 2004 Jan 26.

8. Danenberg HD, Szalai AJ, Swaminathan RV, Peng L, Chen Z, Seifert P, Fay WP, Simon DI, Edelman ER. Increased thrombosis after arterial injury in human C-reactive protein-transgenic mice. Circulation. 2003 Aug 5;108(5):512-5. Epub 2003 Jul 21.

9. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Miles JS, Gotto AM Jr; Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med. 2001 Jun 28;344(26):1959-65.

29

PARTICULARITĂŢILE CLINICO-EVOLUTIVE A SINDROMULUI CORONARIAN ACUT LA DIABETICI

Olimpia Gherman, Ala Rabovila, Dmitrii ColomanCatedra Urgenţe Medicale USMF „N.Testemiţanu”

SummaryClinico-evolutuve aspects of acute coronary sydrome in diabetics

Despite medical progress, mortality in patients with acute coronary syndrome associated with diabetes mellitus remains at high level. There were studied 72 patients with diagnosis of acute coronary syndrome associated and non-associated with diabetes mellitus. Patients with acute coronary syndrome associated with diabetes mellitus more frequently have serious complications and severe forms of acute coronary syndrome. There were revealed some atypical clinical manifestations.

RezumatÎn pofida progreselor medicale, mortalitatea pacienţilor cu sindrom coronarian acut

asociat cu diabet zaharat rămîne la un nivel înalt. Au fost studiaţi 72 de pacienţi cu diagnosticul sindrom coronarian acut cu şi fară diabet zaharat asociat. S-au studiat particularităţile clinico-evolutive la pacienţii cu sindrom coronarian acut asociat cu diabet zaharat şi s-au constatat manifestări clinice atipice şi dezvoltarea frecventă a complicaţiilor.

Actualitatea temeiPreocupare pentru sindroamele coronariene acute la pacienţii diabetici a fost motivată de

o serie de constatări: prezenţa diabetului echivalează cu riscul vascular al unui pacient nediabetic care a avut deja un infarct miocardic, prezenţa constantă a tulburarilor de glicoreglare din sindromul dismetabolic, ameliorarea prognosticului infarctului miocardic acut, atunci cînd tratamentul vizează corectarea prin insulina chiar şi a valorilor glicemice numai puţin crescute peste valorile normale; extinderea tratamentului trombolitic sau a metodelor intervenţionale de revascularizare miocardică si la pacienţii diabetici [1,2,3]. Diabetul zaharat (DZ) este considerat un important factor de risc cardiovascular, fiind asociat cu un risc de 2-4 ori mai mare de boală coronariană, independent de prezenţa altor factori de risc [4].

Studiile epidemiologice prospective au aratat că la barbaţii şi femeile diabetice riscul de morbiditate si mortalitate cardiovasculară este de 2-3 ori, respectiv de 3-5 ori, mai mare decăt la indivizii non-diabetici de aceeaşi vîrsta. Pacienţii diabetici cu evenimente coronariene prezintă mai frecvent ischemie silenţioasă, manifestări clinice atipice, o morbiditate şi o mortalitate înaltă postinfarct. Atât valorile hiperglicemiei cât şi durata diabetului zaharat influenţează rata complicaţiilor cardiovasculare la diabetici.

Obiectivele lucrării Studiul incidenţei sindromului coronarian acut la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 pe

perioada an. 2009 (în populaţia mun.Chişinău) în structura solicitărilor serviciului AMU Studiul particularităţilor clinico-evolutive la pacienţii cu sindrom coronarian acut asociat

cu diabet zaharat tip 2 în perioada de debut a sindromului coronarian acut

Metode de selectare şi includerea în studiu a pacienţilor In studiu au fost incluşi 72 de pacienţi cu diagnosticul de sindrom coronarian acut in perioada ianuarie-martie 2009, care au fost deserviţi de Asistenţa Medicală de Urgenţa din municipiul Chişinău.

Toţi pacienţii au fost cercetaţi şi analizaţi conform următorilor parametri: vîrsta, anamneza, simptoame clinice, ECG.

30

Rezultate obţinute Numarul total de pacienţi-72; dintre care barbaţi- 46 (63,88%), femei-26 (36,12%). Disribuirea dupa vîrstă: pîna la 50 ani-6 (8,33%), 51-60 ani-32 ( 44,44%), 61-70 ani-18 (25%), 71-80 ani-21 (29,16%), mai mult de 80 ani -6 (8,33%). Din pacienţii cu diabet zaharat femei constituie-9 (64,26%), bărbaţi-5 (35,74%). Din 72 de patienţi au avut comlicaţii: edem pulmonar acut cardiogen -2 (2,77%), şoc cardiogen-5 (6,94%), disritmii cardiace-19 (26,38%).

Au prezentat urmatoarele comorbidităţi: HTA-37 (51,38%), infarct miocardic vechi-10 (13,88%). Din pacienţii cu diabet zaharat au avut complicaţii: HTA-10 (71,42%), IM vechi-2 (14,28%), disritmii cardiace- 5 (35,71%). După localizare focarului de afectare în miocard VS-IM inferior-21 (29,16%), IM anterior-24 (33,33%), IM lateral-8 (11,11%), IM septal-1 (1.38%), IM posterior-4 (5,55%), IM non-Q-1 (1,38%). Pacienţii cu SCA cu supradenivelare segmentului ST-31(43,05%), fără supradenivelarea segmentului ST-21(26,16%), cu angină pectorală instabilă-20 (27,77%).

Din pacienţii cu diabet zaharat au avut forme clinice de sindrom coronarian acut: sindrom coronarian acut cu supradenivelarea segmentului ST-10 (71,42%), fără supradenivelarea segmentului ST-2 (14,28%), angină pectorală instabilă-2 (14,28%).

Figura 1. Complicaţiile şi comorbidităţile la pacienţii cu SCA cu sau fara diabet zaharat asociat

Figura 2. Formelor clinice a sindromului coronarian acut cu şi fără diabet zaharat asociat

31

Discuţii Datele literaturii recent publicate au semnalat că anual se adresează în departamentele de urgenţă circa cinci milioane de pacienţi cu evenimente coronariene acute [1]. . Prevalenţa diabetului zaharat la pacienţi spitalizaţi cu sindrom coronarian acut este de 20-25%, dar hiperglicemia acută este mult mai frecventă fiind prezentă la peste 50% dintre aceştia, chiar şi în absenţa antecedentelor diabetice [5].

Prevalenţa diabetului zaharat tip 2 sau a unei toleranţe reduse la glucoză se apropie însă de 65% dacă se realizează sistematic un test de încărcare cu glucoză la pacienţi care dezvoltă infarct miocardic acut [6].

Diabetul zaharat este considerat o boala cu extindere în masă, se apreciază că în lume exista în jur de 150-200 milioane diabetici, tipul 2 de diabet, apreciat fiind la mai mult de 95% din totalul cazurilor [1] Daca pacienţii cu infarct miocardic acut, dar fără diabet zaharat cunoscut sunt supuşi unei probe TTGO ( test de toleranţa la glucoza oral), 65% au avut o dereglare a metabolismului glucidic (dintre ei diabet nediagnosticat 25% ) ,o proporţie mult mai mare decât a subiecţilor control sănătoşi de aceasi vârstă şi sex,la care 65% au avut o reglare normală a glicemiei [7].

Particularitaţile clinice la bolnavi cu diabet zaharatClinica pacientului diabetic coronarian îmbracă aspecte particulare.Este cunoscut că ischemia miocardica silenţioasa la debut si in evoluţie este mai

frecventa la pacienţii diabetici decat la non-diabetici. De aici rezultă importanţa urmăririi pacienţilor diabetici prin ECG periodic, Holter ECG si ECG de efort.

De asemenea ischemia miocardică la pacienţii diabetici îmbracă mai frecvent o simptomatologie atipică iar infarctul miocardic silenţios este mai frecvent.

Studiile au aratat o diferenţă, între pacienţii diabetici si non diabetici, privind diagnosticul la distanţă al unui eveniment coronarian faţă de momentul acut: 39% vs 29%. Mai des sunt menţionate numărul mare a formelor indolore de infarct miocardic acut la pacienţi cu diabet zaharat. .[9]

Lipsa manifestărilor clinice adecvate, duce la depistarea mai tardivă a bolii, uneori în stadiile complicaţiilor grave.

Caracterul silenţios este important pentru că studiile subliniază o rata de mortalitate mai crescută în infarctul cu acest caracter, comparativ cu infarctul dureros, iar ischemia silenţioasă are un prognostic mai nefavorabil (riscul de deces 3/1-ischemie silentioasa vs simptomatica).

La bărbaţii, care suferă de diabet zaharat, moartea subită se dezvoltă de 50% mai des, dar la femei cu diabet zaharat la 300% mai des, decît la pacienţii de acelaşi gen şi acelaşi vîrsta, dar fără diabet zaharat. După apariţia complicaţiilor sindromului coronarian acut, supravieţuirea la bolnavi cu diabet zaharat este mai mică decît la persoanele fără diabet zaharat[10].

Incapacitatea dezvoltării unei circulatii colaterale, afectarea coronariană difuză şi microangiopatia reprezintă factori ce duc la o scadere a fracţiei de ejectie globale, precum şi a regiunii infarctate. Din aceleasi considerente, la care se adaugă dismetabolismul cu utilizarea deficitară a substratului energetic în ischemie şi reperfuzie, angina precoce postinfarct şi extensia infarctului miocardic reprezintă evenimente mult mai frecvente comparativ cu grupul de pacienţi non-diabetici.

O serie de studii efectuate: PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes), PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Sings and Symptoms), DANTE (Diabetes Abciximab steNT Evaluation), BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) au avut concluzii convergente privind evoluţia clinică şi angiografica la cele doua grupe de pacienţi, în sensul rezultatelor net inferioare la pacientii diabetici, cu o supravietuire mai mica si o rată mai mare a evenimentelor recurente[11,12]. Manifestarile clinice de insuficienta cardiacă apar la scăderi mai mici ale fracţiei de ejectie din cauza unei disfuncţii diastolice preexistente la pacienţii diabetici; iar şocul cardiogen este mai frecvent si mai sever decît l-ar prezice intinderea infarctului miocardic.

32

Dacă comparăm particularităţilor clinice a sindromului coronarian acut cu diabet zaharat asociat şi fără, putem concluziona la pacienţi cu diabet zaharat anumite particularităţi:-frecvenţa hipertensiunei arteriale este mai înaltă-rata de infarct miocardic acut suportat în trecut este mai înaltă-ruptura miocardului se depistează mai des-tromboza vaselor coronariene se depistează de 2 ori mai des decît la pacienţi fără diabet zaharat.-la 23-40% se întîlneşte forma indoloră a infarctului miocardic acut (aceasta este legată dereglarea inervaţiei vegetative a cordului).- infarct miocardic dezvoltă forme mai grave, mai des se agravează cu şoc cardiogen,valori mai mici ale fracţiei de ejecţie din cauza unei disfuncţii diastolice preexistente la pacienţii cu diabet zaharat.- infarctul miocardic acut la bolnavii cu diabet zaharat se complică mai frecvent cu şoc cardiogen şi decurge mai sever în comparaţie cu influenţa extinderii infarctului asupra incidenţei şi gravităţii şocului cardiogen.-mortalitatea după infarct miocardic acut în prima lună este 41% contra 20% la pacienţi fără diabet zaharat, peste 5 ani- 43-65% contra 25%. [12]

Concluzii1) Particularităţile clinico-evolutive la pacienţii cu sindrom coronarian acut asociat cu

diabet zaharat implică manifestări clinice atipice şi dezvoltarea frecventă a complicaţiilor (disritmii, şoc cardiogen, edem pulmonar acut cardiogen).

2) Numeroşi factori de risc cum ar fi fumatul, obezitatea, hipertensiunea arterială, hiperlipidemia sunt asociaţi cu sindrom coronarian acut. Ei induc evoluţia gravă a sindromului coronarian acut mai ales la diabetici.

3) Incidenţa diabetului zaharat la pacienţii cu sindrom coronarian acut este de 20-25% iar datele proprii obţinute (19,44%), ceea ce justifică necesitatea determinării glicemiei căt mai precoce pentru depistarea diabetului zaharat dar si pentru stratificarea riscului

Bibliografie1. James D Flaherty si colab. - Diabetes and coronary revascularization. JAMA, 2005,

293:1501-1508.2. C Ionescu Targoviste si colab. - Infarctul miocardic la diabetici. Jurnalul Roman de

Diabet Nutritie si Boli Metabolice, 2004, 11:75-81.3. V Serban - Actualitati in diabetul zaharat. Ed. Brumar, 2002.4. Zamora, A.; Marrugat, J. “Pronostico de los pacientes diabeticos con cardiopatia

isquemica”. Revista Espanola de Cardiologia. 2002; 55:751-625. Wahab NN,Cowden EA,Pearce NJ ,Gardner MJ,Merry H,Cox JL.ICON Investigation

in trombosis era? J.Am.Coll Cardiol.2002; 40:1748-1754.6. Norhammar A,Tenerz A,Nilsson G,Hansten A,Efendi S,Ryden L,Malmberg

K.Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus :a prospective study.Lancet 2002;359:2140-2144.

7. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC, Brown J, Zhao F, Hunt D, Piegas L, Calvin J, Keltai M, Budaj A, et al. (2000) Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry. Circulation 102:1014–1019.

8. Leonard Schwartz si colab. - Coronary bypass graft patency in patients with diabetes in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation. Circulation, 2002, 106:2652-2658.

9. Aurea J Chaves şi colab. - Volumetric analysis of in-itent intimal hyperplasia in diabetic patients treated with or without Abciximab-DANTE Trial. Circulation, 2004, 109:861-865.

10. Verghese Mathew and colab. - A report from the Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO-Trial). Circulation, 2004, 109:476-480

33

11. Pierre Theroux and colab. - Results from the Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study. Circulation, 2000, 102:2466-2472.

12. Granger C.B., Califf R.M., Young S., Candela R., Samaha J., Worley S., et al. Outcome of patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents. The Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction (TAMI) Study Group. J Am Coll Cardiol 1993; 21:920-5.

PATOLOGIA CARDIOVASCULARA LA PACIENŢI CU FRACTURA COLULUI FEMURAL

Elena Deseatnicova, Liliana Groppa, Irina Bancu, Svetlana Cotelnic, Alexandru BeţişorCatedra Medicină Internă nr.1 FR şi SC, Catedra Ortopedie şi Traumatologie

USMF “Nicolae Testemiţanu”

SummaryCardiovascular pathology in patients with hip fracture

Hip and vertebral fractures are the most serious complication of osteoporosis, that might require surgical treatment. We evaluated a group of patients admited to the hospital after hip fracture. There was established high rate of cardiovascular pathology in these patients. Timely diagnostics and treatment of osteoporosis in patients with cardiovascular pathology will improve life expectations and quality.

RezumatFracturele vertebrale şi de şold sunt cele mai grave complicaţii al osteoporozei ce

necesită tratament chirurgical. Noi am evaluat un grup de pacienţi internaţi în secţie după suportarea unei fracturi de col femural. La examenul acestor pacienţi a fost depistată o incidenţă înaltă al patologiei cardiovasculare. În urma studiului a fost demonstrat că diagnosticul şi tratamentul precoce al osteoporozei la bolnavii cardiologici ameliorează semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.

ActualitateaPână nu demult considerată o stare normală a vârstnicului, osteoporoza este considerată

în prezent o boală caracterizată prin reducerea densităţii minerale osoase, asociată cu compromiterea structurii osoase trabeculare, ceea ce predispune osul la fractură în urma unui traumatism de mică intensitate sau chiar în lipsa acestuia. Boala „acţionează” după vârsta de 50 de ani, afectând 1 din 3 femei şi 1 din 5 bărbaţi. În fiecare an mai mult de 1 milion de persoane descoperă că suferă de osteoporoză, complicaţiile bolii ucigând în medie 150.000 de locuitori ai planetei. Cea mai întâlnită formă de fractură osteoporotică este cea vertebrală, însă riscul principal de deces îl constituie fractura de şold.

Este cunoscut faptul că ţesuturile osoase şi vasculare au o serie de proprietăţi comune morfologice şi moleculare. Calcificări vasculare reprezentate de aceleaşi elemente ca şi în oase: săruri de calciu, fosfati, asociate cu hidroxiapatita, osteopontin, proteine ţesutului osos, Gla-proteine matriceale, colagen de tip I, osteonektin, osteocalcinei, şi altele. (Katsuda S., Okada Y., Minamoto T. et al. , 1992). În plus, peretele arterei afectate de ateroscleroză, se compune din precursorii osteoblaştilor, care au capacitatea de a sintetiza componentele minerale, caracteristice ţesutului osos.

Baza teoretică a patogenezei acestor maladii sunt confirmate de o serie de studii epidemiologice. Astfel, studiul Browner W. S. (1991), care a inclus 9704 femei peste 65 de ani a arătat că fiecare scădere a densităţii maxime din partea proximala a radiusului cu o deviere standard de la normă a crescut în următorii doi ani riscul de moarte prematură cu 40%. Mai mult,

34

majoritatea cauzelor decesului a fost accidentul vascular cerebral. În observaţiile mai recente (Diamond S. et.al, 1997) a declarat că mai mult de 70% pacienţii care au suferit o fractură de col femural suferă de patologia cardiovasculară diagnosticată. Informaţii asemănătoare sunt prezentate şi în studiile Uyama O. , Yoshimoto Y. Şi colab. (2006), care au relevat o incidenţă ridicată de decese la pacienţii cu o combinaţie de patologie cardiovasculară şi fractura de şold. Este important şi momentul de dificultate efectuării intervenţiei chirurgicale pentru corectarea fracturii de col femural la aceşti bolnavi cardiologici. Paralel cu aceasta este cunoscut faptul că sindromul dolor din cadrul osteoporozei agravează patologia cardiovasculară. Avînd informaţia dată, este evidentă importanţa diagnosticului timpuriu al osteoporozei. Din aceste puncte de vedere e logică administrarea tratamentului antiosteoporotic la pacienţi cu combinaţia dată de patologii. Este demonstrat că suplinirea adecvată a organismului cu vitamina D are efect pozitiv asupra duratei de viaţă, reduce riscul de patologie cronică (inclusiv sistemul cardiovascular) şi riscul pentru tumori. Luînd în consideraţie cele relatate mai sus noi ne-am luat obietivul de a cerceta pacienţii spitalizaţi cu fractura colului femural pentru a depista patologie cardiovasculară, factorii de risc cardiovasculari şi mortalitatea timp de 1 an după fractura colului femural.

ScopulCercetarea factorilor de risc cardiovasculari, prezenţţei patologiei cardiovasculare şi

mortalităţii timp de un an după fractură la pacienţii spitalizaţi cu frcatura colului femural.

Material şi metodeA fost efectuată evaluarea retrospectivă datelor anamnestice a pacienţilor, care au

suportat fractura colului femural. În studiu au fost incluşi 37 pacienţi cu vârsta medie 76,8±7,4 ani, 23,9% bărbaţi şi 76,1% femei, care au fost spitalizaţi în secţie de traumatologie. Pentru excluderea cazurilor fracturilor, legate de traumatismul înalt sezonier în timpul de iarnă au fost analizate numai cazurile cu pacienţii internaţi în perioada iunie - noiembrie anului 2008. La toţi pacienţi forţa traumatizantă a constituit nu mai mult decât căderea de pe înălţimea corpului propriu astfel toate aceste fracturi putem referi la categoria celor atraumatice.Toţi pacienţi au fost transportaţi în staţionar în mediu peste 3 ore de la traumă, iar durata spitalizării a fost 23,5±13,8 de zile. În toate cazurile a fost precizat dacă a fost diagnosticată osteoporoză anterior, dacă da, ce terapie a fost indicată şi la ce specialist au fost la evidenţă înainte de fractură (internist, ginecolog, endocrinolog, reumatolog, urolog). În afară de aceasta au fost relevate factorii de risc a osteoporozei în conformitate cu testul internaţional de 1 minut (OMS, 1999). La 92,3% de pacienţi au fost efectuate intervenţii chirurgicale: extensie scheletală la 44,4%, osteosinteză – 32,5%, protezarea articulaţiei coxofemorale la 15,4% de pacienţi. La 7,7% de bolnavi a fost aplicată terapia conservativă.

RezultateCele 37 de pacienţi din studiul nostru cu fractura atraumatică a colului femural au fost

23,9% de bărbaţi şi 76,1% femei. Se remarcă că la bărbaţi fractura colului femural apare în mediu cu 7,1 ani mai devreme decât la femei (71,5±7,2 comparativ cu 78,6±7,1, р=0,00014) (figura1).

Figura 1. Vîrsta medie a fracturei colului femural

35

Nici la unul dintre pacienţi diagnoza de osteoporoză nu a fost stabilită anterior de apariţia fracturii şi pacienţii, bineînţeles, nu au fost preveniţi de riscul înalt de fracturei şi nu au primit tratament antiosteoporotic.

Tabelul 1Indicii generali şi patologia cardiovasculară la pacienţii

cu fractura colului femural, incluşi în studiuIndicele %

Vârsta medie, ani 61,6±9,4Femei 87,4%Bărbaţi 12,6%Indicele masei corporale 29,2±6,8Obezitate sau exces de masa corporală (IMC ≥ 25 kg/м²) 81,4%

Hipercolesterolemie 5,3%Hipertensiune arterială 81,2%Tensiune arterială sistolică (TAs), mmHg 182,5±30,9Tensiune arterială diastolică (TAd), mmHg 104,3±15,3CI. Cardioscleroză postinfarct 4%CI Angina pectorală de efort 12,6%CI. Cardioscleroză postinfarct, Angina pectorală de efort 14,8%Insuficienţa cardiacă cronică CF I – II (NYHA) 62%Ictus cerebral anamnestic 7,7%

La 94,1% de pacienţi au fost evidenţiate patologii somatice, din care la 83,7% – diferite forme de cardiopatie ischemică (27,4% – angina pectorală de efort, la 18,8%–cardiosclerotă postinfarctică), la 4,4% – fibrilaţie atrială, la 62% – insuficienţa cardiacă cronică, la 81,2% – hipertensiune arterială, 7,7% au suportat ictus cerebral, 16,2% au avut diabet zaharat tip II , la 12,0% – BPCO şi la 6,8% – ulcer duodenal sau gastric. În majoritatea absolută a cazurilor pacienţii au avut mai multe patologii asociate.

Analiza factorilor de risc a osteoporozei ne arată că înainte de fractură la fiecare bărbat au fost constatate în mediu 2,8±0,7 factorii de risc (fumatul, întrebuinţarea des a alcoolului, diaree, disfuncţie erectilă, tratament cu glucocorticoizii, fracturi la rudele pacientului), la femei au fost constatate mai puţine factorii de risc, în mediu 1,7±0,4. Cei mai frecvenţi factori de risc au constituit : menopauza 63%, scădera în înălţime 31%, fracturi atraumatice la rude 22%, fracturi în antecedente 24%, fumatul 11%, administrarea glucocorticoizilor 4%, epizode de diaree cronică 4%, etilism 2%.

Majoritatea pacienţilor până la momentul fracturii, ca regulă, au fost la evidenţa medicului de familie 97,7%, la alţi specialişti – reumatolog, endocrinolog, ginecolog, urolog au fost la evidenţă o cotă mică de pacienţi– 5,7%, 30,7%, 12,5%, 9,1%, corespunzător.

Studierea consecinţelor bolii a arătat că letalitatea intraspitalicească a constituit 8,1%, dintre care în 2 cazuri cauza nemijlocită a morţii a servit TEAP, în 1 caz – infarct miocardic acut. În perioada de 1 an consecutiv au decedat încă 17,9% de pacienţi. În total letalitatea în decursul primului an a constituit 26,0%, ce corespunde şi datelor mondiale.

Concluzie Astfel, fractura atraumatică a regiunii proximale a femurului are loc în mediu la vârsta

medie de 77,3±7,5 ani, la bărbaţi mai devreme în mediu cu 7 ani. La mai mult de 92 % de bolnavi internaţi se efectuează intervenţii chirurgicale. Fiecare a 4-lea pacient decedează în termen de 1 an după fractură. Practic 95 % de pacienţi au un fon de mai multe patologii cronice somatice, în mai multe cazuri patologii cronice cardiace ca: cardiopatie ischemică, infarct miocardic acut, hipertensiunea arterială. Înainte de fractura suportată la nici un pacient diagnosticul de osteoporoză nu a fost stabilit. Practic toţi pacienţi până la fractura au avut factori

36

de risc ale osteoporozei prezenţi şi s-au adresat în mai multe cazuri la medic de familie, dar la specialişti - ginecolog, urolog, endocrinolog nu mai mult de 10 %.

Bibliografie1. McFarlane SI, Muniyappa R, Shin JJ, Bahtiyar G, Sowers JR.Osteoporosis and

cardiovascular disease: brittle bones and boned arteries, is there a link? Endocrine. 2004 Feb;23(1):1-10.

2. Mei Y. Speer , Cecilia M. Giachelli. Regulation of cardiovascular calcification, Cardiovascular Pathology, 2004, Volume 13, Issue 2, Pages 63-70

3. Patrick Haentjens, MD, PhD; Jay Magaziner, PhD et.al. Meta-analysis: Excess Mortality After Hip Fracture Among Older Women and Men. http://www.annals.org/content/152/6/380.abstract

SCORUL FRAX ŞI FRACTURILE VERTEBRALE LA FEMEI ÎN POSTMENOPAUZĂElena Deseatnicova, Liliana Groppa, Svetlana Cotelnic, Irina Bancu, Lealea Chiaburu

Catedra Medicină Internă nr.1 FR şi SC USMF “Nicolae Testemiţanu”

SummaryFrax score and vertebral fractures in postmenopausal women

Osteoporosis is a disorder dangerous by the lack of symptoms and severe complications such as fractures. FRAX tool is a universal instrument that has been recently elaborated and approved by International Osteoporosis Foundation. We used FRAX tool for calculation of risk of osteoporotic fractures in the studied group and correlated it with the data of vertebral morphometry. FRAX score more than 8,2 may serve as an indicator for the need of additional investigations and treatment.

RezumatOsteoporoza este o maladie periculoasă prin lipsa simptomelor şi complicaţiilor severe

precum ca fracturile. Scorul FRAX este un instrument universal care a fost elaborat şi aprobat de către Fondaţia Internaţională de Osteoporoza. Noi am folosit instrumentul FRAX pentru calcularea riscului fracturilor osteoporotice în grupul cercetat şi l-am corelat cu datele morfometriei vertebrale. Scorul FRAX mai mare ca 8,2 poate servi ca indicatorul necesităţii investigaţiilor suplimentare şi tratamentului.

Osteoporoză des este descrisă ca epidemie silenţioasă, deoarece este o boală fără durere si simptoame certe, în care oasele devin progresiv poroase, fragile şi pierd tăria sa. Scăderea densităţii osoase deseori rezultă în fracturi, ce apar chiar la un traumatism minor sau cădere. Spre deosebire de patologie provocătoare fracturile nu sunt, de fapt, silenţioase, dar servesc drept cauză suferinţei, dizabilităii, calităţii proaste de viaţă şi morţii precoce. La persoane vîrstnice creşte semnificativ mortalitatea, în deosebi, în urmă fracturii colului femoral.

Evidenţierea persoanelor cu risc înalt de dezvoltare a osteoporozei a fost subiectul principal mai multor cercetări în ultimii 20 de ani şi clinicienii experimentaţi în domeniu au avut posibilitate de conduita corespunzătoare a pacienţilor ce merită atenţie în acest aspect.În realitate astăzi numai o mică parte de persoane ce întră în grupul de risc au acces la control periodic şi tratamentul necesar. Ca rezultat necătând la realizări semnificative în domeniul tehnicelor diagnostice şi de tratament frecvenţa fracturilor osteoporotice în societate rămâine în general, neschimbată.

Acum, cu implementarea de către OMS al Fracture Risc Assessment Tool (FRAX) clinicienii din toată lume au posibilitate de a identifica mai uşor grupele de risc major a

37

fracturilor. Scorul FRAX va fi mai folositor în acele regiuni unde efectuarea densitomentriei este imposibilă sau puţin accesibilă.

În modelul final al scorului FRAX riscul fracturilor este calculat pentru femei şi bărbaţi în dependenţa de vîrsta lor, indicele masei corporale (IMC), calculate reieşind din greutatea şi înălţimea respondentului şi nişte variabile independente ce includ: prezenţa fracturilor precedente atraumatice, antecedent familial de fractură a şoldului, fumatul în timpul prezent, tratamentul cu glucocorticosteroizi, artrita reumatoidă, cauzele osteoporozei secundare şi consumul alcoolului mai mult de 3 doze pe zi.

Datele densitomenriei efectuate la nivelul colului femural pot fi introduse adiţional, preferabil T-score. Este important de menionat că şi pentru pacienţi de ambele sexe scorul T de asemenea poate fi diferit folosind datele determinate pentru femei din Caucaz în vârsta între 20 şi 29 ani. (NHANES III ) .

Modelul curent de scorul FRAX ( versiune 3.0, Iulie 1009, http://www.shef.ac.uk/FRAX) este valabil pentru mai multe ţări inclusiv Marea Britanie, Austria, Suedia, Spania, Italia, Germania, China, Turcia, Franţa. Este necesar de ales modelul de ţară mai apropiată pentru calacularea scorului. Dacă nu este specificată o ţară propriu zis, se poate de ales una mai apropiată după indicele termenului de lungimea vieţii şi incidenţa fracturilor. Scorul FRAX continuă se perfecteze şi include mai multe ţări unde se efectuiază colectarea şi reînnoirea datelor epidemiologice relevante despre incidenţa fracturilor, în special, a şoldului.

Implementarea scorului FRAX în practica zilnică a medicilor clinicişti pentru evidenţierea grupelor de risc în populaţie pentru a decide necesitatea tratamentului este comparabilă cu aceea de menagement a Cardiopatiei ischemice. Acces la Densitomentrie DXA este foarte variat şi sistema de screening prin FRAX poate fi utilă pentru practica zi de zi a medicilor pentru a nivela diferenţa între zonele cu acces scăzut la asemenea investigaţie.

Paralel la momentul dat conform National Osteoporosis Foundation din SUA se condieră că este necesar de tratat pacientul cînd scorul FRAX pentru riscul total este mai mare de 20% şi riscul fracturei colului femural este mai mare de 3%. Pentru a studia particularităţile scorului FRAX la pacienţii din municipiu Chişinău, a corela acest scor cu manifestarile clinice ale osteoporozei şi a releva indicele scorului FRAX ce indică prezenţa fracturilor osteoportice vertebrale a fost efectuat studiul dat.

Scopul Determinarea corelaţiei între scorul FRAX bazat pe riscul probabil a fracturilor

osteoporotice şi prezenţa fracturilor osteoporotice evaluate prin morfometrie a coloanei vertebrale la radiografie laterală a coloanei vertebrale.

Materiale şi metode Au fost evaluate 168 de femei în perioada postmenopauzală cu durata menopauzei mai

mult de 6 luni. La toţi pacienţi incluşi în studiu au fost cercetaţi factorii de risc al osteoporozei conform chestionarului Organizaţiei Internaţionale a Osteoporozei. Pentru toţi participanţi calcularea riscului fracturei osteoporotice a fost efectuată prin instrumentul FRAX cu examinare concomitentă a coloanei vertebrale prin radiologie a porţiunilor toracice şi lombare a coloanei vertebrale. Pentru a confirma fractura osteoporotică a fost efectuată morfometria vertebrală. Au fost efectuate scorurile antero-posterior, medio-posterior şi posterio-posterior a vertebrelor suspecte pentru scăderea înălţimii şi scorul mai mic de 0,8 a fost considerat ca scăderea înălţimii vertebrale prin fractură osteoporotică. Datele evaluării au fost analizate statistic.

Rezultate Vârsta medie ale pacientelor incluşi în studiu a fost 56,75±9, 4 ani. Indicele masei

corporale în mediu a constituit 29,34±6, 8 kg. Vârsta medie apariţiei menarhei a fost 12,8±2,6 ani; vârsta medie a menopauzei se constată 48,4±3, 7 ani. Probabilitatea riscului fracturei osteoporotice pentru 10 ani în viitor calculate prin scorul FRAX a constituit pentru riscul total de

38

la 1 pînă la 33%, în mediu constituind 5,1±0,47%. Riscul fracturei colului femoral a variat între 0,1 şi 3,5%, în mediu fiind 0,91±0,86%. Conform rezultatelor examinării morfometrice radiogarfiilor vertebrale a coloanei vertebrale noi am evidenţiat vertebrele cu index corpului vertebral mai mic de 0,8 în 24,3% de pacienţi, cu media indexului corpului vertebral la vertebrele afectate 0,71±0,2. Frecvenţa afectării porţiunii toracale în comparaţie cu cea lombară este în proporţie de 1,3:1. A fost observată o tendiţă spre frecvenţa mai mare de afectare a porţiunii lombare a coloanei vertebrale în grupul de vârsta 50-59 ani. A fost evidenţiată o corelaţie certă între riscul total de fractură osteoporotică prognozată prin scorul FRAX mai mare de 8,2% şi prezenţa schimbărilor în vertebre confirmate radiologic, analizate morfometric (R=0,73, p<0,001). Astfel putem concluziona că în grupul investigat scorul FRAX mai înalt de 8,2±0,1% poate fi un indicator necesităţii efectuării obligatorii absorbţiometriei duale cu raze X pentru a determina densitatea minerală osoasă la nivelul coloanei vertebrale şi a indica tratamentul antirezorbtiv în cazurile necesare. Deasemenea, am observat că prezenţa fracturei radiusului în anamneză la vîrsta după 40 de ani are o corelaţie certă puternică cu prezenţa fracturei vertebrelor (R=0,5 , p<0,005) şi prezenţa morfometriei vertebrelor cu scăderea înălţimei vertebrelor (R=0,33, p<0, 05). Fracturile tibiei în anamneză nu au relevat asemenea corelaţie. Între alţi factori relevanţi a riscului pentru scorul FRAX înalt şi incidenţa de fracture vertebrale a fost observat istoricul familial de fracturile osteoporotice şi indicele masei corporale scăzut, precum şi prezenţa artritei reumatoide. Indicele masei corporale scăzut mai des a fost legat cu fracture vertebrelor toracale (R=0,33, p<0, 05).

Concluzii În grupul evaluat riscul fracturilor osteoporotice prognozat cu ajutorul scorului FRAX

mai mare de 8,2±0,1% are o corelare certă cu schimbările în vertebre confirmate prin examen radiologic cu confirmarea acestor schimbări prin morfometrie vertebrelor şi poate servi indicatorul pentru necesitatea examinării suplimentare prin absorbţiometrie duală cu raze X şi iniţierea tratamentului antirezorbtiv. Fractura radiusului după 40 de ani, anamneza ereditară de fracturi osteoporotice şi indicele jos a masei corporale pot servi drept indicatorii pentru managementul mai minuţios a pacientului.

Bibliografie1. http://www.shef.ac.uk/FRAX 2. http://www.iofbonehealth.org/health-professionals/frax.html 3. Diacinti D , Guglielmi G, Tomei E, D'Erasmo E, Minisola S, Valentini C, David V

Vertebral morphometry: evaluation of osteoporosis-caused fractures. Radiol Med. 2001 Mar;101(3):140-4.

PARTICULARITĂŢILE CLINICE ALE SINDROMULUI ARTROPATIC LA PACIENŢII CU DIABET ZAHARAT TIP 2

Lia Chişlari Catedra de Medicină Internă nr 1 FR şi SC USMF „Nicolae Testemiţanu”

AbstractClinical particularities of joint syndrome in

patients with diabetes mellitus type 2Joint lesions in diabetes produce chronic arthritis and bone tissue damage with significant

medical and social costs and an increased rate of morbidity and mortality. The central role in development of joint lesions is played by insulin insufficiency. Also protein metabolism disorders, carbohydrates and minerals, hormonal disorders and angio-neuropathy have a special importance in this disease. There are several studies showing correlation in frequency of joint

39

lesions in diabetes and presence of micro- and macroangiopathia, of neuropathy, but data are not clear that is why we have proposed to study this issue.

RezumatOsteoartropatia diabetică produce leziuni cronice la nivelul ţesutului articular şi osos cu

costuri medicale şi sociale semnificative şi o rată sporită de morbiditate şi mortalitate. În dezvoltarea osteoartropatiei rolul central îl joacă insuficienţa insulinică. Deasemenea o importanţă deosebită prezintă şi dereglarea metabolismului proteic, glucidic şi mineral, dereglările hormonale şi angio-neuropatia. Există studii care demonstrează corelarea frecvenţei osteoartropatiei şi prezenţa micro- şi macroangiopatiei, neuropatiei, însă datele nu sunt certe deaceea noi ne-am propus ca scop studierea problemei în cauză.

Actualitatea temeiModificarea ţesutului osos şi cartilaginos este una din complicaţiile frecvente ale

diabetului zaharat (DZ). Osteoartropatia diabetică conform datelor literaturii se înregistrează la 42,9% bolnavi cu DZ tip 1 şi 37,7% bolnavi cu DZ tip 2.

Maladiile articulare degenerative sunt mult mai severe la diabetici (5), din cauza că insulina stimulează creşterea cartilajului şi biosinteza proteinglicanilor, iar în diabet toate aceste procese sunt inhibate, ce induce blocarea creşterii cartilajului cu reducerea formării proteinglicanilor cu masă moleculară mare (8).

Etiologia dezvoltării aşa numitor complicaţii tardive ale DZ, la care se atribuie şi complicaţiile sistemului osteo-articular, este hiperglicemia (4). Acţiunea patologică îndelungată a surplusului de glucoză în DZ asupra diverselor structuri celulare, ţesuturilor şi organelor a primit denumirea de glucozotoxicitate. Fenomenul glucozotoxicităţii se realizează atât prin acţiunea directă asupra diverselor componente ale membranei celulare şi substanţelor intercelulare, cât şi indirectă prin dereglarea expresiei genelor inclusiv şi a celor, produsele proteice ale cărora sunt implicate în dezvoltarea patologiei vasculare şi articulare din DZ (1).

Unele publicaţii demonstrează că densitatea minerală osoasă la pacienţi cu DZ tip 2 este redusă ,alte publicaţii menţioneză că densitatea minerală osoasă creşte. Acest fapt a dictat interesul nostru în studierea particularităţilor metabolismului osos la pacienţii cu DZ tip 2.

Decompensarea DZ ca un deficit absolut sau relativ de insulină, este însoţit de mărirea secreţiei hormonilor contrinsulari (glucocorticosteroizi, somatotrop, glucagon) prin micşorarea producţiei de hormoni sexuali steroizi şi duce la activarea osteoclastelor şi intensificarea proceselor catabolice în matrixul osos (7).

A fost demonstrat faptul că modificările osoase la pacienţii cu DZ tip 2 survin mult mai frecvent, decât în grupul de control şi sunt manifestate prin osteopatie rarifiantă fără o modificare evidentă a arhitectonicii osoase. Unii autori demonstrează că în DZ tip 2 masa osoasă poate să nu se micşoreze, iar în unele cazuri chiar se măreşte în legătură cu hiperinsulinemia şi obezitatea. Iar obezitatea preîntâmpină apariţia osteoporozei prin transformarea intensivă a testosteronului în estradiol şi a androstendiolului în estron, care măresc activitatea osteoblaştilor osoşi. Biosinteza proteoglicanilor la fel este afectată la pacienţii cu diabet zaharat. Glicozilarea condroitinsulfaţilor la pacienţii diabetici scade rezistenţa şi congruenţa elementelor importante ale cartilajului, provocând accelerarea proceselor degenerativ-distrofice în articulaţii.

Tabloul clinic al complicaţiilor osteoarticulare în DZ tip 2 este foarte vast şi se aseamănă cu cel din afecţiunile reumatice. Cel mai bine studiat este sindromul limitării funcţiei articulare, semnele căruia în final au fost sumate şi denumite ca „chiaropatie diabetică” (2). Sindromul limitării funcţiei articulare la pacienţii cu DZ tip 2 se manifestă prin durere şi dificultăţi ale mişcării mai des în articulaţiile interfalangiene proximale şi radiocarpiene. La fel este posibilă afectarea articulaţiilor radio-carpiene, humerale, talo-crurale şi a coatelor, micşorarea funcţiei articulare în regiunea cervicală şi toracică a coloanei vertebrale (6).

Majoritatea savanţilor consideră că forma cea mai frecventă la pacienţii diabetici este osteoartroza generalizată, care se caracterizează prin implicarea în proces a trei şi mai multe

40

articulaţii sau grupuri de articulaţii (articulaţiile interfalangiene distale şi proximale sunt considerate fiecare un grup). Se observă noduli Boushard şi Heberden. Simptomele pot fi episodice cu manifestări inflamatorii pronunţate, tumefiere, hipertermie şi redoare articulară, care sunt induse de creşterea valorilor glicemiei şi suprasolicitare fizică (3).

Uneori progresia bolii limitează semnificativ mişcările în articulaţia umărului, prin apariţia aşa numitei capsulite adezive sau „umărului îngheţat”, care a fost determinat la aproximativ 20% din pacienţii diabetici. O altă manifestare clinică de afectare osteoarticulară din DZ este fasciita humero-scapulară, care se manifestă prin dureri de intensitate medie, predominant nocturne, cu o limitare moderată a mişcărilor în articulaţia humerală (4).

Contractura Dupuytren conform datelor literaturii, este întâlnita la 20-30% dintre diabetici, depăşind de mai multe ori incidenţa acestei afecţiuni în populaţia generală iar sindromul de tunel carpal este consemnat cu o frecvenţă de 11-16% dintre cazurile de diabet (3,5). În sindromul tunelului carpal durerea apare din cauza măririi presiunii în canal ca consecinţă a căreia survine compresia de ram a nervului median.

Afectarea coloanei vertebrale se produce mai ales în zone de maximă mobilitate şi se manifestă prin dureri locale sau la distanţă, pe traiectul rădăcinilor nervoase afectate de compresiune. Semnele sunt determinate fie de modificările discale fie de apariţia osteofitelor (2,6).

Tenosinovita flexorie este o complicaţie frecventă în afectarea mâinilor la pacienţii cu DZ. Pacienţii acuză la senzaţii de blocaj al articulaţiei unui sau mai multe degete ale cărui tenosinoviu este afectat (3).

O altă manifestare clinică în afectarea aparatului osteoarticular la pacienţii cu DZ este osteoporoza, care se manifestă prin osalgii şi vertebralgii difuze, artralgii migratorii, fracturi osoase osteoporotice cu scădere în înălţime, cifoză şi simptome gastrointestinale secundare. Pentru pacienţii diabetici cu manifestări de osteoporoză sunt caracteristice dizabilitatea durabilă şi depresia (8).

Ţinând cont de cele relatate, este evidentă importanţa studierii particularităţilor afectării aparatului locomotor în DZ tip 2. În Republica Moldova astfel de studii nu au fost realizate până în prezent.

Obiectivele lucrăriiEvaluarea particularităţilor clinice ale alterărilor osteoarticulare la pacienţii cu DZ tip 2

pentru aprecierea prezenţei, tipului şi expresiei afectării articulare şi periarticulare.

Material şi metode de cercetarePentru realizarea scopului şi obiectivelor studiului, a fost selectat un lot de 80 pacienţi cu

DZ tip 2, stabilit în conformitate cu criteriile de diagnostic pentru DZ tip 2 şi 80 de persoane practic sănătoase în calitate de lot martor, care au corespuns după vârstă şi sex cu lotul de studiu. Pacienţii s-au aflat la tratament în secţiile de reumatologie şi endocrinologie a Spitalului Clinic Municipal „Sfânta Treime” din Chişinău (catedra Medicină Internă №1 a Facultăţii Rezidenţiat şi Secundariat clinic a USMF „Nicolae Testemiţanu” din Republica Moldova) pe parcursul anilor 2007-2010.

Pacienţii din loturile studiate (inclusiv şi lotul martor) au fost supuşi unei evaluări detaliate, efectuate conform unui program de examinare clinică complexă, pentru a determina afectarea clinică a aparatului locomotor.

Rezultate obţinuteDupă cum observăm în grupul general de pacienţi predomină femeile vs bărbaţii (36/124)

ceea ce coincide cu datele literaturii. Vârsta medie a fost de 57,56±0,21 iar vechimea medie de afectare osteoarticulară 6,57±0,17 (Figura 1). Vârsta medie de debut a DZ tip 2 a fost de 46,58±0,22 ani, iar vechimea medie de debut a DZ tip 2 a fost 10,78±0,11 ani. Vechimea medie de iniţiere a tratamentului antidiabetic oral a constituit 8,75±0,08 ani, iar vechimea medie de

41

iniţiere a insulinoterapiei de 2,07±0,14 ani, debutul concomitent al DZ tip 2 cu afectarea articulară 7,0±0,17 ani.

58,15

8,26

56,97

4,89

0

10

20

30

40

50

60

gr.I gr.II

Vârsta medieVechimea medie de afectare osteo-articulară

Fig. 1. Repartiţia pacienţilor conform vârstei medii şi vechimii medii de afectare osteoarticulară (ani)

Toţi subiecţii din grupurile studiate au fost comparabili după vârsta medie (grupul I 58,15±0,15 vs grupul II 56,97±0,21; p>0,05) însă conform vechimii medii de afectare osteoarticulară s-a depistat că în grupul I valorile erau statistic semnificativ (p<0,05) crescute (8,26±0,07) faţă de grupul II (4,80±0,09).

Conform datelor din Figura 2 observăm că la pacienţii din grupul I artroza pumnilor se întâlneşte cu o frecvenţă mai înaltă – 34 (42,5%) pacienţi comparativ cu grupul II 24 (30%) pacienţi, la fel şi coxartroza care în grupul I s-a depistat la 37 (46,25%), iar în grupul II 24 (30%) pacienţi. Gonartroza în grupul I a fost înregistrată la 64 (80%), iar în grupul II 52 (65%), afectarea coloanei vertebrale în grupul I era de 59 (73,75%), iar în grupul II de 51 (63,75%) bolnavi.

Fig. 2. Repartiţia pacienţilor conform patologiei osteoarticulare

După cum este prezentat în Figura 3 în grupul I de pacienţi osteoporoza s-a întâlnit cu o frecvenţă de 62,5% (50 pacienţi), iar în grupul II la 55% (44 pacienţi), forma severă prevalând la grupul I în valoare de 25 (31,25%) comparativ cu grupul II unde era doar 13 (16,25%). Densitatea minerală osoasă în grupul II fiind de 23 (28,75%) iar în grupul I doar 5 (6,25%).

42

Fig. 3. Repartiţia pacienţilor conform osteoporozei

DiscuţiiDupă cum a fost relatat mai sus durata artralgiilor în grupul I a prezentat valori medii de

8,2±0,73 fiind mult mai mari comparativ cu grupul II care erau de 4,92±0,46 pe când valorile SVA erau inverse în grupul II SVA înregistra valori 8,38; p<0,05 iar în grupul I (6,28; p<0,05) ceea ce poate fi explicat prin faptul ca la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 procesele degenerativ destructive osteoarticulare sunt mult mai pronunţate ceea ce a fost demonstrat şi radiologic însă pe fonul prezenţei neuropatiei diabetice intensitatea sindromului algic este mult mai puţin exprimată.

La examenul numărului articulaţiilor dureroase s-a determinat că la pacienţii cu DZ tip 2 numărul articulaţiilor dureroase era mult mai mare (10,2; p<0,05) comparativ cu persoanele din grupul de control (2,82; p<0,05) valorile fiind statistic semnificative. Deasemenea s-au înregistrat diferenţe statistic semnificative şi la analiza numărului articulaţiilor inflamate care în grupul I înregistrau valori de 0,43; p<0,05, iar în grupul II erau mult mai mici (0,16; p<0,05).

Durata durerilor în coloana vertebrală în grupul I deasemenea a înregistrat valori mai mari (6,37±0,65) decât în grupul II (2,61±0,65), ceea ce se datorează progresării mai rapide a modificărilor degenerativ-distrofice din coloana vertebrală şi a apariţiei mai precoce a osteoporozei.

ConcluziiConcluzionând datele expuse mai sus s-a demonstrat că afectarea osteoarticulară la

pacienţii cu DZ tip 2 este mult mai accentuată şi progresivă din cauza glucozotoxicităţii. Sindromul algic articular conform SVA este mai exprimat la pacienţii din grupul de control indiferent de faptul că numărul articulaţiilor dureroase şi inflamate este mai mare la pacienţii cu DZ .Osteoporoza deasemenea este mult mai exprimată la pacienţii cu DZ tip 2 iar asocierea microangiopatiei şi polineuropatiei la aceşti pacienţi şi mai mult agravează procesul degenerativ osteoarticular ceea ce impune iniţierea unui tratament cât mai precoce şi a unor măsuri profilactice adecvate.

Bibliografie1. Popescu A. Matricea extracelulară. În: Dinu V., Truţia Eu., Popa-Cristea El., Popescu

A. Biochimie medicală: mic tratat. Ed. Medicală, Bucureşti, 2006, p. 671 – 702;2. Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. Поражения нижних конечностей у больных

сахарным диабетом // Consilium medicum Ukraina. – 2007. – Т. 1, № 3. – С. 22-25.3. Дедов И., Кураева Т., Петеркова В., Щербачова Л. Состояние опорно-

двигательной системы. Остеопения и остеопороз. Липоидный некробиоз // ДИАБЕТик. – 2006. – № 4. – С. 10-15.

4. Mohsen Janghorbani,Feskanich D, Willett, et al. Prospective study of diabetes mellitus and risk of hip fracture: The Nurses Health Study. Diabetes Care( 2006) 29: 1573-8.

43

5. M. Monami, B. Cresci, A. Colombini, L. Pala, D. Balzi, F. Gori, V. Chiasserini, N. Marchionni, C. M. Rotella, and E. Mannucci.Bone Fractures and Hypoglycemic Treatment in Type 2 Diabetic Patients: A case-control study Diabetes Care February 1, 2008 31:199-203 .

6. H. Dobnig, J. C. Piswanger-Solkner, M. Roth, B. Obermayer-Pietsch, A. Tiran, A. Strele, E. Maier, P. Maritschnegg, C. Sieberer, and A. Fahrleitner-Pammer.Type 2 Diabetes Mellitus in Nursing Home Patients: Effects on Bone Turnover, Bone Mass, and Fracture Risk . J. Clin. Endocrinol. Metab. September 1, 2006 91:3355-3363

7. D J Hadjidakis, A M Mylonakis, M E Sfakianakis, A E Raptis, and S A Raptis . Diabetes and premature menopause: is their co-existence detrimental to the skeleton?. Eur J 11Endocrinol March 1, 2005 152p.437-442 .

8. Seibel M.J., Robins S.P., Bilezekian J.P. Dynamics of bone and Cartilag Metabolism Academic Press, USA, 2006, 660.

COMORBIDITĂŢILE LA PACIENŢII CU SCLERODERMIE SISTEMICĂSvetlana Agachi, Liliana Groppa

Catedra Medicină Internă nr. 1 a FR şi SC USMF “Nicolae Testemiţanu”

AbstractCo-morbidities in patients with systemic scleroderma

The study comprised 75 patients with systemic scleroderma and aimed at assessing the frequency of some co-morbidities and their correlation with the patients’ age and disease duration. The obtained results showed an increased occurrence of renal disease and disorders of glucid metabolism in patients with the disease onset before 30 years old, while in those with the disease starting after 30 years, the degenerative disorders of the musculoskeletal system and atherosclerotic vasculopathies prevailed.

RezumatStudiul a fost axat pe studierea a 75 pacienţi cu sclerodermie sistemică cu scopul stabilirii

frecvenţei unor comorbidităţii şi a corelării lor cu vîrsta pacienţilor şi durata maladiei. Rezultatele obţinute au demonstrat o incidenţă sporită a afectărilor renale şi dereglarea metabolismului glucidic la pacienţii cu debutul bolii pînă la 30 ani, iar la cei la care boala de bază s-a dezvoltat după 30 ani au prevalat maladiile degenerative ale aparatului locomotor şi vasculopatiile aterosclerotice.

ActualitateaSclerodermia sistemică este o maladie generalizată a ţesutului conjunctiv caracterizată

prin dezvoltarea manifestărilor patologice cutanate, ale aparatului locomotor, a organelor interne (cordului, pulmonilor, rinichiilor, tractului gastrointestinal) şi a dereglărilor vasospastice difuze cauzate de afectarea ţesutului conjunctiv cu predominarea fibrozei şi de alterarea vasculară de tipul microangiopatiei obliterante.

Manifestările sclerodermiei sistemice sunt diverse precum la număr aşa şi după exprimarea sa clinică oscilînd de la forme reduse cu prognostic favorabil pînă la variante generalizate şi fatale. Datorită succeselor obţinute în ultimii ani în ceea ce priveşte diagnosticul timpuriu şi tratamentul complex a bolii speranţa la viaţă a crescut semnificativ la această categorie de pacienţi. Dar prognosticul şi calitatea vieţii pacienţilor cu sclerodermie sistemică depinde într-o măsură indiscutabilă şi de comorbidităţile prezente. Majoritatea savanţilor ce au studiat problema comorbidităţilor la pacienţii cu sclerodermia sistemică subliniază dificultatea în unele cazuri diferenţierii mecanismelor de dezvoltare a patologiei concrete şi anume este ea una independentă sau se instalează în cadrul bolii de bază sau este o consecinţă a tratamentul aplicat.

44

Dar nu trezeşte discuţii că cercetarea şi tratamentul comorbidităţilor la aceşti pacienţi este o latură obligatorie în managementul bolnavilor cu sclerodermie sistemică.

Obiectivele studiului Studierea frecvenţei unor comorbidităţii la bolnavii cu sclerodermia sistemică şi a

corelării lor cu vîrsta pacienţilor şi durata maladiei.

Material şi metodeÎn studiu au fost incluşi 75 pacienţi cu sclerodermie sistemică, dintre care doar 3 au fost

de sex masculin. Vîrsta medie a subiecţilor incluşi în studiu a constituit 43,5 ani. Durata medie a maladiei – 16,1 ani. Dintre ei 65 (86,7%) au prezentat SS forma limitată, iar 10 (13,3%) forma difuză a bolii. Activitatea medie a maladiei a fost 4,3 (conform scorului EUSTAR). Diagnosticul a fost stabilit conform criteriilor ACR (American College of Rheumatism) propuse în anul 1980. Tratamentul pacienţilor studiaţi pe parcursul ultimului an a fost alcătuit din remedii vasculare (Pentoxifilina, antagoniştii canalelor de calciu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei) la toţi pacienti, D-penicilamina – 28 (37,3%) pacienţi, Mofetil micofenolat – 23 (30,7%), Hidroxiclorochina – 18 (24%) şi Ciclofosfamida au primit 6 (8%) dintre pacienţi.

Pacienţii au fost examinaţi clinic şi paraclinic complex.

Rezultatele obţinute Ca comorbitităţi au fost considerate maladiile cu mecanisme patogenice diferite de

sclerodermia sistemică şi nu au fost incluse complicaţiile bolii de bază sau a tratamentului aplicat.

Au fost înregistrate următoare suferinţe: infecţii urinare la 34 ( 45,3%) pacienţi, nefrolitiază - 12 (16%) pacienţi, nefroptoză – 8 (10,7%) pacienţi, dereglarea toleranţei la glucoză – 4 (5,3%) pacienţi, diabet zaharat tip 1 – 3 (4%) pacienţi, osteoartroză deformantă - 11 (14,7%) pacienţi, radiculopatii vertebrogene – 10 (13,3%) pacienţi, miom uterin – 5 (6,7%) paciente, encefalopatie discirculatorie aterosclerotică – 8 (10,7%) pacienţi, cardiopatie ischemică – 3 (4%) pacienţi, cataractă – 5 (6,7%) pacienţi.

S-a depistat un şir de dependenţe a evoluţiei unor din comorbidităţi şi, în primul rind, de vîrsta pacienţilor la debutul sclerodermiei sistemice. La pacienţii ce au dezvoltat maladia de bază la vîrsta de pînă la 30 ani comorbidităţile dominante au fost afectarea renală şi dereglarea metabolismului glucidic, iar la cei la care boala de baza s-a dezvoltat după 30 ani au prevalat maladiile degenerative a aparatului locomotor şi vasculopatiile aterosclerotice (tabel 1).

Tabelul 1Dependenţa evoluţiei comorbidităţilor de vîrsta pacienţilor la debutul

sclerodermiei sistemice

Grupele de vîrstă

ComorbidităţiAfectări renale

Dereglarea metabolismului

glucidic

Maladiile degenerative a aparatului locomotor

Vasculopatii aterosclerotic

e

Miom uterin

Cataracta

16-30 ani (n= 43)

33 (76,7%)*

6 (13,9%)* 4 (9,3%)** 1 (2,3%)** 2 (4,7%) 1 (2,3%)

Peste 30 ani (n= 32)

21 (65,6%)*

1 (3,1%)* 17 (53,1%)**

10 (31,3%)** 3 (9,4%) 4 (12,5%)

Nota: *- p < 0,05, ** - p< 0,01

S-au înregistrat şi dependenţe de durata sclerodermiei sistemice şi debutul comorbidităţilor. Aşa comorbidităţi ca maladiile degenerative a aparatului locomotor şi

45

vasculopatiile aterosclerotice s-au dezvoltat la pacienţii cu durata bolii de bază de pînă la 10 ani (tabelul 2), ce demonstrează implicarea posibilă în declanşarea lor şi a mecanismelor patogenice specifice sclerodermiei sistemice şi nu doar a celor specifice populaţiei generale.

Tabelul 2Dependenţe a debutului comorbidităţilor de durata sclerodermiei sistemice

Durata sclerodermiei

Debutul comorbidităţilorAfectări renale

Dereglarea metabolismului

glucidic

Maladiile degenerative a aparatului locomotor

Vasculopatii ateroscleroti

ce

Miom uterin

Cataractă

Pоnă la 10 ani (n= 23)

17 (73,9%)

2 (8,7%) 9 (39,1%)* 7 (30,4%)** 1 (4,3%)

1 (4,3%)

Peste 10 ani (n= 52)

37 (71,2%)

5 (9,6%) 12 (23,1%)* 4(7,7%)** 4 (7,6%)

4 (7,6%)

Nota: *- p < 0,05, ** - p< 0,01

Concluzii1. La pacienţii ce au dezvoltat maladia de bază la vîrsta de pînă la 30 ani comorbidităţile

dominante au fost afectarea renală şi dereglarea metabolismului glucidic, iar la cei la care boala de baza s-a dezvoltat după 30 ani au prevalat maladiile degenerative a aparatului locomotor şi vasculopatiile aterosclerotice.

2. Aşa comorbidităţi ca maladiile degenerative a aparatului locomotor şi vasculopatiile aterosclerotice s-au dezvoltat la pacienţii cu durata bolii de bază de pînă la 10 ani, ce demonstrează implicarea posibilă în declanşarea lor şi a mecanismelor patogenice specifice sclerodermiei sistemice şi nu doar a celor specifice populaţiei generale.

Bibliografie 1. Kowal-Bielecka O. Et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic

sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Annals of the Rheumatic Diseases, may, 2009, vol.59, nr.5: 620-628

2. Mihai CM, Şuteanu Şt. Diagnostic şi stadializare în sclerodermia sistemica - etapele indispensabile pentru o conduită terapeutică corectă. Medicina modernă, 2001; 8:570-575.

3. Mihai CM, Şuteanu Şt. Abordarea terapeutica in sclerodermia sistemica. Medicina modernă, 2003, 14:49-57.

4. Mihai CM, Şuteanu Şt. Concepţii actuale privind etiopatogenia sclerodermiei sistemice. Revista de Reumatologie, 2000; 8(1): 25-30.

5. Mihai CM, Şuteanu Şt. Afectarea esofagiana din sclerodermie: diagnostic si tratament. Medicina modernă, 2000;7:338-340.

6. Moşneaga M., Moşneaga-Zoltur A. Clinica, diagnosticul şi tratamentul contemporan a sclerodermiei de sistem. Indicaţie metodică. Chişinău, 2002, 26p.

7.Tudor A. Scleroza sistemică. Sclerodermia.// Editura Medicală. Bucureşti, 2000, 181p. 8.. Black CM - The treatment of systemic sclerosis. Adv Exp Med Biol, 2007; 455:271-

277.9.Denton CP, Black CM - Scleroderma and related disorders: therapeutic aspects.

Baillere Clin Rheum, 2004;14(1):17-35. 10. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. // Под общей

редакции В.А. Насонова, Е.Л. Насонова, Москва, Изд-во «Литера», 2004, с.181-188. 11. Мазуров В. „Клиническая ревматология”, Санкт-Петерcбурă, 2001, стр. 63-88.

46

PARTICULARITĂŢILE EVOLUŢIEI GUTEI LA FEMEI(revista literaturii)

Larisa Rotaru, Liliana Groppa, Elena Deseatnicova, Oxana Sârbu, Natalia Isacova Catedra Medicină Internă nr.1 FR şi SC USMF “Nicolae Testemiţanu”

SummaryParticularities of evolution of gout in females

New information about pathogenesis, clinical manifestations and epidemiology of gout underline the necessity of profound studies of particularities of evolution of the disease in order to improve diagnostics and adequate management of the patients and improve the quality of life of the patients. Epidemiologic data reveal the increase of the disease morbidity, but without improvement in its diagnostics, both in males and females.

RezumatInformaţia noua despre patogeneza, manifestările clinice şi epidemiologia gutei

înaintează necesitatea studierii aprofundate a particularităţilor evolutive ale bolii cu scop de îmbunătăţire a diagnosticului şi conduitei adecvate a pacienţilor pentru ameliorarea calităţii vieţii. Datele epidemiologice evidenţiază creşterea morbidităţii bolii, dar fără îmbunătăţirea diagnosticării, atât la bărbaţi cît şi la femei.

Cele mai multe boli reumatice se caracterizează printr-o preponderenţă feminină moderată sau accentuată.

E bine cunoscut, că guta afectează mai mult bărbaţii în vîrsta de 40-50 ani, dar încă Hipocrates a atras atenţia asupra posibilităţii dezvoltării gutei la femei în perioada postmenopauzală. Mai târziu, la mijlocul secolului XX, a devenit clar, că la femei comparativ cu bărbaţii se observă o excreţie mai mare al acidului uric legată de estrogeni.

Factorii patogenetici la femeile gutoase sunt în relaţie cu menopauza, întrucât proporţia covârşiitoare a cazurilor de gută (80-90%) apare după instalarea acesteia (Lally et al., 1986). La femeile la care primul atac de gută survine înaintea încetării menstrelor există o puternică înclinaţie genetică.

La femeile tinere uricemia este în medie cu 1 mg/dl mai mică decât a bărbaţilor. Sub influenţa modificărilor hormonale caracteristice menopauzei această diferenţă dispare, uricemia femeilor crescând, la unele dintre ele depăşind pragul de risc pentru apariţia manifestărilor clinice. S-a demonstrat că estrogenii favorizează clearance-ul renal al acidului uric (Fleckenstein et al., 1983). Testosteronul are efect opus – mărind reabsorbţia canaliculară.

Pentru apariţia gutei este, în general, necesară o perioadă de mai mulţi ani de hiperuricemie, astfel încât cele mai multe cazuri de debut al artritei urice la femei se înregistrează la vârste de peste 60 de ani (Ter Borg şi Rasker, 1987; Lally et al., 1986). In unele statistici, totuşi, debutul gutei la femeile de peste 60 de ani a fost găsit doar la aproximativ un sfert al cazurilor (Delbarre et al., 1967; Grahame şi Scott, 1970). Hiperuricemia mai rar se întâlneşte la femeile ce primesc terapia hormonală substitutivă.

Conform altor date (Meyer şi Monteagudo, 1985), şi după menopauză, şi după finisarea acţiunii estrogenilor, nivelul acidului uric la femeile sănătoase rămîne mai scăzut decît la bărbaţi aproximativ cu 1 mg/dl. Aceasta ne sugerează că menopauza nu este unica cauză de dezvoltare a gutei la femei.

Femeile reprezintă însă o minoritate în grupul persoanelor afectate de gută. Dintr-o analiză a 19 cazuri reiese că femeile sunt reprezentate doar în proporţie de 5,1% (Lally et al., 1986). În alte statistici cifrele sunt diferite, variind de la o incidenţă feminină de 0,9% în Japonia la una de 17,7% în Olanda (Ter Borg şi Rasker, 1987).

Încă cu 20 ani în urmă la 20 bărbaţi bolnavi de gută se înregistra o singură femeie, deobicei la vîrsta de 60-65 ani, dar la sfîrşitul secolului XX în SUA, de exemplu, a fost înregistrată o creştere de 7 ori a gutei nu doar printre bărbaţi, dar şi printre femei, fapt pentru

47

care există cauze reale. Pe primul loc stă creşterea continuă a obezităţii, legată de dereglările de nutriţie şi creşterea întrebuinţării de alcool. Au apărut şi alţi factori, neindiferenţi pentru dereglările metabolice, în particular, întrebuinţarea medicamentelor care provoacă hiperuricemia: diureticelor, administrate bolnavilor în legătură cu hipertensiunea arterială concomitentă; dozelor mici de aspirină pentru controlul indicilor sistemului de coagulare a sîngelui; precum şi a altor preparate medicamentoase( antituberculoase şi citostatice, acid nicotinic, vitamina В12 ş.a.).

Creşterea însemnată a dezvoltării podagrei la femei observată la sfîrşitul secolului ХХ a coincis după termeni cu începutul folosirii diureticelor în tratamentul hipertensiunii arteriale. Conform datelor studiului lui Framingham cu o durată de 14 ani, publicat în anul 1967, jumătate din cazurile noi de podagră au fost înregistrate la bolnavii care foloseau diuretice tiazidice. Mărirea proporţiei femeilor printe aceşti pacienţi a fost evidenţiată în multe studii epidemiologice.

La femei nivelel acidului uric este un indicator al mortalităţii generale în cazul cardiopatiei ischemice. S-a demonstrate că nivelul mortalităţii este direct proporţional cu nivelul uricemiei; marirea concentraţiei acidului uric cu 1mg% a demonstrate mărirea riscului cardiopatiei ischemice de 4,8 ori ( Freedman D. S., 1995).

Particularităţile clinice ale gutei la femei crează în multe cazuri dificultăţi în stabilirea diagnosticului corect. Ter Borg şi Rasker constată că din 22 de femei gutoase diagnosticul de trimitere a fost corect doar la 7. Există mai multe variante clinice la femei:

1. Debutul bolii în perioada climacterică are evoluţie relativ uşoară.2. Debutul patologiei în perioada fertilă se caracterizează prin evoluţie gravă, rapid

progresivăÎntr-adevăr, guta la femei îmbracă deseori aspecte clinice atipice, atât în sensul

manifestărilor inflamatorii "mocnite" cât şi al debutului de tip articular acut; într-un caz recent semnalat în literatură debutul gutei la o femeie în vârstă a fost poliarticular şi febril, atacul fiind spectaculos remis de către antiinflamatoare (Kini et al., 2000).

Frecvent la femei guta este într-adevăr poliarticulară la debut. Meyers şi Monteagudo (1985) au întâlnit această situaţie la 70% din 92 de bolnave studiate. Alţi autori (Lally et al., 1986), deşi au constatat o frecvenţă crescută a gutei poliarticulare la femei, debutul acestor cazuri fusese totuşi în majoritate monoarticular. Cu toate că unii autori au constatat că debut monoarticular a fost tipic (podagră) la majoritatea femeilor, la altele sediul iniţial al artritei inaugurale a fost de cele mai multe ori neobişnuit (Meyers şi Monteagudo, 1985).

În multe cazuri artrita gutoasă a femeilor este localizată la articulaţiile interfalangiene, care sunt frecvent sediul nodulilor artrozici, în general, la nivelul mâinii (Lally et al., 1986; Meyers şi Monteagudo, 1985); totuşi, localizarea clasică este frecvent întâlnită. Atât în cazul suferinţei acute şi monoarticulare, cât şi în al celei mai torpide şi poliarticulare, posibilităţile diagnostice sunt foarte variate. Foarte probabil că principalul impediment în diagnosticul gutei la femei este, totuşi, reprezentat de raritatea acestei boli la sexul feminin.

Este de remarcat faptul că aproape 80% ale femeilor prezentând gută utilizau diuretice (Meyer şi Monteagudo, 1985) şi că 87% prezentau boli asociate; spectrul lor nu este diferit de cel întâlnit la vârstnici şi, în general, nu pune alte probleme specifice de terapie; totuşi, trebuie menţionat că riscul de complicaţii gastrice este mai mare în cazul folosirii AINS la femeile vârstnice (Duţu şi Parasca, 1990).

Atât la vârstnici, cât şi la femei, suferinţa articulară din cadrul gutei, care poate îmbrăca un aspect subacut sau cronic, poate trece în planul secund datorită asocierii frecvente a gutei cu diferite boli interne severe. La aceşti bolnavi guta poate fi însă sursă de suferinţă cronică şi trebuie să i se acorde atenţie nu numai pentru acest lucru, ci şi pentru luarea unei atitudini terapeutice adecvate, care trebuie să ţină cont de boala internă asociată. Uzul diureticelor, mult mai frecvent la femei decât la bărbaţii suferinzi de gută (Meyers şi Monteagudo, 1985; Lally et al., 1986; Ter Borg şi Rasker, 1987) trebuie limitat în măsura posibilităţilor. Pe de altă parte, apariţia în proporţie covârşiitoare a gutei feminine la persoanele tratate cu diuretice pune probleme de clasificare (ca primare sau secundare) a acestor cazuri.

48

Bibliofrafie1. Arromdee E, Michet C. J, Crowson C. S, et al. Epidemiology of Gout: Is the

Incidence Rising? // Journal of Rheumatology. 2002; 29: 2403-062. Boloşiu Horaţiu D. Teme alese de Reumatologie.// Edit. Med. Universitară «Iuliu

Haţieganu»,Cluj-Napoca, 20033. Choi H. K, Mount D. B, Reginato A. M. Pathogenesis of Gout. // Ann Intern Med.

2005; 143: 499-5164. Deseatnicova E. Aspectele clinico-evolutive ale gutei în RM. // Anale ştiinţifice ale

USMF „Nicolae Testemiţanu”, Ediţia VI, 2005, vol. III A, p.164-1695. Ene-Stroescu D; Gorbien MJ. Gouty arthritis. A primer on late-onset gout. //

Geriatrics. 2005; 60[7]:24-316. Fam AG. Gout in the elderly. Clinical presentation and treatment. // Drugs Aging.

1998; 13: 229-2437. Groppa L, Cepoi V, et.al. Caracteristice clinico-evolutive ale gutei. // Anale

ştiiniţifice al USMF “Nicolae Testemiţanu”. 2001; III:70-738. Guzel R, Sarpel T, Kozanoglu E, Paydas S. Chronic Tophaceous gout in a

premenopausal patients with familial nephropathy. // Ann Rheum Dis. 2001; 65[8]:4819. Harrold LR, Yood RA, Mikuls T, et.al. Sex differences in gout epidemiology:

evaluation and treatment. // Ann Rheum Dis. 2006; 65[10]:1368-7210. Ion Parasca. Artropatii microcristaline // Cluj-Napoca, 2004. p. 250.11. Lin KC, Lin HY, Chou P. Community based epidemiological study on hyperuricemia

and gout in Kin-Hu, Kinmen // J Rheumatol 2000;27:1045–50.12. McCarthy, G. New drugs for crystal deposittion diseases // Curr. Opin. Rheumatol.

2006. V. 18. P. 170.13. Mikuls TR, Farrar JT, et.al Gout epidemiology: results from the UK General Practice

Research Database, 1990-1999. // Ann Rheum Dis. 2005; 64[2]:267-7214. Pascual Gomez E. Diagnosis of gout. // Med Clin. 2004; 123[20]:79815. Păun Radu. Medicina Internă, Reumatologie, Editura Medicală, Bucureşti 199916. Schumacher Ralph H, MD Pathophysiology of Hyperuricemia: The Role of Uric

Acid in Gout. 2005; www.medscape.com17. Suarez-Otero R, J. Jaimes-Hernandez, Garcial Lopez J. Prevalence of hyperuricemia

and its relation with other alterations in family relatives of patients attending to a hospital in Mexico. // Ann Rheum Dis. 2004; 65[Suppl III]:496

18. Underwood M. Clinical Evidence Concise. // BMJ. 200319. Vazuquez Mellado J, Alvarado V, Lino L, Burgos R. Prevalence of asymtomatic

hyperuricemia and methabolic syndrome in first grade relatives from gout patients. // Ann Rheum Dis. 2005; 64[Suppl III]:499

20. Wingrove CS WC, Stevenson JC. The effect of menopause on serum uric acid levels in non-obese healthy women. // Metabolism. 1998; 47:435-438

21. Wise CM. Crystal-associated arthritis in the elderly. // Clin Geriatr Med. 2005; 21[3]:491-511

22. Zaka R, Williams CJ. New developments in the epidemiology and genetics of gout. // Curr Rheumatol Rep. 2006; 8[3]:215-23

23. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T, Barskova V, Conaghan P, Gerster J,24. Jacobs J, Leeb B, Liot F, McCarthy G, Netter P, Nuki G, Perez-Ruiz F, Pignone A,25. Piment J, Punzi L, Roddy E, Uhlig T, Zimmermann I. EULAR evidence based

recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the Standing26. Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics [ESCISIT]. //

Ann Rheum Dis. 2006; 65[10]:1301-1127. Балкаров, И. М. Подагрический артрит // Врач. 1999. № 5. С. 32-35.28. Барскова В.Г, Якунина И.А, Ильиных Е.В, Кудаева Ф.М, Насонова В.А.

Особенности подагры у женщин. // Тер. Архив. 2005: № 75[5]:58-62

49

29. Насонов Е. Л. Клинические рекомендации. Ревматология // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 286 с.

30. Фисенко В. Подагрический артрит: патогенез и принципы действия лекарственных средств // Врач. 2006. № 14. С.3-7.

ACTUALITĂŢI ÎN ETIOPATOGENIA SPONDILITEI ANCHIOLOZANTE CU MANIFESTĂRI OCULARE

Gabriela Şoric Catedra Medicină Internă nr.1 a FR şi SC a USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe actualities in the etiology and in the pathway of the ankylosing

spondylitis with the ophtalmic manifestationsIn our days the ankylosing spondylitis is considered a pluryfactorial disease with the

implication of more factors: genetic (the HLA-B27 antigen is determined in the 90-95% of the patients), immunopathologic (the data which confirm the activity of the humoral system in the AS represent the increased level of the immunoglobulins, predominantly IgG and IgA detected in the blood serum and/or in the synovial liquid of the patients with AS) and infectious (the viral and bacteria antigens). The interrelation of these factors determines the pathway of the AS and of the ophthalmic involving.

Rezumat În prezent, spondilita anchilozantă se consideră o maladie plurifactorială ce implică

factori genetici (antigenul HLA-B27 este determinat la 90-95% din spondilitici), imonopatologici (date ce confirmă activitatea sistemului umoral al imunităţii în SA este nivelul crescut al imunoglobulinelor, predominant IgG şi IgA depistate în serul sanguin şi/sau în lichidul sinovial al pacienţilor cu SA) şi celor infecţioşi (antigeni virali şi bacterieni). Interrelaţia acestor factori determina patogenia SA şi al afectărilor oculare.

Spondilita anchilozantă (SA) este o afecţiune inflamatorie cronică de etiologie incomplet cunoscută, definită prin afectarea continuă a ţesuturilor coloanei vertebrale, articulaţiilor sacroiliace, [1,9] uneori cu o importantă implicare a articulaţiilor periferice, entezelor şi cu manifestări extrascheletice ( implicare oculară, cardiacă, pulmonară, neurologică şi renală) [2,3].

Etiologia spondilitei anchilozante, la momentul actual, este încă incomplet elucidată. După părerea mai multor savanţi, par a fi implicate mecanismele mediate imun, dovada fiind puternica asociere a statusurilor imunopatologice limfocitare, niveluri serice crescute de IgA şi a reactanţilor de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă, fibrinogenul, acizii sialici etc., precum şi tabloul histopatologic inflamator al afecţiunii. [5,6,7]

Cercetările din ultimii ani în domeniile geneticii umane şi impactului complexului major de histocompatibilitate prin asocierea subtipurilor HLA-B27, cât şi modificările la nivelul biologiei moleculare au înregistrat un progres substanţial în elucidarea etiologiei SA. [18,19,20] Cu toate acestea problema factorilor etiologici, a diagnosticului precoce, a criteriiolor de evoluţie şi prognostic îşi păstrează actualitatea şi argumentează necesitatea cercetării ştiinţifice în acest domeniu în vederea influenţei şi corelării acestor factori cu afectările extra-articulare şi în special cu cele oculare.

În prezent, spondilita anchilozantă se consideră o maladie plurifactorială ce implică factori genetici, imonopatologici şi celor infecţioşi. [6,7,8,11,]

50

Factorii genetici Caracterul familial al SA a fost confirmat de numeroase studii epidemiologice, relevînd o

incidenţă mai mare a bolii la rudele bolnavilor cu SA. [16,17,18]La momentul actual este cunoscut faptul că factorii genetici joacă un rol important în

apariţia bolii. În sursele de literatură de specialitate este descris că antigenul HLA-B27 este determinat la 90-95% dintre pacienţi, în unele studii aceste valori ating nivele 100% pacienţi şi 20-30% la rudele de gradul I al acestor pacienţi, în timp ce incidenţa HLA-B27 în populaţia generală atinge rata de aproximativ 8-12% de cazuri. Actualmente este confirmat faptul că 13,6% din subiecţii HLA-B27 pozitivi fac una din maladiile grupului SpA. [15,19]

Sdudiile familiale au relevat că alături de markerul HLA-B27 şi subtipurile sale, există o contribuţie adiţională a factorilor genetici. La gemenii monozigoţi concordanţa pentru boală este de 63% [21] şi chiar de 75% după alte studii [22] în contrast cu doar 12,5% la dizigoţi, rată care se dublează la gemenii dizigoţi HLA-B27 pozitivi.

Grupul HLA-B27 este constituit din 31 de variante de alele. Frecvenţa subtipurilor variază în dependenţă de etnii. HLA-B2705 şi HLA-B2702 sunt cele mai frecvente în populaţia caucaziană, HLA-B2705 se regăseşte la 90% din originari ai Europei de Est. Studii recente demonstrează asocierea strictă cu SA al alelelor HLA-B2705, B2701, B2702, B2703, B2704, B2707 şi B2708. Alelele HLA-B2706 şi HLA-B2709 nu sunt asociate maladiei. [20,23]

Actualmente a fost demonstrată semnificaţia HLA-B60 cu creşterea susceptibilităţii de SA la pacienţii HLA-B27 pozitivi şi negativi. [23,25,26]

Polimorfizmul promotorului TNF-alfa şi genei IL- 1 pare a fi mai fidel legată de susceptibilitatea pentru boală. Alelele microsatelite ale IL-10 au de asemenea funcţie protectoare, cu excepţia IL-10 G8 care marchează tendinţa către spondiloartropatii [25]

S-a discutat participarea polimorfismului genei CYP2D6 [26,40] neprobată însă de studii ulterioare. [24]

Analiza genomului a identificat regiuni de susceptibilitate la nivelul cromozomilor 1p, 2q, 6p, 9q, 10q, 16q, 19q.[11,18,26]

La sfârşitul anului 2007, cercetătorii britanici de la Wellcome Trust au reusit să identifice doua gene noi, care au un rol semnificativ în apariţia bolii. Aceste gene sunt: ARTS1 şi IL23R. Această descoperire este foarte importantă şi poate conduce la apariţia unor medicamente noi, mult mai eficiente, decât cele existente până în momentul de faţă.[29,30,31]

Factorii infecţioşiRolul factorilor infecţioşi în etiologia SA nu este de subapreciat. Autorii îi redau

importanţă majoră unui set divers de antigeni atât virali, cât şi bacterieni.[11,21]Unii cercetători susţin ipoteza peptidelor artritigene ca evenimente-trigger în patogenia

spondilitei anchilozante - în care s-a relevat prezenţa ADN, ARN şi proteinelor bacteriene la nivelul articulaţiilor afectate.

Numeroase studii au stabilit corelaţia între SA şi forme subclinice ale bolilor inflamatorii intestinale, ca şi intervenţia florei rezidente intestinale reprezentată de enterobacterii, specii de Bacteriodes şi chiar bifidobacterii. [21]

Actualmente este susţinută ipoteza implicării Chlamidia trachomatis în declanşarea SA, dar în studiile efectuete acest agent patogen a fost depistat rar.

Mai multe studii au prezentat implicarea Klebsiella pneumonae în etiologia SA, având ca dovadă existenţa nivelurilor serice crescute ale anticorpilor IgG şi IgA anti polizaharide aparţinând Klebsiella pneumonae la pacienţii cu SA. Aceste opinii sunt contraversate existând cercetări care nu au relevat nici o prevalenţă a Klebsiella pneumonae la bolnavii cu SA în raport cu cei suferinzi de alte maladii reumatice sau cu indivizii sănătoşi. [41]

Factorii imunologiciCercetările statutului imunopatologice ale pacienţilor cu SA au identificat niveluri reduse

ale limfocitelor T, dar cu reactivitate crescută în secreţia citokinelor proinflamatorii: TNF-alfa şi interferon γ la pacienţii cu SA. La subiecţii sănătoşi HLA-B27 pozitivi s-a identificat hiperactivitatea TNF-alfa a limfocitelor CD2, CD4 fără dereglarea numărului, comparativ cu

51

subiecţii HLA-B27 negativi. Însă actualmente s-a confirmat existenţa producţiei de IL 10 de către limfocitele T CD8+ la pacienţii cu SA. Acestea sunt explicate parţial de existenţa unor polimorfisme genetice interesând gena TNF-alfa.[11,40]

Date ce confirmă activitatea sistemului umoral al imunităţii în SA este nivelul crescut al imunoglobulinelor, predominant IgG şi IgA depistate în serul sanguin şi/sau în lichidul sinovial al pacienţilor cu SA. Unele cercetări, însă demonstrează niveluri scăzute de IgA la pacienţii cu SA. Pe de altă parte s-a stabilit o interrelaţie a nivelului sporit al IgG şi IgA cu prezenţa antigenului HLA-B27. [9,11,25] Totuşi, se consideră că nivelele crescute a IgA pot avea rol trigger în declanşarea unei reacţii imune hiperergice din cadrul afectării articulare, provocând lansarea procesului autoimun sistemic. Însă, nu există studii care ar prezenta dependenţa declanşării procesului autoimun şi exprimării afectărilor oftalmologice corelate cu nivelele serice ale imunoglobulinelor. Pe de altă parte toate studiile existente cercetează doar nivelul IgA serice, ca şi o imunoglobulină secretorie implicată în manifestările imunopatologice ale mucoaselor, dar omit rolul altor imunoglobuline cum ar fi IgM şi IgG. Dar se cunoaşte rolul important a lor în procesele autoimune sistemice şi declanşarea procesului de neoangiogeneză. Anume aceasta a indus interesul nostru în cercetarea tuturor tipurilor de Ig (A, M şi G).

Patogenia spondilitei anchilozanteCecetărille experimentale şi clinice au dovedit importanţa sistemului imun în declanşarea

SA. În acest sens au fost efectuate un şir de studii privind implicarea limfocitelor T şi B. Datele privind implicarea limfocitelor B în declanţarea maladiei sunt contradictorii. Unele cercetări relevă o cantitate mărită de celule B în sîngele periferic al bolnavilor, pecând altele constată un nivel normal al celulelor B în SA. [34,35]

Datele privind concentraţia diferitor celule T la pacienţii cu SA diferă de la un autor la altul. Studii efectuate în această direcţie au relevat nivele scăzute de celule T-supresor în sângele periferic al pacienţilor cu SA în raport cu cei sănătoşi, cu nivel normal sau mărit al celulelor T-helper. Alte studii nu au evidenţiat astfel de diferenţe. [36,37]

Există teorii ce explică rolul antigenului HLA-B27 în patogeneza SA. Conform teoriei „receptorului”, sau după alţi autori teoria „peptidei artritogene” antigenul HLA-B27 serveşte ca receptor pentru antigenii microbieni. Se consideră că în momentul cuplării antigenului HLA-B27 cu antigenul microbian, ultimul înlocuieşte β2-microglobulina care intră în componenţa antigenul HLA-B27, ceea ce conduce la lezarea moleculei HLA-B27. [27]Ulterior are loc dereglarea funcţiei limfocitelor T citotoxice în procesul răspunsului imun la infecţia intracelulară, ceea ce contribuie la persistenţa ei. Răspunsul artritogen poate fi bazat pe cuplarea proteinelor microbiene cu HLA-B27 şi cu prezentarea lor ulterioară limfocitelor T CD8+cu proprietăţi citotoxice.[36,38]

Potrivit teoriei „mimicriei moleculare” antigenul bacterian în complex cu o altă moleculă HLA poate avea proprietăţi comune cu HLA-B27 şi poate fi recunoscută de către limfocitele T citotoxice sau poate scădea reacţia imună către peptidul ce provoacă boala (fenomenul toleranţei imune). S-a constatat că indivizii HLA-B27 pozitivi, prezintă o variabilitate în abilitatea de a prezenta peptidele limfocitelor T citotoxice autoreactive. [5] Este susţinută părerea că moleculele solubile HLA pot inhiba activitatea limfocitelor TCD8+, iar prevalarea CD4+.declanşează boala. În plus ele pot bloca antigenii HLA clasei I. [9,10,15]

Autorii teoriei genetice susţin că gena ce codifică HLA-B27 este cuplată cu alte gene, combinarea cărora determină susceptibilitatea individului către boală sau către unele manifestări clinice ale acestea. Aceste păreri sunt susţinute prin stabilirea corelaţiilor directe între HLA-B27 cu sacroileita şi iridociclita. [6,7]

Studii recente au demonstrat existenţa unei corelaţii între activitatea afecţiunii şi grosimea sinoviei, vascularizarea şi gradul infiltrării ei cu macrofagice, în special cu tipul de celule macrofagice CD163+ şi polimorfonucleare neutrofile. Macrofagele CD163+ participă la creşterea nivelului TNF-alfa şi produc receptor CD163 solubil, care indică cu nivelul de activare celulară şi poate fi analizat şi în ser.[7,27]

52

La nivelul membranei sinoviale au fost identificate TLR 2 şi 4, care leagă componenţi antigenici ai bacteriilor Gram(-), consideraţi patogenici pentru răspunsul imun primar al inflamaţiei articulare. Studii etiopatogenetige au demonstrat prezenţa în lichidul sinovial al metaloproteazelor matriceale şi inhibitorii tisulari ai acestora, exprimarea cărora, în special MMP-2, MMP-3 şi MMP-9 au corelat cu parametrii activităţii procesului artritic.[27,28]

Există păreri conform cărora limfocitele Th17 sunt asociate patogenetic SA, susţinute prin creşterea nivelului IL-21 şi IL-23 ceea ce reflectă o hiperactivitate a Th17, dar fără o oarecare corelaţie cu clinica SA, având rol major în artrita psoriazică. Pe de altă parte nivelul ascensionat al factorului de creştere endotelial (VEGF) în lichidul sinovial concomitent cu nivelul de vascularizaţie al sinovialei şi cu gradul de activitate al bolii determină producţia crescută de MMP cu agravarea leziunilor destructive articulare.[29,33,34]

Procesul inflamator cronic din SA este localizat atât scheletal cu infiltrarea inflamatorie predominantă a fibrocartilajului şi osului subcondral, cât şi extrascheletal. [12,13,14] Fibrocartilajul entezeal este ţinta predilectă a ripostei imune, ca şi cartilajul situat la interfaţa cu osul. Inflamaţia entezelor se caracterizează prin edem, infiltrat inflamator cu limfocite TCD8+, TCD4+ şi macrofage. Rezultatul procesului inflamator este distrucţia fibrocartilajului şi formarea ulterioară de spiculi osoşi. [1,3,5]

La nivel vertebral procesul inflamator este localizat în zona de inserţie a inelului fibros al discului intervertebral pe marginea corpului vertebral şi este urmat de erodarea marginilor corpului vertebral, ce va duce, ulterior la pierderea concavităţii corpului vertebral cu apariţia vertebrelor pătrate. Inelul fibros se va osifica ulterior creându-se punţi osoase intervertebrale, numite sindesmofite. [2,4,6,20]

Articulaţia sacroiliacă este afectată precoce de procesul inflamator, iar infiltrarea ţesutului subcondral cu macrofage, limfocite, plasmocite va contribui la erodarea cartilajului iniţial iliac, apoi celui sacrat. Studiile imunohistochimice realizate pe biopsii ale articulaţiilor sacroiliace au demonstrat prezenţa unui infiltrat inflamator cu limfocite T CD4+, T CD8+, macrofage şi nivele crescute de ARNm pentru TNF-alfa. Procesul este urmat de osteoscleroză subcondrală şi în final anchiloză articulară.[1,3,20]

Conform datelor unor autori, în SA produsele limfocitelor B – imunoglobulinele, se găsesc în sânge în cantitîţi crescute. Aceasta se referă preponderent la IgA. În ceea ce priveşte concentraţia IgG există păreri contraversate. Unii autori au raportat scăderea concentraţiei lor, alţii prezintă date despre menţinerea unui nivel normal al IgG, dar există publicaţii ce demonstrează hipoimunoglobulinemie selectivă de IgG. În afară de aceasta, tot mai puţini cercetători remarcă hiperglobulinemie în caz de SA. Totuşi, starea statusului imun la bolnavii cu SA rămâne neelucidată definitiv. [7,27]

Determinarea complexelor imune circulante (CIC) în sânge în ultimul timp este folosită foarte des. Dar CIC formate în organism pot provoca reacţii patologice prin fixarea lor la nivelul diferitor ţesuturi cu ulterioara activare a complementului şi inducerea reacţiei inflamatorii.

În afară de lezarea ţesuturilor, CIC influenţează sistemul de reglare imunologică, ce conduce la tulburări în populaţia T- şi B-limfocite. Însă, ca şi în cazul imunoglobulinelor, nu există o părere unică în privinţa CIC şi evoluţiei nivelului lor în sânge în cadrul SA. [34]

Implicaţii etiopatogenetice ale afectărilor oculare din spondilita anchilozantă Interesarea oculară din SA se traduce cel mai frecvent printr-o uveită acută anterioară

(UAA), survenintă la 25-40% din pacienţi la un moment dat în evoluţia bolii. Studii populaţionale au arătat faptul că în America de Nord şi Europa de Vest până la 95% din pacienţi cu SA şi uveită anterioară sunt HLA-B27 pozitivi şi aproximativ 50-60% din toţi pacienţii cu UAA izolată sunt pozitivi pentru acelaşi antigen. [8, 44]

Cercetările genetice populaţionale au stabilit că HLA-B27 are un risc genetic de declanşare a procesului patologic numai de 16%, pe când pentru genele CMH valoarea alcătuieşte 50%, ceea ce demonstrează existenţa genelor suplimentare ce predispun la dezvoltarea maladiei. Astfel, unele studii au demonstrat implicarea genei-MICA, situată pe braţul scurt al cromosomului 6, lângă locusul B şi are un înalt polimorfism. Această genă este

53

depistată frecvent atît la pacienţii cu UAA HLA-B27 pozitivi cît şi la HLA–B27 negativi, dar şi la pacienţii cu colită ulceroasă şi psoriasis. [10]

Recent, o scanare a genomului a fost efcetuată pentru UAA. Cea mai semnificativă corelaţie a fost găsită la locusul HLA, şi anume a clasei I, care implică determinantele A, B, C, dar şi alte două regiuni diferite de HLA, aşa numitele non-HLA – cromosomul 1q25-1q31 şi 9p21-9p24 au o corelaţie cu UAA. Aceste date au fost comparate direct cu scanarea genomului pentru SA. În urma acestor cercetări s-a stabilit că regiunea braţului scurt al cromosomului 9 a fost mult mai puternică pentru UAA decât pentru SA. Aceasta poate fi prima identificare a unui locus specific pentru uveite. [15,16]

Au fost presupuse şi alte asocieri între UAA şi HLA-DRB1*08, dar a fost contraversată de alte studii ulterioare, care au prezentat rolul minor al clasei II ai CMH. [27]

Actualmente, este discutat rolul genei NOD-2 în patogenia SpA şi afectarea oculară. Se presupune că gena este supusă mutaţiei la pacienţii cu SpA cu manifestări sistemice şi poate fi implicată în iniţierea inflamaţiei uveale, însă date certe la moment nu sunt obţinute. [10]

Câteva direcţii de investigare au fost efectuate pentru a demonstra mecanismele patogenetice ale inflamaţiei uveale. Acestea au implicat examinarea celulelor sanguine periferice, analiza proteinelor în ser şi analiza celulelor şi proteinelor din umoarea apoasă/vitroasă oculară la pacienţii cu uveite, în momentul inflamaţiei active. În rezultatul studiilor s-a obţinut nivele crescute de citokine inflamatorii în ser – IL-2, INF-γ, IL-8 şi MIF (migration inhibitory factor), în umoarea apoasă – IL-2, INF-γ, IL-12 şi MIF, iar în corpul vitros – IL-2 şi MIF. [20,30,31,40] Pe lângă citokinele inflamatorii în patogeneza uveitelor au fost implicate unele chemokine, cum ar fi interferonul γ cu proteina inductibilă IP-10. Mai mult ca atât, citokina reglatoare, conform acestor studii, IL-10 a fost scăzută în umoarea apoasă la pacienţii cu uveită. [32]

Acsebilitatea anticorpilor monoclonali au declanşat câteva studii care au demonstrat prezenţa limfocitelor T în umoarea apoasă, cu un număr mai elevat de CD4+ comparativ cu CD8+, care au corelet cu activitatea maladiei. Tehnici mai sofisticate au confirmat aceste observaţii anterioare şi au demonstrat că majoritatea limfositelor T din umoarea apoasă au exprimat marcheri „de memorie”la antigenul FAS-prim (Functional Apoptosis System), care este implicat în apoptoză. [42,43]

Cronicizarea procesului inflamator ocular şi recidivele ar fi explicate prin persistenţa îndelungată a limfocitelor T şi B în cristalin, corpul ciliar, coroidă şi cornee. Aceasta are loc prin trei mecanisme probabile:

- instalarea unui răspuns anamnestic la întâlnirea cu antigenii microorganismul care a produs în trecut un răspuns imun.

- activarea nespecifică a celulelor B intraoculare, ca rezultat la stimularea sistemului imun umoral şi hiperproducţia imunoglobulinelor.

- reacţie inflamatorie autoimună intraoculară ca urmare al mimicriei moleculare (chlamidii, yersinii, clebsielle) mediate umoral prin imunoglobuline specifice şi formarea CIC.

Picul cercetărilor a fost odată cu obţinerea S-antigenului, proteina cu masa moleculară de 55000 daltoni, ce conţine o mică cantitate de fosfolipide. Administrarea S-antigenului pe modele animale a provocat inflamaţie oculară, numită uveită autoimună experimentală. Un alt antigen uveitogen este interfotoreceptorul proteic retinoid-conjugat, obţinut de către B. Wiggert. I. Gery şi coaut. În studiile acestui receptor s-a demonstrat proprietăţile uveitogene ale lui. [43]

Pe de altă parte M. D. de Smet şi coaut. au analizat determinantele peptidice al S-antigenului uman, care participă la răspunsul T celular la pacienţii cu UAA. Ei au demonstrat că celulele T ale acestor pacienţi reacţionează la un ansamblu limitat de peptide imunodominante al S-antigenului cu declanşarea unui răspuns imunopatologic umoral hiperergic non-controlabil prin IgA, dar nu au fost cercetate IgG şi IgM. [43]

Un rol important în dezvoltatea reacţiilor imune produse de aceşti antigeni o au celulele limfocitare T. C. Chang şi coaut. au confirmat că în faza iniţială al uveitei autoimune experimentale apar T CD4+, ulterior predomină T CD8+ cu proprietate citotoxică. Acelaşi tablou

54

a fost observat şi la oameni, dar cu un impact mai semnificativ din partea imunopatologiei umorale, considerate specifică organismului uman. [10]

Datele experimentelor au demonstrat că în procesul inflamator uveal sunt implicate şi chemokinele, mai ales MIP-1α (proteina inflamatorie macrofagală) şi MCP-1 (proteina chemoatractantă monocitară), expresia cărora, cum demonstrează U. Grane şi coaut., corelează cu activitatea şi progresarea maladie. [45]

Concluzie În prezent, spondilita anchilozantă se consideră o maladie plurifactorială ce implică

factori genetici, imonopatologici şi infecţioşi. Însă în pofida tuturor succeselor obţinute în cadrul aprecierii rolului factorilor genetici în

etiologia SA, până azi nu se cunoaşte impactul lor şi în special al antigenului HLA-B27 în afectările sistemice din cadrul acestei patologii în deosebi al afectării oculare. Nu există date în literatură care ar prezenta implicarea HLA-B27 în prezentatrea uveitelor anterioare sau posterioare, cât şi aprecierea particularităţilor clinice corelative. Nu se cunoaşte definitiv impactul procesului autoimun şi imunopatologic sistemic asupra patologiei uveale din SA Rămâne neclar rolul altor imunoglobuline decât IgA în mecanismul menţinerii afectărilor aculare şi expresiei gravităţii lor. La fel nu s-a apreciat impactul activităţii sindromului inflamator articular sistemic şi al CIC înrulaţi în procesul autoimun sistemic.

Bibliografie1. El Maghraoui A, Bahiri R, Bezza A, Guedira N. Cervical spine involmement in

ankylosing spondylitis. Clin Rheum 2003; 22:94-8).2. Haywood KL, Garratt AM, Dawes PT. (2005) Patient-assessed health in ankylosing

spondylitis: a structured review. Rheumatology 44:577–86.3. Van der Heijde D, Dougados M, Davis J, et al. (2005) Assessment in Ankylosing

Spondylitis International Working Group/Spondylitis Association of America recommendations for conducting clinical trials in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 52:386–94.

4. Robertson LP and Davis MJ. (2004) A longitudinal study of disease activity and functional status in a hospital cohort of patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology 43:1565–8.

5. Carding S.R., Egan P.J. «?? T cells: functional plasticity and heterogeneity.» Nat. Rev. Immunol. Vol. 2 (No. 5): 336–345, 2002.

6. Das G., Sheridan S., Janeway C.A. Jr. «The source of early IFN–gamma that plays a role in Th1 priming.» J. Immunol. Vol. 167 (No. 4): 2004–2010, 2001.

7. Luthra-Guptasarma, M.; Singh, B.HLA-B27 lacking associated beta-2-microglobulin rearranges to auto-display or cross-display residues 169-181: a novel molecular mechanism for spondyloarthropathies. FEBS Lett. 575: 1-8, 2004.

8. Anterior uveitis. In: Opremcak EM, et al, eds. Intraocular Inflammation and Uveitis. Basic and Clinical Science Course. Singapore: American Academy of Ophthalmology; 2006:123-142.

9. Sieper J, Braun J, Rudwaleit M, Boonen A, Zink A. Ankylosing spondylitis: an overview. Ann Rheum Dis. 2002;61(Suppl. 3):iii8-iii18.

10. Chang JH, McCluskey PJ, Wakefield D. Acute anterior uveitis and HLA-B27. Surv Ophthalmol. 2005;50:364-388.

11. Sieper J, Rudwaleit M, Khan MA, Braun J. Concepts and epidemiology of spondyloarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:401-17.

12. Sieper J, Rudwaleit M. Early referral recommendations for ankylosing spondylitis (including pre-radiographic and radiographic forms) in primary care. Ann Rheum Dis 2005;64:659-63.

13. Rudwaleit M, Khan MA, Sieper J. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria? Arthritis Rheum 2005;52:1000-8.

55

14. Rudwaleit M, Metter A, Listing J, Sieper J, Braun J. Inflammatory back pain in ankylosing spondylitis: a reassessment of the clinical history for application as classification and diagnostic criteria.Arthritis Rheum 2006;54:569-78.

15. Feldtkeller E, Khan MA, van der Heijde D, van der Linden S, Braun J. Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs. positive patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2003;23:61–6

16. Hamersma J, Cardon Lr, Bradbury L et al.: Is disease severity in ankylosing spondylitis genetically determined? Arthritis Rheum 2001; 44: 13961400

17. Brown M. A, Laval S. H, Brophy S, Calin A: Recurrence risk modelling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 883-6

18. Johnson G. C, Esposito L, Barratt B. J et al.: Haplotype tagging for the identification of common disease genes. Nat Genet 2001;29: 233-7.

19. Crane A. M, Bradbury L, David A et al.: NOD2 variants and spondyloarthritis. Arthritis Rheum 2002, 45: In press.

20. J Zochling, D van der Heijde, M Dougados and J Braun - Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis - Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-432

21. Brown MA, Kennedy LG, MacGregor AJ, et al: Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA and the environment. In: Arthritis Rheum, 1997, 40:1823-6

22. Martnez-Bora J, Gonzales S, Lopez-Larrea C – Genetic factors predisposing to spondyloarthropathies. In: Arthritis Rheum, 2000, 43:485-92.

23. Brown M. A, B. P. Wordsworth, J. D Reveille, Genetics of ankylosing spondylitis, Clin Exp Rheumatol 2002< 20(Suppl. 28)>S43-S49.

24. Said-Nahal R, Miceli- Richard C, Gautreau C, et al – The role of HLA genes in familial spondyloarthropaty: a comprehensive study of 70 multiplex families. In: Ann Rheum Dis 2002; 82:2061-2065.

25. Marker- Hermann E., Kaluza- Schiling W, Ruwaleit M, et al – Cytokine gene polimorphisms in early spondyloarthritis, 2002 EULAR Annual Congres of Rgeumathology (in abstract), 0099.)

26. Miceli-Richard C, Zouali H, Lesage S, et al – Capsase recruitment domain 15 nucleotide – binding oligomerization domain 2 analyses in spondzloarthropaty. In: Arthritis Rheum 2002 .46.)

27. Smith J.A., Marker-Hermann E., Colbert R.A. Pathogenesis of ankylosing spondylitis: current concepts Best Pract Res Clin Rheumatol 2006 ; 20 : 571-591

28. McGonagle D., McDermott M.F. A proposed classification of the immunological diseases PLoS Med 2006 ; 3 : e297

29. Wendling D. Interleukin 23: A key cytokine in chronic inflammatory disease Joint Bone Spine 2008 ; 75 (5) : 517-519

30. Zheng Y., Danilenko D.M., Valdez P., et al. Interleukin-22, a T(H)17 cytokine, mediates IL23-induced dermal inflammation and acanthosis Nature 2007 ; 445 : 648-651

31. Layh-Schmitt G., Colbert R.A. The interleukin-23/interleukin-17 axis in spondyloarthritis Curr Opin Rheumatol 2008 ; 20 : 392-397

32. Acosta-Rodriguez E.V., Napolitani G., Lanzavecchia A., et al. Interleukins 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells Nat Immunol 2007 ; 8 : 942-949

33. Zheng Y., Valdez P.A., Danilenko D.M., et al. Interleukin-22 mediates early host defence against attaching and effacing bacterial pathogens Nat Med 2008 ; 14 : 282-289

34. Wendling D., Cedoz J.P., Racadot E., et al. Serum IL-17, BMP-7, and bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis Joint Bone Spine 2007 ; 74 : 304-305

56

35. Jandus C., Bioley G., Rivals J.P., et al. Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides Arthritis Rheum 2008 ; 58 : 2307-2317

36. Singh R., Aggarwal A., Misra R. Th1/Th17 cytokine profiles in patients with reactive arthritis/undifferentiated spondyloarthropathy J Rheumatol 2007 ; 34 : 2285-2290

37. Agarwal S., Misra R., Aggarwal A. Interleukin 17 levels are increased in juvenile idiopathic arthritis synovial fluid and induce synovial fibroblasts to produce proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases J Rheumatol 2008 ; 35 : 515-519

38. Rudwaleit M., Siegert S., Yin Z., et al. Low T cell production of TNFalpha and IFNgamma in ankylosing spondylitis: its relation to HLA-B27 and influence of the TNF-308 gene polymorphism Ann Rheum Dis 2001 ; 60 : 36-42

39. Smith J.A., Barnes M.D., Hong D., et al. Gene expression analysis of macrophages derived from ankylosing spondylitis patients reveals interferon-gamma dysregulation Arthritis Rheum 2008 ; 58 : 1640-1649

40. Gottlieb A.B., Menter A., Mendelsohn A., et al. Phase II, randomised, placebo-controlled study of CNTO1275, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in psoriatic arthritis Arthritis Rheum 2007 ; 56 : 4310

41. Blankenberg-Sprenkels SH , Fielder M, Feltkamp TE, Tiwana H, Wilson C, Ebringer A J Antibodies to Klebsiella pneumoniae in Dutch patients with ankylosing spondylitis and acute anterior uveitis and to Proteus mirabilis in rheumatoid arthritis Rheumatol. 1998 Apr;25(4):743-7.

42. Кацнельсон Л. А., Танковский В. Э. Увеиты (клиника, лечение). М., 2003.43. de Smet M. D., Bilar G., Mainigi S. Human S-antigen determinant recongnition in

uveitis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. Vol. 42. P. 3233-3238.44. Fernandez-Melon J., Munoz-Fernandes S., Hidalgo V. et al. Uveitis as the initial

clinical manifestation in patients with spondyloarthropathies // J. Rheumathol. 2004. Vol. 31, N 3. P. 524-527.

45. Grane U., McKillop-Smith S., Wallace C. A. Expression of the chempkines MIP-1 alpha, MCP-1, and RANTES in experimental autoimmune uveitis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. Vol. 42. P. 1547-1552.

AXELE PRINCIPALE ÎN PATOGENIA ARTRITEI REACTIVE UROGENITALEGabriela Şoric, Liliana Groppa, Natalia Becheanu

Catedra Medicină Internă nr.1 a FR şi SC USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary The main axes in the pathway of the reactive urogenital arthritis

More trigger factors are known till this moment: the genetic factor (HLA B27, as well as there were proved the innate deficiencies of TLR 4 and NOD 2 as active actors in the host susceptibility to the infectious factors) and the infectious factor (the bacteria with the urogenital gait, described in the literature are Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum and Micoplasma hominis). The pathway of the urogenital variant of the reactive arthritis involves the cellular and humoral immunity disturbance with the hyperimmune response to the direct invasion of the microorganism antigens in the joint or to the extraarticular infection.

Rezumat Axele principale în patogenia artritei reactive urogenitale. La momentul actual sunt

descrise mai multe implicări trigger: factorul genetic (reprezentat de HLA B27, la fel sunt demonstrate deficienţele înnăscute ale TLR 4 şi NOD2 ca participanţi activi ai susceptibilităţii gazdei la factorii infecţioşi) şi factorul infecţios (bacteriile cu poartă de intrare urogennitală,

57

descrise în literatura de specialitate sunt: Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum şi Micoplasma hominis). Patogeneza variantei urogenitale al artritei reactive implică dereglarea imunităţii celulare şi umorale cu declanşarea răspunsului hiperimun la invazia directă a antigenelor microorganismelor în articulaţie sau la infecţia extraarticulară.

Etiologia artritei reactive urogenitaleArtrita reactivă (ARe), cunoscută şi sub denumirea de sindrom Reiter (cu triada clasică

de uretrită, conjunctivită şi artrită), este o patologie articulară inflamatorie nesupurativă, cu un component autoimun minimal, ce se instalează în urma infecţiilor intestinale sau urogenitale, preponderent la persoane cu predispoziţie genetică [4,8,10].

Artrită reactivă este asociată infecţiilor gastro-intestinale cu speciile Sigella, Salmonella şi Campylobacter, cât şi a altor microorganisme, precum şi cu infecţiile uro-genitale (în special cu Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) [3,4,8,15,16,17].

Denumirea de artrită reactivă este propusă de Ahvone în 1969, ulterior definită de ARA (American Rheumatism Association) în 1981ca asociere de artrită periferică, persistând mai mult de o lună, cu uretrită / cervitcită sau diaree. [5]

În etiologia ARe urogenitale la momentul actual sunt descrise mai multe implicări trigger: factorul genetic şi factorul infecţios. [6]

Factorul genetic este reprezentat de HLA B27 sau de alt HLA de clasa I ce interacţionează încrucişat cu B27, de exemplu studiile efectuate au evidenţiat implicarea şi a HLA B60. Însă rolul HLA-B60 este minimal implicat, comparativ cu HLA-B27. Modelele experimentale pe animale au permis studii ce dovedesc că lanţurile grele ale HLA-B27 sub acţiunea antigenelor bacterieni specifici pot forma in vitro homodimeri care leagă peptidele, probabil cu intervenţia cistinei din poziţia 67. Aceasta creşte activitatea antigenului HLA-B27 şi măresc impactul autoimun. La fel sunt demonstrate deficienţele înnăscute ale TLR 4 şi NOD2 ca participanţi activi ai susceptibilităţii gazdei la factorii infecţioşi. [16,17]

O altă genă posibil implicată este TAP (trasportatorul peptidului antigenic). Polimorfismul alelelor TAP1 şi TAP2 se asociază independent de B27 cu artrita reactivă şi reprezintă un factor non-HLA. [1]

Factorul infecţios este reprezentat de germenii care sintetizează lipopolizaharid, care se ataşează uşor de membrana celulară şi invadează celulele mucoasei intestinale sau urogenitale şi au tendinţă să persiste intracelular. Bacteriile cu poartă de intrare urogennitală, descrise în literatura de specialitate sunt: Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum şi Micoplasma hominis. ARe se dezvoltă de obicei la 2-4 săptămâni după o infecţie gastro-intestinală sau urogenitală. Datele recente au arătat că până şi o infecţie respiratorie chlamidiană poate declanşa ARe. Totuşi 10% din pacienţi nu acuză vreo infecţie simptomatică precedentă. [18]

Studiile efectuate pe parcursul ultimilor ani au permis de a pune în evidenţă diverşi constituienţi bacterieni în prelevările sinoviale a pacienţilor afectaţi de artrită reactivă. Astfel prin metoda PCR a fost depistat ADN şi/sau ARN Chlamidia trachomatis în membrana sau lichidul sinovial al pacienţilor cu ARe în 75% de cazuri. La fel a fost demonstrat că antigenele Chlamidia trachomatis sunt mai frecvent depistate în membrana sinovială decât în lichidul sinovial. [15,16]

Chlamidia trachomatis este specia mai frecvent responsabilă de artrite reactive urogenitale, conform datelor lui Feudler şi coaut. acest microorganism se întâlneşte în 50-90% de cazuri din totalul artrtitelor reactive şi în 63% de cazuri la pacienţii cu artrită reactivă urogenitală. Frecvenţa declanşării unei ARe după o infecţie chlamidiană alcătuieşte 1-3% de cazuri. [11]

Unii autori au stabilit o corelaţie directă între nuvelul infecţiei Chlamidia trachomatis cu vârsta până la 25 de ani, relaţia sexuale riscante (mai mult de trei parteneri) şi administatrea de contraceptive orale. [9,10]

Ureaplasma urealyticum este responsabilă de uretrite non-gonococice în 15-20% de cazuri, iar implicarea acestui microorganism în artritele reactive a fost suspectată în cazul

58

depistării lui în secretul uretral la pacienţii cu artrite reactive în momentul când alt microorganism nu a fost evidenţiat. [11]

Implicarea Micoplasmelor în etiologia artritelor a fost demonstartă prin modele experimentale pe animale, dar nu s-a obţinut izolarea antigenelor microorganismelor din sinoviala bolnavilor cu ARe. Un număr mic de autori, susţin ipoteza implicării micoplasmelor urogenitale în declanţarea ARe urogenitale. [11,12]

Nu este exclusă importanţa coinfecţiei, ca şi importanţa reinfectării în formele recidivante ale ARe urogenitale. [2,3]

Astfel, toţi aceşti factori influenţează direct şi indirect, prin intermediul factorilor genetici predispozanţi, statusul imun amplificând mecanismele patogenice ale SA şi ARe urogenitale. În aşa mod, influenţa genetică şi a factorilor infecţoşi se consideră importantă în declanşarea acestor maladii, iar ulterior factorii imunologici influenţează evoluţia bolii. [3]

Acumularea unor factori etiologici noi şi complecşi, pe lângă cele cunoscute, considerate că ar sta la baza apariţiei şi persistenţei acestor boli, implică de fapt o multitudine de modificări imunopatologice a căror sistematizare adecvată constituie o reală necesitate pentru cunoaşterea mecanismelor patogenetice, care sunt implicate în dezvoltarea SA şi ARe urogenitale. În cele ce urmează vom prezenta o încercare de a sistematiza patogeneza acestor boli. [5]

Patogeneza variantei urogenitale al artritei reactive implică dereglarea imunităţii celulare şi umorale cu declanşarea răspunsului hiperimun la invazia directă a antigenelor microorganismelor în articulaţie sau la infecţia extraarticulară. Astfel, microorganismele intracelulare pot leza ţesuturile pe cale toxică directă asupra celulei gazdă (efectul citopatic), sau prin iniţierea răspunsului imun antibacterian (efectul necitopatic). Conform unor studii, la pacienţii cu ARe de etiologie chlamidiană în structurile sinoviale au fost depistaţi toţi antigenii structurali ai acestei bacterii. Mai mult ca atât, prin metoda PCR au fost identificate nu doar ADN Chlamidia, dar şi ARNm-transcreptante, ceea ce demonstrează prezenţa chlamidiilor metabolic active. [5,13,16,17]

Actualmente este demonstrat că chlamidiile sunt capabile să iniţieze răspunsul T-celular citotoxic cu activarea şi proliferarea limfocitelor T CD8+ citotoxice care induc lezarea membranei sinoviale cu declanşarea ulterioară al clinicii ARe. Prin urmare, cauza manifestării ARe este infecţia intracelulară generalizată care apare ca consecinţă al fagocitozei nefinisate. Se consideră că fagocitele, în ARe sunt celulele ce răspândesc invazia antigenică în organism cu dezvoltarea ulterioară al procesului imuno-inflamator cronic în organele ţintă. Complexele imunocirculatorii formate în cantităţi mari se fixsează pe ţesuturile articulare inducând hiperproducerea citokinelor proinflamatoare (prostaglandina E2, interleukina 1β, TNF-alfa), care induc şi susţin procesul imunoinflamator. [13,16,17]

Totalitatea influenţei şi interdependenţei reţelelor citokinice în ARe este creşterea concentraţiei sistemice al IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-22, IL-23 şi TNF-alfa duce la activarea leucocitelor circulare cu migrarea lor în focarul inflamator, cu inducerea şi menţinerea distrucţiei articulare, apariţia entezelor, lansarea osteoclastogenezei, indusă în special de citokinele IL-17 şi IL-23 cu resorbţia osoasă prin osteoclastele CD4/CD8RANK+.[12,13,16]

Rolul limfocitelor TCD4+este deasemenea important, participarea lui fiind justificată de observaţia că la bolnavii HIV pozitivi, cu nivele CD4 depleţionate, expresia bolii este mai severă datorită nivelului scăzut de IFNγ ce, limiteză creşterea şi persistenţa intracelulară a bacteriilor. [12]

Predispunerea către ARe se transmite prin antigenul HLA-B27, care se depistează în 80%-90% de cazuri la pacienţii cu ARe urogenitală. Conform ipotezei mimicriei antigenice, asemănarea între antigenul HLA-B27 şi antigenul microbian contribuie la persistenţa lui îndelungată în organismul pacientului şi stimulează dezvoltarea procesului autoimun. [16]

În ultimii ani este mai mult susţinută teoria „peptidei artritogenice” conform cărea HLA-B27 este unica moleculă capabilă să prezinte peptidele limfocitelor T citotoxsice. [17]

Din punct de vedere practic patogeneza ARe urogenitale poate fi împărţită în trei faze: Prima fază de iniţiere se caracterizează prin infectarea cu microorganismele patogene, ceea ce

59

clinic se manifestă prin uretrită/cervicită. În a doua fază ARe acute, se dezvoltă sinovita periferică, dar semnele spondiloartropatiei se manifestă la subiecţii HLA-B27 pozitivi. Faza a treia - ARe cronică, pentru care este caracteristic persistenţa clinicii o perioadă îndelungată, iar pacienţii HLA-B27 pozitivi au o probabilitate înaltă de a dezvolta forme recidivante de ARe. [16,17].

Impactul antigenului HLA-B27 asupra evoluţiei artritei reactive urogenitale.Complexul major de histocompatibilitate uman – sistemul HLA, reuneşte gene plasate pe

braţul scurt al cromozomului 6 expresiv la suprafaţa celulelor imunocompetente prin intermediul glicoproteinelor transmembranare. [17]

Sistemul HLA este definit de polimorfizmul structural şi funcţional care caracterizează cele doauă clase principale de antigene, clasa I – HLA-A, B şi C, şi clasa a II-a, care include antigenele HLA-DR, DQ, DP, prezente la nivelul celulelor imunocompetente. Antigenele HLA clasei I sunt stabilizate prin cuplare cu β2 microglobulina şi peptidele endogene, citosolice sau din reticulul endoplasmatic. Aceste complexe sunt trasportate prin exocitoză la suprafaţa celulei, unde se exprimă şi sunt recunoscute de receptorii antigenici ai limfocitelor T CD4+ şi CD8+. Moleculele HLA sunt exprimate la suprafaţa celulară, dar pot fi în formă solubilă în ser şi alte fluide biologice. Aceste molecule solubile de HLA clasa I (βHLA-I) sunt markeri şi/sau modulatori ai ripostei imune. [18]

Grupul HLA-B27 este constituit din 31 de variante de alele. Frecvenţa subtipurilor variază în dependenţă de etnii. HLA-B2705 şi HLA-B2702 sunt cele mai frecvente în populaţia caucaziană, HLA-B2705 se regăseşte la 90% din originari ai Europei de Est. Studii recente demonstrează asocierea strictă cu SA al alelelor HLA-B2705, B2701 (pur), B2702 (=B17), B2703, B2704 (=B7), B2707 şi B2708. Alelele HLA-B2706 şi HLA-B2709 nu sunt associate maladiilor articulare. [19,20]

Literatura de specialitate raportează implicarea şi altor gene din regiunea HLA în determinismul genetic al SA, şi anume gena MICA, situată între locusul HLA-B şi gena TNF-alfa. [21]

Unii autori susţin asocierea între SA şi polimorfismul genei TNF-alfa, dar aceasta ipoteză este contraversată de alţi autori şi la moment se află la etapa de studiu. [21]

Manifestările clinice associate porajului HLA-B27 include debutul precoce, unele studii au stabilit un debut cu 10 ani mai precoce la pacienţii HLA-B27 pozitiv, comparativ cu cei HLA-B27 negativi. Agregarea familială predispune la dezvoltarea UAA, afectarea coloanei vertebrale cu sindesmofite multiple, artrită periferică, nefropatie IgA, aortită, cardiomiopatie, cifre elevate al VSH şi PCR, însă caracterizarea mecanismelor imunopatogenetice în aceste studii de tip epidemiologic nu s-au efectuat. [22,23]

Au fost efectuate studii orientate spre cercetatrea evoluţiei clinice a ARe în dependenţă de portajul antigenului HLA. Conform rezultatelor lui Ю.И. Ковалев, la 75% din pacienţii cu ARe cronică s-a depistat antigenii HLA-B27 şi B35, iar la pacienţii cu o evoluţie uşoară a ARe a fost declarată asocierea de HLA-B27 şi B10, la pacienţii cu uveită – HLA-A1 şi B27. Alte studii au demonstrat o evoluţie mai severă al ARe la pacienţii HLA-B27 pozitivi, cu implivarea frecventă al articulaţiilor sacroiliace şi aortei. O evoluţie şi mai severă a maladiei s-a observat la pacienţii pozitiv la B27 şi B8, iar o evoluţie mai uşoară şi chiar fără implicarea coloanei vertebrale la cei cu B27 şi B35. [20]

Unii autori susţin că HLA-B27 predispune nu doar către artrite, dar şi la o evoluţie cronică al afectărilor articulare sau numai către afectarea coloanei vertebrale, articulaţiilor sacroiliace, keratodermie blenoragică şi balanită. [22,24]

Concluzie Aceste date ne permit a considera ARe ca o maladie cronică gravă, în a cărei patogeneză

un rol important îl joacă disfuncţia sistemului imun, dereglarea homeostazei imunologice, perturbarea reglării citokinice şi dezvoltarea proceselor autoimune. În acest context, una dintre cele mai actuale probleme este determinarea existenţei sau lipsei unor particularităţi în statusul

60

imun al pacienţilor cu ARe, care nu sunt deocamdată elucidate pe deplin. Actualmente există doar studii unice, autorii cărora îşi propun să caracterizeze aceste modificări.

Astfel, aspectele vizând particularităţile clinico-monogenetice ale ARe rămân până în ziua de azi neelucidate definitiv. Aceasta, în măsură egală, se referă şi la aprecierea manifestărilor sistemice şi la gradul progresării lor, fenomen care într-o măsură oarecare poate fi legat de o preselecţie neriguroasă a pacienţilor pentru studiu. Nu s-au efectuat lucrări cu descrierea interelaţiilor dintre portajul determinantelor CMH şi formelor clinice evolutive ale ARe cu aprecierea concomitentă a indicatorilor ce caracterizează starea funcţională a sistemului osteoarticular.

Pornind de la cele expuse, studiul diverselor aspecte clinice, inclusiv al celor sistemice şi al particularităţilor imunopatogenetice, al funcţiei sistemului osteoarticular la pacienţii cu ARe prezintă o problemă de o importantă valoare şttinţifică şi practică, ca element de apreciere a locului acestor patologii între celelalte spondiloartrite seronegative, ce ar permite stabilirea indicilor de precizare diagnostică şi a strategiilor terapeutice eficiente pentru reducerea morbidităţii, invalidităţii şi a mortalităţii de ameliorare a calităţii vieţii pacienţilor afectaţi de SA şi ARe urogenitală.

Bibliografie1. Fan pt, yu dt. Reiter's syndrome. In: Kelley's Textbook of Rheumatology. 2001:

1039-67. 2. Lu DW, Katz KA. Declining use of the eponym "Reiter's syndrome" in the medical

literature, 1998-2003. J Am Acad Dermatol. Oct 2005;53(4):720-3.3. Petersel DL, Sigal LH. Reactive arthritis. Infect Dis Clin North Am. Dec

2005;19(4):863-83.4. Resnik d. Reiter's syndrome. In:. Diagnosis of Bone and Joint Disorders. Vol 2. 2002:

1110. 5. Reveille JD, Arnett FC. Spondyloarthritis: update on pathogenesis and management.

Am J Med. Jun 2005;118(6):592-603.6. Management of genital Chlamydia trachomatis infection Guideline No. 109, ISBN

978 1 905813 44 5, MARCH 2009.7. Reactive arthritis by Mayo Clinic Guidel.8. Schneider JM, Matthews JH, Graham BS. Reiter's syndrome. Cutis 2003;71:198-2009. Doroshenko IuA, Nikonova EN. Reactive arthritis: current characteristics and the role

of Chlamydia infections in development of a clinical picture. Ter Arkh 2001;73:40-3.10. Fendler C, Laitko S, Sorensen H, Gripenberg-Lerche C, Groh A, Uksila J, Granfors

K, Braun J, Sieper J. Frequency of triggering bacteria in patients with reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis and the relative importance of the tests used for diagnosis. Ann Rheum Dis 2001;60:337-43

11. Zeidler H, Kuipers J, Kohler L. Chlamydia-induced arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004;16:380-92.

12. Eapen BR. A new insight into the pathogenesis of Reiter's syndrome using informatic tools. Int J Dermatol 2003;42:242-3.

13. Laloux L, Voisin MC, Allain J, Martin N, Kerboull L, Chevalier X, et al. Immunohistological study of entheses in spondyloarthropathies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:316–21.

14. Benjamin M, Ralphs JR. Fibrocartilage in tendons and ligaments. An adaptation to compressive load. J Anat 1998;193:481–94.

15. Bas, S., P. Muzzin, B. Ninet, J. E. Bornand, C. Scieux, and T. L. Vischer. 2001. Chlamydial serology: comparative diagnostic value of immunoblotting, microimmunofluorescence test, and immunoassays using different recombinant proteins as antigens. J. Clin. Microbiol. 39:1368-1377

61

16. Bird, L. A., C. A. Peh, S. Kollnberger, T. Elliott, J. McMichael, and P. Bowness. 2003. Lymphoblastoid cells express HLA-B27 homodimers both intracellularly and at the cell surface following endosomal recycling. Eur. J. Immunol. 33:748-759

17. Boyle, L. H., and J. S. H. Gaston. 2003 Breaking the rules: the unconventional recognition of HLA-B27 by CD+ T lymphocytes as an insight into the pathogenesis of the spondyloarthropathies. Rheumatology 42:404-412

18. Fendler, C., S. Laitko, H. Sorensen, G. Gripenberg-Lerche, A. Groh, J. Uksila, K. Granfors, J. Braun, and J. Sieper. 2000. Frequency of triggering bacteria in patients with reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis and the relative importance of the tests used for diagnosis. Ann. Rheum. Dis. 60:337-343.

19. Zheng Y., Valdez P.A., Danilenko D.M., et al. Interleukin-22 mediates early host defence against attaching and effacing bacterial pathogens Nat Med 2008 ; 14 : 282-289

20. Wendling D., Cedoz J.P., Racadot E., et al. Serum IL-17, BMP-7, and bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis Joint Bone Spine 2007 ; 74 : 304-305

21. Jandus C., Bioley G., Rivals J.P., et al. Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides Arthritis Rheum 2008 ; 58 : 2307-2317

22. Singh R., Aggarwal A., Misra R. Th1/Th17 cytokine profiles in patients with reactive arthritis/undifferentiated spondyloarthropathy J Rheumatol 2007 ; 34 : 2285-2290

23. Agarwal S., Misra R., Aggarwal A. Interleukin 17 levels are increased in juvenile idiopathic arthritis synovial fluid and induce synovial fibroblasts to produce proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases J Rheumatol 2008 ; 35 : 515-519

24. Rudwaleit M., Siegert S., Yin Z., et al. Low T cell production of TNFalpha and IFNgamma in ankylosing spondylitis: its relation to HLA-B27 and influence of the TNF-308 gene polymorphism Ann Rheum Dis 2001 ; 60 : 36-42

MANIFESTĂRILE EXTRASCHELETICE ALESPONDILITEI ANCHILOZANTE LA FEMEI

Oxana Sârbu, Liliana Groppa, Larisa Rotaru, Lealea Chiaburu Catedra Medicină Internă nr.1, FR şi SC USMF “Nicolae Testemiţanu”

Summary Extraskeletal manifestations in ankylosing spondylitis

Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease of unknown etiology involving the sacroiliac joints and the axial skeleton, frequently being associated with significant extraskeletal features. Ocular disease, pulmonary involvement, cardiac involvement, renal and neurological manifestations are the main extraskeletal manifestations that occur in patients with AS. The diversity of extraskeletal manifestations imposes a comprehensive approach to an AS patient.

RezumatSpondilita anchilozantă (SA) ,este o afecţiune cronică inflamatorie de etiologie

incomplet cunoscută, care afectează preponderent articulaţiile sacroiliace şi scheletul axial, fiind asociată cu manifestări extrascheletice. Afectarea oculară, pulmonară, cardiacă, renală şi neurologică constituie principalele manifestări extraarticulare ce pot apărea în contextul clinico-patogenic al pacienţilor cu SA. Diversitatea manifestărilor extraarticulare ale SA impune o abordare complexe a demersului diagnostic şi terapeutic, cu atât mai mult cu cât acest tip de manifestări implică un risc vital şi un prognostic nefast.

62

Spondilita anchilozantă(SA), la fel ca şi artrite asociate cu fenotipul HLA-B27, face parte din grupul al spondiloartropatiilor, şi este afecţiune cronică inflamatorie, cu etiologie incomplete cunoscută. Afectarea cu preponderent a a scheletului axial şi articulaţiilor sacroiliace, cu sau fără interesare articulară periferică şi frecvente manifestări extrascheletice, reprezintă caracteristici ale spondiloartropatiilor. Afectarea extrascheletică în SA reuneşte două tipuri de manifestări: cele generale, nespecifice, şi manifestările sistemice propriu-zise care constau în afectarea ochiului, plămânului, inimii, rinichiului, sistemului nervos sau alte comorbidităţi.

Manifestările generale sunt subfebrilitate, astenie, fatigabilitate, anorexie, scădere ponderală şi sunt prezente în perioada de debut şi în perioadele evolutive ale boli.

Afectarea oculară se manifestă cel mai frecvent printr-o uveită acută anterioară sau iridociclită, este cea mai obişnuită afectare extraarticulară în SA, fiind prezentă la 25-40% din pacienţi. Asocierea dintre SA şi HLA-B27 constituie cea mai puternică corelaţie imunogenetică observată în bolile imune umane, se înscrie şi relaţia uveită – HLA-B27. Uveita este mai frecventă la pacienţii HLA-B27-pozitivi, ca şi la cei cu afectarea articulară periferică, fără corelaţie cu severitatea bolii . Studii populaţionale au arătat faptul că în America de Nord şi Europa de Vest, până la 95% din pacienţii cu SA şi uveită anterioară sunt HLA-B27-pozitivi şi aproximativ 50% din toţi pacienţii cu uveită anterioară acută izolată sunt pozitivi pentru acelaş antigen. Foarte rar (2%), uveita poate constitui un semn iniţial care atrage atenţia asupra unei posibile SA sau spondiloartropatii. Uveita este unilaterală, dar cu tendinţă la recurenţă, la celălalt ochi . Simptomatologia uveitei este acută, cu durere oculară, fotofobie, lăcrimare intensă şi scăderea acuităţii vizuale. Obiectiv, ochiul prezintă congestie pericheratică, edem corneean şi al irisului, care este decolorat, pupilă miotică, uneori precipitate retrocorneene. Atacurile de uveită sunt în mod obişnuit de scurtă durată (câteva săptămâni) şi se vindecă fără sechele, dar afectarea vizuală reziduală poate surveni, dacă tratamentul este neadecvat sau tardiv.

Complicaţiile se datorează formării de sinechii anterioare sau posterioare, cu apariţia ulterioară a glaucomului sau cataractei secundare. În mod particular, o uveită cu debut insidios, cu durată peste şase luni, bilaterală sau care implică şi tractul uveal posterior poate asocia boală inflamatorie intestinală sau psoriazis care necesită a fi documentate. În absenţa unei relaţii temporale definite între severitatea iritei şi spondilită, uveita se tratează de obicei ca o entitate separată, deşi există unele dovezi conform cărora sulfasalazina ar produce o reducere a severităţii şi tendinţei la recurenţă a uveitei anterioare .

Tratamentul obişnuit al uveitei constă în corticosteroizi topici sub formă de colir şi midriatice pentru prevenirea sinechiilor posterioare. Lipsa ameliorării inflamaţiei sub terapia uzuală poate impune administrarea de corticosteroizi oral sau injectabi intraocular. Există studii care încearcă demonstrarea eficacităţii agenţilor anti-TNF în uveitele cronice, rezistente la tratament .

Afectarea pulmonară este o manifestare tardivă la pacienţii cu SA, de obicei după 10-20 ani de evoluţie de evoluţie, rară (1-2%), fiind ca consecinţă a rigidităţii peretelui cu limitarea expansiunii a cutiei toracice şi cu apariţia unei disfuncţii ventilatorii restrictive uşoare la aceşti pacienţi. În mod obişnuit apariţia insuficienţei respiratorii este contracarată prin mobilitatea diafragmatică compensatorie. Leziunile pulmonare constau în fibroză progresivă, bilaterală, uneori chistică în lobii pulmonari superiori. Tabloul clinic în caz de afectare pulmonară constă în dispnee progresivă, tuse şi uneori spute hemoptoice, astenie şi fatigabilitate marcată. Imaginea radiologică se manifestă prin opacităţi rotunde sau lineare, uneori cu prezenţa chisturilor. Aceste cavităţi pot deveni ulterior pot asocia colonizări secundare cu Aspergillus, cu formarea de micetoame, care trebuie diferenţiate de leziunile tuberculoase. Noile procedee imagistice de diagnostic, precum tomografia computerizată de înaltă rezoluţie, ne demonstrează adeseori subevaluaresau nedepistarea afectării pulmonare la pacienţii cu SA . Studii necontrolate, efectuate pe un număr mic de pacienţi evaluaţi pulmonar prin CT de înaltă rezoluţie, au evidenţiat modificări de tipul îngroşării septurilor interlobulare, peretelui bronşic sau pleurei, neregularităţi pleuropulmonare şi îngroşare lineară septală, aspecte morfologice care nu se corelează însă cu gradul afectării clinice . Pentru manifestărilor pulmonare din SA nu există un

63

tratament specific. Măsurile profilactice generale la aceşti pacienţi constau sunt renunţarea la fumat şi exerciţiile respiratorii regulate, utile în prevenirea complicaţiilor, precum şi tratamentul prompt al infecţiilor bacteriene şi colonizărilor fungice supraadăugate.

Afectarea cardiacă la pacienţii cu SA este, conform unor studii recente , mai frecventă decât se credea anterior şi poate fi silenţioasă clinic dar definitorie prognostic. Inflamaţia rădăcinii aortei , manifetată prin aortită şi este determinată de o proliferare intimală şi cicatrizare adventiceală a vasa vasorum cu apariţia fibrozei, dar fără o dereglare hemodinamică deosebită la acest nivel. La unii pacienţi poate determina insuficienţă aortică consecutive dilatării inelului aortic, îngroşării şi scurtării valvelor aortice, cu nodozităţi la nivelul cuspelor. Procesul fibrotic poate determina îngroşarea septului ventricular adiacent şi a porţiunii bazale a cuspei anterioare a valvei mitrale, modificări ce pot fi detectate la peste 30% din pacienţii cu SA prin ecografie transtoracică şi transesofagiană. Aceşti pacienţi sunt însă, în majoritate, fără boală cardiac semnificativă clinic. În caz de o extensie procesului fibrotic la nivelul fasciculului de conducere atrio-ventricular se pot instalarea tulburări de conducere atrioventriculare simptomatice – bloc atrio-ventricular parţial sau complet. Factori de risc ai insuficienţei aortice şi ai tulburărilor de conducere par a fi vârsta avansată a pacienţilor, istoricul de SA, prezenţa HLA-B27 şi afectarea articulaţiilor periferice. De exemplu, tulburările de conducere apar la 3% dindin pacienţii cu SA după 15 ani de evoluţie şi pănă la 9% din cei cu mai mult de 30 de ani de evoluţie . La cei cu bloc atrio-ventricular complet şi sincope Adam-Stokes este necesară implantarea de pacemaker, în timp ce insuficienţa aortică (rar insuficienţa mitrală) cu evoluţie îndelungată spre insuficienţă cardică poate necesita înlocuire valvulară. La aceşti pacienţi sunt necesare precauţii suplimentare în timpul intervenţiilor chirurgicale datorită rigidităţii gâtului care poate produce dificultăţi în acordarea anesteziei. Alte aspecte particulare sunt legate de necesitatea anticoagulăii pe termen lung după chirurgia valvulară, terapie ce poate complica tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a bolii articulare, prin alterarea disponibilităţii de anticoagulant. În acelaşi timp, pacienţii care necesită chirurgie cardiacă şi anticoagulare sunt vârstnici şi se înscriu în grupa pacienţilor cu risc crescut de sângerare la administrarea de AINS. La aceşti pacienţi este prudent evitarea AINS non-selective şi utilizarea celor COX-2 selective, cu risc redus de sângerare gastrointestinală, au asocierea inhibitorilor de pompă protonică.

Afectarea renală, cu sau fără scăderea funcţiei, poate surveni la pacienţii cu SA, fiind relativ frecventă şi se manifestă prin proteinurie şi hematurie microscopică. La pacienţii cu SA şi spondiloartropatii înrudite a fost frecvent descrisă nefropatia cu depozite de IgA, concomitent cu niveluri serice înalte de IgA. Un alt tip de afectare nefrologică este amiloidoza secundară (tip AA), actualmente rar observată la pacienţii cu SA. Amiloidoza rămâne frecvent nediagnosticată până în stadiile tîrzii ale bolii datorită evoluţiei sale lente şi ai incidenţei relativ reduse. Biopsia grăsimii abdominale sau a mucoasei colonice poate identifica amiloidoza.

O altă formă de afectare renală se instalează datorită consumului cronic de AINS cu apariţia fenomenelor de nefrotoxicitate

Afectarea intestinală se află în centrul preocupărilor privind cercetarea asocierii dintre bolile inflamatorii intestinale şi SA. Există teorii care susţin inflamaţia intestinală produsă de flora bacteriană intestinală ca principala componentă în patogeneza SA, teorii susţinute de modele animale de tipul şoarecelui transgenic B27 cu colită, la care sa evidenţiat o creştere semnificativă a numărului de organisme E coli în intestinul gros. În sprijinul aceleiaşi teorii sunt nivelele serice crescute de anticorpi IgA împotriva diverselor bacterii cu tropism intestinal (Klebsiella pneumoniae, E coli, Proteus mirabilis) depistate la pacienţii cu Sa la care se asociază concomitent boală intestinală ocultă şi alterarea permeabilităţii. Studii endoscopice au evidenţiat prezenţa inflamaţiei intestinale la un număr de până la 60% dintre pacienţii cu SA şi în mod particular la cei cu afectare articulară periferică . Scintigrafia cu leucocite marcate cu 99mTc depistează inflamaţia intestinală la 48% din spondiliticii HLA-B27-pozitivi. Alterarea permeabilităţii intestinului subţire a fost descrisă la pacienţii cu SA şi la rudele lor de gradul întâi, consecutiv unui număr crescut de celule B ce exprimă CD45Ro+, un marker pentru celulele cu memorie, în relaţie cu expunerea la antigene luminale . În plus, expansiuni identice

64

de celule T, consecinţa alterării răspunsului citokinic Th1 (hiperproducţie de TNF-alfa), au fost puse în evidenţă în mucoasa colonică, sângele periferic şi sinovială, cu înaltă semnificaţie patogenică pentru afectarea imunităţii celulare în apărarea antibacteriană la nivelul intestinului, conducând astfel la inflamaţie cronică, autoimunitate sau ambele. Astfel este argumentat răspunsul favorabil al terapiilor anti-TNF-alfa în restaurarea răspunsului Th1 normal. Un membru al superfamiliei Apaf-1/Ced4, de regulatori ai apoptozei – gena CARD15/NOD2 – nu a dovedit decât un rol minor în susceptibilitatea pentru SA, gena fiind însă depistată la jumătate din pacienţii cu spondilartropatii asociate bolii Crohn.

Osteoporoza coloanei vertebrale este frecvent observată la pacienţii cu SA este asociată evoluţiei severe şi de lungă durată a bolii şi apare atât datorită lipsei mobilităţii la nivelul coloanei vertebrale secundară anchilozei, cât şi unor defecte de mineralizare asociate. Prin DXA s-a apreciat scăderea marcată a densităţii minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare şi capului femural. Datorită osteoporozei asociate se accentuează riscul fracturilor vertebrale, non-vertebrale şi a complicaţiilor neurologice.

Afectarea neurologică este determinată de instabilitate axială, compresiune şi de fracturi vertebrale, de inflamaţie, toate acestea fiind apreciate drept complicaţii ale bolii. Spondilodiscita aseptică, cu afectarea coloanei vertebrale mediotoracice, de obicei asimptomatică, poate surveni în lipsa oricărui traumatism, fiind relativ mai frecventă la spondiliticii cu interesare cervicală . Există o prevalenţă crescută a compresiei anterioare a corpului vertebral, a leziunilor distructive vertebrale (leziunile Andersson) şi a fracturilor vertebrale . Fracturile vertebrale, frecvent la nivel C5-C6 şI C6-C7, sunt cele mai frecvente şi apar datorită traumatismelor minore, accidentelor de circulaţie sau uneori în lipsa unui traumatism definit şi se produc similar unei fracture pe os lung, cu o linie de fractură transversală, transdiscală, străbătând sindesmofitele. Când fractura asociază dislocare rezultă cvadriplegia, complicaţie cu risc vital major. Neglijarea identificării la timp a fracturilor asiptomatice sau tratamentul incorect determină complicaţii cum sunt spondilodiscita sau pseudartroza, cu apariţia deformărilor severe ale coloanei vertebrale.

În diagnosticul fracturilor vertebrale, uneori greu de identificat pe o coloană „de bambus“, poate fi extrem de utilă rezonanţa magnetică în obiectivarea şi evaluarea complicaţiilor fracturale, pseudartrozelor, modificărilor durei mater, părţilor moi şi ligamentelor longitudinale. Subluxaţiile atlanto-axiale şi atlanto-occipitale, cu sau fără semne de compresie medulară sau de mielopatie compresivă, sunt mai frecvent observate la cei cu afectare articulară periferică şi se produc prin eroziuni ale procesului odontoid şi ligamentului transvers. Aceste complicaţii survin de obicei în stadii târzii ale bolii, deşi se pot produce şi ca manifestare precoce.

Sindromul de coadă de cal, cu dureri, hipo/anestezie, incontinen¡ă sfincteriană, impotenţă sexuală, anestezie perineală, este consecinţa aderenţelor arahnoide şi procesului de arahnoidită. Se asociază cu calcificări durale, ectazii durale şi diverticuli durali posteriori ce pot fi obiectivate prin CT sau rezonanţă magnetică..

Câteva studii indică o incidenţă mare a prostatitei cronice non-specifice în rândul pacienţilor cu SA.

Au fost comunicate asocieri între SA şi afecţiuni diverse, mediate imun cum sunt sindromul Sjögren, vitiligo, policondrita, sarcoidoza, boala Behçet, fibroza retroperitoneală, manifestări atopice. În cazul pacienţilor confirmaţi ca asociind boală inflamatorie intestinală, tabloul clinic al SA împrumută manifestări consacrate ale acesteia: pyoderma gangrenosum, eritem nodos, colangită sclerozantă.

Polimorfismul manifestărilor extraarticulare ale SA explică necesitatea abordării complexe a demersului diagnostic şi terapeutic, cu atât mai mult cu cât acest tip de manifestări implică un risc vital şi un prognostic nefast.

Bibliografie1. Brewerton D.A., Hart F.D., Nicholls A: Ankylosing spondylitis and HLA B27. Lancet

1993, Apr 28

65

2. Braun J, Sjeper J/ Inception cohorts for spondylarthropathies. In: Z Rheumatolog, 2000; 59; 117-23.

3. Marie Solignac. Sensibilisation aux modalites de prise e n charge des pathologies inflammatoires chroniques _ Masson, Paris, Presse Med 2005 ; 34 :11(supll) 3-15

4. Pierre Khalifa /Rhumatologie/ 2002 5. Roşu Anca. Spondiloartropatii seronegative./ Craiova ; Editura Universală 2004

PARTICULARITĂŢILE ENDOCARITEI INFECŢIOASE DE CORD DREPTSvetlana Marandiuc, Ecaterina Testemiţanu, Alexandra Grejdieru,

Minodora Mazur, Lucia Mazur – NicoriciCatedra Medicina Interna nr. 3 USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary The particularities of right-sided infective endocarditis

Right-sided infective endocarditis (RS IE) is considered to be the isolated lesion of the tricuspid valve and/or the pulmonary valve. RS IE develops only in 5 - 10% cases, affecting most frequently the young men. Although the RS IE is mainly considered to be the disease of intravenous drug users (IVDU), it can develop in non-IVDU population, mainly in patients with congenital heart disease (tetralogy of Fallot, VSD), pacemaker bearers, prolonged maintenance of intravenous catheters, skin and gynecological infections, especially in people with comorbidity. RS IE develops acutely with fever syndrome, destructive pneumonia, lung abscess, moderate changes in cardiac auscultation, which may lead to diagnostic errors in favor of pneumonia.

RezumatEndocardita infecţioasă de cord drept (EI CD) este o infecţie endovasculară a cordului cu

afectarea izolată a valvei tricuspide şi/sau valvei arterei pulmonare. EI de CD se dezvoltă mai rar, în 5 – 10% cazuri, afectând mai frecvent bărbaţii de vârstă tânără. Cu toate că EI de CD se consideră maladia utilizatorilor de droguri intravenoase (UDIV), ea se dezvoltă şi la persoanele non UDIV, preponderent la pacienţii cu cardiopatii congenitale (tetrada Falllot, DSV), purtătorii de pacemaker permanent, bolnavii cu menţinerea îndelungată a cateterelor intravenoase, cu infecţii tegumentare şi ginecologice, mai cu seamă la cei cu comorbidităţi. EI de CD evoluează acut cu sindrom febril, pneumonii distructive, abcese pulmonare, complicaţii trombembolice, modificări stetacustice cardiace modeste ce pot genera erori diagnostice în favoarea pneumoniilor.

IntroducereEndocardita infecţioasă (EI) este o infecţie microbiană endovasculară a structurilor

cardiovasculare (valve native, endocard ventricular sau atrial), inclusiv endarteriita vaselor intratoracice mari (în canal arterial patent, în şunturi arterio - venoase, în coarctaţie de aortă), sau a corpilor intracardiaci străini (valve prostetice, pacemaker sau defibrilator intracardiac), relevată în fluxul sanguin [6].

Incidenţa EI este 1,9 – 6,2 cazuri la 100000 de persoane/an şi mortalitatea este înaltă, 20 – 25% [6, 5]. La 1/3 din pacienţi EI se dezvoltă pe fond de maladii cardiace preexistente (cardiopatii reumatismale, congenitale şi degenerative) [2]. Mai frecvent, în 85-90 % cazuri, EI afectează cordul stâng (CS) (valva mitrală şi/sau valva aortică), şi numai în 5-10% cazuri cordul drept (valva tricuspidă şi/sau valva arterei pulmonare) [11].

Creşterea numărului de proceduri invazive; instalarea cateterilor intravenoase şi intracardiace menţinute timp îndelungat; aplicarea hemodializei; implantarea pacemaker-lui permanent şi defibrilatorului cardiac; cardiopatiile congenitale cu şunturi stânga-dreapta;

66

extensiunea narcomaniei şi toxicomaniei în ţara noastră care determină afectarea cu predelecţie a endocardului cordului drept prezintă o problemă actuală în medicină.

Scopul lucrariiStudierea particularităţilor evoluţiei endocarditei infecţioase de cord drept.

Material şi metode de cercetareStudiul a inclus 50 pacienţi cu EI definită: 49 - internaţi în secţia cardiologie nr. IV a

Institutului de Cardiologie în perioada noiembrie 2008 - martie 2010 şi un pacient din spitalul Erasmus, Bruxelles, Belgia, examinat în timpul stagiului practic. Pacienţii au fost repartizaţi în 2 loturi de studiu: I lot – 8 pacienţi (16%) cu EI de CD, lotul II – 42 pacienţi (84%) cu EI de CS. În studiul efectuat au predominat bărbaţii (68%), raportul bărbaţi/femei fiind 2:1 cu vârstă medie de 43,1±0,6 ani. Diagnosticul de EI s-a stabilit în baza criteriilor modificate DUKE. Pacienţii din studiu au fost examinaţi după o fişă specială, întocmită de noi, care a inclus: datele paşaportale, diagnosticul de trimitere, acuzele la internare, factorii declanşatori, debutul maladiei, datele obiective, cercetările paraclinice, complicaţiile şi tratamentul administrat.

Rezultate şi discuţiiConform scopului propus am examinat pacienţii cu EI de cord stâng şi cord drept pentru a

delimita particularităţile evoluţiei EI de CD. Analizând rezultatele afectării compartimentelor cordului la pacienţii incluşi în studiu, am constatat că EI de CD se întâlneşte mai rar în 16%, comparativ cu EI de CS – 84%, raportul fiind 1:5.

Separat am analizat gender-ul pacienţilor cu EI de cord drept şi stâng.

Figura 1. Gender-ul pacienţilor cu EI din loturile de studiu.

Din figura 1 se observă o afectare predominantă a bărbaţilor – 6 pacienţi (75%) în lotul I (EI de cord drept) şi respectiv – 28 pacienţi (67%) în lotul II (EI de cord stâng), dar cu o prevalenţă mai înaltă la cei cu EI de CD, date relatate şi în literatură, explicate prin utilizarea mai frecvent de către bărbaţi a drogurilor intravenoase [4,12]. Astfel, EI la UDIV se dezvoltă mai frecvent la bărbaţi, raportul reprezentând 3:1 [4].

Analizând pacienţii din loturile de studiu conform vârstei, figura 2, specificăm că EI de CD s-a instalat preponderent la pacienţii cu vârsta mai tânără- 25% până la 20 ani şi 50% de 21-44 ani, vârsta medie a constituit 38,3±0,5 ani, comparativ cu 51,3±0,7 ani în EI CS.

Astfel, în baza cercetării efectuate, observăm că pacienţii tineri pot dezvolta mai frecvent EI de cord drept, rezultatele fiind similare cu datele din literatură şi explicate prin factorii predispozanţi (UDIV, cardiopatii congenitale), iar EI de cord stâng este prerogativa pacienţilor de vârstă medie şi înaintată, factorii de risc fiind cardiopatiile reumatismale şi degenerative cu frecvente comorbidităţi [1,4,7,8].

Diagnosticul de trimitere la majoritatea pacienţilor cu EI de CD (87,5%) a coincis cu cel stabilit ulterior, în comparaţie cu o divergenţă înaltă la bolnavii cu EI de CS (57,1%), explicaţia fiind suspiciunea înaltă a medicilor faţă de pacienţii febrili: UDIV, purtătorii de pacemaker şi cardiopatii congenitale. Acest fapt explică şi stabilirea mai precoce a diagnosticului de EI la pacienţii cu EI de CD, în 2,3 luni versus 3,1 luni la cei cu EI de CS.

67

Figura 2. Vârsta pacienţilor cu EI din loturile de studiu examinate.

Analizând factorii predispozanţi în EI, am obţinut uramătoarele date prezentate în figura 3. EI de CD în cadrul studiului nostru s-a dezvoltat preponderent la UDIV (37,5%), la purtătorii de pacemaker (25%), urmaţi de cei cu cardiopatii congenitale, tetrada Fallot (12,5%), infecţiile cutanate au constituit poarta de intrare a bacteriemiei în 25%, comorbidităţile mai frecvente fiind insuficienţa renală- 25% şi diabetul zaharat- 12,5%. Pe când, EI de CS s-a dezvoltat preponderent la pacienţii cu valvulopatii reumatismale (26,2%) şi purtatorii de proteze valvulare (14,3%), dintre infecţii au dominat infecţiile dentare (gingivite, extracţii dentare, nerespectarea igienii dentare) – 42,9 %, fiind urmate de infecţiile respiratorii- 23,8%, iar dintre comorbidităţi mai importante fiind ciroza (4,8%) şi cancerul (2,4%).

Figura 3. Factorii favorizanţi a pacienţilor cu EI.

Conform tabloul clinic (figura 4), toţi pacienţii cu EI de CD din studiu au prezentat sindromul febril cauzat de evoluţia acută a maladiei, trigerr-ul agresiv (stafilococcul auriu şi bacilii gram negativi), embolismul pulmonar recurent, iar la cei cu EI CS maladia a debutat în 10% cazuri afebril din cauza vârstei înaintate a pacienţilor şi patologiei imunocompromise, în acest lot predominând semnele insuficienţei cardiace, simptome neurologice, musculoscheletale şi vasculare.

Complicaţiile EI, în cadrul studiului nostru, au fost: insuficienţa cardiacă congestivă - 26 pacienţi (52%); trombembolii - 18 pacienţi (36%); glomerulonefrita şi insuficienţa renală - 13 pacienţi (26%); complicaţii neurologice - 9 pacienţi (18%); şoc septic - 3 pacienţi (6%).

Embolismul pulmonar recurent (figura 5) a fost complicaţia principală a EI de CD şi s-a dezvoltat la 7 pacienţi (87,5%), caracterizat prin pneumonii septice cu distrucţie în 50% cazuri,

68

abces pulmonar şi infarct pulmonar în câte 12,5% cazuri, iar în EI de CS această complicaţie a survenit rar, în 4,8% cazuri, la pacienţii cu afectare trivalvulară.

Figura 4. Manifestările clinice la pacienţii cu EI.

Figura 5. Embolismul pulmonar recurent la pacienţii cu EI.

În majoritatea cazurilor radiografia toracelui nu a evidenţiat semne caracteristice pentru infarctul pulmonar, fiind relevate diferite variante de infiltraţii pulmonare.

Figura 6. Pacientul Z, 23 ani. Focare infiltrative multiple cu semne de distrucţie.

69

Emboliile sistemice au fost semnalate la pacienţii cu EI de CS în 26,2% cazuri, preponderent la cei cu afectarea valvei aortale, dintre care mai frecvent au fost emboliile cerebrale- 45,5%, urmate de cele renale – 27,3%, iar la pacienţii cu EI de CD embolii sistemice nu s-au notat.

Deoarece, conform criteriillor Duke [3], EI definită include 2 criterii majore: hemoculturi pozitive şi demonstrarea implicării endocardului prin examenul ecocardiografic, am cercetat rezultatele hemoculturii la pacienţii incluşi în studiu (figura 7). La pacienţii cu EI CD hemocultura (HC) a fost pozitivă în 62,5%, cu prevalarea însămânţării stafilococului auriu, iar în EI CS agentul patogen s-a depistat numai în 23,8% cazuri, cu prevalarea streptococului viridans.

Figura 7. Trigger-ul pacienţilor cu EI de cord drept şi EI de cord stâng.

Hemocultura este testul de laborator fundamental pentru stabilirea diagnosticului de EI definită microbiologic pozitivă. Hemocultura poate fi negativă dacă: bacteriemia este intermitentă sau paucibacteriană; cauzată de microorganisme care necesită medii de creştere speciale; proba este recoltată după instituirea terapiei antibacteriene.

Al 2-lea criteriu major a EI sunt schimbările ecocardiografice caracteristice.

Figura 8. Pacientul Z., 23 ani, Pacienta S, 36 ani, Pacienta T, 65 ani,

vegetaţii mari pe VTs; vegetaţii izolate pe Vap; vegetaţii pe sonda pacemaker.

Analizând afectarea valvelor (figura 9) în EI de CD la pacienţii din studiu predomină afectarea VTs în 62,5%, urmată de cea a VAp - în 25% cazuri şi valva Eustache în 12,5%, atunci când EI CS atinge VAo în 50%, VM în 45,2% şi VTs (în combinare cu VAo şi VM) în 4,8% cazuri.

70

Figura 9. Localizarea vegetaţiilor la pacienţii cu EI incluşi în studiu.

În EI de CD s-au depistat vegetaţii la toţi pacienţii (100%), iar în EI CS doar la 72%, vegetaţiile mobile şi imobile la pacienţii din lotul I au fost câte 50%, iar la cei din lotul II au prevalat vegetaţiile imobile (41% versus 31%). Menţionăm că în cadrul vegetaţiilor mobile riscul declanşării trombembolismului creşte [9,10]. Deci analizând incidenţa trombembolismului versus mobilitatea vegataţiilor constatăm că din 38 pacienţi cu grefe microbiene la 66,6% (5 pacienţi) cu EI de CD şi la 85,7% (27 pacienţi) cu EI CS vegetaţiile au fost mobile, iar la 33,3% (2 pacienţi) şi 14,3% (4 pacienţi) imobile. Un alt factor a declanşării embolismului sunt dimensiunile vegetaţiilor. Conform dimensiunilor vegetaţiilor depistate la pacienţii din studiu menţionăm că în EI de CD predomină vegetaţii de dimensiuni medii în 50% cazuri, iar în EI de CS vegetaţiile mici în 64% cazuri.

Concluzii1.EI de CD are o incidenţă net inferioară în comparaţie cu EI de CS, se întâlneşte mai frecvent la

bărbaţi, cu media de vârstă la debut mai mică decât la pacienţii cu EI de CS.2.EI de CD se dezvoltă preponderent pe valve intacte, mai frecvent la utilizatorii de droguri

intravenoase, purtătorii de pacemaker cardiac şi pacienţii cu cardiopatii congenitale care au supotat infecţii supurative tegumentare şi odontogene, manipulaţii ginecologice, intervenţii chirurgicale, pneumonii stafilococice.

3.Agentul etiologic predominant la pacienţii cu EI de cord drept a fost stafilococul auriu, iar în EI de cord stâng- streptococul viridans.

4.În EI de CD grefa microbiană afectează valva tricuspidă şi valva arterei pulmonare, cu vegetaţii de dimensiuni medii, mobilitatea acestora fiind atestată în 50% cazuri.

5.EI de CD evoluează acut cu sindrom febril, pneumonii distructive, abcese pulmonare, modificări stetacustice cardiace modeste ce pot genera erori diagnostice în favoarea pneumoniilor.

6.În EI de CD este caracteristic trombembolismul pulmonar, iar pentru pacienţii cu EI de CS trombembolismul sistemic şi insuficienţa cardiacă congestivă.

Bibliografie1. Castillo JC, Anguita MP, Tores F, Siles JR, Mesa D, Valles F. Factores de riesgo

asociados a endocarditis sin cardiopatia predisponente. Rev Esp Cardiol 2002, 55: 304-7. 2. Czernichow Pierre. Santé et environnement, Maladie transmissibles. Elsevier

Masson, 2006, 107-118.3. Durack DT., Lukes AS., Bright DK and the DUKE ENDOCARDITIS SERVICE.

New criteria for diagnosis of infective endocarditis : utilization of specific echocardiographic findings. Am J Med, 1994, 96: 200-209.

4. Engemann John, Sexton Daniel J. Infective endocarditis in injection drug users. UpToDate, 2007.

5. Francois Jan. Cardiologie, edition 2, Elsevier Masson 2005, 239-250.

71

6. Ghidul European de Prevenţie, Diagnostic şi Tratament a Endocarditei Infecţioase, 2009.

7. Hill, EE, Herijgers, P, Claus, P, et al. Infective endocarditis: changing epidemiology and predictors of 6-month mortality: a prospective cohort study. Eur Heart J 2007; 28:196.

8. Wilson LE, Thomas DL, Astemborski J, Freedman TL, Vlahov D. Prospective study of infective endocarditis among injection drug users. J Infect Dis 2002; 185:1761–1766.

9. Heinle S, Wilderman N, Harrison JK et al. Value of transthoracic echocardiography in predicting embolic events in active infective endocarditis. Duke endocarditis service. Am J Cardiol. 1994, 74:799-801.

10. Jaffe WM, Morgan DE, Pearlman AS, Otto CM. Infective endocarditis 1983-1988:echocardiographic findings and factors influencing morbidity and mortality. J Am Coll Cardiol.1990, 15: 1227-1233.

11. Ştirbul A., Grejdieru A, Mazur M. Protocolul Clinic Naţional „Endocardita infecţioasă la adult”, Chişinău, 2008.

12. Шустваль Н.Ф., Дмитренко В.М., Екимова Н.А., Калюжный В.А Инфекционный эндокардит у инъекционных наркоманов. Обновление рекомендаций по профилактике инфекционного эндокардита у пациентов с клапанными пороками сердца, 2008.

PARTICULARITĂŢILE OSTEOARTROZEI LA FEMEI ÎN PERIOADA MENOPAUZALĂ

Olga Testemiţanu, I. Danilov, Lucia Mazur-Nicorici,Elena Ciobanu, Ecaterina Testemiţanu-Dumitraş

Medicină Internă nr. 3, Catedra Anatomia omului

Summary Peculiarities of osteoarthritis in women during menopausal period

The study of the joint pathology have not only a special interest for the rheumatologists, traumatologists, radiologists, neurologists, but for specialists of the physical culture, sport and recuperation. According to objectives in the group of study were included 28 pacients with knee osteoarthritis. The most common symptom of osteoarthritis is the pain. The radiological manifestations of different degrees have appeared latter than cartilage changes detected by USG. Osteoarthritis is pathology with significant impact on quality of life and negativ influence the joint motility and the movement of the patient.

RezumatStudierea aparatului locomotor reprezintă interes deosebit pentru reumatologi,

traumatologi, radiologi, neurologi, dar şi pentru specialiştii din domeniul culturii fizice, sportului şi recuperării. Conform obiectivelor trasate, în studiu au fost incluse 28 paciente cu gonartroză. Cel mai frecvent simptom ale osteoartrozei a fost durerea. Manifestările radiologice de diverse stadii au apărut mai tardiv decât modificările cartilajului depistate prin ultrasonografie. Osteoartroza este o patologie cu impact semnificativ asupra calităţii vieţii şi influienţând negativ motilitatea articulară şi deplasarea liberă a pacientului.

Actualitatea temeiAparatului locomotor, este alcătuit dintr-un complex de structuri cu funcţii diferite:

segmente osoase, articulaţii, muşchi striaţi, reţele nervoase şi reţele vasculare. Toate formaţiunile aparatului locomotor, formate din ţesut fibros, sunt structurate conform forţelor de tracţiune directă sau indirectă la care sunt supuse funcţional.

72

Studierea aparatului locomotor reprezintă un interes deosebit pentru reumatologi, ortopedişti, traumatologi, radiologi, neurologi, neurochirurgi şi oncologi, dar şi pentru specialiştii din domeniul culturii fizice şi sportului şi cel al recuperării. Scheletul asigură fixarea viscerelor, determină ţinuta corpului şi mişcările fine şi armonioase. Funcţiile mecanice ale sistemului osos: de sprijin, antigravitar, locomoţie şi protecţie. Funcţiile biologice: ţesutul osos reprezintă organul principal al metabolismului mineral, homeostatic, ţesutul osos este un depozit al sărurilor minerale din organism, funcţia hematopoietică, depozit de sânge, posedă capacitatea de creştere şi regenerare, aflându-se într-o permanentă modelare, adaptare, reorganizare, îmbătrânire. Restructurarea ţesutului osos este intens, osul reînnoindu-se pe deplin timp de 10 ani. Scheletul membrului inferior liber este format din trei segmente: echeletul coapsei care este prezentat de femur, scheletul gambei format din două oase lungi – tibia şi fibula şi scheletul piciorului constituit din tars, metatars şi oasele degetelor. Articulaţia genunchiului este cea mai complicată articulaţie, la realizarea ei participă femurul, patela situată anterior şi tibia. Osteoartroza reprezintă cea mai frecventă formă de patologie degenerativă şi este cauza principală a durerii si invaliditaţii la femei, constatânduse că incidenţa creşte cu vârsta, estimările fiind bazate pe dovezi radiologice, tomografie şi rezonanţă magnetică.

Figura 1. Schema articulaţiei Figura 2, 3. Schema articulaţie genunchiului în OA. (norma).

Suprafeţele articulare sunt situate la nivelul epifizei distale a femurului,epifizei proximale a tibiei şi pe faţa posterioară a patelei, iar epifiza distală a femurului participă la formarea articulaţiei prin cei doi condili şi prin suprafaţa patelară. Epifiza proximală a tibiei prezintă faţa superioară articulară cu cele două fose articulare separate între ele prineminenţa intercondilară. Incongruenţa dintre feţele articulare ale tibiei şi femurului este completatăde două meniscuri - meniscul medial şi meniscul lateral (figura 1).

Meniscurile au rol de amortizor între extremităţile osoase, participă la lubrifierea suprafeţelor articulare, asigurând repartizarea uniformă a sinoviei pe suprafaţa cartilajelor, reducând esenţial lezarea dintre feţele articulare. Capsula articulară se inseră pe femur la o distanţă de 1 – 1,5 cm de cartilajul hialin, iar pe tibie şi rotulă nemijlocit pe marginile cartilajului hialin care acoperă feţele articulare. Pe părţile laterale, faţa medială a capsulei aderă la faţa periferică a meniscurilor, care împart astfel cavitatea capsulară în două porţiuni: supra- şi submeniscală, comunicând între ele prin porţiunea lor centrală. Membrana sinovială a capsulei formează numeroase pliuri ce conţin ţesut adipos. Cele mai dezvoltate sunt pliurile alare, care prolabează în cavitatea articulară între femur, tibie şi patelă. Ele sunt localizate inferior de patelă de ambele părţi ale ligamentului patelar. O prelungire a acestora este plica sinovială infrapatelară ce se îndreaptă spre aria intercondilară anterioară. În împrejurimea patelei se determină multiple plici sinoviale mai mici şi numeroase vile sinoviale. Articulaţia genunchiului este fortificată de ligamente dispuse ventral, lateral şi dorsal. Simptomele sunt localizate adesea la nivelul coloanei vertebrale şi articulaţiilor de suport (coxofemural şi genunchi). Iniţial, durerea apare numai în timpul activităţii fizice însă pe măsură ce patologia avansează, durerea se poate instala şi în repaus. Specialiştii estimează că fiecare libră (453 gr.) de greutate corporală majoreză sarcina cu cel putin 3 libre pe articulaţia genunchiului şi ceva mai mult pentru

73

articulaţia coxofemurală. Studiile arată că scăderea în greutate poate diminua simptomele osteoartrozeii genunchiului, dar probabilitatea de a dezvolta aceste simptome. Cel mai frecvent simptom ale osteoartrozei este durerea, în special la nivelul genunchilor, articulaţiilor coxofemurale, mâinilor, şi la nivelul coloanei vertebrale, acesta fiind în strânsă relaţie cu activitatea desfăşurată în articulaţia respectivă,manifestându-se mai puternică la sfârşitul zilei de lucru sau după perioade de activitate intensă. Pe măsura avansării bolii, durerea poate să apară în repaus; cu sensibilitate şi tumefiere ocazională; deformări articulare (în special în stadiile tardive ale osteoartriozei). Un simptom caracteristic este cracmentul , însoţite de durere, care apar într-o articulaţie normală, care pot fi nedureroase. Factorii de risc responsabili se dezvoltarea şi osteoartrozei sunt, traumatismele mici şi repetate sau o singură leziune la nivelul unei articulaţii, ce poate afecta structura articulară normală; vârsta (la peste 50% de persoane cu vârsta peste 50 de ani există semne radiologice de osteoartroză); obezitatea; istoria familială de osteoartroză (mai multe cazuri de osteoartroză în rândul membrilor aceleiaşi familii); forţa musculară scăzută, se întâlneşte la pacienţii cu leziuni neurologice (neuropatii), carenţa vitaminei D şi scăderea cantităţii de estrogen la femeie, în special în perioada menopauzală şi post menopauzală.

Scopul lucrării Evaluarea afectării articulaţiei genunchiului la femei în perioada menopauzală.

Materiale şi metodeÎn conformitate cu obiectivele investigaţionale ce au fost trasate am examinat 48 de

pacienţi consecutivi cu OA. Dintre ei 28 s-au conformat criteriilor de diagnostic ale OA, R. Altman, 1991 care au format lotul de bază. Studiul s-a desfăşurat la catedra Medicină internă nr. 3 USMF „Nicolae Testemiţanu”, la baza Institutului Cardiologie. Criteriile de diagnostic ale osteoartrozei (Altman, 1991)

Simptome clinice şi radiologice: 1. dureri în articulaţia genunchiului pe parcursul lunii precedente, mai frecvent ziua; 2. osteofite sau: a) lichidul sinovial caracteristic pentru artroză (deschis, dens, numarul celulelor mai mic de 2000/ml); b) redoarea matinală mai puţin de 30 min; c) crepitaţie la mişcările active. Manifestările radiologice în osteoartroză sunt prezentate în figura 4.

A BFigura 4. Radiografia articulaţiei gen. Figura 5 . USG genunchiului OA

74

În imagine (figura 4) articulaţia genunchiului A-norma, B-OA st. Ro III.

Pacienţii au fost cercetaţi clinic, radiologic şi ultrasonografic după un protocol elaborat de noi şi validat ulterior. Au fost examinaţi consecutiv 48 pacienţi cu OA, dintre care 42 femei, 6 bărbaţi. Gonartroza primară s-a confirmat la 28 femei şi un bărbat, alte 14 femei au avut asocierea gonartrozei cu coxartroza-6 cazuri, artrită reactivă-4, spondiloză cu dureri radiculare-3 şi o pacientă cu OA posttraumatică. Dinte bărbaţi - 3 au avut gută, unul - artrită psoriatică şi unul OA secundară posttraumatică cu gonartroză. Aşadar, conform obiectivelor trasate, în studiu au fost incluse 28 paciente cu gonartroză.

75

Rezultate şi discuţiiCaracteristica generală a pacientelor cu gonartroză este afişată în tabelul 1.

Tabelul 1Caracteristica generală a pacientelor cu Gonartroză

Indicii N=28 Intervale variaţionaleVârsta medie, ani 61,8±12.3 39 – 77Durata bolii, luni 98, 5±0.3 3-188Vârsta instalării menopauzei 49,1±0.63 39-54IMC, kg m2 29.8±2.6 24-42VAS, cm 5.5±0. 3 2-8

Din tabel rezidă că la momentul examinării vârsta a fost cuprinsă între 39-77 ani, vârsta

medie fiind 61,8 ani. Conform obiectivelor studiului, pacientele erau în perioada menopauzală , astfel am fost interesată să analizam vârsta debutuli ei. Datele denotă un decalaj de instalare a menopauzei de vârsta impunător de la circa 15 ani. Cu toate că vârsta medie a pacientei a fost circa 60 de ani, menţionăm vârsta tânără de realizare a menopauzei. Ulterior am îndreptat rectoul spre analiza duratei bolii pentru acest grup de pacienţi, ce s-a dovedit a fi între 3-188 luni. Cecetând grupele de studiu în funcţie de indexul masei corporale (IMC), am considerat că pacienţii subponderali (sub 18,5 kg/m2), şi nu am avut în studiu IMC normal (18,5-24,9 kg/m2) ,preobezitate (25,0-29,9 kg/m2), obezitate (peste 30 kg/m2). Am reliefat că la pacienţii examinaţi IMC variază între 24-42 kg/m2, indicele mediu fiind 29,8 kg/m2 , ceea ce confirmă obezitatea în mediu pe grup. Conform Scarei Vizual Analogice (figura 6) a fost apreciată starea generală a pacientului care a evaluat VAS de 5,5 cm cu intervale variaţionale (i-v) la valorile VAS de la 2 la 8 cm. Rezultatele au notat durere medie conform scalei visual analogice.

Figura 6. Scara Visual Analogică

Datele tabloului clinic al pacienţilor incluşi în lotul de studiu sunt afişate în tabelul 2. Tabelul 2

Manifestările clinice şi paraclinice în gonartrozăIndicii N=28 (i-v),%

Durerea după VAS, cm 5,5 (i-v 2-8 cm)

Durata redorii matinale, min 17, 7 ± 1,2 (i-v 5-29)Cracment 25 (89,2%)Modificări radiologice, stadii 23 (82,1%)USG efectuată la 15 pacienţi 15 (100)

76

Tabloul clinic în OA s-a prezentat prin durere, redoare matinală de diverse durate şi intensităţi, fiind prezent şi cracmentul sesizat de pacient şi doctor. Redoarea matială a fost  prezentă la pacienţii cu durata de la 5 la 29 de minute. De remarcat că  modificările radiologice  s-au depistat mai frecvent decât cracmentul constituind 96 vs 89%, respectiv. Referitor la datele obţinute prin ultrasonografia articulaţiilor genunchiului s-a pus în  evidenţă modificări caracteristice OA la toţi cei 15 pacienţi examinaţi prin această metodă.

Concluzii 1) Osteoartroza se caracterizează printr-o instalare precoce la femei tinere, sub

vârsta de 50 de ani. Parametrii clinici sunt durerea de intensitate medie şi redoarea matinală de cel puţin 5 minute asociate cu cracment.

2) Confirmarea diagnosticului de osteoartroză s-a făcut prin radiografia genunchiului. Manifestările radiologice de diverse stadii au apărut mai tardiv decât modificările cartilajului depistat prin ultrasonografie articulară.

3) Osteoartroza este o patologie cu impact semnificativ asupra calităţii vieţii şi influienţează negativ motilitatea articulară şi deplasarea liberă a pacientului.

Bibliografie1. Altman R, Alarcon G, Appel routh , et. Al. the Ameican College o Rheumatology

criteria or the classification and reporting o osteoarthritis o the knee. Arthritis Rheum. 1991, 34 p. 505-514.

2. Behrman: Nelson Textbook of Pediatrics , 2004, 17 th ed.p 1947.3. Brown SA,Rosen CJ:Osteoporozis.Med Clin North Am 2003 p. 1039-1063,2003.4. Delmas P. Treatment of postmenopausal osteoporosis.Lancet 2002 p. 2018-2026.5. Kegan TH,Kessley JL,Sidney S,et al.Foot problems as risk factors of

fractures .Am J Epidemiolog, 2002, p. 926-31.

SINDROAME NEUROPSIHIATRICE ÎN LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC: EVALUAREA LOR PRIN UTILIZAREA INSTRUMENTELOR NEUROPSIHOLOGICE

VALIDATE Ala Soroceanu

Catedra Medicină Internă N3 USMF’’ Nicolae Testemiţanu’’

SummaryDiagnosis problems in neuropsychiatric SLE remains a challenge for clinicians. Our

purpose was to study the neuropsychiatric syndromes in patients with systemic lupus erythematosus and their impact on quality of life. We examined 60 patients who met the ACR diagnostic criteria, Hochberg M. 1997. Special investigations focused assessment of disease activity, index of organic damage, cumulative glucocorticosteroid dose administered, assessing quality of life according to SF-36 questionnaire. Activity of disease in SLE patients showed that in patient with the nervous system involvement was medium/high in 81. 2%, while in group without nervous system involvement - medium/low in 85.7% cases. Analyzing the data of index of organic damage (DI) got low level in both groups found it, when high and very high found only in patients with nervous system affecting. Clinical correlations between DI and nervous system involvement in systemic lupus was found. Application of SF-36 questionnaire in patients with systemic lupus erythematosus showed that low quality of life is determined by the involvement of the nervous system, predominantly by mental health.

77

RezumatProblema diagnosticului afectării neuropsihiatrice în cadrul LES, rămîne o provocare

pentru clinicieni. Obiectivul lucrării: studierea sindroamelor neuropsihiatrice la pacienţii cu lupus eritematos sistemic şi impactul lor asupra calităţii vieţii. Am examinat 60 pacienţi care au respectat criteriile de diagnostic ACR, Hochberg M.,1997. Investigaţiile speciale au vizat aprecierea activităţii bolii, indexul lezării organice, doza cumulativă de glucocorticosteroizi administraţi, aprecierea calităţii vieţii conform chestionarului SF-36. Referitor la activitatea LES am constatat că la pacienţii cu afectarea sistemului nervos în cadrul lupusului a fost medie /înaltă în 81.2%, iar în lotul fară afectarea sisitemului nervos – medie/joasă la 85.7% cazuri. Analizând datele IL am depistat nivel jos în ambele grupuri, atunci când IL înalt şi foarte înalt am constatat numai la pacienţi cu efectarea sistemului nervos. Au fost apreciate corelaţii clinice ale indicelui lezării organice şi implicarea sistemului nervos în lupus. Aplicarea chestionarului SF-36 la pacienţii cu lupus eritematos sistemic a demonstrat că calitatea vieţii joasă este determinată de implicarea sistemului nervos, preponderent prin sănătatea mentală

Actualitatea temei Studierea manifestărilor neuropsihiatrice în lupusul eritematos sistemic (LES), care este o maladie autoimună severă cu afectare multisistemică şi injurii majore de etiologie necunoscută, cu manifestări clinice şi paraclinice variate, asociate cu hiperproducţie de autoanticorpi şi cu un potenţial fatal major, reprezintă un domeniu de interes ştiinţific şi o problemă de importanţă medico-socială [Crow M., 2008, Bertsias G., 2008, M. Khamashta, 2010].

Criteriile de diagnostic ale LES conform Colegiului American de Reumatologie- American College of Rheumatology-ACR, Hochberg M.1997, presupun anormalităţi neuropsihiatrice. În ultimii 15 ani s-a evocat majorarea frecvenţei, extinderea manifestărilor clinice care determină pronosticul rezervat în interesarea neuropsihiatrică. La etapa modernă, în literatura de specialitate afectarea sistemului nervos în LES se consideră una dintre manifestările ce determină evoluţia bolii cu impact reticent asupra pronosticului. Conform datelor mai vechi (Dubois A., 1976) afectarea neuropsihiatrică a constituit 15%, atunci când datele mai noi relevă o creştere până la 95% ( Manzi S., 2008). Lupusul neuropsihiatric include sindroame neurologice de tip central, periferic şi manifestări psihiatrice, afectând sistemul nervos la orice nivel cu predilecţie pentru afectarea de tip central, tulburările la nivel periferic având o incidenţă mai scăzută. Afectarea sistemului nervos poate fi focală sau difuză, cu manifestari clinice semnificative sau de o manieră discretă. De manţionat că disfuncţia cognitivă, depresia şi anxietatea se consideră manifestări frecvente, urmate de cefalee şi tulburări de dispoziţie, dar pot fi diagnosticate psihozele, stări confuzionale acute şi altele. Cu toate că implicarea sistemului nervos a fost în vizorul specialiştilor (Toloza S., 2004, Vila L., 2005, LUMINA, 2009) prevalenţa afectării nu este pe deplin elucidată. Pe de o parte diagnosticul afectării evidente a sistemului nervos pe fond de activitate înaltă a bolii nu prezintă dificultăţi, pe de altă parte, o afectare discretă a sistemului nervos aşa ca tulburările cognitive minore, depresia moderată cu dereglări neurologice minimale pot fi evidenţiate doar la o examinare meticuloasă efectuată prin utilizarea instrumentelor moderne şi tehnologiilor performante.

Studierea detaliată a implicării sistemului nervos poate stabili diagnosticul precoce şi direcţiona conduita terapeutică în vederea amendării sau atenuării manifestărilor clinice, prevenirii complicaţiilor, majorării supravieţuirii acestor pacienţi şi menţinerii calităţii vieţii lor.

Reieşind din cele expuse mai sus problema diagnosticului afectării neuropsihiatrice în cadrul LES, rămâne o provocare pentru clinicieni.

Obiectivul lucrării Studierea sindroamelor neuropsihiatrice la pacienţii cu lupus eritematos sistemic şi

impactul lor asupra calităţii vieţii.

78

Material şi metode de cercetareÎn conformitate cu ipoteza de lucru şi cu obiectivele investigaţionale am examinat 60

pacienţi care au respectat criteriile de diagnostic ale lupusului eritematos sistemic (ACR, Hochberg M.,1997) care au format lotul de studiu. Prin urmare, diagnosticul de LES s-a stabilit în prezenţa a patru şi mai multe criterii ACR, prezente simultan sau succesiv la pacienţii examinaţi au fost cercetaţi holistic iar datele obţinute au fost incluse în tabele de codificare conform unui protocol special elaborat de noi şi validat, care a inclus atât date generale, indicii paraclinici, examinări generale şi speciale. Investigaţiile speciale au vizat aprecierea activităţii bolii, indexului lezării organice, doza cumulativă de glucocorticosteroizi administraţi, cercetarea anticorpilor anti-P ribosomal, dar şi aprecierea calităţii vieţii conform chestionarului forma scurtă cu 36 întrebări, stratificate în 8 domenii, Short Form-36 (SF-36).Criteriile de includere în studiu:

• Lupus veridic conform criteriilor ACR, 1997• Vârsta de la 18 ani• Acordul pacientului• Tratament cu GCS• Lipsa tratamentului neurologic preexistent

Criteriile de excludere din studiu:• Refuzul pacientului• Diagnostic neurologic preexistent• Sarcină/ lactaţie• Hepatite sau alte maladii autoimune active • Infecţii virale sau bacteriene active confirmate• Administrarea remediilor contraceptive orale• Insuficienţă renală cu dializă

Componentul neurologic al studiului a presupus depistarea şi cuantificarea afectării sistemului nervos conform criteriilor neuropsihiatrice ale lupusului eritematos sistemic- neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE ACR, 1999), examenul neurologic general, efectuarea testelor neuropsihologice – scala Hamilton pentru confirmarea şi stabilirea intensităţii depresiei, scala Hamilton pentru detectarea anxietăţii, examinarea statutului mini mental - Mini Mental State Examination (MMSE) pentru estimarea funcţiilor cognitive. Referitor la efectuarea electroneuromiografiei (ENMG), imagisticii prin rezonanţă magnetică (IRM) şi tomodensitometriei cerebrale (CT) au fost făcute la indicaţia neurologului. În urma evaluărilor efectuate au fost evidenţiate două loturi de pacienţi cu LES: cu afectarea sistemului nervos (lotul I, n=32) şi fără afectarea sistemului nervos (lotul II, n=28), aprecierea calităţii vieţii conform SF-36 s-a efectuat în ambele grupe.

Rezultate obţinuteReieşind din obiectivele lucrării am analizat pluridimensional manifestările clinice şi

paraclinice atât la debutul patologiei, cât şi cele din perioada de stare a bolii asupra 60 pacienţi. Incidenţa şi prezenţa cantitativă a criteriilor lupusului, inclusiv cele anamnestice sunt redate în tabelul 1.

Din tabel rezidă că cele mai frecvente manifestări clinice înregistrate în lotul de studiu au fost artritele/artralgiile (90.0%), urmate de rash malar 83.3%, fotosensibilitate 70.0%, ulceraţii orale 61.7%, eritemul discoidal s-a depistat rar, numai la un pacient. Dintre serozite mai frecvent s-a constata efuzia pleurală 31.7%. Pacienţii cu LES au manifestat afectare renală în 36.7%, iar afectarea sistemului nervos în 53.3% cazuri, care s-au instalat la diverse etape ale bolii. Cercetările paraclinice au pus în evidenţă modificări imunologice la toţi pacienţii examinaţi. S-au reperat anticorpi anti - ADN-dublu catenar la 68.3% şi factorul antinuclear la toţi pacienţii examinaţi prin această metodă.

79

Tabelul 1Manifestările clinice şi paraclinice la pacienţii cu LES,

conform criteriilor de diagnostic (n = 60)Manifestări evaluate N = 0 %

Rash malar 50 83.3Eritem discoidal 1 1.7Fotosensibilitate 42 70.0Ulceraţii orale 37 61.7Artrite/artralgii 54 90.0Serozite • efuzie pericardică • efuzie pleurală

1619

26.731.7

Afectare renală 22 36.7Afectare neuropsihologică 32 53.3Modificări hematologice • anemie (Нb < 100 g/l) 35 58.3• leucopenie (< 4 х 109/l) 31 51.6• limfopenie (<1500/ mm 3) 32 53.3• trombocitopenie (< 100 х 109/l) 19 31.6Modificări imunologice 41 68.3Anticorpi antinucleari (ANA) la 45 din 60 100

Analizând frecvenţa de depistare a anticoagulantului lupic, anticorpilor antifosfolipidici şi a reacţiei Waserman fals pozitive, am dedus un diapazon diferit – 46.6%, 48.3% şi, respectiv, 1.7% pacienţi. Modificările hematologice au fost prezente la pacienţii din lotul de studiu, iar cele mai frecvente au fost limfopenia, leucopenia şi anemia feriprivă - la jumătate de pacienţi, trombocitopenia s-a atestat la circa 1/3 din cazuri. În datele ce urmează am redat caracteristicile clinico- statutare a pacienţilor incluşi în studiu în două loturi tabelul 2.

Таbelul 2Caracteristica generală a pacienţilor din lotul de studiu (n = 60)

Parametrii evaluaţi Pacienţi cu afectarea sistemului nervos LES, N=32

Pacienţi fără afectarea sistemului nervos LES, N=28

Gender• femei 31 ( 96.9%) 27 (96.4%)• bărbaţi 1 (3.1%) 1 (3.6%)Vârsta la debutul LES, ani 32.75 30.03Vârsta la momentul cercetării, ani 38.1 40.8Durata bolii, ani 7.81 7.95Indexul lezării organice, puncte IL 0 lipsa afectării organice 7 (21.9%) 16 (57.1%)IL 1 afectări organice joase 13 (40.6%) 11 (39.3%)IL 2 afectări organice medii 7 (21.9%) 1 (3.6%)IL 3 afectări organice înalte 3 (9.4%) 0IL 4 afectări organice foarte înalte 2 (6.2%) 0Activitatea bolii SLEDAI, puncteSLEDAI 0-10

7 (18.8%)

7 (25.0%)

SLEDAI 11-30 17 (53.1%) 17 (60.7%)SLEDAI >30 9 (28.1%) 4 (14.3%)Evoluţia bolii • acută 2 (3.3%)• subacută 47 (78.3%)• cronică 11 (18.3%)

80

Pacienţii au fost divizaţi după acelaşi principiu LES cu afectarea sistemului nervos (lotul I, n=32) şi fără afectarea sistemului nervos (lotul II, n=28). Datele relevă proporţia femei/bărbaţi specifică maladiei care este: 31(96.9%) femei şi 1 (3.1%) bărbaţi în lotul I şi respectiv 27(96.4%) femei, 1(3.6%) bărbaţi în lotul II. Analizând vârsta de debut, am constatat că boala s-a instalat de la vârsta de 13 până la 56 ani, vârsta medie fiind similară 32.75 şi 30.03 ani în lotul I şi II, respectiv (p>0.05). Conform datelor de vârstă la momentul examinării, pentru pacienţii din lotul I s-a reliefat 38.1 ani, iar pentru lotul II- 40.8 ani (p>0.05). Analiza duratei bolii a reliefat decalaj semnificativ de la o lună până la 36 ani, reiterând 7.81 şi 7.95 ani, respectiv în loturile de studiu. Aşa dar, au fost examinaţi pacienţi ce au avut durata medie a procesului lupic de circa 8 ani (94.56 luni). Am constatat că la pacienţii cu afectarea sistemului nervos în cadrul lupusului activitatea a fost predominant medie/înaltă la 81.2%, iar în lotul fară afectarea sisitemului nervos preponderent medie/joasă la 85.7% cazuri. Analizând datele IL am depistat nivel jos: în ambele grupuri, atunci când IL înalt şi foarte înalt s-a constatat numai la pacienţi cu efectarea sistemului nervos. În ambele loturi au lipsit afectările organice, mai frecvent la pacienţii fără implicarea sistemului nervos. Prin utilizarea caracterelor de evoluţie a bolii conform clasificării modelate de Nasonova V.A., (1972), cu evoluţie acută, subacută şi cronică, la pacienţii din studiul realizat de noi, maladia a evoluat subacut (47 pacienţi – 78.3%), mai rar – aceasta se developa primar cronic (11 pacienţi – 18.3%) şi numai la 2 (3.3%) pacienţi procesul a avut debut acut.

Pentru abordarea complexă a lotului examinat, pacienţii au fost cercetaţi holistic, conform design-ului studiului, rezultatele acestor cercetări fiind prezentate în tabelul 3.

Таbelul 3Cercetările speciale efectuate pacienţilor din lotul general de studiu (n = 60)

Parametrii evaluaţi Pacienţi cu LES, n Pacienţi cu LES, %

Аctivitatea LES conform SLEDAI-2k la momentul examinării • joasă 32 53.3 • medie 18 30.0 • înaltă 10 16.7 Indexul lezării, puncte • 0 lipsa afectării organice 23 38.3 • 1 afectări organice joase 24 40.0 • 2 afectări organice medii 8 13.3 • 3 afectări organice înalte 3 5.0 • 4 afectări organice foarte înalte

2 3.4

Calitatea vieţii SF-36joasă 26 43.3 sănătatea mentală 16 26.6 sănătatea fizică 10 16.7înaltă 34 56.67 Doza cumulativă de GCS• Sub 5g 15 25• între 5 şi 15g 22 36.6• peste 15g 23 38.3

Analizând datele obţinute, notăm că activitatea bolii la pacienţii din lotul de studiu s-a estimat în medie la 20 puncte, inclusiv cu activitate joasă (de < 10 puncte) în 53.3%, activitate medie (de la 11 la 30 puncte) – 30.0% şi cu proces de activitate înaltă (de >30 puncte) - erau 16.7% cazuri din pacienţii examinaţi. Activitatea bolii a fost evaluată conform Indicelui Activităţii Bolii în Lupusul Eritematos Sistemic- Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index - SLEDAI, care a reflectat că activitatea generală a fost medie 20.2±1.33 în

81

intervale variaţionale 4 - 44 puncte. Spectrul de injurii organice este reflectat de indexul lezării organice (IL), care a constatat lipsa afectării organice (indexul lezării 0) la 38.3% din pacienţii cu LES, 40.0% au fost notaţi cu 1 punct, ei manifestând mai frecvent pericardită, alopecie şi afectarea sistemului musculo-scheletal, la alţii 13.3% pacienţi IL a constituit 2 puncte, reflectând afectarea oculară, prezenţa patologiei cardiovasculare, depresie, afectarea sistemului musculo-scheletal şi leziuni tegumentare, alopecie sau lezarea vaselor periferice şi patologie renală. La 5.0% pacienţi IL s-a notat cu 3 puncte, aceştia prezentând un spectru mai larg de fenomene, aşa ca psihozelor, tulburărilor cognitive accentuate, accidentelor cerebrovasculare, hipertensiunea pulmonară, afectarea vaselor periferice, ulcere trofice (ce durează de peste 6 luni). Au fost şi 2 (3.4%) pacienţi la care indexul lezării s-a dovedit de punctaj maxim - 4 puncte, care consemnau osteoporoză şi diabet zaharat, evenimente cardiovasculare majore, necroză avasculară, anxietate şi cataractă. Calitatea vieţii a fost stratificată în înaltă (mai mult de 50 puncte) şi joasă (sub 50 puncte). Calitatea vieţii joasă a fost determinată atât de sănătatea mentală, cât şi fizică prin predominarea celei mentale, condiţionată de afectarea sistemului nervos. Referitor la doza sumară de glucocorticosteroizi (GCS) de remarcat că pacienţii au acumulat preponderent doze medii şi înalte de GCS.

DiscuţiiÎn ultimul timp, graţie ipotezei că afectarea sistemului nervos este o cauză semificativă de

morbiditate şi mortalitate a condus la extinderea cercetărilor epidemiologice la fel aplicarea instrumentelor LES NP şi testelor specifice. Rămâne, însă, o problemă pronosticul maladiei, deoarece LES cu mare potenţial invalidant afectează grav calitatea vieţii pacienţilor. Prevenirea recidivelor se traduce prin prelungirea remisiunilor, cu o inserţie în societate mai aproape de normal şi cu costuri sociale reduse prin limitarea timpului de spitalizare. În ciuda progreselor recente în opinia noastră prezentarea neuropsihiatrică a bolii continuă să pună probleme de diagnostic precoce şi tratament adecvat pentru reumatologi. În lucrarea prezentată ne-am propus să evaluăm impactul afectării sistemului nervos în lupusul eritematos sistemic. Tabloul clinic al lupusului s-a prezentat foarte divers prin afectarea diferitor organe şi sisteme: artritele/artralgiile, urmate de rash malar, fotosensibilitate 70.0% şi ulceraţii orale 61.7%. Dintre serozite mai frecvent s-a constatat efuzia pleurală la 31.7% cazuri. Pacienţii cu LES au manifestat afectare renală şi modificări hematologice.

Prin examinarea clinică şi paraclinică a sistemului nervos la pacienţii cu LES din lotul selectat, am dedus, că cazurile clasice de afectare neuropsihiatrică în cadrul acestei boli, descrise în literatură, precum disfuncţiile cognitive, cefaleea, convulsiile, depresia, psihoza, determinate de procesele inflamatorii au fost prezente în proporţie de 53.3% cazuri. În studiul iniţiat am încercat să analizăm toţi factorii de ordin clinic, monitorizând starea pacienţilor, atât la cei la care lupusul s-a instalat recent - până la un an, cu diverse durate, inclusiv şi la cei cu vechimea de peste 10 ani. Studiul efectuat a analizat pacienţii cu LES repartizaţi în lotul I cu afectarea şi lotul II fără afectarea sistemului nervos. Pentru aprecierea activităţii lupusului, am ales indicele SLEDAI (Uribe, 2004). Rezultatele investigaţiei ne-au confirmat că folosirea acestiu indice este practicabil şi în aprecierea dinamică asupra activităţii procesului pe durata tratamentului. Conform obiectivelor investigaţionale am analizat relaţiile posibile de corelare: manifestare clinică – activitate - lezare organică. Rezultatele cercetărilor sub acest aspect au estimat că activitate înaltă a procesului lupic se corelează cu implicarea sistemului nervos (autor 2009). Activitate înaltă au avut 28.1% pacienţi cu implicarea sistemului nervos şi de două ori mai piţini -14.3% fără afectarea sistemului nervos. Au fost apreciate corelaţii clinice ale indicelui lezării organice cu implicarea sistemului nervos în lupus. Astfel am consemnat că indicele lezării organice este influenţat atât de manifestările clinice ale lupusului, cât şi de complicaţiile şi de tratamentele adresate bolii, în special administrarea de glucocorticosteroizi. Indexul lezării organice se majorează prin instalarea eveni mentelor cerebro-vasculare, dar şi a altor manifestări neuropsihiatrice- psihozelor, tulburărilor cognitive accentuate, care diminuează accentuat calitatea vieţii pacientului.

82

Datele noaste nu coincid cu rezultatele studiilor unde afectarea sistemului nervos este în cadrul activităţii joase ale LES (Karassa F.,1999) şi sunt identice cu rezultatele afişate de autori ce prezintă corelare directă a activităţii lupice şi implicarea sistemului nervos (Hanly J., 2010). În sumar datele noastre indică frecvenţa înaltă a sindroamelor neuropsihiatrice şi impactul lor negativ asupra calităţii vieţii. Din motive că rezultatele noastre prestează date că incidenţa afectării sistemului nervos este mai joasă decât au prezentat alţi autori (Manzi S., 2000) noi reiterăm că doza cumulativă de GCS a fost medie şi înaltă, astfel pacienţii erau cu activitate joasă, ceea ce ne permite să confirmăm că tratamentul administrat pare a fi adecvat. Deci manifestările neuropsihiatrice pot fi rezolvate prin tratamentul raţional al LES, deaceea este necesar de a cerceta şi implimenta biomarcheri noi care ar stabili implicarea precoce a sistemului nervos în LES şi ar oferi noi posibilităţi de tratament şi precoce şi corespunzător.

Concluzii 1. Tabloul clinic al LES denotă un mare polimorfism, inclusiv ponderea importantă a

modificărilor imunologice, constatate la toţi pacienţii, hematologice, confirmate prin leucopenie -51.6%, trombocitopenie -31.6% şi anemie -58.3% cazuri, a artralgiilor (90.0%), incidenţă înaltă erupţiilor cutanate (rash malar) atestate la 83.3%, a fotosensibilităţii (70.0%) şi a patologiei renale fiind notată la rata de 36.7%. Dintre serozite mai frecvent s-a constata efuzia pleurală 31.7%.

2. Afectarea neuropsihologică s-a constatat la peste o jumătate de pacienţi (53.3 %), cea mai frecventă fiind disfuncţia cognitivă, anxietatea, urmate de cefalee şi tulburări de dispoziţie dar şi psihoze, pseudoschisofrenie, stări confuzionale acute.

3. Analiza corelaţiei manifestare clinică - activitate - indexul lezării a relevat o corelaţie între activitatea procesului lupic şi afectarea pielii şi absenţa corelaţiei între activitatea bolii cu indicele lezării organice, în schimb indicele lezării organice este influenţat preponderent de manifestările clinice ale lupusului şi tratamentul lui, îndeosebi de administrarea glucocorticosteroizilor.

4. Aplicarea chestionarului SF-36 la pacienţii cu lupus eritematos sistemic a demonstrat că calitatea vieţii joasă este determinată de implicarea sistemului nervos, preponderent prin sănătatea mentală.

Bibliografie1. Joseph FG, Lammie GA, Scolding NJ. CNS lupus: a study of 41 patients. Neurology

2007, vol. 69, p.644–542. Hanly J G, Urowitz M B, Su L, et al. Prospective analysis of neuropsychiatric events in

an international disease inception cohort of patients with systemic lupus erythematosus Ann Rheum Dis 2010, vol.69,p.529-535

3. Hanly J., Harrison M. Management of neuropsychiatric lupus. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2005, vol. 19, No. 5, p.799–821

4. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology. Criteria for the Classification of Systemic Lupus erythematosus. Arthritis and Rheum, 1997, vol.40, p.1725

5. González LA, Vilá LM, Reveille JD, GS Alarcón.Time to neuropsychiatric damage occurrence in LUMINA (LXVI): a multi-ethnic lupus cohort Lupus 2009, vol.18, p.822

6. Manzi S. Systemic lupus erythematosus. Rheumatology, 2000, vol. 39, p. 353-3597. Tam LS, Wong A, Mok VC, et al. The relationship between neuropsychiatric, clinical,

and laboratory variables and quality of life of Chinese patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008, vol. 35, p.1038–45

8. Pego-Reigosa JM, Isenberg DA. Psychosis due to systemic lupus erythematosus: characteristics and long-term outcome of this rare manifestation of the disease. Rheumatology (Oxford) 2008, vol. 47, p.1498–502

9. Uribe A., Vila L., MCGwing G. et.al. The systemic lupus activity measure-revised, the Mexican systemic lupus erythematosus disease activity index (SLEDAI), and a modified

83

SLEDAI-2K are adequate instruments to measure disease activity in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 2004, vol. 31(10), p.1934-1940

APLICAREA CRITERIILOR NEUROPSIHIATRICE ACR, 1999 ÎN LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

Ala Soroceanu, Lucia Mazur-Nicorici, Vitalie Lisnic, Sergiu Soroceanu, Elena Samohvalov, Minodora Mazur

Catedra Medicină Internă nr.3, Catedra Neurologie USMF “Nicolae Testemiţanu”

SummaryNervous system involvement in systemic lupus erythematosus (SLE) is recognized for

over 100 years. American College of Rheumatology criteria (ACR) 1997 classification of SLE, include neuropsychiatric (NP) manifestations as seizures and psychosis. ACR lupus research and commission convened in 1999 an ad - hoc multidisciplinary committee to develop standard nomenclature for neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE). Purpose of the our study was to evaluate neuropsychiatric syndromes in patients with SLE by the NPSLE criteria. We examined 60 consecutive patients with SLE who met the ACR criteria, forming the study group. Special investigations focused assessment of disease activity, estimated implementation of Hamilton depression scale, Hamilton rating scale for anxiety, and cognitive dysfunction assessment by Mini Mental Status Scale. During the study was identified 21 (35. 0%) cases of depression, 7 (11. 7%) of anxiety and 17 (28. 3%) patients of cognitive dysfunction. Application of neuropsychological tests showed early detection of nervous system involvement and adequate treatment of systemic lupus erythematosus.

RezumatImplicarea sistemului nervos în lupusul eritematos sistemic (LES) este recunoscută de

peste 100 de ani. Criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) 1997 pentru clasificarea LES, includ manifestări neuropsihiatrice (NP) convulsiile şi psihoza. ACR şi comisia pentru cercetare a lupusului a convocat în 1999 un comitet ad-hoc multidisciplinar, pentru a dezvolta nomenclatura standard pentru lupusul eritematos sistemic neuropsihiatric. Obiectivul lucrării: evaluarea sindroamelor neuropsihiatrice la pacienţii cu lupus eritematos sistemic prin aplicarea criteriilor neuropsihiatrice ale lupusului eritematos sistemic (NPLES).În studiu am inclus 60 pacienţi consecutivi cu LES care au respectat criteriile ACR, 1997, formând lotul de studiu. Investigaţiile speciale au vizat aprecierea activităţii bolii, aplicarea scalei Hamilton de estimare a depresiei şi de evaluare a anxietăţii, precum şi aprecierea disfuncţiilor cognitive prin scala Mini Mental Status. Pe parcursul studiului au fost identificate 21 (35.0 %) cazuri de depresie, 7(11.7%) cazuri de anxietate şi 17(28.3%) cazuri de disfuncţii cognitive. Aplicarea testelor neuropsihologice a demonstrat depistarea precoce a implicării sistemului nervos şi tratamentul adecvat al lupusului eritematos sistemic

Actualitatea temei Implicarea sistemului nervos în lupusul eritematos sistemic (LES) este recunoscută de

peste 100 de ani. Primul raport de stupor şi comă în LES a fost prezentat de Kaposi în 1875. Pe parcursul anilor de studiere a lupusului o multitudine de sindroame neuropsihiatrice au fost raportate la pacienţii cu LES. Aceste manifestări pot să apară la pacienţii cu activitate, dar şi să se menţină pe perioada de remisie, şi se pot prezenta la aceeaşi persoană ca unice sau multiple evenimente neurologice. Una din dificultăţile studierii lupusului eritematos sistemic neuropsihiatric (NPLES) a fost lipsa unui consens în definirea acestei patologii. Criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) 1997 pentru clasificarea LES, includ manifestări (NP) convulsiile şi psihoza. Cu toate acestea, este recunoscut de clinicieni varietatea mult mai

84

mare de manifestări neuropsihiatrice la pacienţii cu LES. Din aceste motive ACR şi comisia pentru cercetare a lupusului a convocat în 1999 un comitet ad-hoc multidisciplinar, care, la rândul său, a solicitat recomandări de la consultanţi, pentru a dezvolta nomenclatura standard pentru lupusul eritematos sistemic neuropsihiatric. Lipsa de specificitate a majorităţii manifestărilor NP, incertitudinea cu privire la mecanismele patogenetice şi datele insuficiente ce susţin strategiile terapeutice pot servi repere pentru cercetările ulterioare.

Obiectivul lucrării Evaluarea sindroamelor neuropsihiatrice la pacienţii cu lupus eritematos sistemic prin

aplicarea criteriilor neuropsihiatrice ale lupusului eritematos sistemic NPLES/ACR, 1999

Material şi metode de cercetareConform ipotezei de lucru pe perioada 2008- 2010 am examinat 60 pacienţi consecutivi

cu LES care au respectat criteriile ACR, 1997, formând lotul de studiu. Diagnosticul de LES s-a stabilit în prezenţa a patru şi mai multe criterii ACR, prezente simultan sau succesiv. Activitatea bolii a fost evaluată conform Indicelui Activităţii Bolii în Lupusul Eritematos Sistemic- Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index – SLEDAI. Au fost aplicate criteriile neuropsihiatrice ale lupusului eritematos sistemic după ACR, 1999 Criteriile NPSLE ACR (1999)

Afectarea sistemului nervos central:1- meningită aseptică, 2- boala cerebrovasculară, 3- sindrom demielinizant,4–cefalee, 5- dereglări motorii, 6- mielopatie, 7 – convulsii, 8 - stari confuzionale acute, 9 - anxietate,10 - disfuncţii cognitive,11 - dereglări de dispoziţie, 12 – psihoza. Afectarea sistemului nervos periferic:13- polineuropatie inflamatorie acuta, 14 - neuropatii autonome,15- mononeuropatii, 16- miastenia gravis, 17- neuropatii craniale, 18 – plexopatii, 19- polineuropatii. Sindromul depresiv a fost evaluat prin Scala Hamilton de estimare a depresiei- Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) [Hamilton M., 1967] care este un test psihometric atât pentru confirmarea depresiei, cât şi pentru stabilirea intensităţii acesteia. Scala include 17 itemi pentru depresie cotaţi pe 3-5 grade de evaluare a componentelor cognitive, comportamentale, dar mai ales somatice. Simptomele incluse în scala Hamilton:1. indispoziţie, 2. sentimentul vinovăţiei, 3. idei suicidale, 4. dificultăţi de adormire, 5. insomnii în timpul nopţii, 6. insomnii de trezire(dimineaţa), 7. scăderea performanţei de muncă, 8. lentoare, 9. agitaţie, 10. anxietate la nivel psihic, 11. anxietate la nivel somatic, 12. simptome somatice gastrointestinale,13.simptome somatice generale,14. simptome genitale (pierderea libidoului),15. hipocondrie,16. pierderea greutăţii,17. conştiinţa bolii. Rezultatele se evaluează cantitativ în funcţie de expresivitatea fiecărui simptom, prin sumarea punctajului. Suma puntelor poate fi de la 0 (lipsa simptomelor) până la 52 puncte.Interpretarea rezultatelor: 0 – 1- nu este depresie, 1-7 - depresie normală, 8-17 - depresie slabă, 18-25 - depresie moderată, peste 26 – depresie severăScala de Anxietate Hamilton - Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) evaluează severitatea simptomelor şi identifică atât manifestări psihice cât şi cele somatice. Conţine 14 itemi dezvoltaţi de Hamilton în 1959. Autorul a selecţionat o serie de simptome asociate cu anxietatea si le-a grupat in 14 clase: 1. dispoziţia anxioasa, 2. tensiunea, 3. frica, 4. insomnia, 5.simptomele cognitive, 6.dispoziţie depresivă, 7.simptome musculare, 8.simptome somatice senzoriale, 9. simptome cardiovasculare, 10.simptome respiratorii, 11.simptome gastrointestinale, 12. simptome genito- urinare, 13. simptome vegetative, 14.comportamentul în timpul întrevederii. Fiecare item este evaluat pe o scală de 5 puncte, de la 0 = niciun simptom până la 4 = simptome severe şi dizabilitante. Scorul total se extinde de la 0 la 56. Un scor peste 14 indică o anxietate cu semnificaţie clinică, persoanele sanatoase generând scoruri in jurul valorii de 5. Scorul de 14-17 să semnifice o anxietate usoara, 18-24 o anxietate moderata şi 25-30 o anxietate severă. În depistarea disfuncţiilor cognitive a fost utilizată scara mini mental status - Mini Mental State Examination (MMSE) adaptată de către Folstein (1975). Scala reprezintă un examen clinic standardizat, care evaluează o performanţă de moment a pacientului. MMSE este alcatuit din 30 itemi grupati în cinci categorii:1.orientarea temporo-spaţială, 2. înregistrarea datelor, 3. atenţia si

85

calculul mental, 4. memoria de scurta durata, 5. limbajul şi praxia vizuo-constructivă. Scorul maxim total fiind de 30 puncte.Valoarea prag de 23/24 defineşte limita inferioară a normalului. Între 30 şi 24 de puncte nu se relevă tulburări cognitive. Între 23 şi 18 puncte relevă tulburări cognitive uşoară, iar între 17 şi 0 puncte se relevă deficit cognitiv sever. Aplicarea MMSE este necesară şi utilă nu numai pentru determinarea statutului cognitiv al pacienţilor dar şi pentru corecţia şi monitorizarea tulburărilor clinice şi subclinice în decursul evoluţiei lupusului eritematos sistemic neuropsihiatric. Toţi pacienţii au fost examinaţi de neurolog. În urma evaluărilor efectuate au fost evidenţiate două loturi de pacienţi cu LES: cu afectarea sistemului nervos (lotul I, n=32) şi fără afectarea sistemului nervos (lotul II, n=28)

Rezultate obţinuteAplicarea celor 19 criterii ale lupusului neuropsihiatric a depistat 32 (53.3 %) cazuri de

afectare a sistemului nervos dintre toţi pacienţii incluşi în studiu. Datele noastre au relevat proporţia femei/bărbaţi specifică maladiei: 31(96.9%) femei şi 1 (3.1%) bărbaţi în lotul I şi respectiv 27(96.4%) femei, 1(3.6%) bărbaţi în lotul II.

1

2

3

1

2

3

Lotul I Lotul II 1-SLEDAI 0-10- 7 (18.8%) 1-SLEDAI 0-10- 7 (25.0%)2- SLEDAI 11-30-17 (53.1%) 2- SLEDAI 11-30-17 (60.7%)3- SLEDAI >30- 9 (28.1%) 3- SLEDAI >30- 4 (14.3%)

Am constatat că la pacienţii cu afectarea sistemului nervos în cadrul lupusului activitatea a fost predominant medie/înaltă la 81.2%, iar în lotul fără afectarea sistemului nervos preponderent medie/joasă la 85.7% cazuri.

Pe parcursul studiului au fost identificate 21 (35.0 %) cazuri de depresie prin Scala Hamilton (de estimare a depresiei). Depresie slabă, unde HRSD a fost cu valori mai mari de 7 puncte, a fost stabilită la 5 (8,3%) pacienţi, moderată, cu HRSD>17 s-a constatat la 9 (15.0%) pacienţi şi severă, unde HRSD>25, la 7(11.7%) pacienţi. Scala de anxietate Hamilton (HARS) a depistat anxietatea la pacienţii cu lupus în 7(11.7%) cazuri, evaluînd şi severitatea simptomelor. Conform HARS de la 14 până la 17 puncte a semnificat o anxietate usoară, depistată la 2(3.3%) pacienţi. Scorul HARS între 18-24 puncte denotă anxietate moderată, fiind identificată la 4(6.7%) pacienţi şi HARS cu valorile 25-30 puncte evidenţiind anxietate severă, depistată la 1(1.7%) pacient.

Conform scalei MMSE s-a apreciat deficit cognitiv la 17(28.3%) pacienţi, la care scorul total a fost mai mult de 24 puncte. Dintre aceştea 13(21.7%) pacienţi au relatat deficit cognitiv moderat, valorile MMSE fiind 18-23, iar la 4 (6.7%) pacienţi s-a determinat deficit cognitiv sever intervalele variaţionale fiind MMSE – 0-17 puncte.

Discuţii Datele noastre au relevat afectarea sistemului nervos în lupusul eritematos sistemic la

53.3 % cazuri. Aceste date coincid cu rezultatele altor studii realizate recent de către Zhou HQ, Hanly J G, Urowitz M B (2008) care au reliefat 55% afectare a sistemului nervos în lupusul eritematos sistemic şi diferă de rezultatele afişate de S. Manzi circa 95% de afectare a

86

sistemului nervos în cadrul LES. În lotul nostru de studiu a predominat depresia 21 (35.0 %), dar au fost constatate disfuncţii cognitive la 17 (28.3%) pacienţii. Datele literaturii relatează corelaţii înalte a disfuncţiilor cognitive cu depresia în cadrul lupusului eritematos sistemic. Testele neuropsihologice sunt utile în depistarea clinică şi subclinică a simtoamelor depresive, a anxietăţii precum şi a disfuncţiilor cognitive la pacienţii cu LES şi sunt recomandate pentru cercetarea în loturi şi trialuri şi cercetări în loturi mici.

Concluzii 1. Afectarea sistemului nervos în lupusul eritematos sistemic s-a constatat la peste o jumătate de

pacienţi (53.3 %). 2. Rezultatele au descoperit prevalenţa de 38,8% a depresiei la pacienţii cu LES, asociată cu

activitatea înaltă a bolii.3. Aplicarea testelor neuropsihologice presupune depistarea precoce a implicării sistemului

nervos şi ajustarea tratamentului adecvat al lupusului eritematos sistemic.

Bibliografie1. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Neuropsychiatric Lupus

Nomenclature. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum, 1999, vol.42, p.599-608.

2. Fragoso-Loyo HE, Sanchez-Guerrero J. Effect of severe neuropsychiatric manifestations on short-term damage in systemic lupus erythematosus. JRheumatol, 2007, vol.34, p.76–80.

3. Hanly J G, Urowitz M B, Su L, et al. Prospective analysis of neuropsychiatric events in an international disease inception cohort of patients with systemic lupus erythematosus Ann Rheum Dis, 2010, vol.69, p. 529-535

4. Karassa FB, Ioannidis JP, Touloumi G, Boki KA,Risk factors for central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus.Q J Med, 2000, vol.93, p.169–174.

5. Manzi S. Systemic lupus erythematosus. Rheumatology, 2000, vol. 39, p. 353-3596. Urowitz M., Gladman D., el. al. Systemic lupus international collaborating clinics

(SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis (SLICC RAS): First follow-up report. Arthritis and Rheum, 2005, vol. 52, Nr. 9, S608.

7. Zhou HQ, Zhang FC, Tian XP, et al. Clinical features and outcome of neuropsychiatric lupus in Chinese: analysis of 240 hospitalized patients. Lupus, 2008, vol. 17, p.93–99.

APLICAREA CRITERIILOR SINDROMULUI ANTIFOSFOLIPIDIC OBSTETRICALElena Samohvalov

Catedra Medicină Internă nr.3 USMF ”Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe antiphospholipid syndrome (APS) is characterized by recurrent arterial and/or venous

thrombosis and pregnancy morbidity manifested by early or late losses. Laboratory diagnosis of APS relies on the demonstration of a positive test for antiphospholipid antibodies (aPL). In clinical practice, the gold standard tests are those that detect anticardiolipin antibodies (aCL) and/or the lupus anticoagulant (LA). Although other specificities for aPL have been described their clinical utility and standardization has still to be established. Persistence of aPL positive tests must be demonstrated, and other causes and underlying factors considered. Correct identification of patients with APS is important, because prophylactic anticoagulant therapy can prevent thrombosis from recurring, and treatment of affected women during pregnancy can improve fetal and maternal outcome.

87

RezumatStudierea manifestărilor sindromului antifosfolipidic obstetrical (SAFLo) – afecţiune care

se prezintă clinic cu recurenţe de tromboze venoase sau arteriale şi/sau patologie obstetricală. Confirmare de laborator în SAFL sunt nivelurile ridicate de anticorpi anticardiolipinici şi/sau anticoagulantul lupic. Sindromul antifosfolipidic reprezintă un domeniu de interes susţinut şi o problemă cu importante valenţe medico-sociale. Utilizarea criteriilor de diagnostic în SAFLo presupune diagnostic precoce şi tratament adecvat.

ÎntroducereMaladiile autoimune reprezintă una din cauzele majore de morbiditate şi mortalitate la

femeile tinere. În ultimele decenii, un interes aparte îi revine sindromului antifosfolipidic obstetrical (SAFLo), care rămîne în vizorul savanţilor ca problema de studiu. Sindromul antifosfolipidic este caracterizat prin asocierea trombozelor multiple la orice nivel vascular (atât arteriale cât şi venoase), a avorturilor spontane recurente cu prezenţa anticorpilor antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipină, anticoagulantul lupic) şi uneori trombocitopenie, afectează în special femeile tinere, având implicaţii asupra sarcinii . În urma studiilor realizate la 5% din populaţia generală se constată sindromul antifosfolipidic, dintre care 75–90 % sunt femei, iar 10–25% din paciente cu avorturi spontane sau alte patologii obstetricale suportă SAFL.

Manifestarile clinice ale sindromului antifosfolipidic sunt diverse şi pot implica în procesul patogen orice organ şi sistem. Din aceste motive, abordarea terapeutică a pacientului cu SAFL este multidisciplinară prin adresarea la medicul de familie, internist, cardiolog, reumatolog, neurolog, hematolog, obstetrician, ginecolog, imunolog.

În ultimile decenii au fost decrise criteriile clinice ale SAFL, care includ: tromboze recurente arteriale şi/sau venoase în orice ţesut sau organ, confirmate imagistic sau histopatologic în absenţa semnelor de inflamaţie ale peretelui vascular; patologie de gestaţie: unul sau mai multe decese ale unui făt morfologic normal după 10 săptămâni de gestaţie, una sau mai multe naşteri premature ale unui făt morfologic normal după a 3 săptămână de gestaţie prin preeclampsia, eclampsia sau insuficienţa placentară, trei sau mai multe avorturi spontane consecutive până la 10 săptămâni de gestaţie (după excluderea anomaliilor anatomice sau hormonale materne şi a cauzelor cromozomiale). Conform datelor mai vechi (Barini R., CaetanoM. 2004 şi a lui Wilson W., Gharavi A. 2001), 25-30% din femeile cu avort spontan au avut sindrom antifosfolipidic. Confirmarea diagnosticului necesită prezenţa anticorpilor anticardiolipinici de tip Ig.G şi/sau Ig.M în titruri medii sau mari la două sau mai multe determinări efectuate la cel puţin 6-12 săptămâni distanţă; prezenţa anticoagulantului lupic la două sau mai multe determinări efectuate la cel puţin 6-12 săptămâni distanţă sau anticorpii anti-ß2 glicoproteina-I tip IgG şi/sau IgM în ser la titru înalt. Se consideră că cercetarea anticorpilor antifosfolipidici a luat fiinţă la începutul sec. XX, odată cu elaborarea testului de diagnostic Wasserman. În 1952 C. Conley C.L. şi Hartmann R.C. au depistat factorul ce inhibă in vitro reacţia de coagulare a sângelui ce poate fi absorbit din ser cu fosfolipide, la pacienţii cu LES şi alte maladii autoimune (în absenţa lupusului), asociat cu tromboze, în prezenţa anticoagulantului lupic(AL). Aceşti anticorpi pot fi întâlniţi la aproximativ 5% din populaţia sănătoasă. Incidenţa creşte cu vârsta însă prezenţa lor se asociază de regulă unei stimulări imune cronice. Studiile efectuate pe femei cu avorturi spontane recurente au identificat anticorpii anticardiolipinici în 15% dintre acestea. Clasificarea sindromului antifosfolipidic (Khamashta, 2010)

1.Primar 2.Secundar 3.Obstetrical 4.Catastrofic 5.Seronegativ 6.Asimptomatic Criteriile de diagnostic ale sindromului antifisfolipidic (Miyakis, 2006) Criteriile clinice

Unul sau mai multe episoade de tromboză arterială/venoasă sau de vase mici ce pot surveni în orice organ sau ţesut

88

Patologie obstetricală (avorturi spontane, sarcini stagnate recurente, moartea intrauterină a fătului, insuficienţa placentară, naşterea prematură, naşterea copilului mic, eclampsie, preeclampsie în sarcină, ş.a)

Criteriile de laborator Prezenţa anticoagulantului lupic pozitiv (AL) la cel puţin 2 determinări la o distanţa de

6-12 săptămâini. Prezenţa anticorpilor anticardiolipinici crescuţi la cel puţin 2 determinări la o distanţa de

6-12 săptămâini. Sau prezenţa anticorpilor antiβ2 glicoproteina I în titru moderat sau înalt la cel puţin 2

determinări la distanţa de 6-12 săptămâini.Criteriile de clasificare ale sindromului antifosfolipidic obstetrical în subgrupuri1. Unul sau mai multe decese înexplicabile a nou-născutului morfologic normal; sau după 10 săptămâini de gestaţie, cu morfologia normală a fătului, documentată ultrasonografic sau prin examinarea directă a fătului. 2. Una sau mai multe naşteri premature a nou-născutului morfologic normal, pînă la 34 săptămâini de gestaţie din cauza: (1) eclampsiei sau pre-eclampsiei severe, definite după definiţia standartă sau (2) caracteristici recunoscute de insuficienţă placentară. 3. Trei sau mai multe avorturi spontane consecutive inexplicabile până la 10 săptămâini de gestaţie, cu excluderea anomaliilor materne anatomice sau hormonale şi excluderea cauzelor cromozomiale paterne şi materne.

Sindromul antifosfolipidic prezintă o problemă importantă atât prin aspectele sociale şi problemele familiei, cât şi prin prisma afectării calităţii vieţii femeilor în perioada reproductivă. Prevenirea complicaţiilor acestui sindrom semnalează o calitate mai bună a vieţii pacientei şi costuri sociale reduse prin limitarea duratei tratamentului. În ultimele decenii, datorită perfecţionării în imunologiei şi tehnicilor din cadrul acestor ramuri de cercetare fundamentală, s-au obţinut progrese importante privind diagnosticul SAFL, evoluţia şi abordarea terapeutică. Însă cu toate rezultatele obţinute, rămân nesoluţionate unele probleme ce ţin de variantele clinice ale SAFL, abordarea multidisciplinară a pacientei cu SAFL obstetrical şi pronosticul acestei maladii. Diagnosticul şi managmentul SAFL obstetrical a fost în vizorul specialiştilor, inclusiv prin crearea Registrului European de date clinice şi serologice, ce a inclus SAFL obstetrical şi primul proiect multicentric (A. Ruffatti, 2009), unde au fost prezentate rezultatele tratamentului aplicat, încă pînă în prezent problema diagnosticului precoce şi tratamentului adecvat al SAFLo rămâne soluţionată insuficient.

Reieşind din cele relatate ne-am propus un studiu cu aplicarea criteriilor revizuite Sydney, 2006 pentru sindromul antifosfolipidic în practica medicală.

Material şi metode Studiul a inclus 57 femei cu sindromul antifosfolipidic obstetrical definit care s-au adresat pentru o consultaţie a reumatologului în perioada anilor 2009 – 2010. Diagnosticul a fost stabilit în baza criteriilor revizuite a SAFL, Sydney, 2006. Pacienţii au fost examinaţi conform unui protocol special elaborat de noi, care a inclus atât date despre modul de viaţa, predispoziţia eredo-colaterală, cât şi despre starea generală a pacientului şi indici paraclinici. Investigaţiile speciale au inclus determinarea nivelului anticorpilor anticardiolipinici izotipul IgG şi IgM, anticoagulantului lupic, anti ds-DNA, IP, INR şi trombocitele . Printre factorii de risc evaluaţi au fost: utilizarea anticoncepţionalelor orale, fumatul, ereditatea agravată, prezenţa bolilor autoimune, prezenţa infecţiilor virale şi alte infecţii active, hipertensiunii arteriale şi dislipidemiei. Conduită evaluării sarcinii a inclus: consultaţia ginecologului, USG fătului cu Doppler, α-fetoproteina.

89

Rezultatele obţinuteCaracteristica generală a pacientelor cu sindromul antifosfolipidic obstetrical este redată în

tabelelul 1. Tabelelul 1

Caracteristica generală a lotului de studiu (n=57)

Indicii Valoarea medie Intervale variaţionale

Vârsta medie, ani 26,68±0,6 22-41Durata supravegherii, luni 6.8±1,3 0-21Numărul de sarcini total raportate decătre pacientele incluse în studiu la prima vizită

134 0-8

Pacientele însărcinate 20 de la 8 săpt.-32 săpt.Numărul copiilor născuţi % 12 21,05%Factorii de risc %Ereditate agravată, prin patologie obstetricală şi tromboze

12 21,05%

Fumatul 2 3,5%Boli autoimune (LES) 4 7,01%Infecţiile virale %Cytomegalovirus 2 3,5%Hepatite 0 0Toxoplasmoza, IgG 2 3,5%H.pylory 0 0Chlamidia trachomatis,IgG 3 5,26%Lues activ 0 0

Din tabelul rezidă că vârsta la momentul examinării, s-a reliefat vârstă medie – 26.68±0,6; cu intervale variaţionale 22-41 ani. În studiu au fost incluşi pacienţi cu durata medie de supraveghere 6.8±1,3 luni; cu intervalul variaţional 0-21 luni. Numărul de sarcini total raportate de către pacientele incluse în studiu a constituit 134 cazuri.

Analizând factorii de risc preexistenţi, constatăm că pe perioada de supraveghere 12 (21,05%) de femei au raportat prezenţa anamnesticului eredocolateral agravat; dintre patologiile autoimune lupusul eritematos sistemic la 4(7,01%); infecţii s-au depistat la 5 (8,77%) şi infecţii virale la 2(3,5%) cazuri.

Rezumând asupra celor relatate, am consemnat că simpla analiză a prezenţei factorilor de risc în sindromul antifosfolipidic obstetrical poate explica rata înaltă a morbidităţii în sarcina la aceste femei.

Manifestările clinice ale sindromului antifosfolipidic obstetrical sunt variate şi includ avorturile spontane, mai frecvent în primul trimestru de sarcină, sarcini stagnate recurente, moartea intrauterină a fătului, insuficienţa placentară, naşterea prematură, sau a copilului mic, preeclampsie în sarcină ş.a. Datele investigaţiilor proprii sunt prezentate în tabelul 2.

90

Tabelul 2Varietăţile clinice ale sindromului antifosfolipidic obstetrical la femei

Indicii Numărul femeilor (n= 57) %Numărul de sarcini pe durata examinării 44 77,19%Copii născuţi sănătoşi 8 14,03%Avort spontan în anamnestic 12 21,05%Sarcină stagnată în anamnestic 6 10,52%Avorturi spontane recidivante în anamnestic 4 7,01%Avorturi spontane şi sarcini stagnate în anamnestic

4 7,01%

Moartea intrauterină a fătului 1 1,75%Femei la care nu s-a produs sarcina 4 7,01%

Din datele afişate în tabel rezultă elocvent că pe durata examinării s-au instalat 44 sarcini şi s-au născut 8 copii sănătoşi.

1 – însărcinate2 – copii născuţi3 – fără sarcina

12

3

Analizând lotul studiat după manifestările clinice ale sindromului antifosfolipidic, s-a depistat că avorturile spontane sunt constatate la 12 (21,05%) cazuri; sarcini stagnate s-au estimat mai rar - la 6 (10,52%) de femei; avorturi spontane recidivante şi avorturi spontane asociate cu sarcini stagnate s-au constatat la 4(7,01%) şi 4(7,01%) respectiv. La 4 femei sarcina încă nu s-a instalat.

În perioada prepartum femeile însărcinate după consultaţia ginecologului, examinările (aCL, AL, IP, INR, trombocitele, anti ds-DNA) şi stabilirea diagnosticului au fost repartizate în 3 grupuri conform criteriilor de clasificare a SAFL.

Tabelul 3Tratamentul administrat la femeile cu SAFLo. (n=57)

Subgrupele AsimptomaticPatologiaobstetricalăîn anamneza

Prezenţa evenimentelor trombotice + patologia obstetricală în anamneza

Tratamentul Aspirina 3(5,26%) 0 0Tratamentul Aspirina+Heparina 0 43(75,43%) 0Tratamentul Aspirina+Heparina+Warfarina

0 4(7,01%) 7(12,28%)

Tratamentul administrat la femeile cu SAFLo a variat în conformitate cu prezenţa sau absenţa evenimentelor trombotice şi/sau patologiei obstetricale în anamneza. Aproare jumătate de femei 27(47,36%), au raportat prezenţa patologiei obstetricale în anamneză, conform

91

criteriilor Sydney, 2006, tratamentul necesar pentru acest grup de paciente constă în asocierea Aspirinei cu Heparină jos moleculară. În alte 7(12,28%) cazuri la pacientele cu evenimentele trombotice asociate de patologia obstetricală în anamneza, tratamentul optimal a constat în asocierea complexă a preparatelor (Aspirina+Heparina+Warfarina). La un număr mic de pacienţi, care se consideră asimptomatici 3(5,26%), deoarece nu raportează istoricul obstetrical agravat şi/sau evenimentele trombotice, doar prezenţa anticoagulantului lupic şi/sau anticorpilor anticardiolipinici - tratamentul necesar constă în administrarea dozelor mici de Aspirină.

În concluzie menţionăm, că fiind relevant faptul că la 93% (53 din 57) femei s-a instalat sarcina pe parcursul supravegherii pe durata de 14 luni. S-au născut 8 copii şi 44 de femei continuă să fiu însărcinate, considerăm că au fost omişi factorii de risc modificabili şi a fost administrat tratamentul adecvat.

Concluzii 1.Tabloul clinic al SAFLo se prezintă polimorfoligic, reprezentat prin patologie obstetricală, evenimente trombotice şi nivelul crescut de anticorpii anticardiolipinici şi anticoagulantul lupic. 2.La femeile încluse în lotul de studiu s-a constatat cel puţin un factor de risc, instalarea sarcinii constituind factor de risc important. 3.Examinarea femeii, discuţia în perioadă prepartum şi tratamentul stratificat, conform criteriilor SAFLo au favorizat instalarea sarcinii. 4.Monitorizareade echipă multidisciplinară (medic de familie, ginecolog, ultrasonografist şi reumatolog) şi tratamentul adecvat presupune evaluarea benefică a sarcinii.

Bibliografie1. Alguel G., Kostova G., Koder S., Vormittag R., Simanek R., Kurz C., Pabinger I.

PREGNANCY OUTCOME IN WOMEN WITH THE LUPUS ANTICOAGULANT AND A HISTORY OF THROMBOEMBOLISM (TE). Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; Volume 5, Supplement

2. Cervera R; CAPS Registry Project Group. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): update from the 'CAPS Registry'. Lupus. 2010;19(4):412-8.

3. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol 2002; 100: 408-413.

4. Khamashta M.A Laboratory diagnosis and management challenges in the antiphospholipid syndrome Springer; 2nd edition (January 5, 2006)

5. Laskin CA, Spitzer K, Clark C, et al. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA trial. J Rheumatol 2009; 36: 279-287.

6. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. (2006). "International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)". J. Thromb. Haemost. 4 (2): 295–306.

7. Nielsen, H. S., Christiansen, O. B. Prognostic impact of anticardiolipin antibodies in women with recurrent miscarriage negative for the lupus anticoagulant. Hum Reprod 20, 2005, 1720-1728

8. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies or (antiphospholipid antibodies). Br Med J 1997; 314: 253-257.

9. Ruffatti A, Tonello M, Cavazzana A, Bagatella P,. Pengo V. Laboratory classification categories and pregnancy outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome prescribed antithrombotic therapy . J Arthritis & Rheumatism,Vol. 62 Issue 3, Pages 302 – 307, 2009.

10. Salmon JE, Girardi G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation. J Reprod Immunol 2008; 77: 51-56.

92

PARTICULARITĂŢILE EVOLUŢIEI SINDROMULUI ANTIFOSFOLIPIDIC OBSTETRICAL LA PACINTĂ CU ANAMNESTIC AGRAVAT, CAZ CLINIC

Elena Samohvalov, Lucia Mazur-Nicorici, Snejana Vetrilă, Emilia Stici, Ala Soroceanu, Minodora Mazur

Catedra Medicină Internă nr.3, IMSP Institutul de Cardiologie

SummaryObstetrical antiphospholipid syndrome (OAPS) - is characterized by recurrent arterial

and/or venous thrombosis and pregnancy morbidity, manifested by early or late losses and increase of aCL level. The clinical features of APS are multisimptomatic and involve in pathogenic process most organs and systems. The aim of study was the presentation of clinical case of obstetrical antiphospholipid syndrome in young patient, whose pregnancy resulted, the birth of healthy child with highlighting diagnostic and therapeutic options.

RezumatStudierea manifestărilor sindromului antifosfolipidic obstetrical (SAFLo) – afecţiune care

se prezintă clinic cu recurenţe de tromboze venoase sau arteriale şi/sau patologie obstetricală şi niveluri crescute de anticorpii anticardiolipinici Tabloul clinic al SAFL este multisimptomatic implicând în procesul patogen majoritatea organelor şi sistemelor. Obiectivul studiului: Prezentarea cazului clinic - sindromul antifosfolipidic obstetrical la pacienta tânără, sarcina căreia s-a soldat cu naşterea copilului sănătos după intervenţia de diagnostic şi terapeutică.

ÎntroducereMaladiile autoimune reprezintă una din cauzele majore de morbiditate şi mortalitate la

femeile tinere. În ultimele decenii, un interes aparte îi revine sindromului antifosfolipidic (SALF), care este în vizorul savanţilor din lume.

Sindromul se instalează deseori prin prezenţa factorilor de risc aşa ca producţia de anticorpi antifosfolipidici, care sunt componenti ai tuturor membranelor celulare.

Studierea sindromului antifosfolipidic, ce prezintă o maladie sistemică autoimună, care se manifestă prin tromboze arteriale şi/sau venoase, patologie obstetricală (avort spontan, sarcini stagnate, moartea intrauterină a fătului, insuficienţa placentară, naştere prematură, naşterea copilului mic) asociat cu nivel crescut de anticorpii antifosfolipidici (AL, aCL IgG, aCL IgM, anti B2 GPI), rămâne un domeniu de interes ştiinţific susţinut.

În urma studiilor realizate pe diverse eşantioane şi arii climatogeografice sunt afişate date că circă 5% din populaţia generală suportă sindromul antifosfolipidic, 75-90% pacienţi cu SAFL sunt femei, de la 10 la 25% din femei cu avorturi spontane sau alte patologii obstetricale suportă SAFL, 25-50% din pacienţi cu LES au SAFL, 1/3 din ictusul instalat la pacienţii tineri (sub 50 ani) este asociat cu prezenţa anticorpilor anticardiolipinici.

Manifestarile clinice ale sindromului antifosfolipidic sunt multisimptomatice, implicând în procesul patogen majoritatea organelor şi sistemelor. Luând în considerare frecvenţa înaltă a SAFL în populaţie, complicaţiile grave, ce pot interveni în baza patologiei date, mai mulţi cercetători continuă investigaţiile în acest domeniu atât în plan de diagnostic cât şi tratament raţional.

Stabilirea diagnosticului precoce şi tratamentul adecvat conduce la realizarea fiziologică a sarcinii.

Drept exemplu prezintă cazul clinic pacientei I., 35 ani, care s-a adresat pentru consultaţia reumatoligului în perioada prepartum pentru planificarea sarcinii cu bilet de trimitere de la ginecolog, la policlinica universitară a USMF ”Nicolae Testemiţanu”.

Anamneza: Se consideră bolnavă din 2000 cînd prima sarcină s-a soldat cu avort spontan la termenul de 8-9 săptămîini. Următoarea sarcină s-a instalat în 2004, avortul spontan s-a decolat la 6-7 săptămîini. În 2006 la a treia sarcina s-a contatat sarcină stagnată în evoluţie la termenul de 8 saptămîini de gestaţie.

93

Ulterior, pacienta s-a adresat în 2009 pentru planificarea sarcinii la ginecolog, ulterior a fost consultată de reumatolog. A fost examinat anticoagulantul lupic – pozitiv (30%), aCL IgG – 28GPL, aCL IgM – 24GPL, IP – 100%, INR – 1,00, trombocitele - 360×10/l, Anti ds DNA – 29,0 Ul/ml.

În urma consultului repetat a fost stabilit diagnosticul: Sindromul antifosfolipidic obstetrical. Avorturi spontane repetate în termenul 6-9 săptămâini, sarcină stagnată la 8-9 săptămâini.

Diagnosticul a fost plasat în subgrupul II conform clasificărea SAFLo, Sydney, 2006, ce presupune patologie obstetricală şi nivel crescut de aCL şi anticoagulantul lupic pozitiv.

Tratamentul administrat, planificat pentru 3 luni prepartum a fost asocirea Tab. Aspirina75 mg + Sol.Clexan 0,4 ml. s/c – 10 zile a fiecărei luni pentru 3 luni consecutive.

Sarcina s-a instalat în a treia lună de tratament. La termenul de 12-13 săptămâîni nivelul aCL IgG – a scăzut de la 28GPL la 12,5GPL şi a fost luată decizia de a continua tratamentul cu Tab. Aspirina 75 mg/zilnic + Sol.Clexan 0,4 ml. s/c. A fost continuat tratamentul cu Tab. Aspirina 75 mg/zilnic şi prelungit durata Sol.Clexan 4000 Un. s/c – pe perioada de până la 19-20 săptămâini de sarcina (5 cursuri).

USG efectuată la termenul de 12 şi 19 săptămâini a arătat că dezvoltarea fătului este normală, corespunde termenului de gestaţie. Anomalii congenitale nu s-au depistat.

La 19-20 săptămâîni aCL IgG – a constuit 6,5GPL, s-a decis de continuat Aspirina până la sfârşitul sarcinii şi 6 săptămâini postpartum, şi monitorizarea prin Doppler la 32 şi 38 săptămâini, unde s-a constatat că fătul corespunde termenului de gestaţie şi circulaţia placentară nu este dereglată.

Sarcina s-a soldat cu naşterea copilului sănătos la termenul de 38 săptămâîni, pe calea naturală, cu masa la naştere 3150 gr.,. Caracteristica fătului la naştere – făt normal, după scorul Apgar corespunde cu 8 puncte.

În conclizie. O pacientă tânără cu 3 sarcini care a prezentat patologie obstetricală netratată, în sarcina a 4-a a fost diagnosticată cu SAFLo. După diagnosticul precoce şi tratamentul administrat a născut copil sănătos.

Diagnosticul precoce şi tratamentul adecvat presupune succesul sarcinii la paciente cu sindromul antifosfolipidic obstetrical.

Bibliografie1. Branch DW, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis,

management and controversies. Obstet Gynecol 2003; 101: 1333-1344.2. DW Branch, RM Silver and TF Porter “Obstetric antiphospholipid syndrome: current

uncertainties should guide our way”, Lupus 2010; 19; 446 3. DW Branch, RM Silver and TF Porter “Obstetric antiphospholipid syndrome: current

uncertainties should guide our way”, Lupus 2010; 19; 446 4. Graham R V Hughes (2009). Understanding Hughes Syndrome: Case Studies for

Patients. Springer. ISBN 1-848003-75-7. 50 case studies to help you work out whether you have it.

5. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. (2006). "International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)". J. Thromb. Haemost. 4 (2): 295–306

6. Kaul M, Erkan D, Sammaritano L, Lockshin MD: Assessement of the 2006 revised antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann Rheum Dis 2007; 66:927-30.

7. Nash MJ, Camilleri RS, Kunka S, Mackie IL, Machin SJ, Cohen H: The anticardiolipin assay is required for sensitive screening for antiphospholipif antibodies. J Tromb Haemost 2004; 2: 1077-81.

8. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.- М.: «Литера», 2004. – 440 с.

94

AFECTAREA CORDULUI ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ – PERICARDITA EXSUDATIVĂ. CAZ CLINIC

Liudmila Gonţa (Cond. ştiinţ. Dr. habilitat, Prof. universitar Liliana Groppa)

Catedra Medicina internă №1 FR şi SC USMF “Nicolae Testemiţanu”

SummaryHeart damage in psoriatic arthritis – exudative pericarditis. clinical case

Psoriatic arthritis has been defined as a unique inflammatory arthritis associated with psoriasis. Its exact prevalence is unknown, but estimates vary from 0.3% to 1% of the population. Increasing evidence for cardiovascular morbidity among patients with psoriasis and psoriatic arthritis has accumulated. Possibly, the additive effects of psoriatic arthritis by itself as a chronic inflammatory disease together with a higher frequency of traditional cardiovascular risk factors in these patients may account for the increased incidence of cardiovascular events. Recent studies have shown significantly increased risk of hypertension, myocardial infarction, angina, congestive heart failure, cerebrovascular accidents.

The clinical case of a patient with psoriatic pericarditis is presented in the article. According medical literature incidence of psoriatic pericarditis is 2% of the extraarticular manifestations.

RezumatArtrita psoriazică este unica artrita de geneză inflamatorie asociată psoriazisului.

Prevalenţa nu este cunoscută, dar se estimează de la 0,3% pînă la 1% din populaţie. S-a înregistrat o morbiditate cardiovasculară crescută la pacienţii cu psoriazis şi artrita psoriazică. Posibil, că artrita psoriazică ca boala cronică inflamatorie în asociere cu frecvenţa sporită a factorilor tradiţionali de risc cardiovascular la astfel de pacienţi poate contribui la incidenţa crescută a evenimentelor cardiovasculare. Studiile recente au demonstrat riscul semnificativ înalt al hipertensiunii arteriale, infarctului miocardic, anginei pectorale, insuficienţei cardiace congestive, accidentelor cerebrovasculare.

Noi prezentăm cazul clinic al pacientului cu pericardita psoriazică. După datele literaturii incidenţa pericarditei psoriazice constituie 2% dintre manifestările extraarticulare.

IntroducerePsoriazisul este o dermatoză inflamatorie cronică, caracterizată prin hiperproliferarea

keratinocitelor, cu evoluţie capricioasă, uneori invalidantă. Psoriazisul se întâlneşte la aproximativ 2% din populaţia Europei şi Americii de Nord, iar artrita se relevă la 6%-39% dintre psoriazici. Cercetări europene mai recente EuroPSO au demonstrat că psoriazisul tegumentar evoluează cu artrită la 30% din bolnavi, iar în SUA – la 11% [4,7].

Artrita psoriazică este o artropatie inflamatorie cronică însoţită de modificări clinice, ce includ artralgii, hiperemie, tumefiere, deseori cu redoare matinală prelungită şi manifestări radiologice caracteristice, ce apar la bolnavii cu psoriazis tegumentar sau pot fi premergătoare psoriazisului [6].

Etiopatogenia artritei psoriazice nu este cunoscută definitiv până în prezent. Leziunile psoriazisului cutanat sunt condiţionate de keratinizarea anormală, acantoza şi inflamaţia epidermisului. În afara leziunilor epidermice, în psoriazis sunt afectate unghiile şi articulaţiile. Interdependenţa dintre afectarea tegumentară psoriazică şi inflamaţia articulară este una din verigile principale în evoluţia artritei psoriazice [2,6].

Factorii care intervin în etiopatogenia artritei psoriazice sunt: predispoziţia genetică, infecţiile (bacteriene, virale, Pytirosporum ovale), medicamente (săruri de litiu, betablocante, etc.), traumatismele, factorul psihic, fumatul, alcoolul, tulburările endocrine. Consecinţa intervenţiei unuia sau a mai multor factori o reprezintă proliferarea şi diferenţierea anormală a sinoviocitelor şi keratinocitelor cu dezvoltarea leziunilor articulare caracteristice [1,8].

95

Mecanismele intime ale acestui proces nu sunt elucidate. La ora actuală artrita psoriazică este considerată o boală sistemică inflamatorie cronică, ale cărei componente extraarticulare sunt de cele mai multe ori subestimate. Comorbidităţile descrise „clasic” la pacienţii cu artrită psoriazică sunt: maladiile inflamatorii digestive (boala Crohn, rectocolita ulcerohemoragică), tulburările psihice de tip depresiv. De mai mulţi ani lista s-a extins cuprinzând obezitatea, diabetul zaharat, hiperlipidemia, HTA, infarctul miocardic, etc [3].

Coexistenţa la bolnavii de psoriazis a altor afectări organice creşte costul tratamentului şiimpune o abordare multidisciplinară a fiecărui caz.

Afectarea sistemului cardiovascular în cadrul artritei psoriazice se întâlneşte în 18-22% cazuri şi clinic se manifestă prin prezenţa la bolnavi a dispneei, palpitaţii cardiace, dureri în regiunea cordului de diferită intensitate, care sunt cauzate de dezvoltarea aortitei, miocarditei, pericarditei sau miocardiodistrofiei. În consecinţă, la bolnavii cu artrita psoriazică pot fi depistate diferite dereglări de ritm şi de conducere [1]. În cazul unei evoluţii grave a artritei psoriazice, cu un sindrom inflamator autoimun pronunţat poate să se dezvolte insuficienţa valvei aortice (7% cazuri), aceasta fiind mai rară în comparaţie cu afectarea valvei aortice din spondiloartrita anchilozantă [5,6]. Sunt descrise cazuri de pericardită gravă cu insuficienţa cardiacă progresivă, însă necesită de menţionat faptul, că conform datelor literaturii doar la 2% dintre pacienţii cu manifestări extraarticulare cardiace din artrita psoriazică prezintă date pentru pericardită [1]. În vederea acestui fapt noi am considerat important descrierea unui caz clinic a pacientului cu artrita psoriazică la care printre manifestările extraarticulare a artritei psoriazice s-a determinat pericardita.

Pacientul P. în vârsta de 60 ani, a fost internat în secţie reumatologie SCM “Sf. Treime” cu acuze la:

dureri cu tumefiere în articulaţiile metacarpofalangiene II, III, IV pe dreapta şi II –III pe stânga; articulaţiile radiocarpiene şi talocrurale;

artralgii moderate în articulaţiile genunchilor şi humerale; dureri difuze în coloana vertebrală preponderent regiunea cervicală şi lombară cu mialgii; redoare matinală prelungită › 1 oră; dispnee la efort fizic moderat, periodic palpitaţii cardiace, dureri precordiale la efort fizic

moderat şi la efort psihoemoţional, cefalee occipitală uşoară, astenie generală.

Din istoricul bolii pacientul se consideră bolnav aproximativ 3 – 4 ani, când treptat au apărut artrite în articulaţiile mici ale mâinilor, plantelor şi articulaţiilor radiocarpiene cu dureri în regiunea cervicală a coloanei vertebrale cu limitarea progresivă mişcărilor active, cu debut de redoare matinală prelungită. Pacientul menţionează că suferă de mai mult timp de psoriazis a scalpului şi tegumentar cu aproximativ de 25 ani.

În august 2009 a fost consultat de reumatolog ambulator, care a stabilit diagnosticul de artrita psoriazică, varianta poliarticulară şi a indicat tratament de fond cu Sol. Metotrexat 10 mg i/m o dată pe săptămână cu protecţie de folaţi, preparate antiinflamatoare nesteroidiene în cure scurte, preparate vasculare şi miorelaxante. Pacientul a urmat tratamentul de fond cu Metotrexat doar 2-3 luni după care desinestătător a suspendat-o. Pentru jugularea sindromului algic articular a urmat tratament cu preparate antiinflamatoare nesteroidiene cu efect pozitiv temporar.

Din anamnesis vitae: tuberculoza, hepatita virală, diabet zaharat, maladii venerice, SIDA – neagă; psoriazis tegumentar şi a părţii piloase a capului de aproximativ 25 ani. Anamnesticul eredo-colateral în vederea psoriazisului şi patologiilor osteo-articulare neagravat, anamnesticul alergologic neagravat, deprinderi dăunătoare neagă.

Luând în consideraţie datele prezente pacientul se internează pentru stabilirea diagnosticului şi alegerea tacticii tratamentului de fond cu şcolarizarea activă în vederea patologiei existente.

Starea obiectivă. Starea generală a pacientului la momentul internării de gravitate medie. Poziţia activă, se orientează în timp şi în spaţiu. Constutuţia normostenic (IMC 23 kg/ m²). Tegumentele roz-palide cu prezenţa erupţiilor psoriazice a părţii piloase a capului şi pe coate cu

96

descuamare furfuracee. Se manifestă afectarea psoriazică a lojelor unghiale. Ganglionii limfatici pereferici nu se palpează. Edemele pereferice lipsesc.

Aparatul locomotor: prezintă dureri la palpare cu tumefiere în articulaţiile metacarpofalangiene II, III, IV pe dreapta şi II –III pe stânga; articulaţiile interfalangiene distale şi proximale a degetelor II-III-IV pe dreapta cu prezenţa dactilitei, articulaţiilor radiocarpiene şi talocrurale bilateral. Dureri moderate la palpare în articulaţiile humerale, dureri difuze la palpare, preponderent în regiunea cervicală şi lombară a coloanei vertebrale. Crepitaţii şi dureri moderate la mişcări active în articulaţiile genunchilor.

Aparatul respirator fără particularităţi.Aparatul cardiovascular: la examenul zonei precordiale palpator şi percutor patologie nu

s-a depistat, freamăt cardiac sau pericardic – absent. Auscultativ zgomotele cordului ritmice, atenuate, FCC= Pls=80´, TA 130/80 mm. Zgomotul I atenuat la apex, suflu sistolic fin la apex, punctul V. Accentul zgomotului II la aorta.

Aparatele digestiv şi urogenital: fără particularităţi.În baza acuzelor, istoricului bolii şi examenului obiectiv s-a stabilit diagnosticul

prezumptiv de: Artrită psoriazică, varianta poliarticulară, evoluţie cronică. Psoriazis tegumentar şi a părţii piloase a capului.

Investigaţiile de laborator au relevat un sindrom inflamator manifest exprimat prin elevarea VSH-lui (42 mm/h), fibrinogenului (6,4 g/l), proteinei C-reactive (48 un/l), fără dereglări manifeste în lipidogramă: colesterol – 4,3 mmol/l, trigliceride – 2,0 mmol/l, HDL – colesterol – 1,38; LDL – colesterol – 4,61. Evaluând funcţia hepatică, renală, metabolică – dereglări nu s-au determinat.

Anticorpii IgM şi IgG anti – Chlamidia, Mycoplasma şi Ureaplasma – au fost negativi. Din probele imunobiologice antistreptolizina-O - 1:200, latex-test – negativ.

Investigaţiile instrumentale la fel ca şi cele de laborator au fost direcţionate spre a exclude alte cauze de afectare articulară şi pentru stabilirea existenţei patologiilor concomitente.

Examenul ECG: ritm – sinusal, FCC - 64b/min, AEC – orizontală. Schimbări ale miocardului atrial, încărcarea atriului stâng. Microvoltaj. Sechele de tulburări de conducere intraventriculară. Bloc de ram drept a fasciculului Hiss. Semne de hipertrofie a ventriculului stâng. Tulburări a proceselor de repolarizare.

Testul cu efort fizic dozat: Semne de ischemie miocardului, dereglări de ritm nu s-au determinat. Subiectiv – fără acuze deosebite. Testul – negativ. Toleranţa – joasă.

Examenul ECO-CG: Aorta ascendentă: 40 mm (20-40mm), pereţii induraţi; Atriul stâng 45 mm (20-40mm); Ventriculul stâng: DTDVS 52 mm (35-56mm); FE VS 59% (>50%); SIV 11 mm (6-11mm); PPVS 11 mm (6-11 mm); Ventriculul drept 30 mm (7-26mm); Atriul drept 44 mm (20-40 mm); Valva aortică: indurată, amplituda deschiderii 20 mm (15-26 mm), Pericardul – îngroşat. Lichid în cantitate moderată – 8-9 mm PPVS, 12 mm – AD bazal.

Doppler Echo CG Regurg V max GP maxValva mitrală II N NValva aortică II N NValva tricuspidă II N NValva pulmonară I N N

Contractilitatea regională a miocardului ventriculului stâng – normokinezie. Funcţia daistolică nu este afectată. Hipertensiune pulmonară – nu este.Concluzie: Induraţia aortei ascendente, valvei aortice, valvei mitrale. Dilatarea moderată a atriului stâng şi drept şi a ventriculului drept. Îngroşarea foiţelor pericardului, lichid în cantitate moderată. Insuficienţa valvei mitrale gr. II, valvei tricuspide gr. II, valvei pulmonare gr. I.

Examenul USG al organelor interne: Schimbări difuze în parenchimul ficatului şi pancreasului. Deformare moderată bilaterală a sistemului colector.

97

Examenul radiografic al cutiei toracice: pulmonii transparenţi, diafragmul clar, cordul de configuraţie aortică.

Examenul radiografic al oaselor palmare şi plantare: afectarea asimetrică a articulaţiilor interfalangiene distale cu chisturi multiple şi eroziuni, pe fundalul unei cruţări relative a articulaţiilor metacarpofalangiene şi metatarsofalangiene, îngustarea fisurii intraarticulare, preponderent în oasele palmei stângi cu scleroză subhondrală. Osteoporoză relativă.

Date sugestive pentru artrita psoriazică st. Rg IIIExamenul radiografic al coloanei vertebrale în 2 incidenţe şi articulaţiilor

sacroiliace:diminuarea spaţiului intervertebral C2–C3, C3–C4, C4–C5 cu tendinţă la osificare paravertebrală C3-C4, C4-C5, sindesmofite atipice, sacroileită bilaterală st.Rg II.

Date sugestive pentru spondiloartrita psoriazică, sacroileită bilaterală st.Rg II.Conform criteriilor Amor pentru stabilirea diagnosticului de spondiloartropatii (Amor et

al for Spondylarthropathy, 1990), care au acumulat la acest pacient 13 puncte din 6 necesare

Criterii Rezultate PuncteDurere lombară sau dorsală nocturnă, redoare matinală Prezentă 1Oligoartrită asimetrică Absentă 0Durere în proiecţia feselor Absentă 0Degete în forma de “cârnaţ” Prezente 2Durerea calcaniană sau durere enteziopatică de altă origine Prezentă 2Irită Absentă 0Uretrită sau cervicită de etiologie negonococică, ce a evoluat cu 1 lună înainte de debutul artritei

Absentă 0

Anamneza de diaree acută, ce a evoluat cu 1 lună înainte de debutul artritei

Absentă 0

Psoriazis, balanită sau afecţiune inflamatorie a intestinului, (colită ulceroasă nespecifică sau boala Crohn)

Prezent 2

Sacroileită Bilaterală >= 2 2Predispoziţie genetică HLA-B27 2Răspuns la tratament cu preparate AINS Recidivă rapidă

după întreruperea tratamentului

2

Scorul total=13 puncte (>=6 – confirmă prezenţa spondiloartropatiei).

şi în baza criteriilor CASPAR (Clasification of Psoriatic Arthritis, International Multicentre Validation of Diagnostic Criteria for Psoriatic Arthritis, 2006) pentru stabilirea diagnosticului de artrita psoriazică, care au acumulat criteriul major (patologie inflamatorie articulară, a coloanei vertebrale şi tendoanelor cu tumefiere, durere şi/sau redoare) şi 7 criterii minore (psoriazis a pielii, psoriazis în antecedente, afectarea psoriazică a unghiilor, factorul reumatoid negativ, dactilita cu tumefierea falangelor, istoric de dactilită stabilită de reumatolog, manifestările radiologice caracteristice în articulaţiile mâinilor şi plantelor) din 3 obligatorii - s-a confirmat diagnosticul prezumptiv de: Artrita psoriazică, varianta poliarticulară, evoluţie cronică, st. Rg III, IFA III în asociere cu spondilita psoriazică cu afectarea coloanei vertebrale cervicale st.Rg II, cu atingeri viscerale: afectarea cordului (pericardită exsudativă – lichid pe PPVS 12 mm), bloc de ram drept a fascicolului Hiss. Insuficienţa cardiacă II (NYHA).

Scorul activităţii bolii DAS28-4Numărul articulaţiilor tumefiate (0-28) 10Numărul articulaţiilor dureroase (0-28) 14VSH, mm/oră 42Aprecierea sindromului algic conform scalei vizuale analogice (SVA) a durerii de către pacient (mm)

70

DAS28 = 0.56*(t28) + 0.28*(sw28) + 0.70*Ln(ESR) + 0.014*VAS 6,06Psoriazis tegumentar şi a părţii piloase a capului.

98

Pentru aprecierea gradului activităţii bolii au fost calculaţi indicii specifici DAS28-4 şi SDAI şi pentru expresia severităţii psoriazisului tegumentar – indicele PASI.

Scorul activităţii bolii SDAI

NAD (14) + NAT (10) + AGP (70) + AGM (60) + PSR (48) = SDAI (202)NAD – numărul articulaţiilor dureroase AGM – apreciere globală a activităţii bolii,

medic (SVA 0-10 cm)NAT – numărul articulaţiilor tumefiate PCR – proteina C-reactivăAGP – apreciere globală a activităţii bolii, pacient (SVA 0-10 cm)

Ambele scoruri clinice au determinat o activitate importantă a procesului inflamator, care corespunde gradului III. Considerăm că din cauza expresiei mari a sindromului inflamator autoimun sistemic s-a indus afectarea cardiacă prin pericardită. Este recomandabil examinarea minuţioasă a afectărilor cardiace la toţi pacienţii cu artrită psoriazică cu o activitate majoră a bolii.

La fel, indicele severităţii afectării tegumentare prin psoriazis a atins valori semnificative – indicele PASI (Psoriasis Area Severity Index - după Fredriksson T., Patterson U., 1998) fiind 36.

Impactul asupra calităţii vieţii apreciat conform chestionarului HAQ a determinat o reducere moderată (total 21 puncte).

Luând în consideraţie datele acumulate a fost stabilit diagnosticul clinic de Artrita psoriazică, varianta poliarticulară, evoluţie cronică, activitate înaltă (DAS28-4=6,06; SDAI=202), st. Rg III, IFA III în asociere cu spondilita psoriazică cu afectarea coloanei vertebrale cervicale st.Rg II, cu atingeri viscerale: afectarea cordului (pericardita exsudativă – lichid pe PPVS 12 mm), bloc de ram drept a fascicolului Hiss. Insuficienţa cardiacă II (NYHA). Psoriazis tegumentar şi a părţii piloase a capului.

Având în vedere activitatea înaltă a bolii a fost recomandat tratamentul cu Leflunomid conform schemei în calitate de tratament de fond, preparate antiinflamatoare nesteroidiene în cure scurte, preparate miorelaxante şi vasculare, preparate de calciu în asociere cu vitamina D3.

DiscuţiiReferindu-ne la bolile cardiovasculare, amintim că încă din 1973 a fost raportată

creşterea prevalenţei bolilor cardiovasculare la pacienţii cu artrită psoriazică. Ulterior, cele mai multe cercetări epidemiologice au confirmat că pacienţii cu artrita psoriazică şi psoriazis cutanat au risc crescut de boli cardiovasculare [8].

Două studii recente de cohortă din Marea Britanie şi Statele Unite au demonstrat că pacienţii cu psoriazis au risc mai mare de infarct miocardic, angina pectorală, ateroscleroză, boli vasculare periferice şi de accident vascular cerebral [3,6]. Un studiu anglo-saxon prospectiv pe 131000 pacienţi atinşi de psoriazis versus 557000 subiecţi de control a arătat un risc relativ de infarct miocardic de 3,1 în subgrupele pacienţilor tineri cu psoriazis sever. Acelaşi studiu a evidenţiat o prevalenţă mai mare a diabetului zaharat, hiperlipidemiei, HTA şi a supraîncărcării ponderale în grupul psoriazicilor, comparativ cu subiecţii martor [3]. La pacientul prezentat de către noi afectarea cardiacă s-a manifestat prin dereglări de conducere, care sunt habituale în cazul artritei psoriazice cu manifestări extraarticulare (după datele literaturii la aproximativ 27%) şi pericardită – o manifestare extrarticulară rară (2%) [1,2].

Riscul de infarct miocardic pare mai mare la pacienţii tineri cu forme severe de psoriazis şi artrita psoriazică. Într-un alt studiu, autorii arată că în psoriazisul sever, prevalenţa calcificărilor la nivelul coronarelor (reprezintă marker de ateroscleroză cardiacă) este mai mare comparativ cu grupul de control (60% vs. 28%). Este interesant de subliniat că plăcile inflamatorii de la nivelul intimei coronarelor au un profil Th 1, asemenea leziunilor de psoriazis [10].

99

Deşi este unanim recunoscut că psoriazisul şi artrita psoriazică este o boală inflamatorie cronică, interferenţele etiopatogenice cu patologia cardiovasculară nu sunt pe deplin elucidate. S-au emis mai multe ipoteze:

- inflamaţia duce la stres oxidativ, urmat de consecinţe sistemice. Un nivel crescut de oxidanţi stimulează formarea de leziuni aterosclerotice în peretele vaselor şi implicit duce la apariţia bolilor cardiovasculare [6];

- proteina C reactivă, secretată sub acţiunea IL-6, este factor predictiv de risc cardiovascular. S-a remarcat scăderea concentraţiei acestei proteine atunci când plăcile de psoriazis se ameliorează [3];

- creşterea riscului cardiovascular ar fi în raport cu hiperhomocisteinemia întâlnită la pacienţii cu psoriazis. Unele studii au arătat că nivelul homocisteinemiei plasmatice s-a corelat cu severitatea psoriazisului. De aici interesul, în scopul scăderii homocisteinemiei, asocierii acidului folic la tratamentul cu metotrexat efectuat bolnavilor de artrită psoriazică şi psoriazis [9];

- prezenţa în rândul psoriazicilor cu o frecvenţă mai mare a factorilor de risc cardiovascular, cum ar fi fumatul, hiperlipidemia, obezitatea, diabetul zaharat [5,7].Este clar că tot mai multe date recente demonstrează creşterea riscului cardiovascular la

bolnavii cu artrita psoriazică. Încurajator este însă faptul că sunt cercetări, care afirmă reducerea riscului cardiovascular la bolnavii trataţi cu metotrexat sau leflunomidă şi la cei sub terapie biologică. Totuşi nu trebuie uitat că alte tratamente precum retinoizii şi ciclosporina cresc acest risc prin inducerea hipertrigliceridemiei, respectiv prin creşterea tensiunii arteriale [1].

Dislipidemia nu s-a întâlnit la pacientul nostru, însă este posibil ca inflamaţia cronică, principala trăsătură a artritei psoriazice, să fie responsabilă cel puţin pentru o parte din aceste cazuri. La fel, se pare că anormalităţile lipidelor la bolnavii cu artrită psoriazică sunt în raport cu modificările de la nivelul tubului digestiv. Într-un studiu recent se afirmă că la pacienţii cu psoriazis s-au găsit anomalii funcţionale şi structurale în aproape toate segmentele tubului digestiv [5]. În literatura medicală există publicate câteva cazuri de psoriazis tegumentar ameliorat sub tratament cu statine pentru dislipidemie [3].

ConcluziePe plan economic, comorbidităţile cresc semnificativ costul tratamentului bolnavilor de

psoriazis. Este necesară abordarea multidisciplinară a bolnavilor de psoriazis în prezenţa comorbidităţilor. Se impune identificarea pacienţilor cu artrita psoriazică care prezintă risc cardiovascular crescut pentru ameliorarea prognosticului.

Bibliografie1. Gladman DD. Psoriatic arthritis. In:Maddison PJ, Isenberg DA, Woo P, Glass DN,

Breedveld F. Oxford textbook of rheumatology.3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2004:766-78.

2. Gladman DG. Psoriatic arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1998;24:829-44.3. Han C, Robinson DW Jr, Hackett MV. Cardiovascular disease and risk factors in

patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J. Rheumatol. 2006; 33:2167-2172.

4. Lindegard B. Mortality and causes of death among psoriatics. Dermatologica 1999;179:91-2.

5. Wong D, Gladmann DD, Husted J, Long JA, Farewell VT. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient clinic. Causes and risk of death. Arthritis Rheum 1997;49;1868-72.

6. Peteres MJ, van der Horst-Bruinsma IE, Dijkmans BA, Nurmohamed MT. Cardiovascular risk profile of patients with spondylarthropathies, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 2004;34:585-92.

100

7. Neimann AL, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB, Gelfand JM. Prevalence of cardiovascular risc factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;55:829-35.

8. Sieper J, Rudwaleit M, Khan MA, Braun J. Concepts and epidemiology of spondyloarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20:401-417.

9. Clarke R, Daly L, Robinson K, Naughten E, Cahalane S, Fowler B, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991;324:1149-55.

10. Kimhi O, Caspi D, Bornstein NM, Maharshak N, Gur A, Arbel Y, et al. Prevalence and risk factors of atherosclerosis in patients with psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 2007;36:203-9.

ENDOCARDITA INFECŢIOASĂ DE PROTEZĂ, CAZ CLINICOxana Stamatii, Alexandra Grejdieru, Minodora Mazur, Ana Ştirbul

Catedra Medicină Internă nr.3, IMSP Institutul de Cardiologie

Summary The prostetic valve endocarditis

Infective endocarditis (IE) is a severe, microbial infection of endocardial surfаce, occuring on intact native heart valves, parts of a valve prothesis or on reconstructed native heart valves; establishes structural failure and systemic embolism. Prosthetic valve endocarditis (PVE) is due to the infection with microorganisms, especially bacteria and fungi; it is observed within the first year of operation, perioperatively and thus nosocomial (early PVE) or as community acquired (late PVE), after one year of operation. The incidence of PVE is 9-20%; in early PVE is accounting 1,4-3,1% and in late PVE 3,2-5,7%. Mortality rate for PVE is maintaining on a top level 23-60%. Thromboembolic events are the most frequent cause of mortality in PVE. Last decade the number of IE in the elder population has been increased considerably, because of predisposing factors: ischemical cardiopathy, diabetes mellitus, infective trophycal ulcers, therapeutic and diagnostic procedures, prolonged venous cathetherism and the presence of prosthethic heart valves. The authors present a clinical case of an elder patient, with early PVE and comorbidities (diabetes mellitus).

Introducere Endocardita infecţioasă (EI) este o maladie septică gravă cu localizarea grefei microbiene

pe valve intacte, native sau protezate şi pe alte structuri cardiace normale sau patologice ce determină deteriorari structurale şi embolii sistemice [2]. EI a valvei protezate (EIVP) cuprinde infectarea microbiană sau fungică a protezei valvulare, în primul an după implantarea protezei (EIVP precoce) şi după un an de la protezare (EIVP tardivă) [1]. Incidenţa EIVP este de 9 – 20% cazuri, în EIVP precoce constituind 1,4 – 3,1%, iar în EIVP tardivă – 3,2 – 5,7%, riscul major de instalare a procesului infecţios fiind înregistrat în primele 6 luni după implantarea valvei cardiace [1,2,8]. Trigerr-ul esenţial în declanşarea EIVP îl constituie fungiile, stafilococii şi bacilii gram negativi [3,4]. Mortalitatea în EI de proteză se menţine la un nivel înalt 23–60% şi depinde de virulenţa agentului patogen, evoluţia şi complicaţiile maladiei [2,5]. Complicaţiile tromboembolice constituie cauza primordială a mortalităţii, fiind o indicaţie pentru reprotezare [1,7]. În ultimele decenii a sporit considerabil incidenţa EI la vârstnici, fiind determinată de prezenţa unor factori predispozanţi la acest grup de vârstă: cardiopatia ischemică, diabetul zaharat, ulcere trofice infectate, manipulaţii medicale frecvente, cateterismul venos prelungit, prezenţa valvelor cardiace artificiale. Se consideră că în 23% cazuri EI la vârstnici are geneză nosocomială [6,7].

Caz clinic: Numărul fişei medicale 2991/219

101

Pacienta G., 70 ani a fost internată în mod programat prin CMC a DC nr.230 pe 6.04.2010 în secţia cardiologie nr.4 a IMSP Institutul de Cardiologie cu diagnosticul “Cardiopatie reumatismală. Stare după comisurotomie mitrală (1991,1999). Stare după protezarea valvei mitrale şi anuloplastia valvei tricuspide (11.02.10). Stenoză moderată a valvei aortale. Insuficienţa valvei tricuspidide gr.II, IC III NYHA. Endocardită infecţioasă. Alergie medicamentoasă la Ciprinol.”

Acuze la internare: febra 38°C seara, transpiraţii, dispnee tip inspirator la efort fizic moderat, palpitaţii cardiace, fatigabilitate, erupţii hemoragice pe gambe, scădere ponderală.

Anamneza maladiei: Se consideră bolnavă timp din copilărie, suporta angine foliculare frecvente. În anul 1976 a fost stabilit diagnosticul de reumatism, în 1978 cardiopatie reumatismală. În 1991 şi 1999 pacientei i s-a efectuat comisurotomia mitrală, după care starea generală a fost relativ stabilă, până în noiembrie 2009, când s-au agravat semnele insuficienţei cardiace congestive: dispnee inspiratorie la efort fizic mic, palpitaţii, fatigabilitate pronunţată. A fost supusă intervenţiei chirurgicale: protezarea valvei mitrale şi anuloplastia valvei tricuspide, care s-a efectuat pe 11.02.2010, intervenţia şi perioada postoperatorie a decurs fără complicaţii. Peste 2 luni, după o suprarăceală pacienta s-a adresat la medicul de sector cu febră 38°C, transpiraţii, frisoane şi a fost îndreptată la SCM „Sf. Treime” cu suspecţie la pneumonie. Timp de 3 săptămâni a efectuat tratament cu antibiotice: Cefazolin 4gr./zi, dar fără ameliorare evidentă a stării generale cu menţinerea febrei. A fost suspectată Endocardită Infecţioasă de proteză şi transferată în secţia 4 a Institutului de Cardiologiie pentru confirmarea diagnosticului şi alegerea tratamentului adecvat.

Date obiective: Starea generală gravă. Conştiinţa clară. Tipul constituţional normostenic. Tegumentele roz-pale, curate. Edeme periferice pe gambe, pe piciorul stâng de la gleznă până în regiunea articulaţiei genunchiului se observă erupţii cutanate punctiforme multiple, de culoare roz-brună. Forma cutiei toracice este obişnuită. Elasticitatea cutiei toracice păstrată. Percutor pe regiuni simetrice se atestă sunet clar pulmonar. Auscultativ pe aria de proecţie pulmonară se atestă murmur vezicular, raluri lipsesc, FR=18/min. Şocul apexian se determină în spaţiul intercostal V cu 1,5 cm lateral de linia medioclaviculară stângă, vastitatea 1,5 cm. Puterea şi rezistenţa moderate. Zgomotele cardiace ritmice, sunet de proteză, FCC= 85 bătăi/min, T/A= 110/70 mm Hg. Limba roză, umedă, nesaburată. Abdomenul nu este mărit în volum, la palpare moale, indolor. Ficatul mărit (+2 cm). Splina nu se palpează. Tranzit intestinal prezent. Micţiunile urinare libere, indolore. Semnul Giordano negativ bilateral. Sistemul osteo-articular intact.

Examen paraclinic: 1.Examenul ecocardiografic bidimensional cu Doppler color: Aorta ascendentă – 36 mm, atriul stâng – 58 mm, ventriculul stâng, diamentrul telediastolic – 51 mm, diametrul telesistolic – 38mm, septul interventricular – 9 mm, peretele posterior a VS – 9 mm, fracţia de ejecţie – 38 %, ventriculul drept – 30 mm, atriul drept – 60 mm. Valva aortică indurată, calcificată++, amplituda deschiderii 12 mm. Valva mitrală îngroşată, indurată, calcificată, vegetaţii. Mişcarea valvei discordantă, limitată. Pericardul îngroşat. Lichid în cavitatea pericardului 2 mm cu fibrină. Concluzie : Stare după protezarea valvei mitrale, funcţia protezei este insuficientă. Insuficienţa protezei valvei mitrale gr.II (paraprotetică). Dilatarea considerabilă a atriului stâng, moderată a ventriculului drept, atriului drept. Stenoză moderată a orificiului valvei aortice. Insuficienţa valvei aortice gr.I-II. Funcţia de contracţie a miocardului este redusă difuz. Lichid pericardic minimal. Insuficienţa valvei tricuspide gr.II-III. Insuficienţa valvei pulmonare gr.I. HTP severă. 2.Hemocultura din 3 vene periferice în puseu febril. Agentul patogen însămânţat: Staphylococcus epidermidis sensibil la Cefuroximă, Ghentamicină, Oxacilină, Ofloxacină, Trikaxonă, Flemoclav, Unidox, rezistent la Lincomicină, intermediar la Eritromicină.

102

Figura. Pacienta G.70 ani. Vegetaţia protezei valvei mitrale

3.Examenul electrocardiografic relevă fibrilaţie atrială cu FCC 150 – 100 contracţii pe minut. AEC deviat spre dreapta. Semne de hipertrofie a miocardului VS. Schimbări de repolarizare în regiunea ateroseptală şi laterală a VS.4.Radiografia cutiei toracice relevă: Stază venoasă. HTP. Atelectazii discoidale bilateral. Hidrotorax pe dreapta de la spaţiul intercostal IV. Cord dilatat transversal. Se vizualizează proteza VM.5.Examenul ultrasonografic al organelor interne constată: Ficatul moderat mărit. Semne de stază venoasă în ficat. Tendinţă spre splenomegalie. Schimbări difuze în parenchimul ficatului şi pancreasului. Stare după colecistectomie. Deformaţia şi dilatarea moderată a sistemului de calice şi bazinete a ambilor rinichi. Chist renal din stînga. Lichid liber în cavitatea pleurală din dreapta 1000 ml.6.Pacientei a fost efectuată puncţia cavităţii pleurale. În analiza lichidului pleural se atestă: cantitatea 700 ml, culoarea galbenă intensă, transparenţa slab tulbure, densitatea 1015, proteine 2,3 g/l, proba Rivalt negativă, amilaza 23 U/l, glucoza 11,8 g/l, leucocite 40-50 c/v, din ele neutrofile 73%, limfocite 27%. Celule atipice nu s-au depistat.7. Analizele de laborator:Hemograma relevă anemie: Hb. 110g/l, Er. 3,6* 1012/l, VSH majorat 65 mm/h, anizocitoză + .În analiza biochimică a sângelui: hiperglicemie- glucoza 7,3 mmol/l, protrombina 84%, bilirubina totală 36,6 mmol/l , bilirubina legată – 9,1mmol/l, bilirubina liberă – 27,4 mmol/l.Urinograma: proteinurie 0,34g/l, leucociturie 15-20 in c/v, microhematurie (eritrocite mai mult de 100 în c/v), cilindrurie ( cilindri hialini unici în c/v).8. Pacienta a fost consultată de medicul endocrinolog cu scopul corijării glicemiei.

Tratamentul efectuat Pacienta a administrat antibioticoterapie combinată: iniţial Vancomycină 2000 mg în perfuzie/ zi şi Gentamicină 240 mg/zi timp de 10 zile, apoi din cauza răspunsului neadecvat, Fortum 6 gr/zi şi Augmentină 7,2 gr/zi. Ulterior, din cauza reacţiei alergice la Fortum, medicamentul a fost suspendat şi a efectuat monoterapie cu Augmentină timp de 10 zile. Concomitent administra Ketoconazol 200 mg/zi, Trombostop 2 mg/zi, Ramipril 10 mg/zi, Carvedilol 12,5 mg/zi, Furosemid 20 mg i/v, Veroşpiron 25 mg/zi, Mildronat 10 ml i/v, Suprastin 1ml i/m, Citirizin 1t/zi, Humulin R - 800- 8 Un, 1400- 8 Un, 2000- 6 Un.

Concluzii Pacienta G., 70 ani, cu proteza valvei mitrale şi anuloplastia valvei tricuspide, dezvoltă o

endocardită infecţioasă de proteză precoce. Manifestările clinice caracteristice sunt: sindromul febril persistent de 3 săptămîni, stigmat-ul periferic (erupţii hemoragice pe gambe), anemie, hematurie microscopică. Criteriile majore pentru EI, Duke, au fost prezente: la ecocardiografie s-au depistat calcificări şi vegetaţii grefate pe proteza valvei mitrale cu leak paraprotetic şi hemocultura pozitivă – S. epidermidis. Din criteriile minore au fost stabiliţi: factorii predispozanţi – protezarea valvei mitrale (11.02.10) şi vârsta înaintată; febra 38°C; VSH crescut

103

(>50mm/h); fenomenele vasculare pe gambe; hidrotorax pe dreapta; tendinţă spre splenomegalie. Tratamentul antimicrobian combinat din 3 preparate a stabilit o dinamică pozitivă şi a condus spre ameliorarea clinică şi de laborator.

Bibliografie1. Ghidul European de Prevenţie, Diagnostic şi Tratament a Endocarditei Infecţioase,

2009.2. Guranda I., Ştirbul A., Mazur M.,Panfile E.,Grejdieru A., ”Particularităţile clinice şi de

evoluţie ale endocarditei infecţioase a valvei protezate”. Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei 4 (18) Chişinău 2008, p.104 – 106.

3. Farinas C. M., et all.” Risk Factors of Prosthetic Valve Endocarditis: A Case-Control Study. Ann.Thorac. Surg. 2006; 81, p.1284 – 1290.

4. Kardon E. M. ” Prosthetic heart valves” eMedicine Feb.20105. Hill, EE, Herijgers, P, Claus, P, et al. Infective endocarditis: changing epidemiology

and predictors of 6-month mortality: a prospective cohort study. Eur Heart J 2007; 28:196. 6. Panfile E., Ştirbul A., Grejdieru A., et.al. ”Particularităţile clinico-evolutive ale

endocarditei infecţioase la vârstnici”. Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei 4 (18) Chişinău 2008, p.101 – 104.

7. Ştirbul A., Grejdieru A, Mazur M. Protocolul Clinic Naţional „Endocardita infecţioasă la adult”, Chişinău, 2008.

8. Ştirbul A., Grejdieru A., Mazur M. et.al. ”Endocardita infecţioasă profilul clinic, prezentare şi evoluţie”. Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei 4 (18) Chişinău 2008, p.90-96.

SINDROMUL TROMBOEMBOLIC ÎN ENDOCARDITA INFECŢIOASĂ, CAZ CLINICPavel Cicala, Alexandra Grejdieru, Minodora Mazur, Ana Ştirbul

Catedra Medicină Internă nr.3, IMSP Institutul de Cardiologie

Summary The tromboembolic syndrom in infective endocarditis

Infective endocarditis is infection of the endocardium with bacteria or fungi. Endocarditis usually involves the heart valves. Major predisposing factors are congenital

heart defects, rheumatic valvular disease, bicuspid or calcific aortic valves, mitral valve prolapse, and hypertrophic cardiomyopathy.Vegetative cardiac lesion is the main manifestation of infective endocarditis which can lead to structural modifications in the heart and systemic embolism. The incidence of infective endocarditis in the world turns out to be 1, 9-6, 2% and mortality consists 20-25%. Systemic embolism is the most common and prognostic ally relevant complication of infective endocarditis, observed in 22–43% of cases, with a higher prevalence of cerebral that peripheral/visceral manifestations. Systemic consequences are primarily due to embolization of infected material from the heart valve. Right-sided lesions typically produce septic pulmonary emboli, which may result in pulmonary infarction, pneumonia, or empyema. Left-sided lesions may embolize to any tissue, particularly the kidneys, spleen.

It was ascertained that the biggest part of embolic complications in infective endocarditis had been caused by Staphylococcus aureus, Candida, and other microorganisms from HACEK group. It was found out that embolic complications registered in infective endocarditis had been determined at the patients with huge and mobile vegetations localized on the mitral valve followed by the aorta valve. The authors present you a case about a patient with infective endocarditis, systemic embolism with involving in to the process of 3 arteries (retinal, cerebral, renal) and anti-cardiolipin antibodies (ACL).

104

ACL could be added to the list of immunological markers appearing  in the course of infective endocarditis complicated whit systemic embolism.

Introducere Endocardita infecţioasă (EI) este o maladie septică, se manifestă prin leziuni cardiace

vegetante, care determină deteriorări structurale şi embolii sistemice. Incidenţa EI este de 1,9–6,2 cazuri la 100000 persoane/an, mortalitatea fiind 20 – 25 % [1,4.5]. Complicaţiile tromboembolice la pacienţii cu EI se instalează frecvent, în 22–43% şi au un impact semnificativ asupra evoluţiei şi pronosticul maladiei [1,6,7]. Manifestările sindromului tromboembolic pot apărea în debut, în evoluţia şi uneori după suportarea bolii [2,6]. Sursele principale de emboli în EI pot fi: vegetaţii infectate sau fragmentele lor, ţesuturi valvulare în urma distrucţiei, trombi infectaţi sau sterili în cavităţile cordului [7]. S-a constatat că cea mai înaltă rată a embolizărilor este înregistrată în EI provocată de Staphylococcus aureus, Candida şi microorganismelor din grupul HACEK cu vegetaţii de dimensiuni mari, flotante, localizate pe valva aortică şi mitrală [2,3,6]. In structura complicaţiilor trombembolice a EI de cord stâng predomină afectarea vaselor cerebrale (în 50–70%), manifestându-se clinic prin acidente cerebrovasculare ischemice (în 80–90% cazuri) iar în EI de cord drept predomină clinica trombemboliei areterei pelmonare [1,2]. Studiile morfopatologice au demonstrat o incidenţă înaltă şi a trombemboliilor renale (60%), splenice (44%) şi coronariene (30%) [1,3].

Diagnosticarea precoce a EI şi tratamentul antibacterian eficace contribuie la reducerea riscului de apariţie a complicaţiilor trombembolice [2,7]. Pentru profilaxia acestui sindrom grav, tratamentul chirurgical în EI este indicat la pacienţii cu: vegetaţii flotante, embolii repetate, majorarea diametrului vegetaţiilor pe fond de antibioticoterapie adecvată [3,6].

Caz clinic: Numărul fişei medicale 1800/128Pacienta D., 41 ani, internată în mod programat pe 22.02.2010 în secţia cardiologie nr.4 a

IMSP Institutul de Cardiologie cu Diagnosticul “Endocardită infecţioasă primară”. Acuze la internare: febră 37,2–38ºC, fatigabilitate, cefalee, transpiraţii nocturne, scădere

ponderală – 12 kg în ultima lună, dispnee tip inspirator la efort fizic moderat, dureri precordiale apăsătoare nedependente de efort fizic, artralgii, osalgii şi mialgii violente în membrele inferioare, pierderea vederii.

Anamneza maladiei: Se consideră bolnavă timp de 4 luni, când brusc a avut o stare sincopală cu parestezii transitorii în membrul superior şi inferior pe dreapta. Internată prin AMU la spitalul raional din Ungheni, unde timp de 3 săptămăni a efectuat tratament. Semnele neurologice s-au menţinut 1 zi, ulterior au apărut febră, frisoane, atralgii iar peste 2 săptămâini – semne de insuficienţă cardiacă progresivă. A fost îndreptată la consultaţia cardiologului republican la Dispensarul Cardiologic şi internată în sectia cardiologie nr.4 a ISMP, Institutul de Cardiologie cu suspecţie la Endocardită infecţioasă.

Anamneza vieţii: în copilărie s-a dezvoltat normal. Maladii cardiace preexistente nu prezintă. În 1973 a suportat hepatită virală B. Face abuz de alcool.

Date obiective: starea generală gravă. Tegumentele palide, umede, reci la palpare. Sunt prezente leziuni Janeway, noduli Osler. Pastozitate în regiunea gambelor. In pulmoni respraţie veziculară, FR - 20 respiraţii pe minut, zgomotele cardiace ritmice, cu FCC 120 b/min., suflu diastolic cu sediul în punctele de auscultaţie a aortei, cu iradiere pe carotide, TA 130/65 mmHg. Limba uscată, abdomenul suplu, moale la palpare, sensibil în regiunea hipocondrului drept, ficatul depăşeste cu 5 cm. rebordului costal drept. Splina nu se palpează.

Examen paraclinic:1.Ecocardiografie bidimensională cu Doppler color: Aortă ascendentă – 38mm, atriul stâng – 30 mm, ventriculul stâng – 44 mm., septul interventricular – 10 mm, peretele posterior a VS – 10 mm., fracţia de ejecţie – 55 %, ventriculul drept – 20 mm, atriul drept – 36 mm. Concluzii: Vegetaţie mare (23mm) pe Ao, flotantă cu protruzia în bulbul Ao şi Ao asc. Doppler EcoCG:

105

Insuficienta valvei aortice gr.III, insuficienţa valvei mitrale gr. II, insuficienţa valvei tricuspide gr. III.

Figura 1 Pacienta D., 41 ani. Vegetaţie de dimensiuni mari pe aorta.

2.Tomografia computerizată cerebralăLa TC cerebrală în straturile adinci a emisferei stângi se evidenţiază o zona hipodensa de 4 x 6 mm. Concluzie: tabloul accidentului cerebral ischemic suportat în bazinul arterei cerebrale media pe stânga.

Figura 2. Pacienta D., 41 ani. Ictus ischemic în bazinul arteriei cerebrale media pe stânga.

3. Doppler arterelor membrelor inferioare. Concluzie: Tromboză parţială a arterei tibialis anterior pe stânga.4.Hemocultura din 3 vene periferice la interval de 1 oră – negative.5.Analizele de laborator. Hemograma: Anemie - Hb 81 g/l, Er 2,8× 1012/l. Limfopenie – 12%,VSH majorat 72 mm/oră.Anticorpii anticardiolipinici IgG – 45 GPL, IgM – 38 MPL, complexe imune circulante – 310 un; proteina C – reactivă – 96 mg; Latex-test negativ; proteina generală – 73g/l, ureea – 14,7 mmol/l; creatinina – 164 μmol/l; ferul seric 1,18mmol/l.Urinograma atestă leucociturie (leucocite acopera câmpul de vedere), hematurie (6-8 în câmpul de vedere), cilindrurie (cilindri hialini 4-6 în câmpul de vedere).Rezultatele analizei probei funcţionale renale:Creatinina în sânge – 164 mcmol/l, creatinina în urină – 2,42 mmol/l, filtraţia glomerulară – 10,0 ml/min, reabsorbţia tubulară – 97,1%, ureea în sânge – 14,7 mmol/l, ureea în urină – 75 mmol/l., filtraţia glomerulară a ureei – 5,91ml/min, diureza – 500ml.6. Consultaţia neurolog. D-cul: Boală cerebrovasculară. Accident cerebrovascular în bazinul arterei cerebralis media pe stânga cu hemipareză pe dreapta.7. Consultaţia oftalmolog. D-cul: Tromboembolie retiniană parţială.

106

Tratamentul efectuatPacienta a administrat antibioticoterapie combinată: iniţial cu Augmentină 4,8 g/zi şi

Gentamicină 240mg/zi timp de 4 zile intravenos, ulterior, din cauza răspunsului neadecvat, perfuzii intravenoase cu Ciprinol 800mg/zi şi Ceftriaxon 4g/zi timp de 21 zile. Concomitent administra Fluconazol 150 mg/la 4 zile, Clexan 0,4 un./zi – 9 zile, Verospiron 25mg/zi, Ibuprofen 600mg/zi, Dexametazon 4mg, Diazepam 2mg/zi, Sorbifer – 2 pastile/zi. Starea pacientei peste 24 zile cu ameliorare (VSH – 36 mm/oră, PCR – 12 mg, CIC – 220 un.), a prelungit tratamentului antibacterian în spitalul raional Ungheni până la rezolvarea difinitivă a procesului infecţios. Pacienta va necesita corecţie chirurgicală din cauza menţinerii diametrului mare a vegetaţiei pe valva aortică şi evenimentelor embolice repetate în pofida tratamentului antibacterian combinat.

Concluzii Pacienta D, 41 ani, suferă de alcoolism cronic, dezvoltă o endocardită infecţioasă cu

hemoculturi negative pe valve intacte. Alcoolismul cronic este un factor de risc pentru dezvoltarea EI, prin imunosupresia provocată. Manifestările clinice: sindrom febril şi tromboembolic (embolii cerebrale, retiniene şi a arterelor extremităţilor), artralgii, mialgii, stigmat-ul periferic (noduli Osler, leziuni Janeway), modificări auscultative la aortă (suflu diastolic), anemie, leucocitoză, limfopenie şi titre înalte de anticorpi ACL sunt caracteristice EI complicate cu embolism sistemic. Criteriile majore (DUKE) pentru EI veridică au fost prezente parţial: la ecocardiografie s-au depistat vegetaţii mari pe valva aortică, dar hemocultura din 3 probe a fost negativă. Prezenţa titrelor înalte de anticardiolipin IgG şi ACL IgM concomitent cu embolism în mai multe organe poate fi calificată ca sindrom antifosfolipidic în cascadă, secundar procesului septic, şi necesită terapie cu preparate anticoagulante şi anteagregante. În urma tratamentului antibacterial combinat, conform schemelor standart procesul infecţios s-a rezolvat incomplet, vegetaţia pe valva aortică s-a micşorat nesemnificativ. Pacienta prezintă risc înalt de evenimente embolice recurente din cauza diametrului mare a grefei microbiene flotante şi este îndreptată la cardiochirurgi pentru rezolvarea procesului chirurgical.

Bibliografie1. Ghidul European de Prevenţie, Diagnostic şi Tratament a Endocarditei Infecţioase,

2009.2. Snygg-M.U., Gustafsson L., Rosengren L., et al. Cerebrovascular complications in

patients with left-sided infective endocarditis are common: a prospective study using magnetic resonance imaging and neurochemical brain damage markers. Clin Infect Dis 2008; 47:23.

3. Spelman D., Sexton D. J. Complications and outcome of infective endocarditis. UpToDate. 2008.

4. Ştirbul A., Grejdieru A, Mazur M. Protocolul Clinic Naţional „Endocardita infecţioasă la adult”, Chişinău, 2008.

5. Ştirbul A., Grejdieru A., Mazur M. et.al. ”Endocardita infecţioasă profilul clinic, prezentare şi evoluţie”. Buletinul Academiei de ştiinţe a Moldovei 4 (18) Chişinău 2008, p.90-96.

6. Thuny, F, Disalvo, G, Belliard, O, et al. Risk of embolism and death in infective endocarditis: prognostic value of echocardiography: a prospective multicenter study. Circulation 2005; 112:69.

7. Николаевский Е.Н. Инфекционный эндокардит: современная клиническая картина (обзор литературы) ; Кардиология (Журнал для практикующих врачей) - 2004; 10:23-72

107

ESTIMAREA ACTIVITĂŢII AGENŢILOR VASOCONSTRICTORI ŞI VASODILATATORI RENALI LA PACIENŢII CU CIROZE HEPATICE

Lilia Vlasov , S.Matcovschi, B.Sasu, E.TcaciucIMSP SCM “Sfânta Treime “or.Chişinău

Catedra de Medicină Internă N 5 USMF,,Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe estimation of renal vasoconstrictive and vasodilatative

agents activity in patients with liver cihrrosisThe mechanisms leading to altered renal blood flow and renal function in patients with

liver cirrhosis are not entirely clear. Renal vasoconstriction is believed to be secondary to a reduction in effective arterial volume in severe cirrhosis. Vasoconstrictive activation of Endotelin- 1 , the role of Prostaglandin E -2 in regulation of renal blood flow were evaluated at 80 patients with liver cirrhosis, recruited into groups.The results show the vasoconstrictive effect of Endotelin-1 with it significantly increased level and the inhibited levels of Prostaglandin E 2 in decompensated cirrhosis produces negative effects on renal blood flow.

Rezumat Mortalitatea în rezultatul disfuncţiilor renale este crescută substanţial, variind de la 50%-

70% în cazul IRA din necroză tubulară acută la 75%-100% din motiv de SHR. Astfel depistarea precoce a tulburăilor funcţionale renale are o importanţă predictivă majoră în managmentul pacienţilor cu ciroză hepatică. Sensibilitatea rinichiului la modificările hemodinamice şi la intervenţia toxinelor se manifestă prin creşerea activităţii agenţilor vasoconstrictori şi reducerea activităţii factorilor vasodilatatori la nivelul circulaţiei renale. Elucidarea modificărilor de eliberare endogenă a prostaglandinelor renale (PGE-2 ) şi a endotelinei 1 ( ET -1) ar contribui la elaborarea unor scheme moderne de prevenire şi tratament medicamentos al perturbărilor funcţionale renale în ciroza hepatică. Determinarea ET-1 şi a PGE-2 în ser , efectuată prin metoda imunoenzimatică ELISA la 80 pacienţi tinde să elucideze aspectele perturbărilor vasculare renale la pacienţii cu ciroză hepatică.

Actualitatea temei Disfuncţiile renale joacă un rol major în fiziopatologia unui număr impunător de

complicaţii, întîlnite la pacienţii cu ciroză hepatică. Perfuzia renală compromisă determină sensibilitatea rinichiului la modificările hemodinamice şi la intervenţia toxinelor, manifestîndu-se prin creşterea activităţii agenţilor vasoconstrictori şi reducerea activităţii factorilor vasodilatatori la nivelul circulaţiei renale. Blocarea axei renină –angiotenzină cu inhibitori ai enzimei de conversie sau cu blocanţi ai receptorilor AT-1 nu contribuie la remiterea sindromului hepato-renal, cea ce sugerează că şi alţi factori sînt implicaţi în declanşarea complicaţiilor renale. La nivelul glomerular a fost demonstrată existenţa de receptori pentru o varietate de hormoni cu efecte vasoconstrictoare şi vasodilatatoare.Factori vasodilatatori: Sistemul adenozină kalicreină-kinină Adrenomedulina Factorul atrial natriuretic Endotelina 3 Histamina Glicagon Peptid natriuretic tip C Oxidul nitric PGE2 Tumor necrosis factor –alfa Polipeptide vasoactive intestinale

108

Factori vasoconstrictori: Adrenalina,noradrenalina Endotelina 1 Sistemul renin-angiotenzin-aldosteron

Norepinefrina Dopamina Arginine vasopresina,Tromboxan B2

Sinteza prostaglandinelor joacă un rol important în păstrarea funcţiei renale în multe situaţii critice ale organismului aşa ca dehidratarea, insuficienţa cardiacă, şocul, ciroza hepatică decompensată, îndeosebi în prezenţa nivelelor crescute de renină, angiotenzină, noradrenalină sau vasopresină. PGE-2 face parte din grupul eicosanoidelor intrarenale (metaboliti ai acidului arachidonic ) care sînt substanţe atît paracrine cît şi autocrine cu efect natriuretic.Alterarea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare are iniţial un rol adaptiv în ciroza hepatică şi contribuie la reducerea activitaţii sistemului nervos simpatic, micşorarea sintezei reninei de catre aparatul juxta glomerular, are efect direct asupra glomerulilor prin răspuns antagonist la hormonii, ce provoacă vasoconstricţia.Tubii colectori sînt sursa principală de prostanoizi, îndeosebi ai PGE-2 (>95%), în cirozele decompensate înregistrîndu-se o creştere a excreţiei urinare de prostaglandin PGE- 2 de 3 ori faţă de normal. Aceasta se consideră drept un mecanism compensator la ischemia renală. Inhibarea sintezei de PGE-2 cu administrare de antiinflamatoare nesteroidene este marcată de o scădere dramatică a filtratului glomerular şi diminuarea răspunsului natriuretic al furosemidei şi spironolactonii la pacienţii cu ciroză şi ascită. Studii pe şobolanii cu ciroze experimentale au demonstrat, că injectarea intramusculară a PGE2 a inhibat creşterea proteinelor fazei acute de inflamaţie, contribuind la ameliorarea funcţiei renale şi hepatice. Astfel elucidarea modificărilor de eliberare endogenă a prostaglandinelor renale ar contribui la elaborarea unor scheme moderne de prevenire şi tratament medicamentos al perturbărilor funcţionale renale în ciroza hepatică.

La ora actuală endoteina 1 (ET) este cel mai puternic vasoconstrictor natural cunoscut şi este compusă din trei peptide (E-1, E-2, E-3), formate din 21 aminoacizi. În rinichi endotelinele sînt sintetizate de celulele glomerulare endoteliale, epiteliale, mezangiale şi celulele tubulare , interpretînd un rol important în fiziologia renală. ET-1 în ciroza hepatică are efect vasoconstrictor intens cu antrenarea hipersecreţiei de renină, scade reabsorbţia apei prin antagonizarea efectelor vasopresinei asupra tubilor renali, micşorează filtraţia glomerulară datorită vasoconstricţiei arterelor interlobulare, aferente şi eferente renale şi reduce excreţia de sodiu. La pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită au fost decelate niveluri mai mari ale ET-1 comparativ cu cele observate la bolnavii fără ascită sau la subiecţii normali. Un studiu efectuat de S.Pribilov pe 45 pacienţi cu ciroză hepatică class Child –Pugh B şi C fără hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi obezitate, denotă prevalenţa disfuncţiilor endoteliale la bolnavii cu ciroză avansată şi ascită, tradusă prin nivelele crescute semnificativ ale endotelinei plasmatice la pacienţii cu ciroză class Child –Pugh C . Sînt cunoscuţi 2 receptori ai ET1: ET1-A receptori şi ET1-B receptori, studiile lui Laleman au contribuit la depistarea acţiunii selective a acestor în ciroza hepatică, astfel perfuzia de antagonişti ai receptorilor A ai ET1 la şoricei a redus hipertensiunea portală prin dilatarea sinusoizilor hepatice, iar perfuzia de antagonişti ai receptorilor B ai ET1 a crescut hipertensiunea portală prin contracţia celulelor stelare sinusoidale. Administrarea mixtă a antagoniştilor respectivi micşorează hipertensiunea portală. Contribuţia ET- 1 în instalarea tulburărilor hemodinamicii renale la pacienţii cu ciroză hepatică necesită în continuare studii suplimentare, iar încercările de a administra antagonişti ai receptorilor de endotelină în viitorul apropiat pot contribui la tratamentul complicaţiilor renale în ciroză şi îmbunătăţirea prognosticului acestor pacienţi.

Obiectivele lucrării Determinarea valorilor serice ale PGE-2 si E-1 la pacientii cu ciroze hepatice virale si

etilice clasa Child –Pugh A, B si C si estimarea rolului acestor hormoni in evolutia maladiei.

109

Metodele de cercetare În studiu au fost incluşi 114 pacienţi cu ciroze hepatice, 64 bărbaţi (56,5%) şi 50 femei

(43,5% ) Locuitorii urbani au constituit 81,5% (93/114) şi rurali 18,5% (21/114) de cazuri. Condiţiile de trai au fost apreciate ca bune de 71 pacienţi (62,3%), satisfăcătoare de 42 pacienţi (36,8%) şi nesatisfăcătoare de 1 (0,9%). Fumători- 88 pacienţi (77,2%), abuz de alcool la 48 pacienţi (42,1%). Spectrul patologiilor asociate la pacienţii incluşi în studiu a constituit: pancreatita cronică - 62,3% (71/114) cazuri, boala ulceroasă-13,2% (15/114) cazuri, pneumonie comunitară 2,6% (3/114) cazuri, bronşită cronică- 27,2% (31/114) cazuri, colecistită cronică calculoasă- 21% (24/114) cazuri.

Vârsta pacienţilor din lotul de bază a fost cuprinsă între 31 şi 70 ani cu media de 51,5+-1,56 ani. Pacienţii examinaţi se aflau la un regim hiposodat, restricţie de proteină 1g la kg corp pe zi în caz de encefalopatie hepatică avansată şi SHR, restricţie de apă în caz de hiponatriemie. Ca lot de control au servit 20 persoane practic sănătoase, durata de vârstă a cărora a fost cuprinsă între 25 şi 66 ani cu media de 48,1 +-2,4 ani, dintre care 10 bărbaţi (50%) şi 10 femei (50%).

Au fost efectuate investigaţiile clinice şi biochimice în incinta SCM „Sfânta Treime”. Determinarea ET-1 în ser a fost efectuată prin metoda imunoenzimatică ELISA cu utilizarea chitului Endotelin-Assay Kit IBL. Rezultatele reacţiei ELISA au fost evaluate spectrofotometric (densitatea optică de 450 nm) prin intermediul analizatorului imunologic.Valorilor PGE-2 în ser sunt greu de determinat din motiv de metabolizare rapidă a PGE2, care în circulaţia sanguină se află aproximativ 30 sec. Din acest motiv de obicei se identifică valorile metaboliţilor PGE-2. În studiu s-a folosit metoda imunoenzimatică cu chitul Prostaglandin E Metabolite Assay Kit, care include metaboliţii majori ai PGE-2 într-un derivat comun stabil, determinat prin metoda EIA (pg/ml).

Rezultate obţinute şi discuţii Ca cauză a exacerbării cirozei hepatice şi motiv de internare în spital au fost în 43% de

cazuri- încălcarea regimului igieno-dietetic, în 10,1% de cazuri- acutizarea infecţiilor respiratorii cronice, în 40,4% - activitatea crescută a cirozei hepatice, în 6,5% de cazuri –intoxicaţia cu alcool.

Tabelul N 1

Caracteristica parametrilor clinici a pacienţilor cu ciroză din loturile de studiu conform clasei Child-Pugh

Loturile investigate. Sindroame clinice.

Clasa Child-Pugh A 34 p

Clasa Child-Pugh B 37 p

Clasa Child-Pugh C 43 p

n % n % n % Sindromul asteno-neurotic 23 20 36 31,5 43 37,7 Sindrom algic hipocondrul drept Sindrom algic hipocondrul stîng

33 29 36 31,5 41 35,911 9,6 20 17,5 41 35,9

Sindrom hemoragic 8 7 16 14 18 15,7 Sindrom hepatomegalie 34 29,8 37 32,4 43 37,7 Sindrom splenomegalie 30 26,3 31 27,2 43 37,7 Sindrom ascitic 0 0 22 19,3 42 36,81.Ascită sensibilă la tratament diuretic 0 0 19 29,2 17 26,12.Ascită refractară la tratament diuretic 0 0 3 4,6 25 38,4Sindromul ascito-edematos 0 0 14 12,2 32 28Tulburări de diureză: 1.Oligurie 0 0 9 13,8 26 40

2.Anurie 0 0 0 0 2 1,7 Tulburări de micţiune 4 3,5 2 1,7 4 3,5

110

Astfel s-a constatat prevalenţa sindromului ascitic cu ascită refractară la tratament diuretic în stadiul Child-Pugh C, asociat cu tulburări severe de diureză. Sindromul hemoragic are tendinţă de creştere odată cu progresia cirozei, este persistent şi sindromul asteno-neurotic. (Tabelul N 1).

Tabelul N 2Spectrul biochimic si hormonal la pacienţii cu ciroze hepatice virale şi etilice în stadiile evolutive A, B, C după Child –Pugh şi la subiecţii sănătoşi. (M±m)

Loturi

Parametri

Ciroze clasa Child –Pugh A

Ciroze clasa Child –Pugh B

Ciroze clasa Child – Pugh C

Lotul de control (20 s.)

P1-2

P1-3

P2-3

Na seric(mmol/l)

140 0,55(18 p.)

140 0,63(26 p)

135 0,65(42p.)*

1400,54

>0,05 <0,01 <0,01

K seric (mmol/l)

4,66 0,12(18p.)

4,60 0,13(26p.)

4,40 0,16(43p.)

4,55 0,12

>0,05 >0,05 >0,05

Creatinina serică (mmol/l)

0,07 0,003(34p).)

0,08 0,009(37p.)

0,14 0,01(43p.)*

0,06 0,003

>0,05 <0,01 <0,01

Urea serică (mmol/l)

5,9 0,44(34p.)

8,25 1,60(37p.)

11,3 0,87(43p.)*

4.64 ±0.15

>0,05 <0,001 >0,05

ALAT (mmol/l)

1,20±0,14(34p.)

0,96±0,14(37p.)

0,73±0,08(43p.)

0.62 ±0.03

>0,05 <0,01 >0,05

ASAT (mmol/l)

0,67 0,06(34p.)

0,70 0,07(37p.)

0,82 0,14(43p.)

0.64 ±0.02 >0,05 >0,05 >0,05

Bilirubina ser (mmol/l)

54,3 13,26(32p.)

49,52 9,62(37p.)

68,8 12,41(43p.)*

22,4 6,51

>0,05 >0,05 >0,05

Albumina ser (g/l)

45,8 1,54(24p.)

43,2 1,38(32p.)

36,6 1,28**(37p.)

46,0 1,09

>0,05 <0,001 <0,01

Indexul protrombinic (%)

79,9 1,94*(32p.)

73 2,38***(35p)

69,8 1,95**(42p)

88,3 3,11

<0,05 <0,01 >0,05

Hemoglobin (g/l)

119 3,03(34p.)

113 4,03(37p.)

99,7 2,74(43p.)

130 1,95

>0,05 >0,05 <0,01

VSHmm /ora

19,2 2,53*(34p.)

24 2,61***(37p.)

33 3,09*** (43 p.)

10 0,71 >0,05 >0,05 <0,01

Trombocitemii in1 mm 3

156 15,41***(33p.)

139 14,63***(35p.)

125 19,6 ***(38p.)

425 8,99

>0,05 >0,05 >0,05

Endotelina I serică (pg/ml).

0,70 0,10*(20p.)

1,65 0,17 (20p.)

10,41 2,22**(40p.)

2,48 0,68

<0,01 <0,05 <0,01

PGE 2 serică (pg/ml).

17,44 0,41***(20p.)

13,81 0,48***(20p.)

10,57 0,54 ***(40p.)

21,9 0,49

<0,01 <0,01 <0,01

*- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001- diferenţa între loturile de bază şi control

Din tabelul N2 putem observa că la pacienţii cu Ciroze clasa Child –Pugh C valorile Na seric sînt semnificativ scăzute ,comparativ cu pacienţii cu ciroza clasa Chid –Pugh A şi Chid –

111

Pugh B (< 0,01) la fel comparativ cu lotul de control, cea ce confirmă tendinţa de hiponatriemie şi răspuns insuficient la tratament diuretic observat în stadiile finale ale cirozei. Potasiul seric nu a prezentat valori statistic semnificative la diferite etape ale cirozei hepatice. Creatinina plasmatică creşte semnificativ la pacienţii cu ciroze clasa Child –Pugh C, comparativ cu creşterea valorilor ureii serice.

Albumina în ser, indexul protrombinic scad semnificativ odată cu progresia suferinţei hepatice, la pacienţii cu Ciroze clasa Child –Pugh B şi C, comparativ cu clasa Child –Pugh A şi lotul de control. S-a constatat că valorile PGE-2 la comparaţia statistică între loturile pacientilor cu lotul de control scade substanţial odată cu avansarea cirozei hepatice (<0,001), efectul vasodilatator al PGE-2 micşorându-se semnificativ chiar începând cu pacienţii clasei Child-Pugh A.Valorile Endotelinei-1 au înregistrat o creştere semnificativă la loturile luate în studiu, îndeosebi la pacienţii cu ciroze clasa Child –Pugh C. Astfel spectrul hormonal al pacienţilor cu ciroză hepatică este informativ în vederea depistării precoce a tulburărilor funcţionale renale, ce ţin de factorii vasodilatatori şi vasoconstrictori renali.

. Concluzii 1. Depistarea precoce a tulburăilor funcţionale renale are o importanţă predictivă majoră în

managmentul pacienţilor cu ciroză hepatică.2. In cirozele hepatice, îndeosebi la pacienţii clasa Child-Pugh C hemodinamica renală este

deja compromisă şi se caracterizează prin creşterea factorilor vasconstrictori în absenţa ridicării valorilor creatininei şi ureii endogene serice.

3. Sinteza PGE2 în rinichi este scazută ,fiind determinata de perturbările circulaţiei renale odată cu avansarea cirozei hepatice, cea ce se traduce prin micşorarea valorilor PGE-1 în ser.

4. Se constată creşterea valorilor E1 ca cel mai marcat vasoconstrictor cunoscut la pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child –Pugh A, B şi îndeosebi la pacienţii cu clasa Child –Pugh C.

5. Spectrul hormonal al pacienţilor cu ciroză hepatică este informativ în vederea depistării precoce a tulburărilor funcţionale renale, ce ţine de factorii vasodilatatori şi vasoconstrictori renali.

Bibliografie1. Edition. New York: Elsevier Biomedical; 1983:87-106. 2. Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after spontaneous bacterial

peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology. 1994;20:1495-1501.

3. Szabo G, Romics L Jr, Frendl G. Liver in sepsis and systemic inflammatory response syndrome. Clin Liver Dis. 2002;6:1045-1066.

4. Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med. 1999;341:403-409

5. Afessa B, Kublis PS. Upper gastrointestinal bleeding in patients with hepatic cirrhosis: clinical course and mortality prediction. Am J Gastroenterol. 2000;95:484-489.

6. Cardenas A, Gines P, Uriz J, et al. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors, and short-term prognosis. Hepatology. 2001:34:671-676.

7. Salo J, Gines A, Gines P, et al. Effect of therapeutic paracentesis on plasma volume and transvascular escape rate of albumin in patients with cirrhosis. J Hepatol. 1997;27:645-653.

8. Guevara M, Abecasis R, Jimenez W, et al . Effect of celecoxib on renal function in cirrhotic patients with ascites. A pilot study [Abstract]; J Hepatol. 2002;36(suppl 1):203.

112

9. Gonzalez-Abraldes J, Albillos A, Banarez R, et al. Randomized comparison of long-term losartan versus propranolol in lowering portal pressure in cirrhosis. Gastroenterology. 2001;121:389-388.

10. Shepke M, Werner E, Biecker E, et al. Hemodynamic effects of the angiotensin Ii receptor antagonist irbesartan in patients with cirrhosis and portal hypertension. Gastroenterology. 2001;121:289-395.

11. Holt S, Goodier D, Marley R, et al. Improvement in renal function in hepatorenal syndrome with N-acetylcysteine. Lancet. 1999;353:294-295.

12. Holt Fevery J, Van Cutsem E, Nevens F, et al. Reversal of hepatorenal syndrome in four patients by peroral misoprostol (prostaglandin E1 analogue) and albumin administration. J Hepatol. 1990;

13. S, Marley R, Fernando B, et al. Acute cholestasis-induced renal failure: effects of antioxidants and ligands for the thromboxane A2 receptor. Kidney Int. 1999;55:271-277.

14. Gines P, Guevara M, Arroyo V, et al. Hepatorenal syndrome. Lancet. 2003;362:1819-27.

15. Eckardt KU. Renal failure in liver disease. Intensive Care Med. 1999;25:5-14. 16. Wong F. Liver and kidney disease. Clin Liver Dis. 2002;6:981-1011. 17. Sandhu BS, Sanyal AJ.Management of ascites in cirrhosis.Clin Liver Dis.2005;9:715-

32.18. 2. Gildea TR, Cook WC, Nelson DR, et al. Predictors of long-term mortality in patients

with cirrhosis of the liver admitted to a medical ICU. Chest. 2004;126(5):1598-603 19. 3. Gattoni A, Marotta F, Vangieri B, Pisani G, Cristiano F. Hepatorenal syndrome. Clin

Ter.2004;155(9):375-8920. Fevery J., Van Cutsem E., Nevens F. et al. Reversal of hepatorenal syndrome in four

patients by peroral misoprostol (prostaglandin E1 analogue) and albumin administration. J Hepatol. 1990.

EVALUAREA PARAMETRILOR HEMODINAMICII RENALE LA PACIENŢII CU CIROZE HEPATICE VIRALE ŞI ETILICE ÎN STADIILE EVOLUTIVE A, B , C

DUPĂ CHILD- PUGHLilia Vlasov

IMSP SCM ,, Sfânta Treime ” or.ChişinăuCatedra de Medicină Internă N 5 USMF,,Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe evaluation of renal hemodynamic parametries in patients

with liver cirrhosis class Child –Pugh A, B and CDuplex-Doppler ultrasonography is the most commonly used imaging method, that can be

included in the initial diagnostic evaluation of cirrhotic patients. Perfoming color Doppler ultrasonography in patients with viral cirrhosis we investigated whether the RI is useful in the detection of renal hemodynamic derangement and the diagnosis of functional kidney failure. We measured arterial RI with color Doppler ultrasonography after visualization of renal arteries. It was considered abnormal when higher than 0.70. The obiective of the study was to evaluate the early hemodynamic changes in patients with cirrhosis. RI was useful in patients with cirrhosis and ascites for the prognosis of renal complications.

Rezumat Aprecierea parametrilor vasoconstricţiei renale la pacienţii cu ciroză hepatică are o

importanţă diagnostică şi clinică din mai multe motive. Pacienţii cu vasoconstricţie renală au o retenţie de sodiu mai pronunţată , activitate secretorie a vasopresinei mai crescută şi necesită

113

doze mai mari de diuretice pentru prevenirea şi tratarea ascitei, comparativ cu bolnavii cu perfuzie renală normală. În acest context este reactualizată necesitatea de a aprecia hemodinamica renală la bolnavii cu ciroză cu ajutorul Dopplerografiei vaselor renale. În studiu au fost luaţi 114 pacienţii cu ciroză hepatică , cărora li s-a efectuat Ecografia Doppler Duplex a arterelor renale la nivelul trunchiurilor principale, la nivelul arterelor segmentare renale. A fost determinată viteza maximală sistolică a a.renale (Vmax) , viteza minimală diastolică (V min), viteza medie (V mean), indicii rezistenţei periferice: Indicele pulsatil (IP),Indicele de rezistenţă (IR).La pacienţii cu ciroze hepatice clasa Child –Pugh C s-a determinat scăderea vitezei diastolice minimale în arterele renale, creşterea semnificativă a valorilor IR şi IP, cea ce confirmă prezenta rezistenţei vasculare renale crescute.

Obiectivele lucrării Valorificarea indicilor hemodinamicii renale la pacienţii cu ciroze hepatice clasa Child –

Pugh C si rolul lor in detectarea precoce a complicatiilor renale.

Actualitatea temei Mortalitatea în rezultatul disfuncţiilor renale la pacientii cu ciroza hepatică este crescută

substanţial, variind de la 50%-70% în cazul IRA din necroză tubulară la 75%-100% din motiv de sindrom hepato-renal. Creşterea continuă a vasoconstricţiei renale este atribuită vasodilataţiei în sistemul vascular splanhnic. Deşi volumul plasmatic total şi debitul cardiac sînt ridicate, volumul plasmatic efectiv circulant scade drastic din cauza sechestrării progresive a lichidelor la nivelul circulaţiei splanhnice şi deschiderii unor şunturi arterio-venoase sistemice la nivelul tegumentelor şi muşchilor. Astfel mechanismul vasoconstricţiei renale iniţial are caracter adaptiv şi compensator şi caută să refacă volumul plasmatic efectiv circulant. Perturbarile drastice ale hemodinamicii renale reactualizeată necesitatea de a estima din timp circulaţia vasculară renală la bolnavii cu ciroză hepatică, dopplerografia vaselor renale fiind o metodă instrumentală accesibilă şi informativă .Ultrasonografia Doppler oferă una din cele mai reuşite imagini a arterelor renale, deşi sensibilitatea ei e de 85%, comparativ cu angiografia computerizată (95%) şi angiografia cu rezonanţă magnetică (90%). Cîmpul de aplicaţie a tehnicii Doppler s-a mărit considerabil în explorarea rinichuiului datorită modului duplex şi mai ales apariţiei codajului color, care a permis o interpretare mai bună a morfologiei ecografice. Semnalul Doppler este expresia grafică a tuturor frecvenţelor undelor reflectate şi incidente de la o structură în mişcare. El este recepţionat de către transductor sub forma unui spectru, indicînd în funcţie de timp frecvenţa sau viteza medie corespunzătoare, direcţia fluxului, intensitatea fluxului. Există trei tehnici de înregistrare Doppler, care la instalaţiile de ultimă generaţie pot fi cuplate cu acelaşi transductor. Ecografia Doppler triplex permite obţinerea simultană şi în timp real a imaginii color pe o imagine ecografică clasică prin Doppler pulsatil. Această modalitate este cea mai bine adaptată la studiul vaselor abdominale şi mai ales a arterelor renale. Începînd cu anii 1990 interesul faţă de IR ca marcher al rezistenţei vasculare în arterele renale şi vasele mici intraparenchimatoase renale a crescut substanţial, determinarea lui avînd valoare diagnostică în depistarea stenozei arterelor renale, în evaluarea efectelor unor medicamente asupra hemodinamicii renale, la bolnavii cu insuficienţă renală acută (IRA) şi cronică (IRC) , la pacienţii care au beneficiat de transplant renal. Studiile recente confirmă rolul predectiv al Dopplerografiei renale în detectarea precoce a disfuncţiilor renale la pacienţii cu ciroză. Koda Masahico şi col. au efectuat un studiu impunător pe un număr de 118 pacienţi cu ciroză cu determinarea Doppler a IR şi IP a arterelor renale şi determinarea valorilor funcţiei hepatice şi factorilor neirohumorali. S-a concluzionat că IR ,IP creşte odată cu creşterea severităţii bolii şi este in dependenţă directă cu creşterea nivelelor factorior neirohumorali, îndeosebi a reninei plasmatice. Astfel studierea în continuare a dinamicii valorile IR şi IP în diferite situaţii clinice, ce ţin de progresia cirozei hepatice, de depistarea precoce a vasoconstricţiei renale, îndeosebi în vederea instalării unui posibil SHR are importanţă majoră. Dopplerografiei a.renale ca metodă de scrining în algoritmele diagnostice poate fi evaluată în continuare .Valorile normale ale IR

114

variază între 0,6- 0,7. Pentru determinarea variabilităţii IR de către MT Keogan şi colab. s-a efectuat Doppler USG la 118 rinichi (58 persoane sănătoase).S-a stabilit că dimensiunile renale,topografia vaselor,rinichiul drept versus rinichiul stîng nu influenţiază vădit asupra valorii IR.Vîrsta avea un efect statistic important. Probabilitatea că valoarea IR va fi mai mare decît 0,7 la un subiect sănătos de 45 de ani era de 6%.

Materiale si metode de cercetare În studiu au fost incluşi 114 pacienţi cu ciroze hepatice, 64 bărbaţi (56,5%) şi 50 femei

(43,5%). Etiologia cirozei a fost stabilită la 70 pacienţi (61,8%) ca fiind virală B la 34 pacienţi (43%), C la 29 (35,8%), B şi C la 7 pacienţi (6,1%), la 23 pacienţi (20,2%) ca toxic etilică şi la 21 pacienţi (18,4%) ciroză hepatică virală asociată cu cea toxic etilică, dintre care 64 bărbaţi (56,5%) şi 50 femei (43,5%). În studiu nu au fost incluşi pacienţi cu hipertensiunea arterială, boli sistemice, diabet zaharat, bolnavi cu stenoză a arterelor renale, cu patologii cronice renale tubulo-interstiţiale şi glomerulare, cu insuficienţă renală cronică (IRC). Etiologia cirozelor hepatice diagnosticată prin testarea markerilor HBV (AgHBS , anti-Hbs, AgHbe, antiHbcor sumar, anti-Hbcor IgM , markerilor HVC (anti-HCVsumar, anti-HCV Ig M ) conform metodei imunoenzimatice. Ca măsură a ratei filtratului glomerular s-a folosit determinarea Clearance-ului creatininei endogene după formula lui Cockroft şi Gault. La pacienţii în studiu diagnosticul de ciroză hepatică a fost confirmat prin scintigrafia ficatului , USG organelor interne. Tuturor pacienţilor li s-a efectuat FGDS pentru evaluarea gradului varicelor esofagiene, depistarea gastropatiei portal-hipertensive. Ecografia Doppler Duplex a arterelor renale la nivelul trunchiurilor arterelor renale drepte si stingi, la nivelul arterelor renale segmentare la ambii rinichi efectuată la 114 pacienţi. S-a manipulat cu ajutorul unui transductor de joasă frecvenţă (3,75 MHz ) cu Doppler pulsatil şi Doppler color la ultrasonograful bidimensional SSA- 340 A „Tosiba” (Japonia), Abordul a fost anterior, epigastric, pacienţii fiind aşezaţi în decubit dorsal. Nu s-au investigat pacienţii cu interpuneri de gaze intestinale, condiţii care fac uneori dificilă inregistrarea vaselor renale. A fost determinată viteza maximală sistolică a a.renale (Vmax), viteza minimală diastolică (V min), viteza medie (V mean), indicii rezistenţei periferice: Indicele pulsatil (IP) , calculat după formula PI= Vmax- Vmin / Vmean şi Indicele de rezistenţă (IR) , definit ca fiind raportul Vmax-Vmin/Vmax. IR a fost apreciat ca cel mai util indice pentru evaluarea nivelului rezistenţei arterelor periferice renale. Valoarea sa medie normală s-a considerat între 0,63- 0,70 .Viteza maximală sistolică în arterele renale era dependentă de picul vitezei circuaţiei sanguine prin rinichi în timpul sistolei, iar viteza minimală diastolică de circulaţia sanguină renală în diastolă.

Rezultate şi discuţii Pacienţii luaţi în studiu au fost repartizaţi în loturi conform clasei Child –Pugh .Lotul de

control l-au constituit 20 persoane sănătoase. Analiza comparativă a parametrilor ecografici, ce caracterizează hemodinamica renală la pacienţii cu ciroză hepatică în diferite stadii evolutive după Child-Pugh şi la subiecţii sănătoşi a relevat că viteza maximală sistolică a trunchiului arterei renale drepte (V max.sistol. ARD ) şi valorile vitezei maximale sistolice a trunchiului arterei renale stîngi (V max.sistol. ARS ) au scăzut semnificativ odată cu progresia cirozei hepatice.La fel o diferenţă statistică semnificativă se constată la scăderea vitezei diastolice (V min .diastol.) pe arterele renale la ambii rinichi (p<0,001) atît la comparaţia loturilor de pacienţi între ele, cît şi cu lotul de control. (Tabelul N1)

Valorile IR pe ARD şi ARS crescut semnificativ la pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B şi C, comparativ cu clasa Child –Pugh A (<0,001), la fel înregistraţi parametri crescuţi semnificativ comparativ cu lotul de control (p< 0,001). IP la grupele respective a înregistrat o creştere nesimnificativă (> 0,005).(tabelul N 2)

115

Tabelul N 1Parametrii hemodinamicii renale pe trunchiul a.renale drepte şi a.renale stîngi la pacienţii

cu ciroze hepatice în stadiile evolutive A, B, C după Child- Pugh. (M±m)

Loturi

Parametri

1.Ciroze hepatice clasaChild –Pugh A(n=34 p.)

2.Ciroze hepatice clasaChild –Pugh B(n=37 p.)

3.Ciroze hepatice clasaChild –Pugh C(n=43 p.)

Lotul de de control

(n=20)

P P P

1-2 1-3 2-3

V max.sistol. ARD (m/sec) 0,39 0,01 0,33 0,06* 0,29 0,005**

* 0,37 0,01 <0,01 <0,001 <0,01

V.min.diastol. ARD (m/sec)

0,13 0,005* 0,09 0,006* 0,04 0,004**

*0,12 0,003

<0,001

<0,001 <0,01

V. medie ARD (m/sec) 0,25 0,007 0,21 0,022 0,16 0,004**

*0,24 0,008

>0,05 <0,001 <0,05

V max.sistol. ARS (m/sec) 0,39 0,01 0,32 0,007* 0,28 0,005**

* 0,36 0,01<0,001

<0,001

<0,001

V min.diastol. ARS (m/sec)

0,14 0,006* 0,09 0,006* 0,04 0,003**

*0,12 0,002

<0,001

<0,001

<0,001

V medie ARS (m/sec) 0,28 0,025 0,19 0,007**

*0,16 0,004***

0,25 0,006

<0,001

<0,001

<0,001

*- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001- diferenţa între loturile de bază şi de control

Tabelul N 2Valorile IR si IP pe trunchiul a.renale drepte şi a.renale stîngi la pacienţii cu ciroze

hepatice virale şi toxice (etilice) în stadiile evolutive A, B , C după Child –Pugh. (M±m)

Loturi

Parametri

1.Ciroze clasa Child –Pugh B( n=34 p.)

2.Ciroze clasa Child –Pugh B(n=37p.)

3.Ciroze clasa Child –Pugh C(n=43p.)

Grupul de control (n=20 s)

P P P

1-2 1-3 2-3

IR AR Dreaptă 0,64 0,01 0,71 0,01* 0,82 0,02*** 0,66 0,00

7<0,001 <0,001 <0,001

IP AR Dreaptă 1,01 0,03 1,24 0,07* 1,59 0,05*** 1,01 0,01 >0.05 <0,001 <0,001

IR AR Stângă 0,66 0,02 0,71 0,02* 0,81 0,01*** 0,66 ±0,007 <0,001 <0,001 <0,001

IP AR Stângă 0,99 0,13 1,36 0,06* 1,50 0,04*** 1,02 0,01 >0,05 <0,05 <0,05

*- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001- diferenţa între loturile de bază şi de control

Viteza maximală sistolică a arterelor segmentare drepte ( ARSD) şi viteza minimală diastolică a arterelor segmentare stîngi (ARSD) s-au prezentat cu diferenţe statistic semnificative între loturile de cercetare (p<0,001), datele dopplerografiei renale confirmînd scăderea vascularizării renale odată cu progresia suferinţei hepatice atît la nivel de trunchi, cît şi la nivel de artere segmentare renale. (Tabelul N 3 )

Analiza valorilor IR şi IP pe ARSD şi ARSS confirmă că la pacienţii cu ciroze hepatice virale şi toxice (etilice) în stadiile evolutive B, C după Child –Pugh se costată creşterea semnificativă a rezistenţei vaselor renale, tradusă prin valorile înalte ale IR şi IP .(Tabelul N 4 )

116

Tabelul N 3Parametrii hemodinamicii renale pe a.renale segmentare drepte şi a.renale

segmentare stîngi la pacienţii cu ciroze hepatice virale şi toxice (etilice) în stadiile evolutive A, B, C după Child –Pugh. (M±m)

Loturi

Parametri

1.Ciroze clasaChild –Pugh A(n=34)

2.Ciroze clasaChild –Pugh B(n=37)

3.Ciroze clasaChild –Pugh C(n=43)

* Grupul de control(n=20)

P P P

1-2 1-3 2-3

V max sistolică ARSD (m/sec)

0,37 0,016 0,32 0,008*

0,27 0,005***

0,34 0,009

<0,005

<0,001

<0,001

V min diastolică ARSD(m/sec)

0,14 0,007*

0,09 0,008*

0,04 0,004***

0,11 0,003

<0,001

<0,001

<0,001

V medie ARSD (m/sec)

0,26 0,01 0,19 0,01* 0,15 0,005***

0,23 0,005

<0,001

<0,001

<0,001

V max sistolică ARSS (m/sec)

0,37 0,01 0,33 0,009*

0,28 0,005***

0,37 0.007

<0,05 <0,001

<0,001

V min diastolică ARSS (m/sec)

0,14 0,007*

0,09 0,007*

0,04 0,004***

0,11 0.003

<0,001

<0,001

<0,001

V medie ARSS (m/sec)

0,28 0,03 0,20 0,01* 0,15 0,005** 0,23 0,005

<0,05 <0,001

<0,001

*- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001- diferenţa între loturile de bază şi de control

Tabelul N 4 Valorile IR si IP pe ARSD şi ARSS la pacienţii cu ciroze hepatice virale şi toxice (etilice) în stadiile evolutive A, B , C după Child –Pugh. (M±m)

Loturi

Parametri

1.Ciroze clasa Child–Pugh A(n=34 p.)

2.Ciroze clasaChild –Pugh B(n=37 p.)

3.Ciroze clasaChild –Pugh C(n=43 p.)

Lotul decontrol(n=20 s )

P P P

1-2 1-3 2-3

IR ARS Dreaptă

0,68 0,03 0,71 0,02* 0,84 0,01**

*0,66 0,007 >0,05 <0,00

1<0,001

IP ARS Dreaptă

0,97 0,02

1,33 0,07***

1,62 0,05*** 1,01 0,02 <0,00

1<0,001 <0,01

IR ARS Stângă

0,66 0,02 0,73 0,02* 0,82 0,01**

* 0,67 ±0,006 <0,05 <0,001 <0,01

IP ARS Stângă

0,99 0,13 1,36 0,06* 1,50 0,04**

* 1,02 0,01 <0,001

<0,001 <0,05

*- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001- diferenţa între loturile de bază şi de control.

117

118

Tabelul N 5Indicii hemodinamici renali medii pe arterele renale, PS, TA, filtraţia

glomerulară la pacienţii cu ciroze hepatice incuşi în studiu.(M±m)

Loturi Parametri

1.Ciroze clasa Child –Pugh A(n=34)

2.Ciroze clasa Child –Pugh B(n=37)

3.Ciroze clasa Child –Pugh C(n=43)

Lotul de control(n=20)

P P P

1-2 1-3 2-3

V max (m/sec) 0,38 0,01 0,32 0,007*

*0,28 0,004***

0,36 0,009

<0,001

<0,001

<0,001

V min .(m/sec)

0,14 0,006**

0,09 0,006**

0,04 0,005***

0,12 0,002

<0,001

<0,001

<0,001

V medie (m/sec) 0,27 0,01 0,20 0,01** 0,15 0,004**

* 0,24 0,005

>0.05 <0.001 >0.05

IR 0,66 0,01 0,71 0,01* 0,82 0,02*** 0,66 0,005

<0,001

<0,001

<0,001

IP 1,05±0,04 1,32±0,05** 1,56±0,037*** 1,08±0,05 <0,001

<0,001

<0,001

PS 72 1,37 78 1,24* 87 1,16*** 74 1.12 <0,01 <0,001

<0,001

TA sistolică 124 1,27 121 1,98 114 2,10*** 126 1.89 >0,05 <0,00

1 <0,05

TA diastolică 78 1,19 76 1,33 72 1,52 75 2.14 >0,05 <0,01 <0,05

FG (ml/min) 101 3,92 111 6,64 93 2,25 117 6,76 >0,05 >0,05 >0,05

*- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001- diferenţa între loturile de bază şi de control

Din tabelul N 5 reese că tensiunea arterială (TA) sistolică şi TA diastolică a avut diferenţe esenţiale între loturile de pacienţi cu ciroze clasa Child –Pugh A, B, C, fiind scăzute semnificativ comparativ cu clasa Child –Pugh A şi lotul de control. Frecvenţa pulsului (PS) crescută odată cu progresia cirozei hepatice, evedenţiază diferenţe semnificative comparativ cu pacienţii clasa Chid-Pugh A şi subiecţii sănătoşi din grupul de control.Atenţionează faptul că filtraţia glomerulară nu denotă schimbări semnificative la pacienţii incluşi în studiu, pe cînd perturbările hemodinamicii renale sînt evidente.

Concluzii1.La pacienţii cu ciroze hepatice clasa Child –Pugh B şi C se determină o scădere semnificativă

a vitezei sistolice maximale şi diastolice minimale în arterele renale, ce confirmă prezenţa unei circulaţii sanguine renale compromise.

2.Creşterea semnificativă a valorilor IR şi IP este prezentă la pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B şi C, cea ce denota rezistenţă renală crescută în stadiile avansate ale cirozei şi riscul înalt al complicaţiilor renale.

3. Filtraţia glomerulară nu prezintă schimbări semnificative la pacienţii incluşi în studiu, pe cînd perturbările hemodinamicii renale sînt evidente.

4. Dopplerografia arterelor renale este o metodă precoce şi informativă de determinare a perturbărilor hemodinamicii renale la pacienţii nonazotemici cu ciroze hepatice virale şi alcoolice.

Bibliografie1. Davis CL, Gonwa TA, Wilkinson AH. Pathophysiology of renal disease associated with

liver disorders: implications for liver transplantation (Part I). Liver Transpl. 2002;8:91-109.

119

2. Carvounis CP, Nisar S, Guro-Razuman S. Significance of the fractional excretion of urea in the differential diagnosis or acute renal failure. Kidney Int. 2002;62:2223-2229.

3. Moreau R, Durand F, Poynrd T, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and Type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology. 2002;122:923-930.

4. Goulis J, Armonis A, Patch D, et al. Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology. 1998;27:1207-1212.

5. Pockros PJ, Reynolds TB. Rapid diuresis in patients with ascites from chronic liver disease: the importance of peripheral edema. Gastroenterology. 1986;90:1827-1833.

6. Cabrera J, Arroyo V, Ballesta AM, et al. Aminoglycoside toxicity in cirrhosis. Value of urinary beta-2 microglobulin to discriminate functional renal failure from acute tubular damage. Gastroenterology. 1996;111:1002-1010.

7. Wong F, Blendis L. New challenge of hepatorenal syndrome: prevention and treatment. Hepatology. 2001;34:1242-1251.

8. Bacq Y, Gaudin C, Hadengue A, et al. Systemic, splanchnic and renal hemodynamic effects of a dopaminergic dose of dopamine in patients with cirrhosis. Hepatology. 1991;14:483-487.

9. Wong F, Pantea L, Sniderman K. The use of midodrine, octreotide and transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt in the treatment of cirrhotic patients with ascites and renal dysfunction including hepatorenal syndrome. Hepatology. 2004;40:55-64.

10. Pomier-Layrargues G, Paquin SC, Hassoun Z, et al. Octreotide in hepatorenal syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Hepatology. 2003;38:238-243.

11. Renal Doppler Sonography - Update in Clinical Nephrology Bernd Krumme Nephron Clin Pract 2006;103:(c24-c28 )

12. Renal hemodynamics and its correlation with the Child-Pugh stage in cirrhotic patients and their controls] López Méndez E, Avila Escobedo L, Guerrero Hernández Rev. Gastroenterol Mex. 2006 Jul-Sep;71(3):302-7

13. .Renovascular resistance assessed by color Doppler ultrasonography in patients with chronic liver diseases K.Masahiko ,M.Yoshikazu , K. Hironaka . Journal of gastroenterology and hepatology   ISSN 0815-9319 .2004. p.1424-1429.

14. .Relationship of Hemodynamic Indices and Prognosis in Patients with Liver Cirrhosis. Baik SK, Jee MG, Jeong PH, Kim JW, Ji SW, Kim HS, Lee DK, Kwon SO, Kim Y. Korean J Intern Med. 2004 Sep;19(3):165-170.

ASPECTE CLINICO-ENDOSCOPICE ÎN GASTROPATIA PORTAL HIPERTENSIVĂ DIN CIROZA HEPATICĂ

Svetlana ChişlaruCatedra Medicină Internă nr. 3 USMF „Nicolae Testemiţanu”,

Spitalul Clinic Municipal „Sfîntul Arhanghel Mihail”

SummaryClinical-endoscopic aspects in portal hypertensive

gastropathy from hepatic cirrhosisAccording to a study which included 85 patients with portal hypertensive gastropathy

from hepatic cirrhosis of different origin, was made a conclusion that pathology appears in men cases, 50-60 years old, more often with light forms of lesions(83%). Endoscopic prevails mosaic aspect 89, 5% and hyperemic one 10,5%.

Clinical syndromes are more expressed in patients with severe forms of portal hypertensive gastropathy.

120

Rezumat În baza a 85 pacienţi cu Gastropatie portal hipertensivă (GPH) din ciroza hepatică de

diversă etiologie s-a constatat, că afecţiunea se iniţiază la bărbaţi cu vârsta între 50-60 ani preponderent cu leziuni uşoare (83%). Endoscopic predomină aspect mozaicat 89,5 % şi aspect hiperemic 10,5 %.

Sindroamele clinice sunt mai pronunţate la pacienţii cu Gastropatie portal hipertensivă severă.

Introducere Gastropatia portal hipertensivă reprezintă o entitate morfofiziopatologică şi endoscopică,

obligatoriu corelată cu prezenţa hipertensiunii portale, indiferent de etiologia acesteia [1, 9, 15], dar mai frecvent asociată cirozei hepatice [1, 9, 15].

Incidenţa şi gravitatea GPH creşte concomitent cu severitatea afecţiunii hepatice şi prezenţa varicelor esofagiene sau gastrice [7, 8, 11, 12]. GPH este răspunzătoare de 25-90% din hemoragiile digestive superioare în funcţie de severitate [6], fiind mai curând cauză de hemoragie digestivă cronică, decât acută [6]. Totuşi, mortalitatea determinată de hemoragiile acute în GPH constituie circa 12,5% [8]. Adeseori sângerarea este suficient de importantă încât să determine agravarea deteriorării funcţiei hepatice şi dezvoltarea encefalopatiei hepatice la pacienţii cirotici [6, 8].

Pe parcursul ultimelor decenii au fost realizate multiple studii, care au evaluat factorii ce influenţează apariţia şi evoluţia GPH la pacienţii cu ciroză hepatică [4, 5, 6, 8], s-au elaborat câteva metode eficiente de tratament şi profilaxie a hemoragiilor variceale. Profilaxia farmacologică sau prin tratament endoscopic reduce riscul hemoragiilor şi este indicată tuturor pacienţilor cu varice largi, indiferent de prezenţa sau absenţa hemoragiei în antecedente [13].

Totodată, până în prezent nu există un consens privind etiopatogenia, clasificarea, particularităţile clinice şi evolutive ale GPH, frecvenţa în mucoasa gastrică şi rolul Helicobacter pylori în mecanismul de dezvoltare al leziunii. Studiul acestor aspecte principale va permite determinarea mai exactă a necesităţilor clinice specifice şi individuale pentru fiecare pacient.

Scopul studiului Studierea constă în evaluarea particularităţilor clinico endoscopice la pacienţii cu GPH în

ciroza hepatică de diferit spectru etiologic.

Material şi metode de studiuÎn studiu au fost înrolaţi 85 de pacienţi (50 bărbaţi şi 35 femei) cu vârsta medie de

54,6±0,9 ani (27-72 de ani) cu ciroză hepatică virală şi toxică, sindrom de hipertensiune portală şi GPH, internaţi şi trataţi în Secţia gastroenterologie a Spitalului Clinic Municipal „Sfîntul Arhanghel Mihail” în perioada anilor 2006-2009. Din tot lotul pacienţi, 22 (25,9%) aveau vârsta sub 50 de ani, 48 (56,5%) – în limitele 51-60 de ani şi 15 (17,6%) – peste 60 de ani. Nu s-au constatat diferenţe semnificativ statistice privind valoarea medie a vârstei în funcţie de sex: 53,9±1,0 ani bărbaţi şi 55,7±1,5 ani printre femei (P>0,005).

În scopul evaluării tabloului clinic, a complicaţiilor la pacienţii cu GPH în ciroza hepatică s-au aplicat mai multe metode de cercetare: anchetarea, examenul clinic şi paraclinic, estimarea datelor din documentaţia medicală (fişele de staţionar, fişele de ambulator, protocoalele investigaţiilor endoscopice) şi metode de prelucrare statistică a informaţiilor.

Diagnosticul de ciroză hepatică cu hipertensiune portală s-a confirmat prin estimarea datelor clinice şi paraclinice: investigaţii de laborator clinice, biochimice si imunologice, scanarea ultrasonografică a ficatului şi splinei, scintigrafia ficatului cu radionuclizi, investigaţii instrumentale şi radiologice. Toţi pacienţii au fost supuşi endoscopiei digestive superioare, efectuată de către acelaşi examinator, cu aprecierea gradului varicelor esofagiene prezente şi severităţii GPH.

121

Pentru divizarea pacienţilor în funcţie de severitatea GPH, am utilizat clasificaţia McCormack (1985) [1]:

forma uşoară („mild gastropathy”) cu trei aspecte endoscopice: aspect mozaicat (tip “piele de şarpe”), aspect hiperemic (tip vărgat) şi aspect de rash scarlatiniform;

forma severă („severe gastropathy”) cu două aspecte endoscopice: spoturi hemoragice difuze şi sângerare gastrică difuză.

Pentru procesarea statistică a materialului au fost elaborate fişe speciale unde erau codificate datele examenului clinic şi a explorărilor suplimentare. Metodele de completare a fişei de examinare, investigaţiile de laborator şi instrumentale au fost standardizate. Rezultatele investigaţiilor au fost evaluate computerizat cu programul „Statistical Package for the Social Science” prin metode de analiză statistică variaţională. Pentru estimarea diferenţelor semnificative în mediile a două grupe s-a utilizat criteriul Student. Datele tabelelor de contingenţă au fost analizate prin metoda statisticii variaţionale - χ² a lui Pearson, χ² cu corecţia lui Yates sau metoda exactă a lui Fisher. Statistic semnificative am considerat diferenţele când valoarea bilaterală P<0,05.

Rezultate şi discuţiiGPH a fost depistată mai frecvent la pacienţii cu ciroza hepatică toxică (etilică) – în 19

(22,4%) cazuri, urmată de ciroza hepatică virală C – în 18 (21,2%) cazuri, ciroza hepatică virală B şi C – în 17 (20,0%) cazuri, ciroză hepatică etilică şi virală – în 16 (18,8%) cazuri, ciroza hepatică virală B – în 12 (14,1%) cazuri, ciroza hepatică virală B şi D – în 2 (2,4%) cazuri şi ciroză biliară primitivă – în 1 (1,2%) caz.

Actualmente, sunt utilizate câteva clasificaţii ale GPH [1, 14], însă în activitatea practică cel mai des este folosită clasificaţia propusă de McCormack în anul 1985 [1]. Utilitatea acestei clasificaţii este determinată de simplitate şi posibilitatea prezicerii riscului de hemoragii gastrice [10].

În lotul de studiu, la 71 (83,5%) de pacienţi, endoscopic s-a depistat GPH uşoară şi la 14 (16,5%) - GPH severă, raportul constituind 5,1:1. Aceste rezultate coincid cu datele altor autori [3, 7]. Gupta R. şi coautorii [7] au depistat GPH severă în 15% cazuri şi GPH uşoară – în 85% cazuri, iar Pique J. [3] - în 10-25% şi 65-90% cazuri, respectiv.

Conform datelor unor autori [2], nu există predilecţie privind prevalenţa GPH pentru unul din sexe, totuşi în studiul nostru se determină o prevalenţă spitalicească a leziunii semnificativ mai mare printre bărbaţi, comparativ cu femeile: 58,8% şi 41,2%, respectiv (P<0,05).

Printre pacienţii cu GPH uşoară predomină bărbaţii (62,0% şi 38,0%), iar în subgrupul de pacienţi cu GPH severă, dimpotrivă, predomină femeile (57,1% şi 42,9%). Însă, aceste diferenţe nu au atins certitudine statistică.

Nu s-au determinat diferenţe semnificativ statistice privind tabloul clinic în funcţie de severitatea GPH. Sindromul hemoragic s-a determinat la 42,5% pacienţi (41,8% pacienţi cu GPH uşoară şi 46,2% pacienţi cu GPH severă), sindromul dispeptic – la 96,5% pacienţi (95,8% pacienţi cu GPH uşoară şi 100,0% pacienţi cu GPH severă), sindromul astenic – la 96,5% pacienţi (95,8% pacienţi cu GPH uşoară şi 100,0% pacienţi cu GPH severă), sindromul icteric - la 43,9% pacienţi (44,1% pacienţi cu GPH uşoară şi 42,9% pacienţi cu GPH severă), sindromul holestatic - la 26,8% pacienţi (29,4% pacienţi cu GPH uşoară şi 14,3% pacienţi cu GPH severă), sindromul de HTP - la 98,6% pacienţi (98,3% pacienţi cu GPH uşoară şi 100,0% pacienţi cu GPH severă), sindromul ascitic - la 54,8% pacienţi (52,9% pacienţi cu GPH uşoară şi 64,3% pacienţi cu GPH severă).

Nutriţie normală s-a constatat la 65,8% pacienţi (66,2% pacienţi cu GPH uşoară şi 64,3% pacienţi cu GPH severă), hepatomegalie - la 98,8% pacienţi (100,0% pacienţi cu GPH uşoară şi 92,9% pacienţi cu GPH severă), splenomegalie - la 96,2% pacienţi (96,9% pacienţi cu GPH uşoară şi 92,9% pacienţi cu GPH severă), encefalopatie hepatică - la 66,7% (62,9% pacienţi cu GPH uşoară şi 85,7% pacienţi cu GPH severă).

122

Astfel, evaluarea tabloului clinic în funcţie de forma GPH a constatat o tendinţă de creştere a frecvenţei sindroamelor clinice la pacienţii cu GPH severă, diferenţă care, însă, nu a atins semnificaţie statistică.

Printre pacienţii cu forma uşoară a GPH, aspectul mozaicat s-a constatat în marea majoritate a cazurilor (95,7%), aspectul hiperemic - în 2,9% cazuri şi aspectul de „rash scarlatiniform” – în 1,4% cazuri. În sublotul pacienţilor cu GPH severă în 91,7% cazuri s-au depistat spoturi hemoragice difuze şi în 8,3% cazuri – sângerare gastrică difuză.

Estimarea leziunilor endoscopice în lotul general de pacienţi a constatat că cele mai frecvente sunt aspectul de eritem mozaicat (81,7%) şi spoturile hemoragice difuze (13,4%), iar cele mai rar depistate - aspectul hiperemic (2,5%), aspectul de „rash scarlatiniform” (1,2%) şi sângerare gastrică difuză (1,2%).

Studiul lui Primignani a evidenţiat cel mai des aspectul de eritem mozaicat - în 59% din cazuri, urmat de petele roşii-cireşii („cherry-red spots”) - în 37% din cazuri, leziunile brun-negre - în 8% din cazuri şi leziunile difuz-hemoragice - în 6% din cazuri [8].

Astfel, în studiu s-a diagnosticat mai frecvent aspectul de eritem mozaicat şi mai rar celelalte aspecte endoscopice ale Gastropatiei Portal Hipertensive.

Existenţa GPH şi a varicelor esofagiene este un predictor important pentru apariţia hemoragiei variceale [6]. Varice esofagiene au fost evidenţiate la 69 (81,2%) pacienţi cu GPH: varice esofagiene de gradul I - în 21 (24,7%) de cazuri, varice esofagiene de gradul II - în 33 (38,8%) de cazuri şi varice esofagiene gradul III - în 15 (17,8%) cazuri. Însă, diferenţe statistic semnificative a frecvenţei varicelor esofagiene în funcţie de forma GPH nu s-au constatat. În GPH uşoară varice esofagiene s-au atestat la 57 (80,3%) pacienţi, inclusiv varice de gradul I - în 20 (28,2%) de cazuri, varice de gradul II - în 26 (36,6%) de cazuri şi varice de gradul III - în 11 (15,5%) cazuri. Pacienţii cu GPH severă au prezentat varice esofagiene în 12 (85,7%) cazuri: varice de gradul I - în 1 (7,1%) caz, varice de gradul II - în 7 (50,0%) cazuri şi varice de gradul III - în 4 (28,6%) cazuri.

Concluzii1. Gastropatia portal hipertensivă este depistată mai frecvent printre bărbaţi, la persoanele cu

vârsta 51-60 ani cu ciroză hepatică toxică (etilică) şi cu ciroză hepatică virală C.2. Forma uşoară a leziunii este diagnosticată la 83,5% pacienţi şi forma severă – la 16,5%

pacienţi. Raportul dintre GPH uşoară şi GPH severă constituie 5,1:1. 3. Examenul endoscopic la pacienţii cu gastropatie portal hipertensivă uşoară a remarcat aspect

mozaicat în 89,5% cazuri şi aspect hiperemic - în 10,5% cazuri. În sublotul de pacienţi cu forma severă a leziunii în 91,7% cazuri s-au depistat spoturi hemoragice difuze şi în 8,3% cazuri – sângerare gastrică difuză.

4. Pacienţii cu gastropatie portal hipertensivă severă, comparativ cu cei cu forma uşoară a leziunii, prezintă o frecvenţă mai mare a sindroamelor clinice, însă diferenţa nu a atins semnificaţie statistică.

Bibliografie1. McCormack TT, Sims J, Eyre-Brook I, et al. Gastric lesions in portal hyperension:

inflammatory gastritis or congestive gastropathy? Gut. 1985; 26: 1226-1232.2. Корнеева Е.П., Пономарев В.Г., Попов П.Н. и др. Изменения в желудке при

портальной гипертензии у больных циррозом печени алкогольного генеза. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия "Медицина". 1998. N 1. С. 192-197

3. Pique JM. Portal hypertensive gastropathy. Ballieres Clin Gastroenterol. 1997; 11(2): 257–70.

4. Tsugawa K, Hashizume M, Migou S, et al. Role of vascular endothelial growth factor in portal hypertensive gastropathy. Digestion. 2000; 61(2): 98-106.

123

5. Kaur S, Kaur U, Tandon C, Dhawan V, Ganguly NK, Majumdar S. Gastropathy and defense mechanisms in common bile duct ligated portal hypertensive rats. Mollecular & Cellular Biochemistry. 2000; 203(1-2): 79-85.

6. Dumitrescu Ş., Călinoiu A. Modificări morfopatologice şi fiziopatologice la nivelul tractului gastrointestinal în sindromul de hipertensiune portală. Noutatea Medicală. 2005; 4: 3-9.

7. Gupta R., Saraswat VA., Kumar M., et al. Frequency and factors influencing portal hypertensive gastropathy and duodenopathy in cirrhotic portal hypertension. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. 11. N 8. P.728-733.

8. Primignani M, Carpinelli L, Preatoni P. et al. Natural history of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis. The New Italian Endoscopic Club for the study and treatment of esophageal varices (NIEC). Gastroenterology. 2000. 119 (1): 181-187.

9. Thuluvath P., Yoo H. Portal Hypertensive Gastropathy. American Journal of Gastroenterology. 2002. Vol.97, No.12, P.2973-8.

10. D'Amico G, Montalbano L, Traina M, et al. Natural history of congestive gastropathy in cirrhosis. The Liver Study Group of V.Cervello Hospital. Gastroenterology. 1990; 99: 1558-64.

11. Merli M., Nicolini G., Angeloni S. et al. The Natural History of Portal Hypertensive Gastropathy in Patients with Liver Cirrhosis and Mild Portal Hypertension. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 1959-1965.

12. Fontana R., Sanyal A., Mehta S., et al. Portal Hypertensive Gastropathy in Chronic Hepatitis C Patients with Bridging Fibrosis and Compensated Cirrhosis: Results from the HALT-C Trial. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 983–992.

13. Lubel J. S., Angus P. W. Modern management of portal hypertension. Internal Medicine Journal. 2005; 35: 45–49.

14. Carpinelli L, Primignani M, Preatoni P, et al. Portal hypertensive gastropathy: reproducibility of a classification, prevalence of elementary lesions, sensitivity and specificity in the diagnosis of cirrhosis of the liver. A NIEC multicentre study. New Italian Endoscopic Club. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1997; 29: 533–40.

15. El-Rifai N, Mention K, Guimber D, et al. Gastropathy and gastritis in children with portal hypertension. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007; 45(1): 137-40.

SINDROMUL DE FRAGILITATE. FACTORII DE RISCNatalia Blaja-Lisnic, Anatolie Negară, Teodor Grejdianu, Felicia Lupaşcu-Volentir, Gabriela Şoric, Abraş Marcel

Laboratorul Ştiinţific de Geriatrie şi Gerontologie USMF „Nicolae Testemiţanu”Centrul Naţional de Geriatrie şi Gerontologie din Moldova

SummaryThe syndrome of frailty in the elderly. The risk factors

Frailty is a term widely used to denote a multidimensional syndrome of loss of reserves (energy, physical ability, cognition, health) that gives rise to vulnerability. It appears to be a valid construct, but how exactly to define it remains unclear. The aim of the present study is to develop the notion of the frail elderly and to explain the role of the comprehensive geriatric assessment in the management of the aged people concerning medical and social aspects.

RezumatFragilitatea este un termen pe larg folosit pentru evidenţierea în aspect multidimensional

pierderea rezervelor organismului (energiei, capacităţilor fizice, aptitudinilor cognitive, sănătăţii) ce generează vulnerabilitatea. Noţiunile sunt destul de clare, dar definiţia exactă deocamdată nu este cert stabilită. Scopul studiului dat este de a desfăşura noţiunea de pacient vârstnic fragil şi de

124

a explica rolul evaluării geriatrice standardizate în managementul vîrstnicilor în plan medical şi social.

Actualitatea Conform datelor Institutului de Medicină din New York din aprilie 2008, persoanele

vârstnice reprezintă 12 % din populaţie, iar numărul lor se prognozează a fi dublu în perioada dintre anii 2005 şi 2030 (de la 37 mln la 70 mln) [8]. Conform informaţiei Biroului Naţional de Statistică la 01 ianuarie 2007 în RM, numărul persoanelor cu vârsta de 65 de ani şi mai mult constituia 368615 [13]. Populaţia vârstnică reprezintă un grup heterogen din punct de vedere social, demografic şi economic [6]. Un aspect specific pentru RM constă în faptul că 2/3 din persoanele în etate locuiesc în mediul rural [2]. Speranţa de viaţă la naştere în RM este de 68,4 ani; pentru bărbaţi fiind de 64,6 ani, iar pentru femei – de 72,2 ani. Ritmul procesului de îmbătrânire demografică în RM este mult mai înalt în comparaţie cu cel în ţările dezvoltate. Procesul de îmbătrânire demografică prezintă diferenţieri semnificative în cadrul mediului rural comparativ cu cel urban. Cauzele directe ale geriatrizării populaţiei sunt: scăderea natalităţii, scăderea mortalităţii, influenţa fluxurilor migraţionale, factorii neidentificaţi de ordin economic, social, politic, cultural, medico-sanitar [13]

Sarcina de bază a medicinii geriatrice constă în identificarea, evaluarea şi tratamentul vârstniclior fragili şi prevenirea pierderii independenţei şi a altor consecinţe la riscul cărora sunt supuse persoanele din acest grup de vârstă. Proporţia persoanelor fragile printre populaţia vârstnică este înaltă şi va mai creşte odată cu îmbătrânirea societăţii [9].

Termenul de fragilitate este pe larg utilizat deja în sfera geriatrică, cu toate că a fost introdus recent – pentru prima dată a fost descris în 1984 în lucrările lui Rubenstein. Fragilitatea („frailty” şi „frail elderly” - termeni anglo-saxoni) nu poate fi interpretată ca un termen general al îmbătrânirii, este o rezultantă dintre factorii longevităţii şi factorii senescenţei, reprezintă una din componentele riscurilor ce ţin de o vârstă înaintată şi stă la baza termenului numit de anglo-saxoni „îmbătrânirea prin uzură”. Cu toate că noţiunea nu este definită în tocmai [7,15, 5, 11, 12, 14, 19], se poate preventiv descrie acest termen ca o stare instabilă caracteristică unei subpopulaţii de persoane în vârstă ce suferă o dezadaptare a sistemelor homeostatice, ce rezultă cu un deficit progresiv al funcţiilor fiziologice şi celulare, cu o diminuare a capacităţii de rezervă şi o limitare precoce şi insidioasă a aptitudinilor relaţionale şi sociale, care reprezintă deseori primul semn al vulnerabilităţii [3]. Baza biologică a fragilităţii este dificil de stabilit din cauza lipsei definiţiei standard, a complexităţii ei şi a coexistenţei frecvente a patologiilor cronice [18]. Comorbidităţile, dizabilitatea şi fragilitatea pot apărea la vârstnic ca entităţi separate sau concomitente, iar evaluarea lor multidimensională ar trebui să insiste asupra unei decizii clinice geriatrice.

Apariţia fragilităţii şi evoluţia acesteia sunt foarte variabile în dependenţă de persoană. Se poate considera că fragilitatea de una singură justifică identificarea diciplinii geriatrice. Determinantele fragilităţii sunt complexe, multiple, implică factori intrinseci, precum şi factorii de mediu. În toate cazurile predomină două cauze citofiziologice fundamentale: fatigabilitatea funcţională şi dezadaptarea la situaţiile de stres. Se mai ia în consideraţie: îmbătrânirea intrinsecă, în particular la nivelul fatigabilităţii celulare şi tisulare, ansamblul componentelor sociale şi de mediu, profilul psihologic al persoanei în vârstă, conceptului de „non utilizare”.

Impactul fragilităţii se răsfrânge asupra statutului cognitiv şi a echilibrului emoţional, activităţii motrice, apare dificultatea de a se confrunta cu diferite probleme ale vieţii cotidiene şi de relaţie, se pot semnala dereglări de incontinenţă (deseori relevatoare ale unei fragilităţi în creştere). Denutriţia, fiind cauză sau consecinţă, agravează celelalte cauze. Durerea poate fi considerată ca un factor de risc al fragilităţii şi are un impact considerabil asupra capacităţilor de a face faţă la o persoană în vârstă. Fragilitatea modifică biodisponibilitatea şi farmacocinetica medicamentelor.

Progresarea procesului de senescenţă duce la scăderea rezervei homeostatice şi o capacitate de adaptare redusă la schimbările metabolice, inclusiv stresul nutriţional. Fragilitatea

125

nutriţională se referă la dereglările cauzate de pierderea rapidă neintenţionată a masei corporale şi pierderea masei musculare (sarcopenia), ceea ce contribuie la dizabilităţi funcţionale [1].

Deci, la toate nivelele perceptibile, fragilitatea generează o precaritate a echilibrului fiziologic, fiind asociată ea înseşi cu o precaritate majoră a statutului social [16].

Pentru a stabili diagnosticul de fragilitate este nevoie de precăutat cel puţin trei din următorii 5 factori: pierderea în greutate neintenţionată (10 kg sau mai mult timp de 1 an), sensaţia generală de exhaustare, slăbiciue (măsurată prin forţa de apucare), viteza încetinită a mersului, niveluri joase ale activităţii fizice [5].

Conform unor studii [10] printre persoanele vârstnice din comunitate (nespitalizate şi cele în afara azilurilor de bătrâni) vârstncicii fragili se întâlnesc la 6,9%.

Pentru a înţelege bine necesităţile persoanei în vârstă, medicul trebuie să tindă mereu spre o interpretare globală a pacientului paralel cu interpretarea patologiilor. Evaluarea fragilităţii, cu o cunoaştere mai bună a capacităţilor funcţionale şi a mediului înconjurător este indespensabilă.

Prevenirea fragilităţii se va face prin: respectarea aportului de alimente, exerciţii fizice, prevenirea aterosclerozei, evitarea izolării, ameliorarea durerii, exerciţii pentru menţinerea echilibrului, controlul timpuriu al deficitului de testosteron [16].

Din punct de vedere clinic, stratificarea fragiltăţii va fi utilă în plan intervenţional sau de prevenire a riscului de deces sau în planificarea instituţionalizării. Scorul Clinic al Fragilităţii include asa teremni ca comorbiditate, dereglări cognitive şi dizabilitate (fragilitate fizică). Diferiţi clinicieni vor pune accentul pe aceleaşi patologii în mod diferit.

Conform datelor statisticii mondiale [17] se prezice o creştere a pacienţilor vârstnici fragili ca o provocare majoră în sistemul ocrotirii sănătăţii concomitent cu problemele somatice cronice.

Acest studiu prevede o analiză a corelaţiei dintre vârstă, fragilitate, comorbidităţi şi a dizabilităţii ulterioare cu scop de a introduce pe viitor noi metode de depistare rapidă a pacienţilor vârstnici fragili şi de elaborare a tacticilor adecvate de conduită. Astfel va fi posibil de a prezice riscul pentru persoanele la care sindromul de fragilitate la momentul examinării se exclude.

ScopulEvaluarea impactului condiţiilor medico-sociale în corelaţie cu zona geografică asupra

stării sănătăţii populaţiei vârstnice din Republica Moldova şi evidenţierea factorilor de risc pentru fragilizarea vârstnicilor.

Obiectivele1. Argumentarea conceptului de fragilitate şi modalitatea de evaluare a sindromului de

fragilitate în condiţii de staţionar şi ambulatoriu2. Evidenţierea patologiilor şi a problemelor mari geriatrice ce duc la fragilizarea

vârstnicului3. Influienţa condiţiilor geografice şi a stării sociale asupra echilibrului intrinsec al

organismului vârstnicului

Materiale şi metodeÎn studiu au fost incluşi 669 locuitori ai Republicii cu vârsta de peste 64 de ani (vârsta

medie fiind de 73,3 ±0,24 ani, maximă fiind de 96 de ani). Printre ei - 456 persoane (68,2%) au constituit grupul I cu vârsta de 65 – 74 de ani, 186 persoane (27,8%) – grupul II cu vârsta de 75 – 84 de ani şi 27 de persoane (4%) – grupul III cu vârsta de peste 85 de ani. Persoanele de gen femenin au constituit 65,5 %, majoritatea populaţiei fiind originară din mediul rural – 68 % (451p.), iar conform clasei sociale – 39,2 % din cei studiaţi au fost muncitori şi 42 % – ţărani, restul fiind reprezentaţi prin intelectuali (18,8%).

Cu scop de a demonstra rolul evaluării geriatrice complexe, au fost analizate 684 de cazuri clinice în secţia geriatrie a Centrului Naţional de Geriatrie şi Gerontologie din incinta

126

SCMS prin evaluarea pacienţilor cu vârsta de peste 64 de ani spitalizaţi în perioada anilor 2008 – 2009. Vârsta medie a constituit 76,3 0.24 ani, femei – 61%, bărbaţi – 39%. Pacienţii sunt spitalizaţi în secţia geriatrie conform indicaţiilor şi contraindicaţiilor stabilite reieşind din specificul secţiei.

Persoanele vârstnice au fost evaluate conform chestionarelor geriatrice întocmite de către colectivul Laboratorului Ştiinţific de Geriatrie al USMF „Nicolae Testemiţanu”, care li s-au distribuit medicilor de familie din municipiul Chişinău şi din Republică. Chestionarele au fost completate în baza informaţiei prezentate de persoana inclusă în studiu, a membrilor ei de familie precum şi conform datelor extrase din cartela de ambulator.

Pacienţii din secţie au fost evaluaţi prin completarea fişei geriatrice întocmite conform standardelor europene cu analiza statistică ulterioară.

Rezultate şi discuţiiConceptul unei noi abordări medicale a persoanei vârstnice prin complexitatea sa medico-

socială a fost îţntocmit acum 20 de ani în SUA prin crearea noţiunii de evaluare gerontologică standardizată (Comprehensive geriatric assessment) – EGS. Numeroase lucrări ştiiţifice au demonstrat faptul că EGS permite de a diminua morbiditatea, mortalitatea, instituţionalizarea şi prin aceasta costurile sănătăţii pe termeni medii şi lungi. Pentru această evaluare sunt folosite scoruri validate în plan internaţional ce abordează starea persoane vârstnice în toate aspectele – medical, psihic, social. Ele cercetează autonomia, funcţiile cognitive, mersul, echilibrul, nutriţia, dispoziţia, funcţiile sfincteriene, statutul socioeconomic. Obiectivul principal este depistarea precoce a dereglărilor cu scop de prevenire a decompensărilor ulterioare, ce ar înrăutăţi pronosticul vital şi funcţional al acestor pacienţi.

Astfel prin EGC s-a reuşit de a depista incidenţa polipatologiilor frecvent întâlnite la vârstnici precum şi problemele mari geriatrice care definesc prin sine sindromul de fragilitate. Locul de frunte printre patologiile frecvent întâlnite la vârstnicii spitalizaţi îl ocupă patologia cardiovasculară (72%), reprezentată prin ICC (88,9%), HTA (75%), dereglări de ritm (43%), CPI (57%). Printre patologii concomitente enumerăm boala artozică – 73%, osteoporoza – 61%, boala cerebrovasculară de diversă origine (hipertensivă, metabolică, aterosclerotică, vertebrobazilară, posttraumatică) – 79%, patologia gastrointestinală cu predominarea hepatitelor şi pancreatitelor cronice – 58%, patologia respiratorie prin BPCO şi pneumonii – 32%.

Figura 1. Polipatologia şi sindroamele mari geriatrice la pacienţii spitalizaţi

Noţiunea de pacient fragil a fost confirmată la 62% dintre vârtnicii spitalizaţi, aproximativ 72% de pacienţi au fost apreciaţi ca independenţi în activităţile sale zilnice, ceilalţi

127

pacienţi au prezentat un grad moderat de dependenţă. Dereglări cognitive şi afective au prezentat 41% de pacienţi. La 9% vârstnici evaluaţi diagnoza de boala Alzheimer a fost confirmată de psihiatru. Sindromul căderilor (cel puţin 1 dată pe an) s-a înregistrat practic la o jumătate de pacienţi (48%), cauza principală fiind patologia cardiovasculară (BAV, hipotensiunea ortostatică). Problema de malnutriţie a fost detectată la 24% din pacienţi geriatrici. S-au examinat condiţiile de viaţă şi necesitatea în ajutor social, conform informaţiei primite s-au propus recomandări în plan medico-social (Figura 1).

Evaluarea geriatrică complexă şi corectă, cunoscând problemele somatice şi geriatrice particulare ce ţin de vârsta înaintată va permite acordarea ajutorului medico-social la 368995 persoane din Republica Moldova ce au depăşit vârsta de 64 de ani şi constituie 10,4% din populaţia generală a Republicii (conform datelor Biroului Naţional de Statistică către 01.01.2008). Ţinând cont de faptul că 66% (243557) de vârstnici locuiesc în mediul rural, iar 34% (125438) - în mediul urban, este important de a cunoaşte structura morbidităţii pentru persoanele în etate din Republică şi de a determina cert momentele caracteristice pentru fiecare zonă a Republicii.

Ca rezultat al studiului nostru în ţară s-au evidenţiat patologiile caracteristice pentru anumit grup de vârstă, ţinând cont de faptul că 61,3 % (226122) din populaţia vârstnică constituie grupul de 65 – 74 ani, 32,7 % (120801) – 75 – 84 ani, iar 6 % (21938) reprezintă persoane ce au trecut deja de vârsta de 85 de ani, 134 din ei depăşind 100 de ani.

Doar 69 % din persoanele care au intrat în studiu sunt normoponderali (mai frecvent – grupul I), 18,7% – prezintă o stare de subnutriţie (mai caracteristic pentru grupul III), iar 12,3% – sunt hiperponderali (mai frecvent – grupul I) (p> 0,05). Astfel statutul nutriţional al persoanelor ce au depăşit vârsta de 65 de ani trebuie să fie evaluat şi să fie propusă o tactică de alimentare raţională.

La vârstnicii din republică sindromul căderilor se întâlneşte în 25,6% cazuri, mai caracteristice fiind pentru persoanele din grupul II şi III (p<0,001). Printre cauzele căderilor primul loc îl ocupă patologia cardiovasculară, fiind urmată de cauze iatrogene, neurologice, metabolice, iar traumatismele înregistrate ca rezultat al căderilor sunt semnalate în 27,5%.

Multiplele probleme ortopedice (47%), bolile neurologice (39%), un şir de suferinţe poliorganice (11%), precum şi unele tulburări psihice (3%) contribuie la imobilizarea pacientului vârstnic care în 10,3% este incompletă şi în 2% totală, mai des întâlnită la pacienţii mai mari de 85 de ani (p<0,001).

Demenţa este semnalată în 9% cazuri din cele studiate, mai caracteristică fiind pentru grupul II şi III de vârstă (p<0,01), iar deseori această diagnoză este subdiagnosticată. Depresia se înregistrează la 27,6% din vârstnici, de asemenea perturbând preponderent grupul III de vârstă (p<0,001) şi fiind neglijată de multe ori atât de pacienţi cât şi de medici.

Incontenenţa de urină a fost menţionată de 16,6% din persoanele examinate, în marea majoritate acestea fiind mai în vârstă de 85 de ani (p<0,001).

Existenţa unei maladii s-a înregistrat în 36% cazuri, în restul cazurilor fiind prezente 2 sau mai multe boli concomitente, vârstnicii mai mari de 75 de ani având o tendinţă mai exprimată spre polipatologie (p > 0,05). Patologia cardiovasculară joacă un rol important la vârstnici, fiind menţionată drept patologie de bază în 64% cazuri, interesând toate grupele de vârstă (p > 0,05). În structura morbidităţii la persoanele incluse în studiul unul dintre locurile de frunte îl ocupă şi boala artrozică, deseori fiind întâlnită în asociere cu osteoporoza, de asemenea fiind prezente la toate grupele de vârstă (p > 0,05). 38,5% dintre persoanele examinate (mai ales cei care au trecut de vârsta de 75 de ani) urmează tratament în condiţii de ambulatoriu cu 3 şi mai multe preparate medicamentoase. Polimedicaţia măreşte direct riscul dependenţelor farmaceutice şi indirect eşecurile terapeutice şi patologiile iatrogenice.

Analizând particularităţile de îmbătrânire la sexul masculin şi femenin am evaluat morbiditatea la vârstnici. S-au înregistrat unele deosebiri la ambele sexe în ceea ce priveşte statutul nutriţional, pentru bărbaţi

128

obezitatea fiind mai puţin caracteristică (7,5% vs 14,9%, p<0,05). Femeile suferă mai mult de consecinţele traumatice ca rezultat al căderilor (33% vs 16,3%, p<0,05) şi mai frecvent sunt imobilizate (23,4% vs 7,8%, p>0,05). Demenţele sunt practic în acelaşi raport întâlnite la ambele sexe, cu predominarea la bărbaţi a tipului vascular al demenţelor (76,2% vs 30,3%, p<0,05). În structura polipatologiilor la bărbaţi evidenţiem mai des infarct miocardic vechi (9,5% vs 5,3%, p<0,05), iar la femei CPI (50,4% vs 41,6%, p<0,05), disritmiile (29,5% vs 21,6%, p<0,05), hipertensiunea arterială sistolică izolată (44,8% vs 34,6%, p<0,05), probleme gastrointestinale – colite (2,9% vs 16%, p<0,05), constipaţii (22,6% vs 17,7%, p>0,05), osteoartroză deformantă (56,1% vs 46,8%, p<0,05), osteoporoza (31,6% vs 18,2%, p<0,01), cistită (21% vs 13,9%, p<0,05). Problemele de polifarmacie sunt mai rar întâlnite la bărbaţi, astfel tratament cu mai mult de 3 preparate urmează 12,2% bărbaţi vs 14% femei, p>0,05.

Tabelul 1. Problemele mari geriatrice în corelaţie cu sexul

Criterii Bărbaţi

Femei P

Obezitatea 7,5% 14,9% p<0,05Consecinţe traumatice ca rezultat al căderilor 16,3% 33% p<0,05Imobilizare 7,8% 23,4% p>0,05Demenţe de tip vascular 76,2% 30,3% p<0,05Infarct miocardic vechi 9,5% 5,3% p<0,05CPI 41,6% 50,4% p<0,05Disritmii 21,6% 29,5% p<0,05HTA sistolică izolată 34,6% 44,8% p<0,05Colite 2,9% 16% p<0,05Constipaţii 17,7% 22,6% p>0,05Osteoartroză deformantă 46,8% 56,1% p<0,05Osteoporoza 18,2% 31,6% p<0,01Cistită 13,9% 21% p<0,05> de 3 preparate medicamentoase 12,2% 14% p>0,05

Dacă evaluăm persoanele în dependenţă de starea socială observăm că la intelectuali mai frecvent se întâlneşte CPI (56,1%, p>0,05), hipertensiunea arterială sistolică izolată (52%, p<0,05), ICC (32%, p<0,01), boala artrozică (56,6%, p>0,05), diabetul zaharat (16,4%, p<0,01), boala cerebrovasculară (46%, p<0,001). Pentru categoria de muncitor mai des se semnalează infarctul miocardic vechi (10,2%, p<0,05), hipotensiunea arterială ortostatică (66%, p>0,05), hepatita (16,4%, p<0,01), colitele (24,6%, p>0,05), constipaţii (24,2%, p<0,05), osteoporoza (29,7%, p>0,05), pielonefrita (23,4%, p<0,05). La agricultori întâlnim probleme de imobilizare (15%, p>0,05), demenţă (12,8%, p<0,01), depresie (29,6%, p>0,05), incontinenţă de urină (18,3%, p>0,05), bronhopneumopatie cronică obstructivă (17,5%, p>0,05), cistită (23%, p<0,05).

La vârstnicii din zona de nord mai des sunt înregistrate căderi (34,3%, p<0,01), demenţă (12,2%, p<0,01), bronhopneumopatie cronică obstructivă (20,1%, p<0,01), colite (23,1%, p<0,05), constipaţii (25,2%, p<0,01), boală artrozică (49,8%, p<0,05), cistită (23,7%, p<0,001). Pentru vârstnicii din zona centru mai caracteristică este incontenenţa de urină (21,2%, p<0,01), CPI (54,6%, p<0,01), hipertensiunea arterială sistolică izolată (44,7%, p>0,05), hepatită (17,4%, p<0,05), diabet zaharat (18,9%, p<0,05). În zona de sud observăm preponderent probleme de imobilizare (20,6%, p<0,001), depresie (39,9%, p<0,01), infarct

129

miocardic (11,6%, p<0,001), disritmii (43,2%, p<0,001), hipotensiune arterială ortostatică (10,6%, p<0,001), insuficienţa cardiacă cronică (32,2%, p< 0,001), osteoporoză (44,7%, p<0,001), pielonefrită cronică (23,1%, p<0,05) (Figura 2).

În rezultatul studiului realizat devine cert faptul că populaţia vârstnică a oricărei ţări, iar în special a Republicii Moldova, ţinând cont de numeroasele probleme economice şi sociale, este o pătură vulnerabilă a societăţii prezentând multiple probleme de ordin medical şi social. Faptul că evaluarea unui pacient vârstnic trebuie să fie complexă şi să intereseze şi partciparea medicilor de profil îngust (în afară de monitorizarea geriatrului), efectuarea numeroaselor investigaţii în stabilirea diagnosticului care este mai dificilă la acest grup de vârstă, precum şi administrarea mai multor preparate medicamentoase şi o spitalizare mai frecventă şi mai de lungă durată în comparaţie cu un pacient mai tânăr de 64 de ani, face ca vârstnicii să mai fie şi o sursă impunătoare de costuri.

Figura 2. Starea socială, localitatea şi problemele mari geriatrice

Cunoaşterea situaţiei reale în ceea ce priveşte starea sănătăţii vârstnicului, precum şi posedarea unui sistem de ierarşizare a priorităţilor în cazul acestor persoane, aplicarea măsurilor de profilaxie a senescenţei precoce şi a polipatologiei va diminua semnificativ sursa de costuri şi va reduce problemele de ordin medical şi social. Conexiunea dintre cercetarea în domeniul sănătăţii publice şi cea din alte domenii ştiinţifice poate facilita menţinerea strategiilor în ceea ce priveşte persoana vârstnică şi membrii familiei care participă la îngrijire.

Frecvenţa patologiilor creşte odată cu vârsta, iar polipatologia este una din caracteristicile persoanei în vârstă care prezintă deseori 3 şi mai multe patologii, printre ele predominând patologia sistemului cardiovascular, a aparatului locomotor, întâlnindu-se frecvent sindroamele mari geriatrice (căderi, dereglări psihice, dereglări ale dispoziţiei, incontenenţele).

Intelectuali

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

CPI HTA SI ICC BA DZ BCV

vârstnici Muncitori

0%10%20%30%40%50%60%70%

IMV

Hip

oTA

orto

st

Hep

atita

Col

ite

Con

stip

aţii

Ost

eopo

roza

Piel

onef

rita

vârstnici Agricultori

0%5%

10%15%

20%25%30%35%

Imob

ilizar

e

Dem

enţă

Dep

resi

e

Inco

ntur

ina

BPC

O

Cis

tită

vârstnici

Nord

0%10%20%30%40%50%60%

Căd

eri

Dem

enţă

BPC

O

Col

ite

Con

stip

aţii BA

Cis

tită

vârstnici Centru

0%10%20%30%40%50%60%

Inco

ntur

ină

CP

I

HTA

sist

izol

Hep

atita

DZ

vârstnic Sud

0%10%20%30%40%50%

Imob

ilizar

e

Dep

resi

e IM

Dis

ritm

ii

Hip

oTA

orto

st ICC

Ost

eopo

roza

Piel

Cro

n

vârstnici

130

Asupra structurii morbidităţii o influenţă aparte o au condiţiile şi modul de trai în dependenţă de mediu înconjurător şi localitate. Astfel sindroamele mari geriatrice mai des pot fi întâlnite în zonele de nord şi de sud ale ţării, iar patologia cardiovasculară le este caracteristică persoanelor din zona centru şi sud. Intelectualii suferă mai mult de patologia cardiovasculară, iar pentru agricultori mai evidente sunt sindroamele geriatrice cu predominarea schimbărilor cognitive, de afectivitate, pierderea autonomiei. Unele deosebiri sunt observate şi în dependenţă de sex.

Astfel, cunoaşterea perfectă a mecanismelor de îmbătrânire şi elucidarea factorilor de risc poate contribui la prevenirea anumitor efecte ale senescenţei precoce. Prin evidenţierea particularităţilor problemelor geriatrice caracteristice pentru populaţia Republicii Moldova, şi prin depistarea ulterioară a factorilor de risc, s-ar putea interveni la nivel de profilaxie şi de a elabora recomandări de conduită atât pentru vârstnci cât şi pentru medicii la evidenţa cărora ei se află.

ConcluziiFragilitatea este pierderea rezervei care face populaţia susceptibilă la incapacitatea de a

răspunde la stresurile minore. Trăsăturile comune ale fragilităţii includ slăbiciunea, pierderea în greutatea, sarcopenia, intoleranţa la efort fizic, căderi frecvente, imobilitatea, incontinenţa şi exacerbări frecvente ale patologiilor cronice [20]. La propunerea tratamentului specific vârstnicilor trebuie de ţinut cont de diferiţi factori – medicali, psihologici, funcţionali şi sociali. Este important de a înţelege determinantele fragilităţii şi de a învăţa a le recunoaşte şi de a le măsura din punct de vedere clinic.

Evaluarea geriatrică standardizată conform criteriilor bine stabilite are o valoare semnificativă în plan medical, social, psihologic, de sănătate mentală, al statutului funcţional precum şi în evidenţierea factorilor de mediu. Astfel este este posibil de a aborda complex şi de a regla problemele mari caracteristice pacienţilor vârstnici.

Bibliografie 1. Bales Connie W., Ritchie Christine S. / Annual Review of Nutrition Vol. 22: 309-323

(Volume publication date July 2002)2. Biroul Naţional de Statistică, 20073. Corpus de Gériatrie // France, Malestroit, Tome 1,2, 2000, 188p4. Fried LP, Ferrucci L, Darer J, Williamson JD, Anderson G. Untangling the concepts

of disability, frailty, and comorbidity: implications for improved targeting and care [review]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:255-63

5. Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirsch C, Gottdiener J, et al.; Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:M146-56

6. Ghidrai Olimpia, Geriatrie şi gerontologie // Casa cărţii de ştiinţă, Cluj-Napoca, 2002, Ediţia II, 384 p

7. Hogan DB, MacKnight C, Bergman H; Steering Committee, Canadian Initiative on Frailty and Aging. Models, definitions, and criteria of frailty [review]. Aging Clin Exp Res 2003;15(3 Suppl):1-29

8. Institute of Medicine. Retooling for an aging America: Building the health care workforce. Commitee on the healthcare Workforce for older Americans – Washington, D.C.: The National Academies Press, 2008

9. Jeffrey B. Halter, Jozeph G. Ouslander, Marz E. Tinetti, Stephanie Studenski, et al / Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology, 6th edition / Frailty/ p.631

10. John E. Morley, / Frailty: Management and treatment / http://www.thedoctorwillseeyounow.com/content/aging/art2070.html?getPage=3

131

11. Lipsitz LA. Physiological complexity, aging, and the path to frailty [review]. Sci Aging Knowledge Environ 2004;2004:pe16

12. Morley JE, Perry HM III, Miller DK. Editorial: something about frailty [review]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002;57:M698-704

13. Paladi Gheorghe, Consideraţii privind procesul de îmbătrânire demografică în Republica Moldova // Akademos, Nr.3, 2008, p. 64 – 69

14. Rockwood K, Fox RA, Stolee P, Robertson D, Beattie BL. Frailty in elderly people: an evolving concept [review]. CMAJ 1994;150(4):489-95

15. Rockwood K, Mitnitski A, MacKnight C. Some mathematical models of frailty and their clinical implications. Rev Clin Gerontol 2002;12:109-17

16. Rockwood K., Stolee P., Beattie L. / Frailtz in elderlz people: an evolving concept/ Can Med Assoc J 1994; 150 (4)

17. Slaets JP., Vulnerability in the elderly: frailty / Med Clin North Am. 2006 Jul; 90(4):593-601

18. Walston J. Et all / Frailty and Activation of the Inflamation and Coagulation Systems with and without Clinical Comorbidities / Arch Intern Med. 2002; 162:2333-2341

19. Wells JL, Seabrook JA, Stolee P, Borrie MJ, Knoefel F. State of the art in geriatric rehabilitation. Part I: review of frailty and comprehensive geriatric assessment [review]. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:890-7

20. Mark H. Beers, The Merck Manual of Geriatrics // Merck Research Laboratories, Division of Merck and Co., Inc., Third edition, 2000

ACŢIUNEA BENEFICĂ A VINULUI FOLOSIT ÎN DOZE MICI ASUPRA SĂNĂTĂŢII(Revista literaturii)

Sergiu Matcovschi1, Veaceslav Gonciar2, Constantin Matcovschi2

1 Catedra Medicină internă nr. 5 a USMF „Nicolae Testemiţanu”2 Catedra Farmacologie şi farmacie clinică a USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryBeneficial action of low doses wine consumption upon health

(Review)Alcohol consumption is wide spread all over the world. Although alcohol causes severe

medical and socio-economical problems, in low doses it may prevent or regress the evolution of many diseases and increase life expectation. The article is focused on the action of low doses wine consumption upon health.

RezumatFolosirea băuturilor alcoolice este răspândită în lume. În timp ce abuzul de alcool

cauzează probleme grave medicale şi socio-economice, în doze mici el poate preveni sau încetini dezvoltarea multor boli şi spori speranţa de viaţă. În articol este analizată acţiunea vinului folosit în doze mici asupra sănătăţii.

Este bine cunoscut faptul, că alimentaţia ce conţine cantităţi mari de grăsimi saturate, de origine animală, se asociază cu creşterea incidenţei bolilor cardiovasculare. Această corelaţie se remarcă peste tot în lume, cu excepţia Franţei. Astfel, francezii mănâncă după plăcere unt, smântână, produse de patiserie, brânzeturi grase, carne şi alte alimente bogate în grăsimi saturate, fără ca aceasta să conducă la o creştere a riscului de boli de inimă şi obezitate comparabilă cu cea evidenţiată în rândul americanilor sau al altor populaţii occidentale [7, 30, 48].

132

Mulţi cercetători, care au studiat această discrepanţă numită „Paradoxul francez”, au ajuns la concluzia, că ea se explică prin obiceiul francezilor de a folosi cu regularitate vin roşu [35, 46].

Efectele benefice ale vinului sunt cunoscute încă din antichitate [16]. Despre utilitatea consumului moderat de vin pentru sănătate scria Hippocrates şi Avicena. Hippocrates, părintele medicinei, îl recomanda în cazul diferitelor afecţiuni. Era recomandat drept o băutură dietetică hrănitoare, pansament pentru răni şi agent de scădere a febrei. Hippocrates scria: „Trebuie de băut 3 pahare de vin la masă: primul de nevoie, al doilea pentru utilitate, iar al treilea pentru plăcere”. Medicul german din veacul al 16-lea Paracelsus scria: „Vinul, în dependenţă de doză, poate fi un produs alimentar, un medicament sau o otravă”, iar renumitul biolog francez Louis Pasteur considera, că „vinul este băutura cea mai sănătoasă şi igienică”.

Componentele vinuluiVinul, în special cel roşu, este asociat unui complex de substanţe organice şi minerale

care provin din struguri şi metabolismul drojdiilor. Deşi cunoştinţele noastre despre compoziţia chimică a strugurilor şi a vinului s-au îmbogăţit considerabil în ultimii 40 de ani, multe proprietăţi ale lor rămân şi în zilele noastre o enigmă. Vinul conţine peste 500 de componente, dintre care peste 160 sunt esteri. Concentraţia la majoritatea substanţelor variază între 10 -1 şi 10-6

mg/L [16]. În general vinul este alcătuit din 75-90% apă (variaţia de 15% datorându-se cantităţilor variabile de acid tanic, acizi organici, săruri minerale şi pectine, care formează extractul vinului şi care diferă de la un vin la altul). Celălalt component major este alcoolul etilic, a cărui proporţie este de asemenea variabilă. Alţi constituenţi apar în cantităţi mici. Din ei prezintă un interes deosebit compuşii fenolici. Aceştia predomină în coaja şi în seminţele bobului de strugure, fiind mai reduşi cantitativ în pulpa fructului. Conţinutul compuşilor fenolici în vinul alb este considerabil mai mic decât în cel roşu. Aceşti compuşi fenolici constau din flavonoizi şi stilbene.

Flavonoizii sunt componentele ce determină aspectul şi gustul vinului. Dintre aceştia fac parte antocianinele, flavonolii şi flavanii.

Antocianinele colorează vinul în roşu, cu diverse tonuri.Flavonolii au de asemenea importanţă în generarea culorii vinului, fiind factori de

copigmentare, dar şi în generarea gustului amărui al acestuia. Ei se găsesc exclusiv în coaja bobului de strugure. Dintre flavonoli merită de remarcat quercetina, care posibil, este implicată în reducerea incidenţei bolilor coronariene prin întârzierea dezvoltării plăcii ateromatoase, deoarece ea reduce oxidarea lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL).

Flavanii, care se găsesc în coaja bobului şi în seminţe, contribuie la copigmentarea vinului roşu, la generarea tentei amărui şi a caracterului astringent al acestuia. Conţinutul lor în vin poate fi influenţat considerabil de modalităţile de obţinere al lui, cu excepţia vinului Pinot Noir, care este cel mai bogat în flavani şi conţine constant cantităţi mari de această substanţă. Dintre flavani prezintă interes catechina, prin efectele sale benefice asemănătoare cu ale quercetinei, la care se adaugă efecte antioxidante asupra LDL colesterolului.

Tapas A.R. şi col. [53], analizând datele literaturii au ajuns la concluzia, că flavonoizii exercită activitate antioxidantă, antibacteriană, antifungică, antivirală, hepatoprotectoare, antiinflamatoare, antidiabetică, antineoplazică, de protecţie cardiovasculară (vasodilatatoare, antiaterosclerotică, antitrombogenică, cardioprotectoare) şi a sistemului nervos central.

Stilbenele sunt produse in coaja fructului şi reprezintă compuşi cu efecte antimicrobiene şi antifungice. Ele sunt sintetizate de viţa de vie după iradierea cu ultraviolete, acţiunea infecţiei microbiene sau fungice, în secetă şi alte condiţii de stres pentru plante. Dintre stilbene cel mai bine studiat este resveratrolul. Identificarea lui s-a făcut în anii 80 ai secolului trecut, iar relaţia cu vinul a fost conturată la începutul anilor 90. În prezent se consideră că sursa cea mai importantă de resveratrol în alimentaţia omului este vinul. Resveratrolul este produs atât de strugurii albi cat şi cei roşii, dar în vinul roşu concentraţia acestei substanţe este de 10 ori mai mare decât în cel alb. Dintre vinurile roşii Pinot Noir se pare că este campionul conţinutului de resveratrol (cel puţin de 2,5 ori mai mare decât in alte varietăţi) [42]. În prezent literatura

133

medicală care subliniază efectele deosebite ale resveratrolului este foarte bogată. Se spune despre resveratrol că este acea substanţă despre care e mai uşor să enumeri ce nu face decât ce face. Important de menţionat că nu se cunosc efectele adverse sau toxice consecutive administrării de resveratrol, deoarece studiile efectuate în această direcţie sunt foarte puţine [41].

Acţiunea vinului şi a unor produse obţinute din struguri asupra stării de sănătatePentru evaluarea consumului de alcool în populaţie şi a acţiunii lui asupra organelor şi

sistemelor organismului, precum şi asupra stării de sănătate sunt utilizate diferite metode (experimentale, clinice, recurgerea la chestionare, anchetări individuale etc.). Dar, pentru compararea rezultatelor s-a acceptat că 1 unitate de alcool este echivalentă cu aproximativ 12 grame (15 ml) de alcool pur, 30-40 ml de băuturi tari, 120-150 ml de vin sau 360 ml de bere [30].

În prezent se cunoaşte că vinul acţionează benefic asupra organismului şi protectiv contra a mai multor maladii prin diverse mecanisme, contribuind la asigurarea organismului cu elemente minerale, vitamine, aminoacizi.

Protecţia cardiovascularăSt Leger A.S. şi col. [51] au studiat asocierea a mai multor indici cu decesele cauzate de

bolile cardiovasculare în 18 ţări dezvoltate. Ei au constatat o corelaţie negativă strânsă dintre moartea de boli cardiace şi consumul de alcool, îndeosebi al vinului. Fumatul, un factor de risc sever, cantitatea de grăsimi şi de calorii din alimentaţie au corelat direct cu decesele cardiace. Într-o măsură mai mică decesele de boli cardiovasculare au corelat negativ cu venitul naţional pe cap de locuitor şi foarte modest – cu disponibilitatea asistenţei medicale pentru populaţie.

Puţin mai târziu, după publicaţia studiului lui Renaud S. şi de Lorgeril M. [46], în presa medicală de specialitate au început să apară multiple lucrări consacrate „Paradoxului francez” şi studiilor acţiunii alcoolului, şi în particular al vinului roşu şi ale componentelor lui, asupra sănătăţii.

Mai multe studii epidemiologice au demonstrat, că între consumul de alcool şi prevalenţa bolilor cardiovasculare şi mortalitatea cauzată de ele se stabilesc relaţii de tip liniar sau cu aspect de curbă J sau U: riscul este redus la un consum moderat şi constant şi se majorează la abstinenţi şi la folosirea cantităţilor mai mari de alcool [20, 30, 50].

Efectul benefic al consumului moderat de alcool, şi în particular al vinului roşu, asupra sistemului cardiovascular poate fi atribuit micşorării concentraţiei de lipoproteine proaterogene (LDL-colesterol), măririi nivelului de lipoproteine cu densitate înaltă (HDL), descreşterii coagulării sanguine, sporirii fibrinolizei, inhibiţiei agregării plachetare, ameliorării funcţiei endoteliale, influenţei oxidului nitric şi creşterii activităţii antioxidante [1, 4, 11, 17, 20]. Albert A.M. şi col. [3] au constatat, că la persoanele care folosesc regulat alcool în cantităţi moderate, nivelul proteinei C-reactive (marcher al inflamaţiei) din sânge este mai jos decât la subiecţii care nu folosesc alcool sau îl consumă ocazional. Autorii consideră, că proprietatea alcoolului de a scădea mortalitatea cardiovasculară poate fi explicată şi prin acţiunea lui antiinflamatoare. Acţiunea antiinflamatoare a consumului moderat de alcool a fost stabilită şi în studiul lui Volpato S. şi col. [58] efectuat pe un lot de vârstnici sănătoşi la care s-a observat o diminuare a interleukinei-6 (IL-6) şi a proteinei C-reactive. Imhof A. şi col. [36] consideră, că atât consumul moderat de vin, cât şi cel de bere, se asociază cu un nivel scăzut de marcheri al inflamaţiei, sugerează, că însuşi etanolul are un potenţial antiinflamator.

Lefèvre J. şi col. [39] au demonstrat în experienţe pe şoareci, că consumul moderat de vin roşu ameliorează neovascularizarea şi circulaţia sanguină în ischemia produsă de condiţii de hipercolesterolemie. Autorii explică acest fenomen prin acţiunea polifenolilor, şi în special a resveratrolului, care reduc stresul oxidativ şi optimizează permeabilitatea vaselor.

O reinterpretare recentă a studiului SHEEP [37] demonstrează, că consumul moderat de alcool (1-2 unităţi/zi pentru femei şi 2-4 unităţi/zi pentru bărbaţi) pare a fi mai eficient în prevenţia mortalităţii decât scăderea agresivă a nivelelor de colesterol, la pacienţii care au suferit un infarct de miocard [18].

134

Într-un studiu a stării sănătăţii a 21601 de doctori din SUA, efectuat pe parcursul anilor 1982-2005, s-a demonstrat, că consumul moderat de alcool micşorează riscul de insuficienţă cardiacă, îndeosebi celei provocate de cardiopatia ischemică [22]. În experienţă pe şobolani s-a demonstrat, că resveratrolul conţinut în vin are capacitatea de a proteja şi muşchii scheletici contra ischemiei datorită efectului antioxidant [24].

În unele studii s-a demonstrat, că acţiunea de protecţie cardiovasculară poate să depindă de tipul de alcool consumat. Într-o meta-analiză a fost studiată eficacitatea vinului roşu şi a berii în cantităţi echivalente de conţinut al etanolului şi s-a demonstrat, că vinul roşu micşorează riscul patologiilor cardiovasculare cu 32%, iar berea – cu 22% [19]. Conform rezultatelor studiului lui Gronbaek M. şi col. [29] folosirea vinului în cantităţi moderate se asociază cu scăderea mortalităţii de boli cardiovasculare, cerebrovasculare şi de alte cauze. Întrebuinţarea aceleiaşi cantităţi (recalculate în g de alcool) de băuturi alcoolice tari măreşte riscul de instalare a acestor maladii, iar berea (în aceeaşi cantitate, recalculată în g de alcool) nu influenţează riscul. Dar, alţi cercetători nu au găsit o oarecare dependenţă de tipul de alcool consumat [16]. Van de Wiel1 A. şi de Lange D.W. [55] consideră, că efectul de protecţie cardiovasculară mai mult depinde de cantitate decât de tipul de alcool folosit.

Dacă conţinutul de etanol în vin şi bere este egal, atunci acţiunea acestor băuturi alcoolice asupra lipidelor sanguine şi factorii hemostatici vor fi similare [16]. Dar, vinul roşu, spre deosebire de bere, conţine şi alte substanţe cu acţiune benefică, precum sunt antioxidanţii, polifenolii etc. Este interesant faptul, că persoanele care folosesc vin cumpără produse alimentare mai sănătoase, decât subiecţii care preferă bere [38]. Ruidavetsa J.B. şi col. [47] au observat, că cei care beau alcool în cantităţi moderate şi amatorii de vin se alimentează mai corect decât alţi consumatori de băuturi alcoolice sau cei care se abţin de la ele.

În pofida multiplelor studii efectuate şi în prezent rămâne controversată întrebarea prin ce se explică efectul benefic al consumului moderat de vin: prin acţiunea alcoolului sau a polifenolelor? Diverşi cercetători şi-au pus întrebarea, care băutură alcoolică (vodca, berea, vinul etc.) are o acţiune de protecţie cardiovasculară mai puternică. În baza rezultatelor a mai multor studii se consideră, că vinul roşu ce conţine polifenoli ocupă o poziţie excepţională în protejarea inimii şi vaselor sanguine, îndeosebi dacă este consumat în timpul mesei [50].

Consumul de alcool în cantităţi mici sau moderate contribuie la micşorarea riscului de accidente vasculare cerebrale şi în particular a riscului de producere a ictusului cerebral ischemic. Mărirea dozei de alcool consumat nu se asociază cu sporirea efectului menţionat [8].

Apreciind rolul benefic al alcoolului în cantităţi mici pentru micşorarea riscului accidentelor vasculare cerebrale, nu trebuie de uitat că ultimele pot fi dependente şi de un şir de factori de risc importanţi, precum sunt: hipertensiunea arterială, fumatul, diabetul zaharat, obezitatea, sedentarismul, hipercolesterolemia.

Protecţia neurodegenerativăAlcoolul se arată a fi o substanţă cu potenţial şi în profilaxia şi tratamentul unor afecţiuni

degenerative ale sistemului nervos [14].Alcoolul poate influenţa benefic funcţiile cognitive ale sistemului nervos central [25].

Stampfer M.J. şi col. [52] au demonstrat pe un lot de peste 11000 de infirmiere, că consumul alcoolului în cantităţi mici sau moderate (de la 1,0 până la 14,9 g de alcool/zi) ameliorează procesele cognitive la femei.

Conform datelor prezentate de Vingtdeux V. şi col. [57] câteva studii epidemiologice au demonstrat, că consumul de vin roşu în cantităţi moderate se asociază cu reducerea incidenţei demenţei şi a bolii Alzheimer. Resveratrolul ce se conţine în vinul roşu poate fi eficient şi în boala Parkinson [40].

Acţiunea hepatoprotectoare şi asupra funcţiei tubului digestivVinurile roşii influenţează favorabil funcţia tubului digestiv. Aciditatea vinului

corespunde condiţiilor optime pentru digestia proteinelor. Vinul permite accelerarea proceselor de nutriţie, mai ales prin fosfatul de calciu sub forma organica (vinurile roşii). Acizii organici din

135

vin măresc aportul energetic. De asemenea vinul sporeşte secreţia glandelor salivare şi îmbunătăţeşte asimilarea proteinelor. El reduce colesterolul aflat în exces la nivelul ficatului şi îl elimină prin bilă.

Weisse M.E. şi col. [59] au demonstrat, că vinul roşu, precum şi cel alb, are capacitatea de a proteja tubul digestiv de infecţia enteropatogenă (Salmonella, Shigella şi Escherichia coli) prin acţiune antibacteriană comparabilă cu cea a salicilatului de bismut. Autorii consideră că vinul este un supliment alimentar foarte util.

Rezultatele studiului lui Dunn W. şi col. [23] demonstrează, că consumul de vin în cantităţi mici (în doză echivalentă cu până la 10 g de alcool pur/zi) duce la micşorarea îmbolnăvirii de steatoză hepatică non-alcoolică.

În experienţe pe şobolani s-a demonstrat, că resveratrolul are un efect protectiv afectării ischemice hepatice şi poate fi considerat ca un remediu terapeutic în această patologie [26].

De menţionat, că folosirea vinului în cantităţi moderate nu sporeşte riscul cancerului căilor digestive superioare, iar folosirea regulată în cantităţi moderate a berii şi a spirtului măreşte riscul instalării acestei patologii maligne [28].

Efectul asupra metabolismului şi a longevităţiiAthyros V.G. şi col. [5] au cercetat pe un lot din 4153 adulţi corelaţia dintre consumul de

alcool şi prevalenţa sindromului metabolic, diabetului zaharat de tip 2, cardiopatiei ischemice, accidentelor vasculare cerebrale şi a bolilor cardiovasculare în ansamblu. Caracteristica subiecţilor incluşi în studiu a fost următoarea: 17% din ei nu foloseau deloc alcool, 23% – îl foloseau doar ocazional, iar restul foloseau băuturi alcoolice regulat în cantităţi mici (de la 1 până la 19 g de etanol pe zi; 27%), moderate (de la 20 până la 45 g de etanol pe zi; 24%) sau mari (mai mult de 45 g de etanol pe zi; 9%). Autorii au ajuns la concluzia, că consumul de alcool în cantităţi moderate se asociază cu prevalenţa joasă a sindromului metabolic, diabetului zaharat de tip 2, cardiopatiei ischemice şi a bolilor cardiovasculare în ansamblu, dar nu şi cu accidentele vasculare cerebrale. Maladiile enumerate se întâlnesc mult mai des la subiecţii care folosesc regulat băuturi alcoolice în cantităţi mari [5].

Într-un studiu randomizat efectuat pe un lot de 63 femei în perioada postmenopauzală s-a demonstrat, că consumul alcoolului în doză de 30 g/zi timp de 8 săptămâni a contribuit la sporirea sensibilităţii organismului la insulină şi scăderea conţinutului de trigliceride din sânge [15]. În alt studiu efectuat pe pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 s-a constatat, că administrarea zilnică a unei doze de alcool timp de 30 zile duce la scăderea concentraţiei glucozei în sânge [49]. Efectul benefic al consumului moderat de alcool asupra metabolismului glucozei a fost confirmat şi în alte studii [9, 21].

Prin studii experimentale s-a constatat, că resveratrolul măreşte longevitatea [44]. Baur J.A. şi col. [6] au demonstrat, că resveratrolul măreşte durata de viaţă a şoarecilor hrăniţi cu alimente cu multe calorii. Resveratrolul are capacitatea de a spori activitatea genei responsabile de longevitate, şi anume a sirtuinei 1 (SIRT1), şi prin aceasta de a mări durata vieţii [56]. Miyazaki R. şi col. [43] au demonstrat, că resveratrolul inhibă receptorii angiotensinei II in vivo şi in vitro prin intermediul SIRT1. Acest fapt (inhibarea sistemei renin-angiotensină) poate explica cel puţin parţial mecanismul de mărire a longevităţii cauzat de resveratrol şi efectul lui antiaterogenic.

Resveratrolul trezeşte speranţe mari în profilaxia şi tratamentul multiplelor maladii, menţinerea şi ameliorarea sănătăţii, precum şi mărirea longevităţii [31, 45].

Activitatea antineoplazicăTratamentul standard al cancerului, care prezintă a doua cauză de deces pe glob, se

asociază cu multiple efecte adverse serioase şi în cel mai bun caz lungeşte viaţa cu câţiva ani. De aceea savanţii sunt în permanentă căutare de metode noi de profilaxie şi tratament a acestei stări patologice. În ultimele decade s-a demonstrat, că unele produse naturale pot servi drept agenţi de prevenţie a cancerului. În special aceasta se referă la vinul roşu, care conţine o variaţie de

136

antioxidanţi puternici, precum sunt flavonoizii şi stilbenele, cu acţiune anticanceroasă, care poate fi folosit în profilaxia acestei maladii fără a provoca efecte adverse [10, 34].

Unul din primele efecte observate în experienţe pe şoareci şi şobolani, în prezent bine stabilite, este capacitatea resveratrolului de a inhiba iniţializarea creşterii şi progresarea tumorilor canceroase [41]. A fost demonstrat, că resveratrolul poate încetini progresarea cancerului de colon [54] şi de prostată [32] şi mări substanţial supravieţuirea şoarecilor cu neuroblastom subcutanat [12]. Se cunoaşte, că vinul roşu este un remediu efectiv de prevenţie a cancerului pulmonar şi celui de prostată [56].

Mecanismul prin care resveratrolul previne sau încetineşte dezvoltarea cancerului sunt multiple şi au un efect cumulativ. Ele includ inhibarea angiogenezei şi efectul antioxidant. Alt mecanism posibil constă în efectul antiproliferativ şi apoptoic, ce duce la sporirea apoptozei celulelor canceroase [2, 41].

Alte acţiuni beneficeRolul mineralizant al vinului constă în aportul de potasiu, magneziu, calciu, mangan etc.Potasiul participă la desfăşurarea normală a funcţiilor celulare, a activităţii musculare (în

special muşchiul cardiac). Hipopotasemia se manifestă prin slăbiciune musculară generală, ileus paralitic şi aritmii cardiace. Rezultatele experienţelor pe animale şi a studiilor epidemiologice au demonstrat, că aportul suficient de potasiu reduce riscul de accidente vasculare cerebrale, micşorează tensiunea arterială, inhibă efectele radicalilor liberi şi proliferarea muşchilor netezi vasculari, diminuează riscul de tromboză arterială, scade aderenţa macrofagilor de pereţii vasculari (un factor important în dezvoltarea leziunilor arteriale şi a stresului oxidativ) [13]. Potasiul are şi alte efecte benefice asupra organismului: previne dezvoltarea afecţiunilor renale vasculare, glomerulare şi tubulare, diminuează excreţia calciului prin urină, reduce riscul de formare a calculilor renali, micşorează demineralizarea oaselor (osteoporoza) [33].

Încă la începutul secolului trecut H. Zwaardemaker a demonstrat, că potasiul (inclusiv cel radioactiv – ce este important!) are o importanţă esenţială în activitatea fiziologică a celulelor şi ţesuturilor [60]. Odată cu vârsta scade concentraţia potasiului (inclusiv celui radioactiv).

Potasiul este sursa naturală de radioactivitate intracelulară. 0,017% din potasiu este radioactiv. H. Zwaardemaker [60] a fost primul care a observat pe inimă izolată de broască că înlăturarea componentei radioactive a potasiului are drept consecinţă oprirea lucrului inimii. Înlocuirea porţiunii radioactive a potasiului cu o doză izoradioactivă de poloniu, radiu sau alt element radioactiv restabileşte lucrul inimii. De aici concluzia că potasiul introduce în celulă acea doză de radioactivitate care este necesară pentru vitalitatea organelor în parte şi a organismului în întregime.

Magneziul conţinut în vin contribuie intr-o măsura importantă la satisfacerea nevoilor zilnice ale organismului. El intra in compoziţia a peste 50 de enzime având proprietăţi antispastice şi de dilatare a vaselor sanguine.

Calciul contribuie la mineralizarea organismului, întrând in structura sistemului osos, accelerează asimilarea zaharurilor, calmează sistemul nervos.

Manganul existent în vin poate favoriza formarea sângelui şi funcţionarea normală a glandelor endocrine.

Vinul fiind bogat în vitamine, mai ales din grupa B, favorizează mai multe reacţii fiziologice ale digestiei, ale reînoirii sângelui şi al circulaţiei lui.

Vinul conţine aminoacizi esenţiali care contribuie la sporirea tonusului muscular, prin acţiunea directa asupra sistemului nervos periferic.

ConcluziiVinul, în special cel roşu, posibil şi alte băuturi alcoolice, folosite în doze mici pot

preveni sau încetini dezvoltarea multor boli şi mări speranţa de viaţă.Cele expuse demonstrează necesitatea continuării studiilor acţiunii băuturilor alcoolice

folosite în cantităţi mici asupra indicilor vitali ai funcţiilor organismului.

137

Bibliografie1. Agewall S., Wright S., Doughty R.N., Whalley G.A., Duxbury M., Sharpe N. Does a

glass of red wine improve endothelial function? Eur Heart J 2000; 21: 74-78.2. Aggarwal B.B., Bhardwaj A., Aggarwal R.S., et al. Role of resveratrol in prevention

and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res 2004; 24(5A): 2783-2840.3. Albert A.M., Glynn R.J., Ridker P.M. Alcohol Consumption and Plasma

Concentration of C-Reactive Protein. Circulation 2003:107; 443-447.4. Araya J., Rodrigo R., Orellana M., Rivera G. Red wine raises plasma HDL and

preserves long-chain polyunsaturated fatty acids in rat kidney and erythrocytes. Br J Nutr 2001; 86: 189-195.

5. Athyros V.G., Liberopoulos E.N., Mikhailidis D.P., et al. Association of Drinking Pattern and Alcohol Beverage Type With the Prevalence of Metabolic Syndrome, Diabetes, Coronary Heart Disease, Stroke, and Peripheral Arterial Disease in a Mediterranean Cohort. Angiology 2008; 58: 689-697.

6. Baur J.A., Pearson K.J., Price N.L., et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 2006; 444: 337-342.

7. Belleville J. The French Paradox: Possible Involvement of Ethanol in the Protective Effect Against Cardiovascular Diseases. Nutrition 2002; 18: 173-177.

8. Berger K., Ajani U.A., Kase C.S., et al. Light-to-moderate alcohol consumption and the risk of stroke among U.S. physicians. N Engl J Med 1999; 341: 1557-1564.

9. Brand-Miller J.C., Fatema K., Middlemiss C., Bare M., Liu V., Atkinson F., Petocz P. Effect of alcoholic beverages on postprandial glycemia and insulinemia in lean, young, healthy adults. Am J Clin Nutr 2007; 85: 1545-1551.

10. Brown L., Kroon P.A., Das D.K., Das S., Tosaki A., Chan V., Singer M.V., Feick P. The biological responses to resveratrol and other polyphenols from alcoholic beverages. Alcohol Clin Exp Res 2009; 33(9): 1513-1523.

11. Casani L., Segales E., Vilahur G., Bayes de Luna A., Badimon L. Moderate Daily Intake of Red Wine Inhibits Mural Thrombosis and Monocyte Tissue Factor Expression in an Experimental Porcine Model. Circulation 2004; 110: 460-465.

12. Chen Y., Tseng S.H., Lai H.S., et al. Resveratrol-induced cellular apoptosis and cell cycle arrest in neuroblastoma cells and antitumor effects on neuroblastoma in mice. Surgery 2004; 136: 57-66.

13. Cohn J.N., Kowey P.R., Whelton P.K., Prisant L.M. New Guidelines for Potassium Replacement in Clinical Practice. A Contemporary Review by the National Council on Potassium in Clinical Practice. Arch Intern Med 2000; 160: 2429-2436.

14. Collins M.A., Neafsey E.J., Mukamal K.J., Gray M.O., Parks D.A., Das D.K., Korthuis R.J. Alcohol in moderation, cardioprotection, and neuroprotection: epidemiological considerations and mechanistic studies. Alcohol Clin Exp Res 2009; 33(2): 206-219.

15. Davies M.J., Baer D.J., Judd J.T., Brown E.D., Campbell W.S., Taylor P.R. Effects of moderate alcohol intake on fasting insulin and glucose concentrations and insulin sensitivity in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:2559-2562.

16. de Lange D.W. From red wine to polyphenols and back: A journey through the history of the French Paradox. Thromb Res 2007; 119: 403-406.

17. de Lange D.W., van de Wiet A. Drink to prevent: review on the cardioprotective mechanisms of alcohol and red wine polyphenols. Semin Vase Med 2004; 4: 173-186.

18. de Lorgeril M., Salen Patricia, Corcos T., Defaye P., Juneau M., Pavy B., Saoudi N. Is moderate drinking as effective as cholesterol lowering in reducing mortality in high-risk coronary patients? Eur Heart J 2008; 29: 4-6.

19. Di Castelnuovo A., Rotondo S., lacoviello L., Donati M.B., de Gaetano G. Meta-analysis of wine and beer consumption in relation to vascular risk. Circulation 2002; 105: 2836-2844.

138

20. Di Castelnuovo A., Costanzo S., di Giuseppe R., de Gaetano G., Iacoviello L. Alcohol consumption and cardiovascular risk: mechanisms of action and epidemiologic perspectives. Future Cardiology 2009; 5 (5); 467-477.

21. Djoussé L., Biggs M.L., Mukamal K.J., Siscovick D. Alcohol consumption and type 2 diabetes among older adults: The Cardiovascular Health Study. Obesity 2007; 15: 1758-1765.

22. Djoussé L., Gaziano J.M. Alcohol Consumption and Risk of Heart Failure in the Physicians’ Health Study I. Circulation 2007; 115: 34-39.

23. Dunn W., Xu R., Schwimmer J.B. Modest Wine Drinking and Decreased Prevalence of Suspected Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2008; 47: 1947–1954.

24. Elmali N., Esenkaya I., Karadağ N., Ferhat Taş F., Elmali N. Effects of resveratrol on skeletal muscle in ischemia-reperfusion injury. TJTES 2007; 13(4): 274-280.

25. Evans D.A., Bienias J.L. Alcohol Consumption and Cognition. N Engl J Med 2005; 352: 289-290.

26. Gedik E., Girgin S., Ozturk H., Obay B.D., Ozturk H., Buyukbayram H. Resveratrol attenuates oxidative stress and histological alterations induced by liver ischemia/reperfusion in rats. World J Gastroenterol 2008; 14(46): 7101-7106.

27. Goldfinger T.M. Beyond the French paradox: the impact of moderate beverage alcohol and wine consumption in the prevention of cardiovascular disease. Cardiol Clin 2003; 21: 449-457.

28. Gronbæk M., Becker U., Johansen D., Tonnesen H., Jensen G., Sorensen T.I.A. Population based cohort study of the association between alcohol intake and cancer of the upper digestive tract. BMJ 1998; 317: 844-848.

29. Gronbaek M., Deis A., Sorensen T.I.A., Becker U., Schnohr P., Jensen G. Mortality associated with moderate intakes of wine, beer, or spirits. BMJ 1995; 310:1165-1169.

30. Grosu A. Bolile cardiovasculare şi alcoolul. Curierul medical 2005 nr. 3 (285): 55-59.

31. Harikumar K.B., Aggarwal B.B. Resveratrol: a multitargeted agent for age-associated chronic diseases. Cell Cycle 2008; 7(8): 1020-1035.

32. Harper C.E., Patel B.B., Wang J., et al. Resveratrol suppresses prostate cancer progression in transgenic mice. Carcinogenesis 2007; 28: 1946-1953.

33. He F.J., MacGregor G.A. Beneficial effects of potassium. BMJ 2001; 323: 497-501.34. He S., Sun C., Pan Y. Red wine polyphenols for cancer prevention. Int J Mol Sci

2008; 9(5): 842-853.35. Hein H.O., Suadicani P., Gyntelberg F. Alcohol consumption, serum low density

lipoprotein cholesterol concentration, and risk of ischaemic heart disease: six year follow up in the Copenhagen male study. BMJ 1996; 312: 736-741.

36. Imhof A., Woodward M., Doering A., Helbecque N., Loewel H., Amouyel P., Lowe G.D.O., Koenig W. Overall alcohol intake, beer, wine, and systemic markers of inflammation in western Europe: results from three MONICA samples (Augsburg, Glasgow, Lille). Eur Heart J 2004; 25: 2092-2100.

37. Janszky I., Ljung R., Ahnve S., Hallqvist J., Bennet Anna M., Mukamal K.J. Alcohol and long-term prognosis after a first acute myocardial infarction: the SHEEP study. Eur Heart J 2008; 29: 45-53.

38. Johansen D., Friis K., Skovenborg E., Gronbæk M. Food buying habits of people who buy wine or beer: cross sectional study. BMJ 2006; 332: 519-522.

39. Lefèvre J., Michaud S.-E., Haddad P., Dussault S., Ménard C., Groleau J., Turgeon J., Rivard A. Moderate consumption of red wine (cabernet sauvignon) improves ischemia-induced neovascularization in ApoE-deficient mice: effect on endothelial progenitor cells and nitric oxide. FASEB J 2007; 21: 3845-3852.

40. Lu K.T., Ko M.C., Chen B.Y., et al. Neuroprotective effects of resveratrol on MPTP-induced neuron loss mediated by free radical scavenging. J Agric Food Chem 2008; 56(16): 6910-6913.

139

41. Markus M.A., Morris B.J. Resveratrol in prevention and treatment of common clinical condition of aging. Clin Invest Aging 2008; 3(2): 331-339.

42. Micu S. Altfel despre ... vin (2). Stetoscop 2008; nr. 71: 44-46.43. Miyazaki R., Ichiki T., Hashimoto T., Inanaga K., Imayama I., Sadoshima J.,

Sunagawa K. SIRT1, a Longevity Gene, Downregulates Angiotensin II Type 1 Receptor Expression in Vascular Smooth Muscle Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1263-1269.

44. Pallàs M., Casadesús G., Smith M.A., Coto-Montes A., Pelegri C., Vilaplana J., Camins A. Resveratrol and neurodegenerative diseases: activation of SIRT1 as the potential pathway towards neuroprotection. Curr Neurovasc Res 2009; 6(1): 70-81.

45. Penumathsa S.V., Maulik N. Resveratrol: a promising agent in promoting cardioprotection against coronary heart disease. Can J Physiol Pharmacol 2009; 87(4) :275-286.

46. Renaud S., de Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease. Lancet 1992; 339: 1523-1526.

47. Ruidavetsa J.B., Bataillea V., Dallongevilleb J., Simonc C., Binghamd A., Amouyelb P., Arveilerc D., Ducimetièered P., Ferrièeres J. Alcohol intake and diet in France, the prominent role of lifestyle. Eur Heart J 2004; 25: 1153-1162.

48. Saremi A., Arora R. The Cardiovascular Implications of Alcohol and Red Wine. Am J Ther 2008; 15: 265-277.

49. Shai I., Wainstein J., Harman-Boehm I., Raz I., Fraser D., Rudich A., Stampfer M.J. Glycemic effects of moderate alcohol intake among patients with type 2 diabetes: a multicenter, randomized, clinical intervention trial. Diabetes Care 2007; 30: 3011-3016.

50. Sinkiewicz W., Weglarz M. Alcohol and wine and cardiovascular diseases in epidemiologic studies. Przegl Lek 2009; 66(5): 233-238.

51. St Leger A.S., Cochrane A.L., Moore F. Factors associated with cardiac mortality in developed countries with particular reference to the consumption of wine. Lancet 1979; 313, Issue 8124: 1017-1020.

52. Stampfer M.J., Kang J.H., Chen J., Cherry R., Grodstein F. Effects of moderate alcohol consumption on cognitive function in women. N Engl J Med 2005; 352: 245-253.

53. Tapas A.R., Sakarkar D.M., Kakde R.B. Flavonoids as Nutraceuticals: A Review. Trop J Pharm Res 2008; 7(3): 1089-1099.

54. Tessitore L., Davit A., Sarnotto I., et al. Resveratrol depresses the growth of colorectal abberant crypt foci by affecting bax and p21CIP expression. Carcinogenesis 2000; 16: 1619-1622.

55. van de Wiel1 A., de Lange D.W. Cardiovascular risk is more related to drinking pattern than to the type of alcoholic drinks. Neth J Med 2008; 66 (11): 467-473.

56. Vidavalur R., Otani H., Singal P.K., Maulik N. Significance of wine and resveratrol in cardiovascular disease: French paradox revisited. Exp Clin Cardiol 2006; 11(3): 217-225.

57. Vingtdeux V., Dreses-Werringloer U., Zhao H., Davies P., Marambaud P. Therapeutic potential of resveratrol in Alzheimer's disease. BMC Neurosci 2008; 9 Suppl 2: S6.

58. Volpato S., Pahor M., Ferrucci L., Simonsick E.M., Guralnik J.M., Kritchevsky S.B., Fellin R., Harris T.B. Relationship of Alcohol Intake With Inflammatory Markers and Plasminogen Activator Inhibitior-1 in Well-Functioning Older Adults. The Health, Aging, and Body Composition Study. Circulation 2004; 109: 607-612.

59. Weisse M.E., Eberly B., Person D.A. Wine as a digestive aid: comparative antimicrobial effects of bismuth salicylate and red and white wine. BMJ 1995; 311: 1657-1660.

60. Zwaardemaker H. Radium as a Substitute, to an equiradio-active amount, for Potassium in the so-called physiological fluids; an experimental investigation in collaboration with Mr. T.P. Feenstra, assistant at the Utrecht Physiol. Lab.”. KNAW Proceeding 1917; 633-636.

140

141