vien nen paracetamol(fileminimizer)

8/19/2019 Vien Nen Paracetamol(FILEminimizer)

1/227


2/227

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TR ƯỜ NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

ghiªn cøu b

o chÕ v

sinh kh¶ dông

viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh

LUẬN ÁN TIẾN S Ĩ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 62730105

Ngườ i hướ ng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà

PGS.TS. Nguyễn Văn Long

HÀ NỘI – 2011


3/227

i

LỜ I CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,

k ết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng đượ c ai công bố trong bấtk ỳ công trình nào khác.

Nguyễn Thị Hồng Hà


4/227

ii

LỜ I CẢM Ơ N

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơ n sâu sắc tớ i PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và

PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những ngườ i thầy đã tận tình hướ ng dẫn và tạo điềukiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơ n GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm

Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.

Nguyễn Tr ần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, k ỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,

Bộ môn Công Nghiệ p Dượ c, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dượ c

Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Tr ườ ng Đại Học Dượ c Hà Nội đã tạo điều kiệnthuận lợ i và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.

Tôi xin cảm ơ n các cán bộ, nhân viên công ty Dượ c Khoa, công ty CPDP

Sao Kim và Trung tâm tươ ng đươ ng sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung

Ươ ng đã tận tình hỗ tr ợ tôi trong quá trình nghiên cứu.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơ n Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dượ c

cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệ p công tác tại Bệnh Viện Nhi Trung Ươ ng đã tạo điều kiện thuận lợ i, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt

quá trình nghiên cứu đề tài.

Tôi cũng xin gửi tớ i gia đình và bạn bè lờ i cảm ơ n chân thành vì đã dành

cho tôi thờ i gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lờ i động viên khích lệ giúp tôi

hoàn thành luận án này.

Hà N ội, ngày tháng năm 2010

Nguyễn Thị Hồng Hà


5/227

iii

MỤC LỤC

Trang phụ bìaLờ i cam đoan iLờ i cảm ơ n iiMục lục iiiDanh mục các chữ cái viết tắt viiDanh mục các bảng viiiDanh mục các hình xiiĐẶT VẤ N ĐỀ 1

Chươ ng 1: TỔ NG QUAN 3

1.1. Viên nén giải phóng nhanh 3 1.1.1. Khái niệm 3 1.1.2. Ư u nhượ c điểm của viên nén giải phóng nhanh 4 1.1.3. Một số k ỹ thuật và phươ ng pháp bào chế viên giải phóng nhanh 5 1.1.3.1 Một số k ỹ thuật tác động vào dượ c chất 6 1.1.3.2. Sử dụng tá dượ c siêu rã 8 1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dượ c sủi bọt 10 1.1.3.4. Phươ ng pháp đông khô 10 1.1.3.5. Phươ ng pháp đổ khuôn 11

1.1.3.6. Phươ ng pháp thăng hoa 12 1.1.3.7. K ỹ thuật r ắn lỏng 13 1.1.3.8. K ỹ thuật “k ẹo bông” 14 1.1.3.9. K ỹ thuật in phun ba chiều 14 1.1.3.10. Phươ ng pháp xử lý sau khi dậ p viên 15 1.1.4. Phươ ng pháp đánh giá chất lượ ng viên nén giải phóng nhanh 161.2. Tổng quan về paracetamol 18 1.2.1. Công thức, tính chất 18 1.2.2. Tác dụng dượ c lý 19 1.2.3. Dượ c động học 20 1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn 20 1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh 21 1.2.6. Phươ ng pháp định lượ ng paracetamol 23 1.2.6.1. Định lượ ng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm 23 1.2.6.2. Định lượ ng paracetamol trong dịch sinh học 271.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học 31


6/227

iv

1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro 31 1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tươ ng đươ ng sinh học 32 Chươ ng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠ NG PHÁP NGHIÊN CỨ U

2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 37 2.1.1 Nguyên vật liệu 37 2.1.2 Thiết bị, phươ ng tiện 38 2.1.3 Đối tượ ng nghiên cứu 39 2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 392.2. Phươ ng pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Phươ ng pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh 40 2.2.1.1. Phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa 40 2.2.1.2. Phươ ng pháp chế tạo hạt r ắn-lỏng 41

2.2.1.3. Phươ ng pháp bào chế viên sủi nội 42 2.2.2 Phươ ng pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 46 2.2.2.1. Chuẩn bị tr ướ c thẩm định 46 2.2.2.2. Tiến hành thẩm định 46 2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phươ ng pháp thống kê 47 2.2.3 Phươ ng pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượ ng bán thành

phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 49 2.2.4 Phươ ng pháp nghiên cứu độ ổn định 51 2.2.5 Phươ ng pháp đánh giá sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học 51

2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyêt tươ ng 51

2.2.5.2. Phươ ng pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tươ ng đươ ng

sinh học 52 2.2.7 Xử lý k ết quả nghiên cứu 54Chươ ng 3: K ẾT QUẢ NGHIÊN CỨ U 553.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 55 3.1.1 Sử dụng k ỹ thuật thăng hoa 55 3.1.2 Bào chế viên sử dụng k ỹ thuật tạo hạt r ắn lỏng 59 3.1.3 Bào chế viên sủi nội 62

3.1.3.1. K ết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức 62

3.1.3.2. K ết quả đánh giá ảnh hưở ng của một số thông số k ỹ thuậtđến thờ i gian rã và hoà tan paracetamol từ viên 71

3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 77 3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượ ng 77 3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 813.3. Nghiên cứu độ ổn định 83


7/227

v

3.3.1 Đánh giá độ ổn định 83 3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc 883.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng

nhanh 90

3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng

nhanh 90 3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô 90 3.4.1.2. Công thức viên 92 3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất 93 3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất 93

3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóngnhanh. 95

3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất 95

3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định 96 3.4.2.3. K ế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98 3.4.2.4. Giai đoạn tr ộn bột khô 99 3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm 101 3.4.2.6. Giai đoạn sấy 103 3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt 104 3.4.2.8. Giai đoạn tr ộn hoàn tất 105 3.4.2.9. Giai đoạn dậ p viên 106 3.4.2.10. K ết quả thẩm định thông số kiểm soát 1083.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 117 3.5.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol

trong huyết tươ ng 117 3.5.1.1. Xây dựng phươ ng pháp định lượ ng 117 3.5.1.2. Thẩm định phươ ng pháp phân tích 120 3.5.2. K ết quả nghiên cứu sinh khả dụng 128

Chươ ng 4: BÀN LUẬ N 1344.1. Về lựa chọn phươ ng pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 1344.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên 137 4.2.1. Lựa chọn kích thướ c tiểu phân dượ c chất 137 4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat 138 4.2.3. Lựa chọn tá dượ c dính 139 4.2.4. Lựa chọn tá dượ c rã 139 4.2.5. Lựa chọn tá dượ c tr ơ n 140 4.2.6. Lựa chọn thờ i gian nhào ẩm 140 4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên 140


8/227

vi

4.2.8. Lựa chọn k ỹ thuật tạo hạt 1414.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng

nhanh 1414.4. Về độ ổn định của chế phẩm 142

4.4.1. Theo dõi độ ổn định 142 4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu 1434.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 1444.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 146

4.6.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol

trong huyết tươ ng 146

4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tươ ng đươ ng sinh học viên

nén paracetamol giải phóng nhanh trên ngườ i tình nguyện 148K ẾT LUẬ N VÀ ĐỀ XUẤT 150

DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾ N LUẬ N ÁN 152TÀI LIỆU THAM KHẢO 153

PHỤ LỤC


9/227

vii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASEAN : Hiệ p hội các nướ c Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations) AUC : Diện tích dướ i đườ ng cong (Area under the curve)

BCS : Hệ thống phân loại sinh dượ c học (Biopharmaceutics ClassificationSystem)

BP : Dượ c điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) CE : Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)

Cmax : Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tươ ngCS : Cộng sự DĐVN : Dượ c điển Việt NamFDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration) FPIA : Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization

Immunoassay) HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography) HPMC Hydroxypropyl methylcelluloseIVIVC : Mối tươ ng quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)

NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose NBC Natri bicarbonatPEG : Polyethylen glycolPG : Propylen glycolPVP : Polyvinyl pyrolidon

SKD : Sinh khả dụngt1/2 : Thờ i gian bán thải (Time terminal half-life)Tmax : Thờ i gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tươ ngUSP : Dượ c điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)UV : Tử ngoại (Ultra violet) Vis : Khả kiến (Visible)


10/227

viii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu 37

Bảng 2.2. Các thiết bị và phươ ng tiện sử dụng trong nghiên cứu 38Bảng 3.3 Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng k ỹ thuật

thăng hoa. 55

Bảng 3.4 Tỷ tr ọng và độ tr ơ n chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế bằng k ỹ thuật thăng hoa sau khi đã tr ộn hoàn tất (n=5) 56

Bảng 3.5 Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượ ng các mẫu viênthực nghiệm bào chế bằng phươ ng pháp thăng hoa (giá tr ị trung bình ±SD, n=6) 57

Bảng 3.6 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng k ỹ

thuật thăng hoa trong môi tr ườ ng HCl 0,1 N (n=6) 58Bảng 3.7 Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ r ắn

lỏng 59

Bảng 3.8 Tỷ tr ọng biểu kiến của hạt r ắn lỏng paracetamol-PG 59

Bảng 3.9 Độ rã trung bình của các mẫu viên r ắn- lỏng trong môi tr ườ ngnướ c và acid HCl 0,1N 60

Bảng 3.10 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên r ắn lỏng trong môitr ườ ng HCl 0,1N (n=6) 61

Bảng 3.11 Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu (Mỗi công thức 500 g paracetamol ) 63

Bảng 3.12 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri bicarbonat khác nhau (n=6) 65

Bảng 3.13 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dượ crã khác nhau 67

Bảng 3.14 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dượ crã khác nhau (n=6) 68

Bảng 3.15 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phầntá dượ c tr ơ n khác nhau(n=6) 70

Bảng 3.16 Thờ i gian rã của các mẫu viên có thờ i gian nhào ẩm khác nhau 72

Bảng 3.17 Thờ i gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khácnhau 73

Bảng 3.18 Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứngkhác nhau 74


11/227

ix

Bảng 3.19 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trìnhkhác nhau 75

Bảng 3.20 K ết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol 78

Bảng 3.21 K ết quả khảo sát độ đồng đều khối lượ ng viên paracetamol 79Bảng 3.22 K ết quả định lượ ng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo

sát chỉ tiêu chất lượ ng 81

Bảng 3.23 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc (n=6, P=0,95) 84

Bảng 3.24 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi bảo quản ở điều kiện thườ ng (n=6, P=0,95) 86

Bảng 3.25 Hàm lượ ng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi

bảoquản ở điều kiện thườ ng (n=3) 86Bảng 3.26 Hàm lượ ng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản

ở điều kiện lão hóa cấ p tốc (n=3) 85

Bảng 3.27 Hàm lượ ng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản ở điều kiện thực 87

Bảng 3.28 Hàm lượ ng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc 88

Bảng 3.29 Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so vớ i ban

đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thườ ng 89Bảng 3.30 Phươ ng trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượ ng paracetamoltheo thờ i gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ thuốc. 89

Bảng 3.31 So sánh hạt paracetamol sấy t ĩ nh và sấy tầng sôi 91

Bảng 3.32 Công thức sản xuất lô 30.000 viên 92

Bảng 3.33 Đánh giá nguy cơ ảnh hưở ng đến độ ổn định của quy trình sảnxuất 95

Bảng 3.34 Các thông số tr ọng yếu cần thẩm định 97

Bảng 3.35 K ế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98

Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol lô P1, giai đoạn tr ộn bộtkhô. 99

Bảng 3.37 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P2 và P3, giaiđoạn tr ộn bột khô. 100


12/227

x

Bảng 3.38 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn tr ộn bột khô. 100

Bảng 3.39 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai

đoạn tr ộn bột khô. 101Bảng 3.40 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi

nhào ẩm 102

Bảng 3.41 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3khi nhào ẩm 103

Bảng 3.42 Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy 104

Bảng 3.43 Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy 104

Bảng 3.44 K ết quả xác định hàm lượ ng paracetamol (%) trong các mẫu

của lô P1 105Bảng 3.45 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P2 và P3 106

Bảng 3.46 Tóm tắt k ết quả thẩm định các thông số tr ọng yếu 107

Bảng 3.47 Khối lượ ng viên của lô P1 108



Bảng 3.50 K ết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X 114

Bảng 3.51 K ết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 114

Bảng 3.52 K ết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng 116

Bảng 3.53 K ết quả khảo sát tính phù hợ p của hệ thống sắc ký (n=6) 120

Bảng 3.54 K ết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamoltrong huyết tươ ng 122

Bảng 3.55 K ết quả khảo sát độ chính xác của phươ ng pháp phân tích 123

Bảng 3.56 K ết quả khảo sát độ đúng của phươ ng pháp (n=5) 124

Bảng 3.57 Độ tìm lại của phươ ng pháp xử lý mẫu huyết tươ ng bằngacetonitril (n = 5) 125

Bảng 3.58 K ết quả khảo sát giớ i hạn định lượ ng của phươ ng pháp (n = 5). 126

Bảng 3.59 Độ ổn định của paracetamol trong thờ i gian phân tích (n=3) 126

Bảng 3.60 Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5) 127

Bảng 3.61 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tìnhnguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg 129

X


13/227

xi

Bảng 3.62 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tìnhnguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg 130

Bảng 3.63 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tình

nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg 131Bảng 3.64 Giá tr ị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dượ c

động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P(n=18) 132

Bảng 3.65 So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90% 132


14/227

xii

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấ p thu dượ c chất từ viên nén 5Hình 2.2 Sơ đồ các bướ c bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng

phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa. 41

Hình 2.3 Sơ đồ các bướ c bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử dụng hệ r ắn lỏng. 43

Hình 2.4 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng phápxát hạt chung paracetamol vớ i natri bicarbonat 44

Hình 2.5 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng pháptạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt 45

Hình 3.6 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng k ỹ thuậtthăng hoa trong môi tr ườ ng HCl 0,1N 58

Hình 3.7 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng k ỹ thuật r ắn lỏng trong môi tr ườ ng HCl 0,1N 61

Hình 3.8 Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dượ c chất khácnhau 64

Hình 3.9 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri bicarbonat khác nhau 65

Hình 3.10 Đồ thị hoà tan dượ c chất từ viên sử dụng một số loại tá dượ c rãkhác nhau 67

Hình 3.11 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dượ c rã khácnhau 69

Hình 3.12 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dượ ctr ơ n khác nhau 71

Hình 3.13 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thờ i gian nhào ẩmkhác nhau 72

Hình 3.14 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau 74

Hình 3.15 So s¸nh ®å thÞ ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viên có cùng côngthức nhưng vớ i qui tr×nh t¹o h¹t chung v μ t¹o h¹t riªng 76

Hình 3.16 Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol 80

Hình 3.17 Sắc đồ định lượ ng 4-aminophenol trong mẫu viên 80


15/227

xiii

Hình 3.18 Đườ ng hồi quy giá tr ị trung bình và cận dướ i 95% để dự đoán hàmlượ ng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so vớ i ban đầu trongđiều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95). 90

Hình 3.19 Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 94Hình 2.20 Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượ ng 98

Hình 3.21 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượ ng viên của lô P1: (a)Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 111



Hình 3.24 Biều đồ cusum lô P1 115Hình 3.25 Biều đồ cusum lô P2 115

Hình 3.26 Biều đồ cusum lô P3 116

Hình 3.27 Phổ hấ p thụ tử ngoại của paracetamol 119

Hình 3.28 Sắc ký đồ mẫu huyết tươ ng tr ắng 121

Hình 3.29 Sắc đồ mẫu huyết tươ ng tr ắng thêm paracetamol 121

Hình 3.30 Sắc đồ mẫu huyết tươ ng ngườ i tình nguyện 15 phút sau khi uống500 mg paracetamol 122

Hình 3.31 Đườ ng chuẩn định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng 123

Hình 3.32 Sự biến thiên giá tr ị trung bình của nồng đô paracetamol tronghuyết tươ ng theo thờ i gian sau khi uống PF, PA và P 128

X X

X X

X

X


16/227

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen đượ c biết đến vớ i tên khoa học là N-

acetyl-p- aminophenol, là một dượ c chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt. K ể từ lần đầu

tiên đượ c đưa ra thị tr ườ ng cho tớ i nay đã hơ n 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc

giảm đau hạ sốt thông dụng nhất. Cơ chế tác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa

thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dung nạ p thuốc là yếu

tố quan tr ọng. Tăng tốc độ hấ p thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ

sốt nhanh và hiệu quả hơ n sau khi uống [79].

Tại nhiều nướ c trên thế giớ i, paracetamol đượ c lưu hành mà không cần kê đơ n

vớ i các dạng bào chế phong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén.

Tốc độ hấ p thu của dạng thuốc thườ ng đượ c đánh giá qua các thông số dượ c động học

như nồng độ đỉnh và thờ i gian đạt đượ c nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng sau khi uống

thuốc (Cmax và Tmax). Mức độ hấ p thu đượ c đánh giá bằng giá tr ị diện tích dướ i đườ ng

cong của đồ thị nồng độ thuốc trong máu (AUC). Tmax ngắn đồng ngh ĩ a vớ i hấ p thu

nhanh. Đã có r ất nhiều nỗ lực trong nghiên cứu dạng bào chế mớ i có khả năng hấ p thu

nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hoà tan như một số chế

phẩm vớ i biệt dượ c Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thị tr ườ ng. Các chế phẩm này có

tốc độ hấ p thu nhanh và do đó đạt hiệu quả giảm đau nhanh hơ n so vớ i viên nén quiướ c [71],[83]. Tuy nhiên, viên nén hoà tan không đượ c thuận tiện khi sử dụng vì phải

hoà tan vào nướ c tr ướ c khi uống và dung dịch hoà tan có hươ ng vị khó uống. Khắc

phục nhượ c điểm trên là sự ra đờ i của chế phẩm viên nén paracetamol hấ p thu nhanh

dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một số nướ c phát triển.

Để đáp ứng nhu cầu điều tr ị và nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nướ c,

đề tài “Nghiên cứ u bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng

nhanh” đượ c thực hiện nhằm mục tiêu sau:1- Xây dự ng đượ c công thứ c và qui trình sản xuất viên nén paracetamol

giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định.

2- So sánh đượ c sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứ u vớ i sản phẩm

nhập ngoại có uy tín để có cơ sở ứ ng dụng vào sản xuất trong nướ c.


17/227

2

Nhằm đạt đượ c mục tiêu đặt ra, đề tài đượ c thiết k ế vớ i mô hình nghiên cứu

toàn diện, bao gồm các nội dung sau:

- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải

phóng nhanh

- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên

- Nghiên cứu độ ổn định của viên

- Nâng cấ p qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên

- Nghiên cứu sinh khả dụng của viên, so sánh vớ i thuốc đối chiếu là Panadol

actifast và một chế phẩm viên nén qui ướ c Panadol 500 mg.


18/227

3

Chươ ng 1: TỔNG QUAN

1.1. Viên nén giải phóng nhanh

1.1.1. Khái niệm

Viên nén giải phóng nhanh là d¹ng thuèc r¾n ph©n liÒu cã kh¶ n¨ng r· v μ ho μ

tan d− îc chÊt trong mét thêi gian ng¾n. Viên giải phóng nhanh còn đượ c biết đến vớ i

nhiều tên gọi khác nhau: viên nén rã nhanh, viên hòa tan nhanh, viên tan trong miệng,

viên đông khô, viên hấ p thu nhanh, viên phân tán nhanh, ...

Năm 2008, FDA của Mỹ thông qua hướ ng dẫn về viên nén rã trong miệng

(Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định ngh ĩ a: “Viên nén rã trong miệng là

dạng bào chế thuốc r ắn dùng đườ ng uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30

giây khi thử độ rã theo hướ ng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [99].

Theo Allen LV., viªn nÐn hoμ tan nhanh (hoÆc r· nhanh) ® − îc b o chÕ víi môc

tiªu khi ®− a vμo miÖng, viªn cã thÓ r· nhanh chãng trong kho¶ng 10 – 60 gi©y [14].

Tươ ng tự như vậy, Dượ c điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán

trong miệng (orodispersible tablets), khi đưa vào miệng sẽ phân tán và rã nhanh chóng

tr ướ c khi nuốt [34]

Pfister WR. ®Þnh nghÜa: “Viªn nÐn r· trong miÖng lμ mét d¹ng thuèc r¾n r· v μ

hoμ tan t¹i khoang miÖng trong vßng 60 gi©y m μ kh«ng cÇn nhai hoặc dïng thªm

n− íc” [75].

Mặc dù đượ c gọi bằng r ất nhiều tên khác nhau, tuỳ theo vị trí rã và hoà tan, viên

nén giải phóng nhanh có thể phân loại tươ ng đối thành ba dạng chính: viên nén rã

trong miệng, viên nén rã nhanh trong đườ ng tiêu hoá và viên nén hoà tan.

Viên nén rã trong miệng : là dạng viên nén phân liều chứa dượ c chất, rã nhanh

trong vòng vài chục giây khi đặt lên lưỡ i mà không cần nướ c. Dượ c chất do đó sẽ

đượ c giải phóng, hoà tan hoặc phân tán trong nướ c bọt r ồi đượ c nuốt xuống và hấ p thu

theo đườ ng tiêu hoá.

Viên nén rã nhanh trong đườ ng tiêu hoá: Viên rã và hoà tan nhanh dượ c chất

ngay sau khi nuốt vào đườ ng tiêu hoá. Theo phân loại BCS, một chế phẩm thuốc r ắn

dùng đườ ng uống đượ c coi là hoà tan nhanh khi không dướ i 85% lượ ng dượ c chất


19/227

4

đượ c hoà tan trong vòng 30 phút trong 900 ml môi tr ườ ng (acid hydrocloric 0,1N ,

dung dịch đệm pH 4,5 hoặc dung dịch đệm pH 6,8) vớ i thiết bị cánh khuấy 50

vòng/phút hoặc giỏ quay 100 vòng/phút [96].

Viên nén hoà tan: Viên đượ c hoà tan nhanh thành dạng dung dịch tr ướ c khiuống. Phần lớ n các chế phẩm viên hoà tan theo cơ chế sủi bọt. Thực chất, thuốc đượ c

hấ p thu từ dạng dung dịch uống nên khả năng hấ p thu đượ c cải thiện.

1.1.2. Ư u nhượ c điểm của viên giải phóng nhanh

Ư u điểm:

Viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật sau đây [17]:

- Không cần nướ c cũng có thể sử dụng đượ c thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân

trong tr ườ ng hợ p đang di chuyển hoặc không sẵn nướ c để uống.

- Đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén.

- Thuốc đượ c hoà tan và hấ p thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh

- Một số chế phẩm đượ c hấ p thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đườ ng

xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số

thuốc có thể giảm đượ c liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo.

Hạn chế:

Bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế

sau đây:

- Mùi vị của d ượ c chấ t: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên

khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tớ i việc che

dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơ n đối vớ i các chế phẩm viên nén rã ngay

từ trong khoang miệng, khi tiế p xúc vớ i cơ quan vị giác là lưỡ i. Do đó, che dấu mùi vị

là một trong những yêu cầu của viên rã trong miệng [23],[77].

- Độ cứ ng của viên: Viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xố p thích hợ p

giúp dễ thấm và phải đượ c dậ p vớ i lực nén càng thấ p càng tốt. Viên có cấu trúc xố p

thườ ng bở và dễ vỡ , đòi hỏi vận chuyển r ất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm

tăng giá thành sản phẩm. Chỉ có r ất ít k ỹ thuật bào chế đáp ứng đượ c yêu cầu này, viên


20/227

5

đạt độ cứng và cho phép có thể đóng gói trong lọ như hai chế phẩm Wowtab của

Yamanouchi-Shaklee và Durasolv của CIMA labs [16],[44].

- Tính hút ẩ m: Một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công

thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thườ ng.Hơ n nữa, viên nén giải phóng nhanh thườ ng có cấu trúc xố p nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm

của viên thay đổi sẽ ảnh hưở ng tớ i chất lượ ng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng

gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [43].

- Hàm l ượ ng d ượ c chấ t: Một số k ỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải

hạn chế về hàm lượ ng dượ c chất trong viên. Ví dụ đối vớ i phươ ng pháp đông khô,

hàm lượ ng dượ c chất không quá 400 mg vớ i các dượ c chất khó tan và không quá 60

mg đối vớ i dượ c chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô[23],[39].

- Kích thướ c viên: Nhiều k ết quả khảo sát đã cho thấy, viên có kích thướ c 7 – 8

mm tr ở xuống đựơ c coi là dễ nuốt. Viên nén càng dễ sử dụng nếu kích thướ c càng nhỏ

trong khi viên nén giải phóng nhanh thườ ng xố p nên có kích thướ c lớ n hơ n so vớ i viên

nén qui ướ c có cùng khối lượ ng. Vì vậy, bào chế viên nén giải phóng nhanh có hàm

lượ ng dượ c chất cao cũng là một thách thức vớ i các nhà bào chế [88].

1.1.3. Một số k ỹ thuật và phươ ng pháp bào chế viên nén giải phóng nhanhTheo Wagner, quá trình hoà tan và hấ p thu dượ c chất từ viên nén xảy ra như

sau:

Rã lần 1 Rã lần 2

Viên nén Hạt Tiểu phân

Hoà tan r ất hạn chế Hoà tan hạn chế Hoà tan tối ưu

Dượ c chất hoà tan

Hấ p thu

Dượ c chất trong máu

Hình 1.1: Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dượ c chất từ viên nén


21/227


22/227

7

viªn æn ®Þnh trong qu¸ tr×nh sö dông, cã thÓ bao ngoμi b»ng mét líp mμng polyme

máng. D− îc chÊt cã thÓ dïng d− íi d¹ng vi nang ®Ó che dÊu mïi vÞ [14] .

S.M. Wong đã sử dụng k ỹ thuật phun sấy làm giảm kích thướ c tiểu phân

griseofulvin. K ết quả cho thấy, tiểu phân phun sấy có kích thướ c siêu mịn (8,51 μm) ,tốc độ hoà tan griseofulvin đượ c cải thiện đáng k ể. Sau 15 phút, 18% dượ c chất đượ c

hoà tan so vớ i 7% từ mẫu dượ c chất không tác động khi thử trong môi tr ườ ng đệm pH

6,8 [107]. Trong một nghiên cứu khác, tác giả đã sử dụng k ỹ thuật khuếch tán dung

môi k ết hợ p vớ i đông khô để giảm kích thướ c tiểu phân griseofulvin. Tiểu phân đông

khô có kích thướ c nhỏ hơ n 6 lần so vớ i ban đầu (2,18 μm so vớ i 12,61 μm) [108].

HÖ ph©n t¸n r¾n l μm t¨ng kh¶ n¨ng hoμ tan cña c¸c d − îc chÊt Ýt tan víi sù cã

mÆt cña chÊt mang lμm t¨ng ®é tan. Nhê ®ã, d− îc chÊt d− íi d¹ng hÖ ph©n t¸n r¾n cãkh¶ n¨ng hoμ tan tốt h¬n nhiÒu so víi d¹ng d− îc chÊt ban ®Çu. KÕt qu¶ nghiªn cøu cña

Garekani vμ c«ng sù cho thÊy r»ng ®é tan cña acetaminophen trong n − íc t¨ng lªn

nhiÒu víi sù cã mÆt cña PVP. Quang phæ hång ngo¹i ®· chØ ra t− ¬ng t¸c gi÷a

acetaminophen vμ PVP l μ qua liªn kÕt hydro kh«ng bÒn v÷ng, ®ã l μ mét t − ¬ng t¸c vËt

lý thuËn nghÞch. ThÊy cã sù t− ¬ng quan gi÷a ®é tan cña acetaminophen vμ nång ®é

PVP. Trªn c¬ së ®ã, t¸c gi¶ ®· chÕ hÖ ph©n t¸n r¾n acetaminophen/PVP (1:2) [37].

Viên nén glyburid hòa tan nhanh bằng cách chế tạo hệ phân tán r ắn víi PEG

cho viªn nÐn bÒn v÷ng, r· nhanh trong vßng 10 phót vμ ho μ tan 50% d − îc chÊt chØ sau

5 phót, nhanh hơ n gấp nhiều lần so vớ i so víi viªn nÐn th«ng th− êng (60 phót) [102].

Thay đổ i cấ u trúc ti ể u phân d ượ c chấ t

M.S. Roberts và CS đã chế tạo thành công dạng paracetamol hoà tan nhanh

bằng phươ ng pháp k ết tinh. Paracetamol đượ c hoà tan trong ethanol, đun nóng ở 70 oC

r ồi cho k ết tinh lại trong dung dịch PVP 1%. Tinh thể tạo thành chứa 3 - 6% PVP,

đượ c lọc r ồi làm khô chân không ở 40oC tớ i độ ẩm khoảng 1%. K ết quả nghiên cứu

cho thấy các mẫu viên bào chế từ dạng paracetamol hoà tan nhanh giải phóng trên

90% paracetamol trong vòng 90 giây, nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i viên bào chế từ

paracetamol siêu mịn (84%) [79].


23/227

8

1.1.3.2. Sö dông t¸ d− îc siªu r·

Trong bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh, kü thuËt dËp th¼ng hoÆc x¸t h¹t ®− îc

sö dông nhiÒu v× ®¬n gi¶n, dÔ thùc hiÖn vμ chi phÝ thÊp h¬n so víi çc kü thuËt kh¸c.

T¸ d− îc r· lμ th μnh phÇn kh«ng thÓ thiÕu trong viªn nÐn bμo chÕ b»ng kü thuËt dËpth¼ng hoÆc x¸t h¹t, cã t¸c dông lμm cho viªn r· nhanh khi tiÕp xóc víi m«i tr− êng hoμ

tan. Trong thêi gian gÇn ®©y, çc nhμ nghiªn cøu ®· sö dông t¸ d − îc siªu r· (super

disintegrants) ®Ó bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh dùa vμo kh¶ n¨ng tr− ¬ng në rÊt

m¹nh cña chóng khi tiÕp xóc víi m«i tr− êng hoμ tan (cã thÓ tr − ¬ng në gÊp 300 lÇn thÓ

tÝch), nhanh chãng ph¸ vì cÊu tróc cña viªn.

¦u ®iÓm cña kü thuËt sö dông t¸ d− îc siªu r· trong bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng

nhanh lμ chi phÝ s¶n xuÊt thÊp, dÔ thùc hiÖn, chØ cÇn çc trang thiÕt bÞ th«ng th − êng,

viªn cã ®é bÒn c¬ häc cao. T¸ d− îc siªu r· lμ nh÷ng t¸ d − îc ®− îc sö dông trong c«ng

thøc víi mét tû lÖ nhá (2 - 5%) nh− ng vÉn cho hiÖu qu¶ r· cao. So víi çc t¸ d− îc r·

th«ng th− êng (nh− tinh bét), ngo μi hiÖu qu¶ r· nhanh, t¸ d− îc siªu r· Ýt ¶nh h− ëng ®Õn

kh¶ n¨ng tr¬n ch¶y, kh¶ n¨ng chÞu nÐn cña khèi bét khi dËp viªn.

Nh− îc ®iÓm cña viªn nÐn gi¶i phãng nhanh chøa t¸ d− îc siªu r· lμ khi viªn r·

t¹i khoang miÖng sÏ g©y ra sù khã chÞu cho ng− êi sö dông do bÞ kÝch thÝch niªm m¹c

miÖng. Nguyªn nh©n lμ do t¸ d − îc siªu r· kh«ng tan trong n− íc.

Dùa vμo cÊu tróc hãa häc, t¸ d− îc siªu r· ®− îc chia thμnh 3 nhãm chÝnh nh−

sau:

Tinh bét biÕn tÝnh

Thông dụng nhất trong nhóm tinh bột biến tính l natri starch glycolat (SSG)

®− îc s¶n xuÊt tõ tinh bét b»ng biÕn ®æi hãa häc. Nhãm carboxymethyl lμm t¨ng tÝnh

th©n n− íc. SSG ë d¹ng bét tr¾ng hoÆc gÇn tr¾ng, kh«ng mïi kh«ng vÞ. TiÓu ph©n cã

d¹ng h×nh cÇu do ®ã tr¬n ch¶y tèt. Khi ph©n t¸n trong n− íc (3,3%) SSG t¹o pH tõ 3

®Õn 5 hoÆc tõ 5,5 ®Õn 7,5. SSG ít tan trong ethanol, kh«ng tan trong n− íc nh− ng ph©n

t¸n trong n− íc t¹o gel. Tr− ¬ng në trong n− íc gÊp tíi 300 lÇn thÓ tÝch. SSG ®− îc sö

dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn dËp th¼ng hoÆc x¸t h¹t − ít vμ trong nang cøng.

Hμm l− îng sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn lμ 2-8 %, tèt nhÊt l μ 4%. Kh¶ n¨ng

r· cña SSG Ýt bÞ ¶nh h− ëng cña çc t¸ d− îc tr¬n s¬ n− íc nh− magnesi stearat.


24/227

9

Takeuchi vμ CS. b μo chÕ viªn indomethacin hßa tan nhanh sö dông

hydroxypropyl cellulose vμ tinh bét biÕn tÝnh l μm t¸ d− îc r·. Tû lÖ hßa tan

indomethacin tõ viªn sö dông t¸ d− îc r· trong 5 phót (34,1%) cao h¬n h¼n viªn kh«ng

sö dông t¸ d−

îc r· (19,1%) [90]. Cellulose biÕn tÝnh

Cellulose biến tính đượ c sử dụng nhiều trong bào chế thuốc là natri

croscarmellose, l d¹ng polyme cã liªn kÕt chÐo cña natri carboxymethylcellulose.

Croscamellose kh«ng tan trong n− íc cã thÓ tr− ¬ng në gÊp 4 ®Õn 8 lÇn khi tiÕp xóc víi

n− íc, ®− îc sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nang vμ viªn nÐn, thÝch hîp víi c¶ x¸t h¹t

− ít vμ dËp th¼ng. H μm l− îng croscamellose cã thÓ dïng tíi 5% nh− ng th«ng th− êng lμ

2% víi dËp th¼ng vμ 3% víi x¸t h¹t − ít. Croscamellose t− ¬ng ®èi æn ®Þnh, Ýt ¶nh h− ëng

tíi kh¶ n¨ng hoμ tan cña d − îc chÊt trong qu¸ tr×nh b¶o qu¶n, do kh¸ hót Èm nªn cã thÓ

¶nh h− ëng tëi nh÷ng d− îc chÊt dÔ bÞ thuû ph©n. Nh÷ng chÊt hót Èm lμm gi¶m hiÖu qu¶

r· cña croscarmellose. Croscarmellose cã t− ¬ng kÞ víi acid m¹nh, muèi tan cña s¾t,

nh«m, thuû ng©n...[38],[81].

Polyvinylpyrolidon liên k ết chéo

Chất điển hình là crospovidon, cÊu t¹o gåm nhiÒu tiÓu ph©n nhá nèi l¹i víi nhau

t¹o khèi d¹ng h×nh cÇu, nªn cã ®é xèp rÊt cao. Cã d¹ng bét siªu mÞn ®Ó t¨ng ®é ®ång

®Òu, r· theo c¬ chÕ tr− ¬ng në vμ ® − îc sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn, viªn nang

hay pellet víi hμm l− îng 1 - 3%. Crospovidon t− ¬ng ®èi æn ®Þnh vμ Ýt t − ¬ng kÞ. Kh¶

n¨ng hót Èm cña t¸ d− îc siªu r· nãi chung lμ cao v μ cao nhÊt l μ crospovidon.

Mét vÊn ®Ò hay gÆp ®èi víi nhãm t¸ d− îc tr− ¬ng në lμ chóng t¹o líp gel dÝnh

c¶n trë sù ph¸ vì viªn vμ sù hót n − íc vμo lßng viªn trong qu¸ tr×nh r·. Do ®ã kh«ng

nªn sö dông hμm l− îng lín t¸ d− îc siªu r· v× nhãm nμy cã kh¶ n¨ng tr− ¬ng në rÊt cao.

Malke vμ CS. b μo chÕ viªn hoμ tan nhanh chøa oxcarbazepin b»ng ph − ¬ng ph¸p

x¸t h¹t − ít sö dông Avicel PH 102 lμm t¸ d− îc ®én vμ Ac-Di-Sol (natri croscamellose)

lμm t¸ d− îc siªu r·. C«ng thøc chøa 12% Ac-Di-Sol, 25% Avicel PH 102 vμ 8,5% tinh

bét lμm t¸ d− îc dÝnh cã ®é cøng 4-4,5 kg/cm2, thêi gian r· 28 5 gi©y, kh«ng d− íi

90% l− îng d− îc chÊt gi¶i phãng trong 30 phót [67].


25/227

10

1.1.3.3. Sö dông hÖ tá dượ c sñi bät

HÖ t¸ d− îc sñi bät bao gåm mét acid (acid h÷u c¬, anhydrid, muèi acid) vμ mét

muèi kiÒm (natri bicarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali bicarbonat, natri glycin

carbonat...). Trong m«i tr− êng n− íc, hai thμnh phÇn nμy tham gia ph¶n øng hãa häc,gi¶i phãng ra khÝ CO2, ph¸ vì cÊu tróc viªn gióp viªn r· rÊt nhanh. Tr− íc khi sö dông,

chØ cÇn hßa tan viªn vμo mét cèc n− íc, viªn sÏ r· vμ ho μ tan nhanh trong vßng v i phót

nªn rÊt thÝch hîp cho nh÷ng bÖnh nh©n khã nuèt, ®ång thêi lμm gi¶m kÝch øng d¹ dμy.

HÖ sñi bät ®− îc øng dông nhiÒu trong çc chÕ phÈm paracetamol viªn nÐn hay

cèm sñi bät l− u hμnh trªn thÞ tr− êng (Efferalgan) vμ çc chÕ phÈm vitamin C,

multivitamin... ¦u ®iÓm cña viªn sñi bät lμ thÝch hîp víi nh÷ng ng − êi khã nuèt viªn

nÐn, lμm gi¶m kÝch øng niªm m¹c cña mét sè d− îc chÊt do ®· ®− îc pha lo·ng tr− íc khi

uèng, lμm t¨ng sinh kh¶ dông cña thuốc. MÆt kh¸c, khÝ CO2 t¹o ra cã t¸c dông che dÊu

mïi vÞ khã chÞu cña mét sè d− îc chÊt, kÝch thÝch nhu ®éng ruét, lμm giảm thờ i gian

lưu thuốc ở dạ dày nên làm t¨ng hÊp thu d − îc chÊt.

H¹n chÕ cña chế phẩm sñi bät l μ ®é æn ®Þnh thÊp do t¸c ®éng cña nhiÖt ®é v μ ®é

Èm nªn ph¶i ®− îc bμo chÕ trong ®iÒu kiÖn m«i tr− êng khÝ hËu cã kiÓm so¸t, ®Æc biÖt lμ

®é Èm t− ¬ng ®èi < 40% (lý t− ëng lμ 25%) và phải đãng gãi trong bao b× cã kh¶ n¨ng

chèng Èm cao, ®¾t tiÒn. NÕu nhiÖt ®é vμ ®é Èm cao, ph¶n øng sñi bät cã thÓ x¶y ra

ngay trong qu¸ tr×nh bμo chÕ.

GÇn ®©y, çc nghiªn cøu sö dông t¸ d− îc sñi néi ®− îc quan t©m nhiÒu. Thay v×

sö dông hÖ sủi bät, viªn sñi néi chØ sö dông th μnh phÇn muèi carbonat kim lo¹i kiÒm.

Khi vμo ®− êng tiªu hãa, acid dÞch vÞ lμ t¸c nh©n g©y sñi ®Ó ph¸ vì cÊu tróc viªn. Kü

thuËt nμy lμm t¨ng ®é æn ®Þnh cña viªn so vớ i viên hoà tan sủi bọt v× gi¶m ® − îc nguy

c¬ x¶y ra ph¶n øng sñi bät trong qu¸ tr×nh bμo chÕ vμ b¶o qu¶n. NhiÒu nghiªn cøu sö

dông t¸ d− îc sñi néi cho viªn nÐn paracetamol ®· thu ®− îc nh÷ng kÕt qu¶ rÊt kh¶ quan.

Trªn thÕ giíi ®· cã mét sè chÕ phÈm ®Çu tiªn cña d¹ng bμo chÕ nμy nh− Panadolactifast, Panodil Zapp víi d− îc chÊt paracetamol [57],[80].

1.1.3.4. Ph− ¬ng ph¸p ®«ng kh«

§«ng kh« lμ qu¸ tr×nh lo¹i dung m«i ra khái dung dÞch, hçn dÞch hoÆc nhò

t− ¬ng ë tr¹ng th¸i ®«ng l¹nh. Qu¸ tr×nh ®«ng kh« t¹o ra cÊu tróc v« ®Þnh h×nh, viªn nhÑ


26/227

11

vμ xèp, l μm t¨ng tèc ®é hoμ tan. To μn bé qu¸ tr×nh ®«ng kh« ®− îc thùc hiÖn ë nhiÖt ®é

thÊp, do ®ã h¹n chÕ ®− îc ¶nh h− ëng bÊt lîi ®Õn ®é æn ®Þnh cña thuèc. Khi b¶o qu¶n ë

®iÒu kiÖn kh« r¸o, d¹ng thuèc ®«ng kh« Ýt gÆp ph¶i vÊn ®Ò vÒ ®é æn ®Þnh. Tuy nhiªn,

ph−

¬ng ph¸p ®«ng kh« cã chi phÝ s¶n xuÊt t−

¬ng ®èi cao vμ

s¶n phÈm kÐm æn ®Þnhd− íi t¸c ®éng cña nhiÖt vμ Èm.

K ỹ thuật bào chế viên đông khô đã đượ c nghiên cứu áp dụng cho một số dượ c

chất. Ahmed I. S. v μ céng sù ®· b μo chÕ thμnh c«ng viªn ketoprofen tan nhanh trong

miÖng. Thử in vitro, độ tan của ketoprofen từ viên đông khô cao gấ p 3 lần, tốc độ

hòa tan ban đầu cao gấ p 10 lần so vớ i viên thông thườ ng. Ketoprofen ở dạng bào

chế này trong vòng 5 phút đã hoà tan đượ c 95% còn ở viên thông thườ ng trong 60

phút chỉ hoà tan đượ c 45% do ketoprofen đã chuyển tr ạng thái k ết tinh thành dạngvô định hình và kích thướ c tiểu phân giảm. So sánh in vivo, tốc độ hấ p thu thuốc từ

viên đông khô cao hơ n viên thông thườ ng (Cmax cao hơ n 50% và Tmax sớ m hơ n 15

phút) trong khi mức độ hấ p thu cũng cao hơ n. Sinh khả dụng tươ ng đối bằng 168%

so vớ i viên đối chiếu [12].

Trong kü thuËt b o chế viên Zydis, d − îc chÊt ®− îc hoμ tan hoÆc ph©n t¸n v μo

dung dÞch n− íc cña c¸c t¸ d− îc t¹o cÊu tróc (hai t¸ d− îc t¹o cÊu tróc viªn th«ng dông

nhÊt lμ

gelatin vμ

manitol, mét sè t¸ d−

îc t¹o cÊu tróc kh¸c còng ®−

îc sö dông tuúthuéc vμo tÝnh chÊt cña d− îc chÊt). Dung dÞch hoÆc hçn dÞch sau ®ã ®− îc chuyÓn vμo

khoang vØ råi lμm ®«ng l¹nh. Dung m«i ë tr¹ng th¸i ®«ng l¹nh ®− îc lo¹i ®i, t¹o ra cÊu

tróc xèp. Viªn Zydis cã thÓ r· ë ®é Èm trªn 65%, do ®ã viªn sÏ háng ngay nÕu bao b× bÞ

r¸ch, hë. S¶n phÈm thu ®− îc nhÑ vμ dÔ vì nªn mét líp m μng ®Æc biÖt ®− îc sö dông ®Ó

®ãng gãi [57].

1.1.3.5. Ph− ¬ng ph¸p ®æ khu«n

Bào chế viên bằng phươ ng pháp đổ khuôn có hai cách: dùng dung môi hoặc sử

dụng nhiệt. Phươ ng pháp dung môi làm ẩm hỗn hợ p dượ c chất và tá dượ c bằng các

hydro alcol (thườ ng là ethanol), sau đó khối bột ẩm đượ c đổ khuôn tạo thành viên.

Dung môi đượ c loại trong quá trình làm khô viên. Viên bào chế theo cách này không

phải chịu lực nén nên có cấu trúc xố p, dễ bị thấm ướ t và do vậy, hoà tan nhanh hơ n.


27/227

12

Phươ ng pháp dùng nhiệt bào chế một hỗn dịch bao gồm dượ c chất, thạch và đườ ng

(manitol hoặc lactose). Hỗn dịch tạo thành đượ c rót vào vỉ khuôn. Viên sẽ r ắn lại nhờ

thành phần thạch ở nhiệt độ 30oC trong điều kiện chân không.

Một phươ ng pháp đổ khuôn khác giống như đông khô nhưng làm khô viên ở điều kiện áp suất thườ ng (non-vacuum lyophilization). Viên nén đổ khuôn đã đượ c

Pebley và CS bào chế thành công bằng cách cho bay hơ i dung môi từ hỗn hợ p đông

khô bao gồm: một loại gôm, một loại bột đườ ng (dextrose, lactose, maltose, manitol

hoặc maltodextrin) và dung môi [74].

Bi vμ CS. ®· sö dông lactose cã kÝch th − íc h¹t kh¸c nhau phối hợ p vớ i dượ c

chất ®Ó nh μo Èm vμ Ðp th μnh viªn d− íi lùc nÐn thÊp. Viªn t¹o ra ®− îc lμm kh« trong lß

tuÇn hoμn khÝ. §é bÒn c¬ häc vμ thêi gian r· cña viªn phô thuéc v μo l− îng cÇu nèi r¾ngi÷a çc h¹t lactose. B»ng çch tèi − u çc th«ng sè nh− lùc Ðp, kÝch th − íc h¹t lactose

vμ ®é Èm cña h¹t, l μ nh÷ng th«ng sè cã thÓ ¶nh h − ëng ®Õn sù h×nh thμnh cÇu nèi r¾n,

cã thÓ t¹o ra viªn cã ®é cøng trªn 0,5 Mpa vμ thêi gian r· d − íi 15 gi©y [19].

§é bÒn c¬ häc vμ ®é r· cña viªn ®æ khu«n cã thÓ ® − îc c¶i thiÖn b»ng çch sö

dông çc thiÕt bÞ ®Æc biÖt nh− ng cÇn ®Çu t− lín vÒ trang thiÕt bÞ. So víi ph − ¬ng ph¸p

®«ng kh«, bμo chÕ viªn theo ph− ¬ng ph¸p ®æ khu«n ®¬n gi¶n h¬n, dễ nâng cỡ lô vào

sản xuất, tuy nhiªn thêi gian r· cña viªn l¹i kÐo dμi h¬n [16].

1.1.3.6. Ph− ¬ng ph¸p th¨ng hoa

Một trong những ch×a kho¸ ®Ó t¹o ra viªn r· nhanh l μ sù tån t¹i cña cÊu tróc xèp

bªn trong viªn. D¹ng viªn quy − íc th− êng khã r· nhanh do ®é xèp thÊp. Các t¸ d − îc

r¾n dÔ bay h¬i (amoni bicarbonat, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, naphthalen,

anhydrid phthalic, ure vμ urethan) ® − îc phối hợ p vớ i dượ c chất và tá dượ c r ồi đem tạo

hạt hoặc dậ p thẳng thành viên, sau ®ã ®− îc lo¹i ®i nhê qu¸ tr×nh th¨ng hoa, t¹o ra viên

có cÊu tróc xèp.

Viªn salbutamol tan trong miÖng ®· ®− îc Suresh vμ CS b μo chÕ b»ng ph− ¬ng

ph¸p x¸t h¹t − ít sö dông t¸ d− îc th¨ng hoa lμ camphor v μ amoni bicarbonat. Viªn sau

khi dËp ®− îc sÊy ë 50oC ®Ó lμm bay h¬i çc t¸ d− îc th¨ng hoa ®Õn khèi l− îng kh«ng

®æi. Thêi gian r· cña viªn thμnh phÈm kh«ng qu¸ 40 gi©y [95].


28/227

13

Hạt chứa nimesulid, camphor, crospovidone và lactose đượ c bào chế bằng

phươ ng pháp sát hạt ướ t Camphor thăng hoa qua quá trình làm khô hạt trong điều kiện

chân không. Viªn sau khi bμo chÕ cã ®é xèp cao (kho¶ng 30%) vμ ho μ tan nhanh sau

15 gi©y trong n− íc bät [60].Viên hoà tan trong miệng fenofibrat cũng đượ c Kumar R. và CS bào chế thành

công bằng cách áp dụng k ỹ thuật thăng hoa. Vớ i tỷ lệ camphor 12,5% khối lượ ng, viên

tạo thành dù bào chế theo phươ ng pháp dậ p thẳng hay sát hạt ướ t đều có tốc độ hoà tan

dượ c chất nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i mẫu viên thông thườ ng và rã trong vòng 20 -24 giây

[63].

1.1.3.7. Phươ ng pháp tạo hạt rắn lỏng

D− îc chÊt Ýt tan ®− îc ph©n t¸n trong t¸ d− îc láng kh«ng bay h¬i råi trén víihçn hîp chÊt mang vμ chÊt bao. Hçn hîp thu ® − îc cã thÓ ®em dËp th¼ng hoÆc t¹o h¹t

råi dËp thμnh viªn.

T¸ d− îc láng sö dông trong kü thuËt tạo hạt r¾n-láng ph¶i kh«ng ®éc h¹i, kh«ng

bay h¬i. PEG 200, PEG 400 vμ Tween 80 l μ nh÷ng polyme th©n n − íc th− êng ®− îc çc

nhμ nghiªn cøu lùa chọn l μm t¸ d− îc láng cho çc viªn gi¶i phãng nhanh. Tû lÖ th«ng

th− êng lμ kho¶ng 1:1, 1:2 hoÆc 1:4 (d − îc chÊt : t¸ d− îc láng).

Çc hçn hîp chÊt mang/chÊt bao th− êng dïng lμ Eudragit hoÆc cellulose vi tinhthể víi silica hoÆc HPMC víi tû lÖ 20:1 hoÆc 15:1. §Ó ®¶m b¶o tÝnh tr¬n ch¶y vμ chÞu

nÐn cña hçn hîp bét ®em dËp viªn, l− îng chÊt mang vμ chÊt bao th − êng chiÕm tû lÖ lín

vμ ® − îc ®Æc tr− ng bëi hÖ sè t¸ d− îc láng (Lf ) ®− îc tÝnh theo c«ng thøc sau:

Q

W L f (1)

Trong ®ã: W lμ khèi l − îng cña dÞch láng thuèc (thuèc + t¸ d− îc láng)

Q lμ l − îng chÊt mang.

Kü thuËt nμy th− êng chØ ¸p dông víi viªn cã hμm l− îng d− îc chÊt thÊp v× cÇn

ph¶i thªm l− îng chÊt mang lín. §èi víi çc thuèc cÇn cã hμm l− îng d− îc chÊt cao

h¬n, çc nhμ khoa häc ®· nghiªn cøu gi¶m tû lÖ chÊt mang b»ng çch hoặc lựa chọn

các tá dượ c lỏng có độ nhớ t cao hoặc thªm çc chÊt hç trî nh»m t¨ng ®é nhít cña t¸


29/227

14

d− îc láng. Khi nghiên cứu một số hệ r ắn lỏng của naproxen, Tiong N. nhận thấy tá

dượ c lỏng có độ nhớ t càng cao thì hệ số Lf càng lớ n. Lf thấ p (0,168) vớ i tá dượ c lỏng

PEG 400 nhưng có thể lên tớ i 0,9 khi sử dụng Synperonic làm tá dượ c lỏng [91].

Javadzadeh vμ CS ®· chÕ t¹o hÖ r¾n láng cña carbamazepin b»ng çch ho μ tancarbamazepin vμo mét dung m«i th©n n− íc råi hÊp phô dung dÞch lªn bÒ mÆt silica. §Ó

lμm gi¶m l− îng chÊt mang, ng− êi ta cho thªm mét sè chÊt nh− PVP K30, HPMC v μ

PEG 35000 víi tû lÖ 10% so víi l− îng chÊt mang. KÕt qu¶ lμ hÖ sè L f t¨ng tõ 0,25 lªn

0,47, giảm ®¸ng kÓ l − îng chÊt mang. HÖ r¾n láng chøa PVP hoμ tan nhanh h¬n ®¸ng

kÓ so víi h¹t compact chÕ t¹o theo ph− ¬ng ph¸p dËp th¼ng [53].

Tèc ®é vμ møc ®é ho μ tan cña çc d − îc chÊt Ýt tan nh− piroxicam [52],

carbamazepin [84], propranolol [54] vμ indomethacin [109] ®· ® − îc c¶i thiÖn râ rÖt

b»ng çch øng dông kü thuËt tạo hạt r ắn lỏng.

1.1.3.8. Kü thuËt KÑo b«ng

Çc nghiªn cøu cña h·ng Fuisz Technologies t¹o ra cèt Shearform (gièng nh−

kÑo b«ng) cã chøa bét ®− êng b»ng ph− ¬ng ph¸p xö lý nhiÖt nhanh. Cèt Shearform cã

thμnh phÇn lμ çc lo¹i ® − êng (th− êng dïng saccarose, sorbitol vμ xylitol) ® − îc ®− a vμo

mét m¸y quay trßn ®Æc biÖt ®Ó ly t©m vμ gia nhiÖt ®ång thêi, tèc ®é quay trßn kho¶ng

3000 – 4000 vßng/phót vμ nhiÖt ®é kho¶ng 180 – 250 oC. Khèi bét ch¶y ra ë ®Çu

quay trßn ®− îc kÕt tinh mét phÇn nhê çc chÊt lμm t¨ng hoÆc thay ®æi kÕt tinh (th− êng

dïng chÊt diÖn ho¹t) t¹o ra d¹ng sîi cã kh¶ n¨ng tr¬n ch¶y tèt. Sîi ®− îc trén víi çc

thμnh phÇn kh¸c råi dËp viªn b»ng thiÕt bÞ quy − íc, t¹o ra viªn r· nhanh trong vßng 30

gi©y [18]. Kü thuËt kÑo b«ng cã thÓ ¸p dông ®− îc víi nh÷ng thuèc cã hμm l− îng d− îc

chÊt lín. Tuy nhiªn, h¹n chÕ cña ph− ¬ng ph¸p nμy lμ ®ßi hái nhiÖt ®é cao trong qui

tr×nh bμo chÕ.

1.1.3.9. K ỹ thuật in phun ba chiều (Three-dimensional Printing, 3DP)

K ỹ thuật in phun ba chiều (3DP) lμ mét kü thuËt m ớ i, có khả năng t¹o th μnh

nh÷ng líp ®Æc biÖt rất nhanh tõ d − îc chÊt vμ dung d ịch t¸ d− îc dÝnh. Viªn nÐn ®− îc

bμo chÕ b»ng kü thuËt nμy cã ®Æc ®iÓm lμ xèp, liªn kÕt láng lÎo nªn nhanh chãng bÞ r·

vμ gi¶i phãng d − îc chÊt khi tiÕp xóc víi n− íc. Dùa trªn m« h×nh thiÕt kÕ ®− îc hç trî

bëi phÇn mÒm m¸y tÝnh, viªn nÐn gi¶i phãng nhanh acetaminophen ®· ®− îc bμo chÕ tù


30/227

15

®éng b»ng hÖ thèng 3DP. Viªn ®¹t ®é cøng 54,5 N/cm2 v μ chØ mÊt 0,92% khèi l − îng

khi thö ®é bë cña viªn. §é r· cña viªn lμ 21,8 gi©y v μ kÕt qu¶ thö nghiÖm ho μ tan cho

thÊy 97,7% acetaminophen ®− îc ho tan sau 2 phót [111].

1.1.3.10. Ph− ¬ng ph¸p xö lý sau khi dËp viªn Xö lý Èm

Nghiªn cøu cho thÊy khi mét ®− êng v« ®Þnh h×nh ®− îc xö lý Èm råi lμm kh« sÏ

chuyÓn thμnh d¹ng tinh thÓ. Sù biÕn ®æi nμy lμm t¨ng ®é cøng cña viªn [70].

Liu vμ CS. chÕ t¹o viªn ho μ tan nhanh b»ng çch xö lý Èm. Qu¸ tr×nh gåm 4

b− íc: (1) dung dÞch polyme tan trong n− íc ®− îc dïng lμm t¸ d− îc dÝnh ®Ó t¹o h¹t chøa

d− îc chÊt vμ t¸ d − îc; (2) h¹t ®− îc dËp thμnh viªn; (3) viªn ®− îc lμm Èm ë ®é Èm 50-

100%; (4) lμm kh« viªn. §é cøng cña viªn thu ®− îc kho¶ng 0,5-12,0 kP vμ thêi gian r·in vivo kho¶ng 1-40 gi©y [66].

Xö lý nhiÖt

Yoshio ®· bμo chÕ viªn r· nhanh b»ng ph− ¬ng ph¸p chuyÓn pha alcol ®− êng.

Hçn hîp mét alcol ®− êng cã ®iÓm ch¶y cao lμ erythritol (®iÓm ch¶y: 122 oC) vμ mét

alcol ®− êng cã ®iÓm ch¶y thÊp lμ xylitol (®iÓm ch¶y: 93 – 95 oC) ®− îc dËp viªn d− íi

lùc nÐn thÊp. Viªn sau khi bμo chÕ ®− îc sÊy trong lß vi sãng ë 93oC trong 15 phót, sau

®ã ®− îc giữ ë ®iÒu kiÖn nhiÖt ®é 25 oC vμ ®é Èm 65% trong 4 giê. Viªn nÐn thu ® − îc cã

®é cøng gÊp 4 lÇn so víi viªn tr− íc khi xö lý nhiÖt vμ thêi gian r· d − íi 30 gi©y. §iÒu

nμy ®− îc gi¶i thÝch lμ do khi sÊy viªn ë ®iÓm ch¶y cña xylitol, xylitol chuyÓn tõ pha

r¾n sang pha láng vμ bao quanh çc h¹t erythritol. Khi ®Ó ë ®iÒu kiÖn nhiÖt ®é thÊp,

xylitol hãa r¾n trë l¹i t¹o ra liªn kÕt bÒn v÷ng h¬n trªn bÒ mÆt h¹t erythritol, lμm t¨ng

®é cøng cña viªn. MÆt kh¸c, xylitol tan tèt trong n− íc nªn gióp viªn r· nhanh [110].

Lagoviyer vμ CS. thö nghiÖm l μm t¨ng ®é cøng cña viªn b»ng çch bμo chÕ viªn

sö dông t¸ d− îc dÝnh lμ polyme tan trong n − íc nh− PEG (nhiÖt ®é nãng ch¶y tõ 50-

90oC) víi hμm l− îng 0,5-25% khèi l− îng viªn. Viªn ®− îc sÊy ë 50-100oC trong 3-45

phót ®Ó lμm tan ch¶y thμnh phÇn t¸ d− îc dÝnh råi ®Ó nguéi ®Õn nhiÖt ®é m«i tr− êng.

Viªn t¹o ra cã ®é bÒn c¬ häc tèt vμ r· nhanh trong 3-60 gi©y [64].


31/227

16

1.1.4. Phươ ng pháp đánh giá chất lượ ng viên nén giải phóng nhanh

Viên nén giải phóng nhanh phải đảm bảo đạt các chỉ tiêu của viên nén qui ướ c,

đồng thờ i phải đáp ứng đượ c một số phép thử sau:

Thờ i gian thấm ướ t và chỉ số hấp thu nướ c

Khả năng thấm ướ t liên quan chặt chẽ tớ i độ rã của viên. Thờ i gian thấm ngắn

chứng tỏ viên sẽ rã nhanh. Thờ i gian thấm ướ t của viên đượ c xác định như sau: Cho

10 ml nướ c vào một cái đĩ a petri nhỏ (đườ ng kính 10 cm), viên nén đượ c đặt cẩn thận

vào giữa đĩ a, ghi lại thờ i gian viên rã hoàn toàn.

Chỉ số hấ p thu nướ c (water absorption ratio) R đượ c tính theo công thức sau :

R = 100 (Wa-Wb) / Wb (2)

Trong đó: Wa là khối lượ ng viên sau khi thấm ướ t, Wb là khối lượ ng viên tr ướ c

khi thấm ướ t [73]

Độ rã

Phươ ng pháp thử độ rã viên nén giải phóng nhanh r ất đa dạng, tuỳ thuộc vào

loại viên giải phóng nhanh và cơ chế rã của viên. Đối vớ i viên nén hoà tan, viên nén

phân tán trong nướ c và viên nén phân tán trong miệng, độ rã đượ c thử theo chuyên

luận viên nén thông thườ ng, viên phải rã hoàn toàn trong vòng 3 phút. Đối vớ i viên sủi

bọt, độ rã đượ c xác định bằng cách thả viên vào cốc chứa 200 ml nướ c tinh khiết ở 15

– 25oC, viên phải tạo ra nhiều bọt và thờ i gian rã của viên đượ c tính cho tớ i khi phản

ứng sủi bọt k ết thúc, viên rã hoặc phân tán hoàn toàn, không còn hạt k ết vón và thờ i

gian rã không đượ c quá 5 phút [4],[22].

Việc áp dụng các phươ ng pháp thử độ rã thông thườ ng bị hạn chế và không phù

hợ p vớ i các chế phẩm có thờ i gian rã quá nhanh. Theo như các khái niệm về viên giải

phóng nhanh, một số yêu cầu viên nén giải phóng nhanh phãi rã trong vòng một phút,

thực tế có nhiều chế phẩm đạt độ rã chỉ trong khoảng 5 – 30 giây. Do đó, phươ ng pháp

thử độ rã áp dụng cho các viên rã nhanh cần phải đượ c thay đổi cho thích hợ p.

Bi Y. và cộng sự đã nghiên cứu phươ ng pháp thử độ rã viên giải phóng nhanh

như sau: viên đượ c đặt trong dụng cụ giỏ quay nhúng trong 900 ml môi tr ườ ng nướ c ở


32/227

17

37oC, quay vớ i tốc độ 100 vòng/phút. Độ rã đượ c xác định là thờ i gian viên rã hoàn

toàn và khuếch tán hết ra khỏi giỏ [19].

Đối vớ i viên tan trong miệng, độ rã của viên có thể đượ c thử tr ực tiế p trên

ngườ i tình nguyện. Độ rã đượ c xác định bằng giá tr ị trung bình thờ i gian thuốc rã hoàntoàn trong miệng của 6 ngườ i tình nguyện [87].

Thử nghiệm hoà tan

Hầu hết các viên giải phóng nhanh đều có độ xố p cao và chịu lực kém. Nhằm

đạt tươ ng quan sinh học, thử nghiệm hoà tan áp dụng cho dạng viên hoà tan nhanh

thườ ng đượ c thực hiện theo chuyên luận của USP vớ i môi tr ườ ng hoà tan là acid HCl

0,1N hay các hệ đệm pH 4,5 và 6,8. Thiết bị cánh khuấy thích hợ p nhất và thườ ng

đượ c lựa chọn nhiều hơ n so vớ i thiết bị giỏ quay bở i đặc tính cơ lý của viên nén. Tốcđộ khuấy thườ ng đượ c lựa chọn trong khoảng 25 – 75 vòng/phút. Thực tế cho thấy

dụng cụ cánh khuấy vớ i tốc độ 50 rpm là thích hợ p và đượ c lựa chọn phổ biến nhất.

Khi viên hoà tan quá nhanh, có thể giảm tốc độ khuấy và tốc độ khuấy có thể tăng lên

khi thử hoà tan những viên có khối lượ ng trên 1 gam [59].

Nghiên cứ u tính hút ẩm

Nghiên cứu hấ p phụ hơ i ẩm cần đượ c tiến hành để xác định rõ tính ổn định của

thuốc bở i có một số tá dượ c và dượ c chất có tính hút ẩm. Mườ i viên thuốc đượ c đặt phía trên calci clorid trong tủ sấy ở 37oC trong 24 giờ . Sau đó, viên đượ c cân r ồi đặt

trong điều kiện độ ẩm cao (RH 75%) và nhiệt độ phòng trong hai tuần. Các viên thử

đượ c cân r ồi tính tỷ lệ % tăng khối lượ ng viên [87].

Nghiên cứ u sinh khả dụng in vivo

Nghiên cứu in vivo viên giải phóng nhanh nhằm tìm hiểu tác động của thuốc ra

sao khi qua miệng và thực quản, nghiên cứu dượ c động học, hiệu quả điều tr ị và khả

năng chấ p nhận đượ c của dạng bào chế. Viên Zydis đạt hiệu quả điều tr ị tốt và dễ sử dụng cho bệnh nhân, đặc biệt vớ i đối tượ ng tr ẻ em hay bệnh nhân cần giảm đau nhanh.

Tất cả các thuốc bào chế theo k ỹ thuật Zydis đều đượ c hấ p thu ngay từ khoang miệng

và màng nhầy thực quản, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng đồng thờ i giảm đượ c các


33/227

18

tác dụng phụ. Điều này đặc biệt có ý ngh ĩ a vớ i những dượ c chất bị chuyển hoá qua gan

lần đầu .

Viên giải phóng nhanh cũng đã đượ c chứng minh là có cải thiện về đặc tính

dượ c động học so vớ i các dạng bào chế r ắn phân liều khác. Tr ườ ng hợ p viênacetaminophen Flashtab đạt tốc độ hấ p thu nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i viên thông thườ ng

mặc dù có sinh khả dụng tươ ng đươ ng [24]. Viên giải phóng nhanh Panadol Actifast

đã đượ c nghiên cứu bằng phươ ng pháp dùng chất phát quang. K ết quả nghiên cứu cho

thấy viên Panadol Actifast làm tăng tốc độ tháo r ỗng dạ dày cả trong hai tr ườ ng hợ p

NTN nhịn ăn hoặc ăn no, nhanh hơ n nhiều so vớ i viên Panadol thườ ng. Đó cũng chính

là yếu tố giúp viên Panadol Actifast đạt đượ c nồng độ đỉnh cao và nhanh hơ n [58]

Độ cứ ng của viênĐộ cứng của viên nén đượ c xác định là lực gây vỡ viên ép theo đườ ng kính

(viên tròn) hoặc chiều dài (viên hình tr ụ). Viên nén giải phóng nhanh thườ ng xố p và

kém chịu lực. Tuy nhiên, thực tế đòi hỏi viên phải đảm bảo độ cứng nhất định để tránh

bị sứt mẻ, bị mài mòn hay vỡ trong quá trình vận chuyển và bảo quản thuốc [87].

1.2. Tổng quan về paracetamol

1.2.1. Công thứ c, tính chất

- Công thứ c hoá học

Công thức phân tử: C8H9 NO2

Phân tử lượ ng: 151,2

Tên khoa học: N- (4-hydroxyphenyl) acetamid

Tên khác: Acetaminophen

- Tính chấ t vật lý


34/227

19

Paracetamol tồn tại dướ i dạng bột k ết tinh màu tr ắng, không mùi, vị hơ i đắng.

Paracetamol r ất kém chịu nén. Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 168-172oC.

Dung dịch bão hoà của paracetamol trong nướ c có pH khoảng 5,3-6,8. Độ tan của

paracetamol: 1/70 trong nướ c lạnh 25o

C, 1/20 trong nướ c nóng. Paracetamol tan trongmethanol, dimethylformmamid, ethylen diclorid, ethyl acetat, PEG và trong dung d ịch

kiềm, ít tan trong ete và cloroform [3].

- Tính chấ t hoá học

Paracetamol thể hiện tính chất hoá học của nhân thơ m và nhóm hydroxy

phenol. Paracetamol còn thể hiện tính chất đặc tr ưng của nhóm chức amid là phản ứng

thuỷ phân khi có mặt xúc tác acid hay base tạo ra 4-aminophenol (4-AP). Chất này dễ

bị oxy hoá tiế p tạo thành p-benzoquinonimin có màu. Giớ i hạn 4-AP đượ c xác định bằng HPLC, sắc ký lớ p mỏng hay bằng phép đo nitrit [3].

Paracetamol có thể định lượ ng bằng phép đo nitrit hoặc đo độ hấ p thụ tử ngoại

trong môi tr ườ ng methanol hoặc môi tr ườ ng kiềm. Phươ ng pháp định lượ ng

paracetamol bằng HPLC cũng đượ c sử dụng phổ biến để định lượ ng paracetamol trong

chế phẩm và dịch sinh học cũng như để phân tách và định lượ ng các tạ p chất phân huỷ

của paracetamol [98].

- Độ ổ n định

Độ ổn định của paracetamol trong nướ c chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ

phân khi có mặt xúc tác acid hay base. Tốc độ thuỷ phân phụ thuộc tr ực tiế p vào nồng

độ paracetamol và không phụ thuộc nồng độ ion. Trong dung dịch, paracetamol ổn

định nhất ở pH từ 5-7. Ánh sáng, nhiệt độ và các chất oxy hoá cũng là tác nhân thúc

đẩy phản ứng thuỷ phân paracetamol. Paracetamol ít hấ p thu hơ i ẩm trong không khí,

k ể cả khi độ ẩm lên tớ i 90% ở 25oC [105].

1.2.2. Tác dụng dượ c lýParacetamol là thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhưng không có tác dụng

chống viêm như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác. Paracetamol là

thuốc giảm đau tác động ngoại vi do ức chế sinh tổng hợ p prostaglandin ở hệ thần kinh

trung ươ ng. Paracetamol làm giảm thân nhiệt của ngườ i bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm


35/227

20

giảm thân nhiệt ở ngườ i bình thườ ng. Thuốc tác động lên vùng dướ i đồi gây hạ nhiệt,

toả nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượ ng máu ngoại biên [5].

1.2.3. Dượ c động học

Paracetamol có thể đượ c sử dụng dướ i dạng uống, tiêm hoặc đặt tr ực tràng. Ở

liều bình thườ ng, paracetamol dung nạ p tốt theo đườ ng uống, sinh khả dụng tuyệt đối

trong khoảng 62 – 89% [56]. Nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng đạt trong vòng 10 đến

60 phút sau khi uống. Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớ n các mô của cơ

thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu k ết hợ p vớ i protein huyết tươ ng. Paracetamol

bị chuyển hóa r ất nhanh chủ yếu qua gan thành sản phẩm liên hợ p vớ i glucuronid và

sulphat (paracetamol glucuronid và paracetamol sulfat). Một phần nhỏ bị N-hydroxyl

hoá bở i cytochrom P450 tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin (NAPQI). Paracetamol thảitr ừ chủ yếu qua nướ c tiểu. Thờ i gian bán thải của paracetamol là 1,25 - 3giờ [5].

Khoảng nồng độ thuốc trong huyết tươ ng đạt đượ c hiệu quả tác dụng giảm đau

là 5 – 20 μg/ml và hạ sốt là 10 – 20 μg/ml. Khi dùng quá liều paracetamol (trên 159

mg/kg cân nặng hoặc 10 g), NAPQI tích tụ gây phá huỷ tế bào gan, dẫn đến suy gan

nặng và có thể gây hoại tử ống thận. Một số nghiên cứu cho thấy, ngộ độc gan bắt đầu

khi nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng lên tớ i 120 μg/ml sau 4 giờ uống thuốc và

gan bị phá huỷ nhanh chóng nếu nồng độ thuốc tớ i 200 μg/ml [79].Các thông số dượ c động học của paracetamol r ất có ý ngh ĩ a trong việc lựa chọn

phươ ng pháp định lượ ng paracetamol phục vụ nghiên cứu và công tác điều tr ị. Tr ườ ng

hợ p chẩn đoán ngộ độc cấ p, phươ ng pháp lựa chọn phải có giớ i hạn định lượ ng cao.

Ngượ c lại, phươ ng pháp đượ c lựa chọn trong các nghiên cứu dượ c động học yêu cầu

phải có giớ i hạn định lượ ng thấ p đồng thờ i có khoảng nồng độ tuyến tính thích hợ p để

có thể hoạch định đượ c chươ ng trình lấy mẫu máu

1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn- Chỉ định và liề u dùng

Paracetamol đượ c sử dụng r ộng rãi trong điều tr ị các chứng sốt và đau nhẹ hoặc

đau vừa như: đau đầu, đau r ăng, đau dây thần kinh, đau do chấn thươ ng, thấ p khớ p...

- Ngườ i lớ n: 200-500 mg/lần x 2-3 lần/ngày. Tối đa: 1g/lần; 3g/24 giờ .


36/227

21

- Tr ẻ em: 60-325 mg/lần x 3-4 lần/ngày tuỳ theo tuổi [5]

1.2.5. Một số nghiên cứ u về viên paracetamol giải phóng nhanh

Nghiên cứ u bào chế và d ượ c động học

- Trên thế giớ i:

Paracetamol là dượ c chất ít tan trong nướ c, vì vậy đã có nhiều nghiên cứu

nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan vớ i mục đích làm tăng sinh khả dụng của

thuốc. Hong Wen và CS. đã nghiên cứu tươ ng tác giữa PVP vớ i paracetamol và nhận

thấy, PVP tạo liên k ết hydro làm thay đổi bề mặt tinh thể của paracetamol, giúp dượ c

chất tr ở nên thân nướ c hơ n và độ tan tăng lên đáng k ể [48]. Nghiên cứu của Abdelbary

và CS sử dụng tá dượ c dính thân nướ c (Superpolystate, PEG-6-stearate) vừa giúp viên

paracetamol rã nhanh (40 ± 2 giây), vừa đảm bảo độ cứng của viên (47,9 ± 2,5 N) [9].

Mizumoto và CS đã bào chế viên nén rã nhanh vớ i paracetamol làm dượ c chất.

Tác giả sử dụng hai loại bột đườ ng: một loại có khả năng chịu nén tốt nhưng rã chậm

(mannitol, lactose) đượ c sử dụng dướ i dạng dung dịch chứa mầm tinh thể làm tá dượ c

dính, một loại có khả năng chịu nén kém nhưng rã nhanh (maltose). Viên sau khi dậ p

có có độ cứng thấ p (1,7 kp) nhưng thờ i gian rã r ất nhanh (khoảng 20 giây). Khi để

trong điều kiện nhiệt độ 25oC và độ ẩm 70% trong 18 giờ , độ cứng của viên tăng lên

5,8 kP trong khi thờ i gian rã vẫn không quá 20 giây [70].

Cilurzo và CS đã nghiên cứu và đánh giá tính chất của màng hoà tan nhanh

chứa dượ c chất paracetamol bào chế bằng k ỹ thuật đùn nóng chảy sử dụng cốt

maltodextrin. Trong môi tr ườ ng đệm phosphat pH 5,8, hơ n 50% lượ ng paracetamol

đượ c hoà tan sau 5 phút và hoà tan hoàn toàn sau 10 phút. K ết quả đánh giá in vivo cho

thấy màng paracetamol rã trong vòng 1 phút. Các giá tr ị AUC và Cmax của màng này

đều cao hơ n so vớ i dạng siro [29].

Độ hoà tan của viên paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) do hãngGlaxoSmithKline sản xuất, sử dụng natri bicarbonat làm tá dượ c sủi nội đã đượ c

Rostami-Hodjegan và CS. so sánh vớ i các dạng viên paracetamol quy ướ c khác. K ết

quả cho thấy viên chứa natri bicarbonat hoà tan nhanh hơ n hẳn so vớ i viên

paracetamol quy ướ c và ít phụ thuộc vào tốc độ khuấy. Đồng thờ i, sinh khả dụng của


37/227

22

viên nghiên cứu cũng cao hơ n viên quy ướ c, thể hiện ở giá tr ị Tmax ngắn hơ n (45 phút

so vớ i 120 phút ở nhóm ngườ i ăn và 25 phút so vớ i 55 phút ở nhóm ngườ i nhịn ăn) và

Cmax cao hơ n (24 μg/ml so vớ i 18 μg/ml) [60]. K ết quả tươ ng tự cũng thu đượ c trong

các nghiên cứu của Kelly [58] và Ibánez [49].Grattan và CS so sánh sinh khả dụng của paracetamol từ hai chế phẩm viên nén

paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) quy ướ c và ba chế phẩm paracetamol (500 mg) lần

lượ t chứa 400 mg , 630 mg và 375 mg natri bicarbonat. K ết quả cho thấy công thức

chứa 630 mg natri bicarbonat có tốc độ hấ p thu paracetamol nhanh hơ n so vớ i cả viên

nén quy ướ c và viên paracetamol sủi bọt. Công thức chứa 400 mg natri bicarbonat

cũng giúp tăng tốc độ hấ p thu paracetamol so vớ i viên quy ướ c, nhưng không có sự

khác biệt so vớ i viên paracetamol sủi bọt. Công thức chứa 375 mg natri bicarbonat cótốc độ hấ p thu dượ c chất tươ ng đươ ng so vớ i viên nén quy ướ c [71], [83]. Tốc độ hấ p

thu dượ c chất từ các mẫu viên chứa natri bicarbonat tăng lên có thể do tăng tốc độ tháo

r ỗng dạ dày, giúp dượ c chất di chuyển nhanh hơ n tớ i vị trí hấ p thu là ruột non [40].

Burnett và CS sử dụng viên paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) chứa 630 mg

natri bicarbonat để giảm đau cho bệnh nhân viêm họng cấ p và nhận thấy tác dụng

giảm đau đạt đượ c khoảng 15 phút sau khi uống. Không có sự khác biệt khi uống lúc

no và đói. Tác dụng giảm đau sau 6 giờ tốt hơ n hẳn so vớ i nhóm chứng [25].

Vớ i liều uống một viên nén 500 mg, paracetamol đạt nồng độ đỉnh trong huyết

tươ ng Cmax = 9,47 ± 4,18 μg/ml sau thờ i gian Tmax = 35,6 ± 27,7 phút [82]. Grattan và

CS nghiên cứu sinh khả dụng trên hai biệt dượ c viên nén paracetamol vớ i liều 1000

mg paracetamol, k ết quả cho thấy Tmax = 110 ± 28 phút và Cmax = 20,4 ± 3,2 μg/ml đối

vớ i viên Paralen, còn Panadol thì cho Cmax = 17,02 ± 6,04 μg/ml sau thờ i gian Tmax

khoảng 35 – 77 phút [40]

Gần đây, một nghiên cứu dượ c động học paracetamol trên ngườ i Nhật cũngcho k ết quả tươ ng tự (Tmax = 0,5 ± 0,1 giờ và Cmax = 17,7 ± 3,3 μg/ml) [85].

- Trong nướ c:

Lê Đình Quang và CS đã nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa

paracetamol và ibuprofen. Các tác giả đã tìm cách cải thiện độ tan của nguyên liệu


38/227

23

bằng cách phân tán paracetamol trong propylen glycol 25% và đồng k ết tủa ibuprofen

vớ i PEG và sorbitol, sau đó sử dụng nguyên liệu đã đượ c tác động để bào chế viên

nén. Bằng cách sử dụng phối hợ p các tá dượ c siêu rã là natri starch glycolat và

croscarmellose, các tác giả đã bào chế đượ c viên nén giải phóng 93,9% lượ ng paracetamol và 86,5% lượ ng ibuprofen sau 3 phút [8].

Tuy nhiên, các nghiên cứu trên mớ i chỉ dừng lại ở khảo sát bướ c đầu, chưa ứng

dụng đượ c để đưa vào sản xuất và lưu thông trên thị tr ườ ng. Cho tớ i nay, Việt Nam

cũng chưa có nghiên cứu nào về dượ c động học của paracetamol.

1.2.6. Phươ ng pháp định lượ ng paracetamol

1.2.6.1. Định lượ ng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm

Phươ ng pháp chuẩn độ

Paracetamol đượ c định lượ ng bằng phươ ng pháp chuẩn độ trong nhiều năm

tr ướ c khi ra đờ i của các phươ ng pháp đo quang hay HPLC. Cho tớ i nay, hầu hết các

dượ c điển vẫn hướ ng dẫn qui trình định lượ ng paracetamol nguyên liệu theo phươ ng

pháp chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV) sulfat vớ i thuốc thử feroin . Nguyên tắc

của phươ ng pháp là thuỷ phân paracetamol trong môi tr ườ ng acid sulfuric tạo p-

aminophenol, sản phẩm thuỷ phân này đượ c chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV)

sulfat vớ i chỉ thị màu là feroin. Lượ ng paracetamol đượ c tính căn cứ vào thể tích dungdịch amoni ceri (IV) sulfat đã sử dụng.

Phươ ng pháp chuẩn độ nêu trên cũng đượ c áp dụng để định lượ ng paracetamol

trong chuyên luận viên đạn paracetamol ghi trong DĐVN IV, BP 2009.

Phươ ng pháp so màu

Nhiều phươ ng pháp so màu định lượ ng paracetamol đã đượ c nghiên cứu,

thườ ng dựa trên phản ứng thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol, chất này sẽ

chuyển thành hợ p chất có màu qua một phản ứng thích hợ p. Cổ điển là các phươ ng

pháp dùng phản ứng tạo indophenol, tạo base Shiff, nitro hoá r ồi tạo phức chelat vớ i

cobalt (II) và đồng (II) , oxy hoá, phản ứng diazo hoá hay phản ứng thay đổi pH [33].

Tuy nhiên, hầu hết các phươ ng pháp này đều phức tạ p, mất thờ i gian do phải thực hiện


39/227

24

bướ c thuỷ phân paracetamol tạo sản phẩm p-aminophenol bằng cách đun nóng vớ i

acid vô cơ trong khoảng 2 giờ , sau đó áp dụng các bướ c đo tiêu chuẩn vớ i amin thơ m.

Verma và CS nghiên cứu ra phươ ng pháp đo nhanh và đơ n giản hơ n, dựa trên

phản ứng paracetamol vớ i 2-iodylbenzoat trong môi tr ườ ng acid loãng, chỉ trong thờ igian chưa đầy một phút, phản ứng tạo ra hợ p chất màu vàng cam có độ hấ p thu cực đại

444 nm [103].

Cekic S.D và CS sử dụng kiềm để thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol

và oxy hoá tiế p thành benzoquinoneimin, chất này phản ứng vớ i tiron tạo phức hợ p

indophenol xanh lá cây. Phức hợ p thu đượ c sẽ bền vững nếu thêm dung dịch đồng hoá

tr ị II và có hấ p thụ cực đại ở bướ c sóng 601 nm trong môi tr ườ ng kiềm [27].

Gần đây, H. Filik và CS đề xuất một thuốc thử mớ i có tên khoa học là 2,2-(1,4- phenylenedivinylene)bis-8- hydroxyquinoline, chất này phản ứng vớ i p-aminophenol

tạo thành phức hợ p có màu xanh lam [36]. Các phươ ng pháp so màu phức tạ p, mang

tính thủ công và độ chính xác thườ ng không cao. Nhượ c điểm của các phươ ng pháp

này là phản ứng thuỷ phân đòi hỏi nhiệt độ cao. Phản ứng phải đượ c bố trí trong một

bình làm nóng hoặc lò vi sóng. Các chất sau khi phản ứng lại phải qua một bộ phận

làm lạnh về nhiệt độ phòng.

Phươ ng pháp so màu định lượ ng paracetamol r ất phong phú. Tuy nhiên khả năng ứng dụng chưa cao bở i qui trình thực hiện phức tạ p, đòi hỏi phải có thuốc thử

chuẩn và độ chính xác không cao. Hơ n nữa, phươ ng pháp so màu chỉ áp dụng đượ c

vớ i các mẫu đơ n thành phần.

Phươ ng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại

Phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử ngoại dựa trên khả năng hấ p thụ tia tử ngoại

của paracetamol trong các dung dịch nướ c (trung tính, kiềm hay acid) hay trong các

dung môi hữu

vien nen paracetamol(fileminimizer)

Documents