Venös tromboembolism

inkl. D-dimer

Henry Eriksson, Doc emeritus

Göteborgs universitet

2018 – 02 – 15 Equalis Sthlm

Venös tromboembolism (VTE)

Djup venös trombos (DVT) 2/1000/år

Symtomatisk

Lungemboli (LE) 1/1000/år

Asymtomatisk

Fatal LE

1000/år Pulmonell hypertension

(Kronisk LE) 2 - 4%

Djup venös insufficiens (50% efter 1 år)

(Posttrombotiskt syndrom)

1 milj nya DVT/LE per år inom Eu

(Minst 20.000/år i Sverige)

Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007

Dagens problem

1. Misstänka DVT/LE på rätt patient

2. Ställa rätt diagnos resp utesluta diagnos

3. Hög frekvens recidiv efter behandling

4. Behandlingsduration fortfarande oklar

D-dimer viktigast inom VTE

Att misstänka lungemboli

och DVT

på rätt patient

Dagens utmaningar

Att utesluta DVT och

lungemboli

på rätt patient

DVT - ensidig bensvullnad/smärta vanligast

Djup ventrombos

Status post trombos

Venös insufficiens

Bakercysta

Erysipelas

Blödning

Lymfstas

Malignitet

Allergi/gift

Misstänkt DVT på akuten (n:233)

DVT 34%

Erysipelas 16%

Tromboflebit 14%

Posttrombos 5%

Myalgi 6%

Venös insuff 5%

Muskelbristning 4%

Tendinit 3%

Övrigt 3%

Bensvullnad UNS 10%

Linda Kullander (AT)

Hur ställa rätt diagnos ?

▪ (Pulmonalisangio) – ‘Gold standard’

▪ DTLA ( spiral - CT)

▪ (Flebografi) – ‘Gold standard’

▪ Lungscintigrafi (SPECT)

▪ Ultraljud ben

▪ D-dimer ?

▪ Klinisk sannolikhet ?

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1980 1988 1996 1998 2001

DVT

LE

%

För få DVT/LE vid misstänkt VTE ?

H Bounameaux 2003

Nationella riktlinjer i Sverige 2004

?

Diagnostikstöd vid DVT (Well’s score)

Cancer < 6 mån eller palliativ + 1p

Förlamning eller gips + 1

Sängbunden (>3d) el. större kirurgi < 3 mån + 1

Smärta vid muskelpalpation + 1

Helbenssvullnad + 1

Vadsvullnad > 3 cm sidoskillnad + 1

Ensidig pitting ödem + 1

Ensidig vendilatation (ej varicer) + 1

Tidigare behandlad för DVT/LE + 1

Alternativ diagnos minst lika sannolik som DVT - 2

< 2p = låg sannolikhet > 2p = hög sannolikhet

(4 - 8% DVT) (24 – 32% DVT)

NEJM 2003;349:1227-35

Låg klinisk sannolikhet

Neg D-dimer

Utesluter beh.krävande DVT

SBU/Soc.styr. 2002/2004

LE - en av ’dödssynderna’ på akuten

Misstänkt LE kräver utredning !!Läkartidningen 2003

Sju dödssynderna inom internmedicin

1. Missat akut koronart syndrom

2. Missad lungemboli

3. Läkemedelsordination trots allergi

4. Missbedömning av insulin/diabeteskoma

5. Feldosering som medför toxiska doser

6. Missad diff.diagnos: subaraknoidalblödning/meningit

7. Ockult eller manifest mag-tarmblödning ej utredd

Läkartidningen 2005

Symtom vid lungemboli (Borås sjukhus, n = 770)

Dyspnéa 87 %

Heart rate > 90 43

Pleuritic pain 30

Temp > 38 28

Cough 26

Chest pain 17

Hemoptysis 3

Tomas Jonsson 2004

DTLA vid misstänkt LE 2012(Akuten SU – Östra)

Jacob Philipsson (AT)

• 270 DTLA:

• 36 (13%) påvisade LE

• 234 (87%) negativa DTLA

• Ca 1 milj kr

Varför misstänktes LE ?

Tid hjärtlungfrisk thoraxläkare söker pga andnöd

vid minsta ansträngning. Patienten misstänker LE.

”Normal POX och ej takycard”. Hänvisas till VC.

CT efter kontakt med rtgkollega visar massiv LE. !

Läkartidningen 2008

Normal POX, puls eller EKG utesluter inte LE

Nationella riktlinjer i Sverige 2004

?

Diagnostikstöd vid LE (Well’s score)

PE unlikely < 2 p (8% LE)

PE likely > 2 (34% LE)

PE unlikely <4 p (8-13% LE)

PE likely > 4 (37-56% LE)

Thromb Haemost 2000;83:416 Thromb Haemost 2009;101:197

(Simplified)

Låg klinisk sannolikhet

Neg D-dimer

Utesluter beh.krävande LE

SBU/Soc.styr. 2002/2004

Evidence-based diagnosis of VTESystematic review (1990 – 2017)

8 RCT, 24 prospektiva studier

Klinisk sannolikhet, D-dimer och objektiva bildmetoder

Säkraste och mest kostnadseffektiva

Mindre användbar för sjukhusvårdade

Mer erfarenhet krävs vid recidiv, arm-DVT och gravida

ASH dec 2017

Hur säker är diagnosen ?

‘Gold standard’ tests in PE and DVT

3-months follow-up:

Neg. Pulmonary angiography:

LE risk = 1.6% (0.9 to 3.1)

Neg. Venography:

DVT risk = 1.9% (0.4 to 5.4)

Van Beek EJ. Clin Radiol 2001;56:838-42

Hull R. Circulation 1981;64:622-5

Klinisk sannolikhet

räcker ej för att utesluta

DVT/LE – D-dimer krävs !

SBU/Soc.styr. 2002/2004

D – dimer på en akutmottagning (n: 1647)

Eur J Intern Med

2014;25:45

Problem vid D – dimer

Falskt positivaålder > 70

sjukhusvårdade

malignitet

infektion

blödning, trauma

graviditet

Falskt negativasmå distala DVT

små lungembolier

anamnes >7 dgr

nedsatt fibrinolys

fibrinolyshämmare

typ av D-dimeranalys

D-dimer with increasing age

BMJ 2010;340:1475

JAMA 2014;311:1117

Misstänkt LE 3346 (prevalens 19%)

Non-high PTP 2898

DD (Vidas, STA-Liatest, Tina-quant, Innovance, Cobas h 232)

810/28% DD < 500

F-up 3 mån:

10 susp VTE (1.2%)

2 döda

331/11% DD 500 – age x10

F-up 3 mån:

14 susp VTE (4.2%)

7 döda

High PTP (DTLA): 1481 neg utan beh.

(F-up 58 (3.9%) susp VTE/18 döda)

J Thromb Haemost 2017;15:2317

n:3465

Kan vi lita på åldersjusterade nivåer ?

D-dimer adjusted to age

or clinical probability (CP) ?

Age – adjusted:

< 50 yrs neg. DD < 500 microg/l

> 50 yrs neg. DD < 1000

Clinical probability (CP) adjusted:

DVT low (CP = 0p, DD < 1000

DVT moderate (CP 1-2p, DD < 500)

PE low (CP < 4.5p, DD = 1000

PE moderate (CP 4.5 – 6, DD < 500)

Thromb Haemost 2017;117:1937

Thromb Haemost 2017;117:1937

DD < 500 µg/L

(27%) no treatment

Vidas D-dimer

No DVT

low-intermediate,

(49%) no treatment

Consider clinical probability of DVT

Phlebography(< 1%)

high

DVT

(23%) treatment

DD > 500 µg/L

Proximal venous US

3-month thromboembolic risk

2.6% (1.2-4.9)

compared with 1.9% (0.4-5.4)

for a normal phlebogram

Enbart D-dimer vid misstänkt DVT ?

Lancet 1999;353:190-195

Behandlingsduration fortfarande oklar

1626 first PE/prox DVT

1547 treated with AVK 3-12 mo

20% recurrent VTE in 3 yrs

50% rVTE in 10 yrs

10% / yr3% / yr

Provoked

Unprovoked

Haematologica 2007;92:199

Hur länge ska vi behandla VTE ?

Treatment Annual

Incidence

Trial

6 months 10% DURAC I

12 months 10% WODIT

27 months 10% LAFIT

Schulman S et al. NEJM 1995. Agnelli G et al. NEJM 2001. Kearon C et al. NEJM 1999.

The majority needs at least 6 months

Riskfaktorer för recidiv vid LE

JACC 2016;67:976

Recidiv vid prox och distal DVT

J Thromb Haemost 2009;7 (suppl. 1):291

Trombrester efter 3 mån och 3 års F-up (n: 896)

Recidiv

HR: 2.0 95%CI (1.4-2.9)

Artärtrombos

HR: 2.1 95%CI (1.1-3.9)

PTS

HR: 2.3 95%CI (1.9-2.9)

Cancer

HR: 3.1 95%CI (1.3-7.3)

Prandoni et al. Semin Thromb Hemost 2015

RF: man, ålder

hereditet, idiop

RF: kvinna

ålder52%

27%

10%

20%

3%

7% 5%

2%

RF: idiop DVT RF: idiop DVT

Duration of anticoagulation (AC) and RVT

(DACUS study) n: 258

A1: RVT (12 mo AC), n:88

A2: RVT (3 mo AC), n:92

B: no RVT (3 mo AC, n:78)

Blood 2008;112:511

1%

19%

27%

RVT= residual vein thrombosis

The extended DACUS studyUnprovoked DVT (n:409)

Am J Hematol 2011;86:914RVT= residual vein thrombosis

136

273

409

5%

rVTE

1% rVTE

10%

rVTE

Models (score) to predict recurrent VTE

Men continue and HER

D002

Vienna Prediction

Model

DASH-score DAMOVES score

Study design Prospective cohort Prospective cohort Patient level meta-

analysis

Prospective cohort

Patients 646 929 1818 398

Predictive

variables

Men: none

Women:

- age > 60 years

- signs of PTS

- BMI > 30 kg/m2

- D-dimer > 250 μg/l

during anticoag.

- Sex

- Location of first VTE

- D-Dimer after

anticoagulation

- Abnormal D-dimer

after anticoagulation- Age < 50 years

- Male sex

- Hormonal therapy

- Age

- Sex

- Obesity

- D-dimer during

anticoagulation- F VIII

- Thrombophilia

- Varicose veins

Increased risk of

recurrent VTE

>1 point > 180 points (according

to a nomogram)

> 1 point > 11.5 (according to a

nomogram)

Recurrence rate in

patients at low risk

1.6% (95% CI, 0.3-4.6) 4.4% (95% CI, 2.7-6.2) 3.1% (95% CI, 2.3-3.9) 2.9% (95% CI, 2.13-

4.35)

DD 1 mån efter avslutad behandlingPROLONG I study (DVT/LE)

NEJM 2006;355:1780

n:120

n:103

n:385

3%

6%

15%

Blood 2010;

115:481

Repeated D-dimer after stopping treatment

with a normal DD (243/355) at day 30

(PROLONG II study)

Gr 1: DD neg D90 +

Gr 2: DD pos D90 +

Gr 3: DD pos efter

D90

rVTE 23%

rVTE 11%

rVTE 3%

Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Antonucci E, Erba N,

Ghirarduzzi A, Poli D, Testa S, Tosetto A, Pengo V,

Prandoni P

D-dimer guiding duration of VTE treatment

(DULCIS Study)

DD-dimer (age and sex adjusted)

Blood 2014;124:196

Proximal DVT/PE* (unprovoked or weak risk factors)

3-12 months VKA

Popliteal/femoral CUS

RVT Recanalization

D-dimer

Continue VKA

maximum 1 year

NegativePositive

Stop VKA

Repeat DD 4 times in 3 months

NegativePositive

No VKAResuming VKAResuming VKA

Continue VKA

*In patients with isolated PE

proceed directly with D-dimer

Blood 2014;124:196

Serial DD after VKA withdrawal

Blood 2014;124:196

D-dimer under 90 dgr vid VTE

1010 first VTE - unprovoked or weak risk factor (WRF)

Treatment 3 - 12 mo (12 mo if RVT)

D-dimer adjusted to age and sex at Day 0

Followed up to 2 yrs with DD (Vidas DD or STA Liatest)

528 (52%) neg DD = stop AC + D15, D30, D60, D90 (rVTE 3.0%)

482 (48%) pos DD

- 373 (77%) resumed AC (rVTE 0.7%)

- 109 (23%) refused AC (rVTE 8.8%)

Blood 2014;124:196

DULCIS - huvudresultat

➢ Kvarstående negativ D-Dimer 51.2%

➢ Årlig incidence av rVTE 3.0%

➢ Follow – up ca 2 år

Blood 2014;124:196

Behandlingsduration klinisk praxis- en indiduell bedömning -

Idiopatisk utan känd RF

Övergående starka/svaga RF

Utbredning av DVT/LE

Trombosrester

Heriditet/manligt kön

Upprepade DVT/PE

Blödningsrisk

Patientens åsikt

RF - riskfaktor

≥ 5 dgr Minst 3-6 mån Tills vidare ? mån

Heparindropp

Trombolys

Trombektomi

LMH

Arixtra

NOAK

Akutbeh.

‘Långtidsbeh’.

Förlängd

Behandling 2018

AVK/LMH

NOAK AVK/LMH

NOAK

NOAK lägre dos

AVK – antivitamin K (warfarin) LMH – lågmolekylärt heparin

Antikoagulantia att välja på idag

S Haas

Orala antikoagulantia i DDD

IMS data aug 2017

Guidelines 2016

In pts with DVT or PE and no cancer,

as long-term (first 3 months) therapy,

we suggest NOAC over VKA (Grade 2B).

For pts with DVT or PE and cancer

who are not treated with NOAC,

We suggest VKA therapy over LMWH (Grade 2C).

CHEST 2016;149:315.

Studie (n) NOAK Indik. Vs. Slut

Hokusai-VTE (1000) Edoxaban Aktiv ca LMH (clot) 2017

CANVAS (940) Valfri Aktiv ca LMH+/-VKA 2019

ADAM (300) Apixaban Aktiv ca LMH (clot) 2018

APICAT (1200) Apixaban Aktiv ca LMH (soc) 2019

CONKO-11 (450) Rivarox. Aktiv ca LMH (soc) 2018

CAP (300) DK Apixaban Aktiv ca obs.studie 2021

NCT02585713 (315) Apixaban Aktiv ca LMH(clot) 2018

Select-d (530) Rivarox. Aktiv ca LMH(clot) 2017

NOAK vs LMH vid aktiv cancer

ClinicalTrials.govsoc – standard of care

HOKUSAI – VTE study

Lixiana vs Fragmin vid CAT

n:1050

NEJM 2017 ASHn: 1050

ASH 2017

Select – d vid CAT(Xarelto vs Fragmin)

Sammanfattning VTE

Misstänk DVT/LE

Använd diagnostikstöd

Använd D-dimer

Hög andel recidiv

Längre behandling ?

Lägre doser av NOAK efter 6 mån ?