variable hyponatremic and response to hyperglicemia

8/13/2019 Variable Hyponatremic and Response to Hyperglicemia

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C l i n i c a l M e d i c i n eThe V a r i a b l e Hyponatremic Response t oHyperg lycemia

S. MARK MORAN, M D , a n d REX L . JAMISON, M D , S t a n f o r d , C a l i f o r n i aH y p e r g l y c e m i a may l o w e r t h e p l a s m a s o d i u m c o n c e n t r a t i o n . T h e o r e t i c a l a n a l y s e s h a v e s u g g e s t e dt h a t e l e v a t i o n s i n g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n p r o d u c e an i n v a r i a n t h y p o n a t r e m i c response. W e p r o p o s e ,h o w e v e r , t h a t c h a n g e i n p l a s m a s o d i u m c o n c e n t r a t i o n i n response t o h y p e r g l y c e m i a i s v a r i a b l e andd e p e n d s on ( 1 ) t h e d i s t r i b u t i o n o f t o t a l b o d y w a t e r a n d s o l u t e , ( 2 ) t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e g a i no f e x t r a c e l l u l a r g l u c o s e a n d t h e l o s s o f i n t r a c e l l u l a r s o l u t e a n d ( 3 ) t h e i n t a k e a n d l o s s o f s o l u t e a n dw a t e r . T h e s e f a c t o r s are i n c o r p o r a t e d i n t o a f o r m u l a t i o n o f t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e p l a s m as o d i u m a n d g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n s .( M o r a n S M , J a m i s o n R L : T h e v a r i a b l e h y p o n a t r e m i c response t o h y p e r g l y c e m i a . W e s t J Med1 9 8 5 J a n ; 1 4 2 : 4 9 - 5 3 )

Because h y p e r g l y c e m i a may n o t a b l y r e d u c e p l a s m a s o -d i u m c o n c e n t r a t i o n , a c l i n i c i a n o f t e n must d e c i d ew h e t h e r t h e r e d u c t i o n i s a p p r o p r i a t e f o r t h e e l e v a t i o n i n g l u -cose c o n c e n t r a t i o n o f t h e p l a s m a . 1 - 6 More t h a n 2 0 y e a r s ago i twa s s u g g e s t e d t h a t s o d i u m c o n c e n t r a t i o n w o u l d d e c l i n e ap -p r o x i m a t e l y 2 . 8 mEq per l i t e r f o r e a c h 1 0 0 mg per d l r i s e i ng l u c o s e c o n c e n t r a t i o n a b o v e 1 0 0 mg per d l . 1 - 2 K a t z r e j e c t e dt h i s c l a s s i c f i g u r e a n d s u g g e s t e d t h a t t h e c h a n g e i n s o d i u mc o n c e n t r a t i o n v a r i e d l i n e a r l y w i t h t h e i n c r e m e n t i n g l u c o s ec o n c e n t r a t i o n . He c a l c u l a t e d t h e d e c r e m e n t i n s o d i u m concen-t r a t i o n t o b e 1 . 6 mEq per l i t e r per 1 0 0 mg per d l r i s e i ng l u c o s e c o n c e n t r a t i o n . 3 T h i s f i g u r e a n d t h e a n a l y s i s f r o mw h i c h i t was d e r i v e d are w i d e l y a c c e p t e d . 4 ` I n a s s e s s i n g t h er e l a t i o n s h i p b e t w e e n h y p e rg l y c e m i a a n d h y p o n a t r e m i a , h o w -e v e r , t h e answers t o s e v e r a l q u e s t i o n s w i l l l a r g e l y d e t e r m i n et h e c o r r e c t d e c r e m e n t i n s o d i u m c o n c e n t r a t i o n . What i s t h ed i s t r i b u t i o n o f b o d y s o l u t e a n d w a t e r ? What i s t h e source o ft h e e x t r a c e l l u l a r g l u c o s e t h a t p r o d u c e s h y p e r g l y c e m i a ? Whato t h e r c o n d i t i o n s a p p l y ? U n d e r s t a n d i n g t h e l i m i t a t i o n s i n -h e r e n t i n e a r l i e r a p p r o a c h e s e n a b l e s us t o f o r m u l a t e a moreb r o a d l y a p p l i c a b l e r e l a t i o n s h i p .C l a s s i c . S o l u t i o n

T h e c l a s s i c a n a l y s i s i n c l u d e d t h e s e a s s u m p t i o n s : ( 1 ) t o t a lb o d y w a t e r i s 60 o f b o d y w e i g h t a n d i s d i s t r i b u t e d twot h i r d s as i n t r a c e l l u l a r f l u i d ( I C F ) a n d one t h i r d as e x t r a c e l l u l a rf l u i d ( E C F ) , ( 2 ) g l u c o s e a n d s o d i u m are e s s e n t i a l l y r e s t r i c t e dt o t h e e x t r a c e l l u l a r s p a c e , ( 3 ) w a t e r f r e e l y crosses c e l l u l a rm e m b r a n e s , ( 4 ) g l u c o s e i s a d d e d t o t h e e x t r a c e l l u l a r

s p a c e , ( 5 ) i n t r a c e l l u l a r s o l u t e r e m a i n s c o n s t a n t , ( 6 ) e x t r a c e l -l u l a r , a n d t h e r e f o r e i n t r a c e l l u l a r , o s m o l a l i t y u l t i m a t e l y r e -t u r n s t o n o n r a l - t h a t i s , an e l e v a t e d g l u c o s e a n d a c o i n c i d e n -t a l l y d e p r e s s e d s o d i u m c o n c e n t r a t i o n ` - 3 a n d ( 7 ) t h e c l a s s i cs o l u t i o n d o e s n o t s p e c i f y t h a t t h e i n c r e a s e i n e x t r a c e l l u l a rf l u i d space t h a t occurs i n h y p e r g l y c e m i a m u s t b e s u p p l i e d b ya p o s i t i v e w a t e r b a l a n c e . I t f o l l o w s t h a t i f o s m o l a l i t y i s t oremain u n a l t e r e d a n d i n t r a c e l l u l a r s o l u t e i s c o n s t a n t , i n t r a c e l -l u l a r v o l u m e m u s t b e s t a t i c .

B e c a u s e w a t e r t r a v e r s e s c e l l u l a r m e m b r a n e s e a s i l y , t h e f o l -l o w i n g r e l a t i o n s h i p o b t a i n s :

ICF s o l u t e ( o s m o l e ) EC F s o l u t e (osmole)(1)I C F v o l u m e ( l i t e r ) EC F v o l u m e ( l i t e r )

F or purposes o f c a l c u l a t i o n a n d t o i l l u s t r a t e t h e c l a s s i c s o l u -t i o n , t h e f o l l o w i n g p l a s m a v a l u e s w i l l b e d e f i n e d a s normal f o ra 7 k g man: s o d i u m , 1 4 0 mEq per l i t e r ; g l u c o s e , 1 0 0 mg perd l ( 5 . 5 mosm per l i t e r ) ; o s m o l a l i t y , 2 8 5 mosm per k g . T o t a lb o d y w a t e r i s 4 2 l i t e r s . T h e I C F h a s a v o l u m e o f 2 8 l i t e r s a n dc o n t a i n s 7 , 9 8 0 mosm. T h e EC F h a s a v o l u m e o f 1 4 l i t e r s a n dc o n t a i n s 3 , 9 9 0 mosm.I n s e r t i n g t h e s e v a l u e s i n t o e q u a t i o n 1 , t h e e f f e c t o f a d d i n gg l u c o s e t o t h e e x t r a c e l l u l a r f l u i d may b e e x p r e s s e d a s :

7 , 9 8 0 mosm _ ( 3 , 9 9 0 G ) mosm ( 2 )2 8 l i t e r s ( 1 4 X ) l i t e r sw h e r e G m i l l i o s m o l e s o f a d d e d g l u c o s e a n d Xt h e a d d i -t i o n a l w a t e r ( i n l i t e r s ) n e e d e d t o r e e s t a b l i s h n o r m a l osmo-l a l i t y . S o l v i n g f o r X ( i n l i t e r s ) i n t e r m s o f G ( i n m i l l i o s m o l e s ) ,

X0 . 0 0 3 5 G .

F r o m t h e D i v i s i o n o f N e p h r o l o g y , D e p a r t m e n t o f M e d i c i n e , S t a n f o r d U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e , S t a n f o r d , C a l i f o r n i a . D r M o r a n i s a F e l l o w i n N e p h r o l o g y .S u b m i t t e d , r e v i s e d , J a n u a r y 2 3 , 1 9 8 4 .T h i s w o r k w a s s u p p o r t e d b y N a t i o n a l I n s t i t u t e s o f H e a l t h g r a n t 5 - T 3 2 - A M - 0 7 3 5 7 a n d a g r a n t f r o m t h e M a r i l y n S i m p s o n T r u s t .R e p r i n t r e q u e s t s t o M a r k M o r a n , M D , D i v i s i o n o f N e p h r o l o g y , Room S 2 1 5 , S t a n f o r d U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e , S t a n f o r d , C A 9 4 3 0 5 .JANUARY 1 9 8 5 - 1 4 2 o 1 4 9


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VARIABLE HYPONATREMIC RESPONSE TO HYPERGLYCEMIA

ABBREVIATIONS USED I N TEXTE C F = e x t r a c e l l u l a r f l u i dI C F = i n t r a c e l l u l a r f l u i d

T h e n e w s o d i u m c o n c e n t r a t i o n , P N a , i sP N . = 1 4 0 1 1 4 - ] m E q / l i t e r .( 1 4 + X ) ]T h e n e w g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n , P G , i sp G _ G + ( 5 . 5 ) ( 1 4 ) 1 m o s m / l i t e r .c L ( 1 4 + X )

T h e f a l l i n s o d i u m c o n c e n t r a t i o n , A P N , i SA P N a = [ 1 4 0 - P N a J m E q / l i t e r .

T h e i n c r e m e n t i n g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n , A P G , i sA P G = [ P G - 5 . 5 ] m o s m / l i t e r .

T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n A P N . a n d A P G m a y t h e n b e c a l c u -l a t e d . T h e s o d i u m c o n c e n t r a t i o n i s r e d u c e d 2 . 7 5 mEq p e r l i t e rp e r 1 0 0 mg p e r d l i n c r e a s e i n g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n .S o l u t i o n o f K a t z

K a t z c o r r e c t l y o b s e r v e d t h a t s i m p l e a d d i t i o n o f s o l u t e t o t h eb o d y w o u l d n e c e s s a r i l y p r o d u c e a t e q u i l i b r i u m a n o s m o l a l i t yg r e a t e r t h a n n o r m a l . A r e d i s t r i b u t i o n o f b o d y w a t e r f r o mi n t r a c e l l u l a r t o e x t r a c e l l u l a r f l u i d s p a c e w o u l d n o t s u f f i c e t or e t u r n o s m o l a l i t y t o i t s o r i g i n a l v a l u e . 3 I n h i s a n a l y s i s , K a t za s s u m e s t h e s a m e c o n d i t i o n s a s f o r t h e c l a s s i c s o l u t i o n w i t ht h e f o l l o w i n g e x c e p t i o n s : ( 1 ) i t i s n o l o n g e r a s s u m e d t h a to s m o l a l i t y r e m a i n s n o r m a l a n d ( 2 ) i n t a k e a n d o u t p u t a r e s p e -c i f i c a l l y e x c l u d e d . S o l u t e a s g l u c o s e i s a d d e d t o t h e e x t r a -c e l l u l a r f l u i d , r a i s i n g t o t a l b o d y s o l u t e c o n t e n t . I n t r a c e l l u l a rw a t e r m o v e s t o t h e e x t r a c e l l u l a r c o m p a r t m e n t u n t i l i n t r a c e l -l u l a r a n d e x t r a c e l l u l a r o s m o l a l i t y e q u i l i b r a t e a t s o m e h i g h e rv a l u e . I n t r a c e l l u l a r s o l u t e i s s t i l l a s s u m e d t o b e f i x e d , h o w -e v e r . T h e r e l a t i o n s h i p i s

I C F s o l u t e ( o s m o l e ) EC F s o l u t e ( o s m o l e ) + G ( 3 )I C F v o l u m e - Y EC F v o l u m e + Yw h e r e Y r e p r e s e n t s t h e v o l u m e o f i n t r a c e l l u l a r w a t e r m o v i n gt o t h e e x t r a c e l l u l a r s p a c e , a n d G i s t h e a d d e d g l u c o s e .E m p l o y i n g t h e s a m e n o r m a l v a l u e s a s i n t h e c l a s s i c s o l u t i o na n d i n s e r t i n g t h e s e i n t o e q u a t i o n 3 , K a t z ' s s o l u t i o n m a y b ee x p r e s s e d a s 7 , 9 8 0 3 , 9 9 0 + G ( 4 )28-Y 14+YS o l v i n g f o r Y i n t e n n s o f G ,

Y = 2 8 G1 1 , 9 7 0 + GW h i l e s o d i u m c o n c e n t r a t i o n d e c l i n e s a p p r o x i m a t e l y 1 . 6 mEqp e r l i t e r w i t h e ac h 1 00 mg p e r d l i n c r e a s e i n g l u c o s e c o n c e n -t r a t i o n , i t i s a p p a r e n t t h a t Y t h e v o l u m e o f i n t r a c e l l u l a r w a t e ra d d e d t o e x t r a c e l l u l a r f l u i d , c a n n o t v a r y l i n e a r l y w i t h t h ei n c r e m e n t i n g i u c o s e c o n c e n t r a t i o n a n d t h e r e f o r e t h a t A P N .c a n n o t v a r y l i n e a r l y w i t h A P G .G e n e r a l S o l u t i o nWe m u s t i d e n t i f y t h e s o u r c e o f g l u c o s e i n t h e e x t r a c e l l u l a rf l u i d . T h i s i s p a r t i c u l a r l y i m p o r t a n t i n t h e c a s e o f a n i n s u l i n o -p e n i c d i a b e t i c p a t i e n t w h o h a s k e t o a c i d o s i s a n d i s u n a b l e t o

e a t , a n d i n whom t h e p l a s m a g l u c o s e i s o f t e n m a r k e d l y e l e -v a t e d . G l u c o s e i s p r o d u c e d i n t r a c e l l u l a r l y - i t i s n o t a d d e dt o t h e e x t r a c e l l u l a r f l u i d f r o m a n e x o g e n o u s s o u r c e . A v a -

r i e t y o f i n t r a c e l l u l a r s u b s t a n c e s a r e c o n s u m e d o r t r a n s f o r m e di n t h e p r o d u c t i o n o f t h e g l u c o s e t h a t u l t i m a t e l y e n t e r s t h ee x t r a c e l l u l a r s p a c e . 8 T h i s r e p r e s e n t s t h e m o v e m e n t o f i n t r a -c e l l u l a r s o l u t e t o t h e e x t r a c e l l u l a r a q u e o u s c o m p a r t m e n t , a n di t i s i n c o r r e c t t o a s s u m e t h a t t h e q u a n t i t y o f i n t r a c e l l u l a r s o l u t er e m a i n s f i x e d . A g e n e r a l a n a l y s i s o f t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e ng l u c o s e c o n c e n t r a t i o n a n d s o d i u m c o n c e n t r a t i o n s h o u l d a c -c o u n t f o r v o l u m e c h a n g e s i n b o t h i n t r a c e l l u l a r a n d e x t r a c e l -l u l a r s o l u t e a n d w a t e r , a s w e l l a s a c c o m m o d a t i n g t h e s p e c i a lc o n d i t i o n s a s s u m e d f o r b o t h t h e c l a s s i c a n d K a t z ' s s o l u t i o n s .F i n a l l y i t s h o u l d b e a p p l i c a b l e t o t h e c l i n i c a l s e t t i n g o f d i a -b e t i c k e t o a c i d o s i s w h e r e k n o w l e d g e o f t h e s o d i u m - g l u c o s er e l a t i o n s h i p c o u l d b e o f g r e a t b e n e f i t .T h e g e n e r a l e x p r e s s i o n i s

( I C F s o l u t e - G , ) - ( E C F s o l u t e + G 2 )w h e r e ( I C F v o l u m e - Y 1 ) ( E C F v o l u m e + Y 2 )Y , = w a t e r l o s t f r o m t h e I C F ( i n l i t e r s ) ,Y , = w a t e r g a i n e d b y t h e EC F ( i n l i t e r s ) ,G i = I C F s o l u t e l o s s ( i n m i l l i o s m o l e s ) ,G , = EC F g a i n i n g l u c o s e ( i n m i l l i o s m o l e s ) .( I f i n t a k e a n d o u t p u t a r e e x c l u d e d , EC F v o l u m e g a i n e q u a l sI C F l o s s , t h a t i s , Y 1 = Y 2 ; G , d o e s n o t e q u a l G 2 , h o w e v e r . )I t i s m o r e n e a r l y c o r r e c t t o a s s u m e i n n o r m a l h u m a n s t h a t5 5 o f b o d y w a t e r ( a n d s o l u t e ) i s i n t r a c e l l u l a r a n d 4 5 i se x t r a c e l l u l a r . 9 U s i n g t h i s a s s u m p t i o n , K a t z ' s s o l u t i o n w o u l dh a v e p r e d i c t e d a d e c l i n e o f 1 . 4 mEq p e r l i t e r i n s o d i u m c o n -c e n t r a t i o n f o r a 1 0 0 mg p e r d l i n c r e a s e i n g l u c o s e r a t h e r t h a nt h e 1 . 6 mEq p e r l i t e r o r i g i n a l l y c a l c u l a t e d . I n t h e 7 0 - k g manu s e d a s o u r e x a m p l e , I C F v o l u m e e q u a l s 2 3 . 1 l i t e r s , c o n -t a i n i n g 6 , 5 8 4 m o s m ; EC F v o l u m e e q u a l s 1 8 . 9 l i t e r s a n d c o n -t a i n s 5 , 3 8 6 mosm. S u b s t i t u t i n g t h e s e v a l u e s i n t o e q u a t i o n 6 ,

6 , 5 8 4 - G I 5 , 3 8 6 + G 2 ( 6 )2 3 . 1 - Y 1 1 8 . 9 + I Y 2E q u a t i o n 1 a n d e q u a t i o n 3 m a y b e d e r i v e d a s s p e c i a l c a s e so f e q u a t i o n 5 . I n t h e c l a s s i c s o l u t i o n , I C F s o l u t e a n d w a t e r a r ea s s u m e d t o b e c o n s t a n t - t h a t i s , G , = 0 a n d Y , = 0 . A p p l y i n gt h e s e v a l u e s t o e q u a t i o n 5 a n d a l l o w i n g f o r t h e d i f f e r e n c e i nb o d y f l u i d d i s t r i b u t i o n , e q u a t i o n 2 i s d e r i v e d f r o m e q u a t i o n 5 .K a t z a s s u m e d t h a t t h e r e i s n o i n t r a c e l l u l a r s o l u t e l o s s , o r G , =0 . H o w e v e r , i n K a t z ' s s o l u t i o n , w a t e r w a s a l l o w e d t o s h i f tf r o m t h e i n t r a c e l l u l a r c o m p a r t m e n t , Y 1 0 . B e c a u s e i n t a k ea n d o u t p u t a r e e x c l u d e d a s f a c t o r s i n K a t z ' s s o l u t i o n , Y 1 = Y 2 .A p p l y i n g t h e s e c o n d i t i o n s t o e q u a t i o n 5 w h i l e u s i n g K a t z ' sa s s u m e d b o d y f l u i d d i s t r i b u t i o n , e q u a t i o n 3 i s d e r i v e d f r o me q u a t i o n 5 .O s m o t i c E q u i v a l e n c e o f G l u c o s e P r e c u r s o r s

I n t h e a b s e n c e o f g l u c o s e i n t a k e , e x t r a c e l l u l a r g l u c o s e i sp r o d u c e d f r o m g l u c o n e o g e n e s i s o r g l y c o g e n o l y s i s . 8 1 0 ' I T h em a j o r p r e c u r s o r s o f g l u c o s e a r e a m i n o a c i d s ( d e r i v e d f r o mp r o t e o l y s i s a n d t r a n s a m i n a t i o n ) ; l a c t a t e a n d p y r u v a t e ( p r i -m a r i l y f r o m g l y c o l y s i s ) ; a n d g l y c e r o l ( f r o m l i p o l y s i s ) . 8 1 0 - 1 2A c e t o n e m a y a l s o b e a p r e c u r s o r o f g l u c o s e . 1 3 A l t h o u g h p r o -t e i n s a n d g l y c o g e n a r e l a r g e m o l e c u l e s , t h e i r o s m o t i c a c t i v i t yc a n n o t s a f e l y b e n e g l e c t e d . 8 1 4 S o m e ( o b l i g a t e ) i n t r a c e l l u l a rw a t e r i s r e t a i n e d b y t h e o s m o t i c a c t i v i t y o f g l y c o g e n o r p r o -t e i n . O n e g r a m o f g l y c o g e n o b l i g a t e s o s m o t i c a l l y a p p r o x i -m a t e l y 1 . 6 g r a m s o f w a t e r . 8 1 4 A s s u m e t h a t 1 g r a m o f g l y -c o g e n p e r 1 . 6 g r a m s o f w a t e r i s i s o s m o t i c - t h a t i s , 1 g r a m o fg l y c o g e n p e r 1 . 6 g r a m s o f H20 i s o s m o t i c a l l y e q u i v a l e n t

THE WESTERN JOURNAL OF M E D I C I N E0


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V A R I A B L E HYPONATREMIC RESPONSE TO HYPERGLYCEMIAt o 2 8 5 mosm p e r k g H 2 0 . T h u s 1 g r a m o f g l y c o g e n i s e q u i v a -l e n t t o a p p r o x i m a t e l y 0 . 5 m o s m . A f t e r g l y c o g e n o l y s i s , 1g r a m ( 0 . 5 m o s m ) o f g l y c o g e n f o r m s 5 . 5 mosm o f g l u c o s e . ' 1S i m i l a r l y , e a c h g r a m o f i n t r a c e l l u l a r p r o t e i n o b l i g a t e s a p -p r o x i m a t e l y 3 . 3 g r a m s o f w a t e r . 8 ' 4 A s s u m e t h a t 1 g r a m o fp r o t e i n p e r 3 . 3 g r a m s o f H20 i s o s m o t i c a l l y e q u i v a l e n t t o 2 8 5mosm p e r k g o f H 2 0 . A g r a m o f p r o t e i n i s e q u i v a l e n t t oa p p r o x i m a t e l y 1 m o s m . When m e t a b o l i z e d , p r o t e i n y i e l d sb o t h g l u c o g e n i c a n d k e t o g e n i c s u b s t r a t e s , p r o v i d i n g e i g h ta m i n o a c i d r e s i d u e s p e r g r a m o f p r o t e i n , s u b s t r a t e s t h a t c a nb e u s e d t o g e n e r a t e a p p r o x i m a t e l y t h r e e m i l l i o s m o l e s o f g l u -c o s e . I

I f t h e r e i s n o c o e x i s t e n t l a c t i c a c i d o s i s , t h e c o n c e n t r a t i o n so f l a c t a t e a n d p y r u v a t e i n t h e d i a b e t i c a r e n o t m u c h d i f f e r e n tf r o m n or m al v a l u e s . ' 2 5 H e p a t i c e x t r a c t i o n o f t h e s e s u b -s t r a t e s may b e m o r e e f f i c i e n t , p a r t i c u l a r l y d u r i n g k e t o a c i -d o s i s , b u t t h e r e i s l i t t l e e v i d e n c e t o s u g g e s t t h a t a m a j o r t r a n s -c e l l u l a r s h i f t o f t h e s e m e t a b o l i t e s o c c u r s . 8 1 2 1 5F a t i s s t o r e d i n a m i l i e u t h a t i s a l m o s t p e r f e c t l y w a t e r - f r e e . 8B e c a u s e i n t r a c e l l u l a r f a t o b l i g a t e s n o w a t e r , i t h a s a n o s m o t i ce q u i v a l e n c e o f z e r o .R e l a t i o n s h i p B e t w e e n t h e L o s s o f I n t r a c e l l u l a rS o l u t e a n d t h e G a i n o f E x t r a c e l l u l a r G l u c o s e

F r o m t h e f o r e g o i n g c o n s i d e r a t i o n s , t h e s o u r c e s o f g l u c o s em a y b e e s t i m a t e d i n a d i a b e t i c p a t i e n t w i t h k e t o a c i d o s i s . A s -s u m e t h a t n o f l u i d s o r s o l i d s a r e c o n s u m e d . B i o c h e m i c a l l y t h ep a t i e n t r e s e m b l e s t o s o m e e x t e n t a n o r m a l p e r s o n who i sf a s t i n g e x c e p t t h a t t h e r a t e o f g l y c o g e n o l y s i s i s e l e v a t e d , n o td e p r e s s e d . 1 2 D u r i n g k e t o a c i d o s i s , g l u c o s e o u t p u t f r o m g l y c o -g e n o l y s i s m a y e q u a l t h a t f r o m g l u c o n e o g e n e s i s . 1 2 . 1 5 F o r a ne x t r a c e l l u l a r g l u c o s e g a i n o f 4 0 0 m o s m , f o r e x a m p l e , g l y c o -g e n o l y s i s a n d g l u c o n e o g e n e s i s w i l l e a c h p r o v i d e a p -p r o x i m a t e l y 2 0 0 m o s m . U s i n g d e t e r m i n a t i o n s o f p o r t a l v e i na n d h e p a t i c a r t e r y b l o o d f l o w r a t e s a n d g l u c o n e o g e n i c s u b -s t r a t e c o n c e n t r a t i o n s , s t u d i e s o f t r a n s h e p a t i c s u b s t r a t e f l u x e ss u g g e s t t h a t a b o u t h a l f o f g l u c o n e o g e n i c g l u c o s e i s d e r i v e df r o m l a c t a t e a n d p y r u v a t e ( 1 0 0 m o s m ) , a s i x t h f r o m g l y c e r o l( 3 3 m o s m ) a n d t h e r e m a i n i n g t h i r d ( 6 7 m o s m ) f r o m a m i n oa c i d r e s i d u e s . l 2 3 5 - ' 8F o r g l y c o g e n o l y s i s t o p r o v i d e 2 0 0 mosm o f e x t r a c e l l u l a rg l u c o s e , t h e i n t r a c e l l u l a r s o l u t e l o s s i sr 2 0 0 mosm g l u c o s e i.r5 mosm ] - 1 8 m o s m .

5 . 5 m o s m g l u c o s e / g r a m g l y c o g e n JL g r a m g l y c o g e n ]F o r g l y c e r o l , l a c t a t e a n d p y r u v a t e , t h e i n t r a c e l l u l a r o s m o t i cl o s s i s n i l . F o r p r o t e o l y s i s t o p r o v i d e a m i n o a c i d r e s i d u e sa d e q u a t e t o p r o d u c e 6 7 mosm o f e x t r a c e l l u l a r g l u c o s e , t h ei n t r a c e l l u l a r s o l u t e l o s s i sE 6 7 m o s m g l u c o s e r 1 m o s m 1 2 2 m o s m .3 m o s m g l u c o s e / g r a m p r o t e i n g r a m p r o t e i nT h u s t h e p r o d u c t i o n o f 4 0 0 mosm o f e x t r a c e l l u l a r g l u c o s e( G 2 ) e n t a i l s t h e l o s s o f a p p r o x i m a t e l y ( 1 8 + 2 2 ) =40 mosm o fi n t r a c e l l u l a r s o l u t e ( G , ) . H e n c e , G , i s a p p r o x i m a t e l y o n et e n t h o f G 2 . I t i s i m p o r t a n t t o r e a l i z e t h a t t h e r e l a t i o n s h i pb e t w e e n G 1 a n d G 2 d e p e n d s l i t t l e o n t h e a s s u m p t i o n s r e -g a r d i n g t h e a m o u n t s o f e x t r a c e l l u l a r g l u c o s e d e r i v e d f r o me a c h i n t r a c e l l u l a r s o u r c e . I f o n e s o u r c e g e n e r a t e s l e s s g l u c o s e ,m o r e w i l l b e s u p p l i e d b y a s e c o n d s o u r c e , l e a v i n g t h e n e t

TABLE 1 . D e m o n s t r a t i o n o f t h e V a r i a b l e D e c r e m e n t i n S o d i u mC o n c e n t r a t i o n i n R e s p o n s e t o H y p e r g l y c e m i a i n a 7 0 - k g ManV a l u e s P l a s m a S o d i u m C o n c e n t r a t i o n s

G ( m o s m ) ........... 1 0 0 3 0 0 7 0 0 1 , 0 0 0Y ( l i t e r ) ........... 0 . 2 1 0 . 6 1 1 . 3 8 1 . 9 3E C F v o l u m e ( l i t e r ) ........... 1 9 . 1 1 9 . 5 2 0 . 3 2 0 . 8P N 8 ( m E q / l i t e r ) ........... 1 3 8 . 5 1 3 5 . 6 1 3 0 . 5 1 2 7A P N a ( m E q / l i t e r ) ........... 1 . 5 4 . 4 9 . 5 1 3P G ( m g / d l ) ........... 1 9 3 3 7 8 7 2 1 9 6 3A P G ( l O O m g / d l ) ........... 0 . 9 3 2 . 7 8 6 . 2 1 8 . 6 3A P N a t o APG ( m E q / l i t e r p e r 1 0 0 m g / d l ) 1 . 6 1 1 . 5 8 1 . 5 3 1 . 5 1G = t o t a l g l u c o s e a d d e d t o t h e EC F ( s e e e q u a t i o n 7 )Y = v o l u m e o f i n t r a c e l l u l a r w a t e r s h i f t i n g t o e x t r a c e l l u l a r c o m p a r t m e n tEC F = e x t r a c e l l u l a r f l u i dP N a = p l a s m a s o d i u m c o n c e n t r a t i o nA P N a = d e c r e a s e i n p l a s m a s o d i u m c o n c e n t r a t i o nP G = p l a s m a g l u c o s e c o n c e n t r a t i o nA P G = i n c r e a s e i n p l a s m a g l u c o s e c o n c e n t r a t i o nA s s u m p t i o n s : I n i t i a l v a l u e s : T o t a l b o d y w a t e r , 4 2 l i t e r s ; E C F , 1 8 . 9 l i t e r s ; I C F , 2 3 . 1l i t e r s , P N a , 1 4 0 m E q / l i t e r s ; P G , 1 0 0 m g / d l ( 5 . 5 m o s m / k g )

i n t r a c e l l u l a r s o l u t e l o s s s u b s t a n t i a l l y u n c h a n g e d . S u b s t i t u t i n gt h e s e v a l u e s i n t o e q u a t i o n 6 ,r 6 , 5 8 4 - ( G 2 / 1 0 ) = r 5 , 3 8 6 + G 2 ]L 2 3 . 1 - Y , ] 1 8 . 9 + Y 2 J

A g a i n Y , = Y 2 . E x p r e s s i n g G 2 now s i m p l y a s G , t h e EC Fg a i n i n g l u c o s e , a n d s o l v i n g f o r Y , t h e v o l u m e o f w a t e r t h a ts h i f t s f r o m t h e i n t r a c e l l u l a r t o t h e e x t r a c e l l u l a r c o m p a r t -m e n t , y _ 2 4 . 9 G1 1 , 9 7 0 + 0 . 9 G ( 7 )E q u a t i o n 7 i s n o n l i n e a r , a s i s t h e e x p r e s s i o n f o r t h e d e c r e -m e n t i n p l a s m a s o d i u m c o n c e n t r a t i o n . T a b l e 1 s h o w s c a l c u -l a t i o n s f o r t h e c h a n g e i n p l a s m a s o d i u m c o n c e n t r a t i o n f o rs e v e r a l v a l u e s o f p l a s m a g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n i n a 7 0 - k gm a n . T h e g e n e r a l s o l u t i o n i n d i c a t e s t h a t t h e p l a s m a s o d i u mc o n c e n t r a t i o n w i l l d e c l i n e i n a n o n l i n e a r m a n n e r , 1 . 5 t o 1 . 6mEq p e r l i t e r f o r e a c h 1 0 0 mg p e r d l r i s e i n p l a s m a g l u c o s ec o n c e n t r a t i o n i n a 7 0 - k g m a n .E f f e c t o f I n t a k e b y M o u t h

T h e a s s u m p t i o n t h a t d i a b e t i c k e t o a c i d o s i s d e v e l o p s w h e nn o t h i n g i s t a k e n i n b y m o u t h i s n o t v a l i d f o r e v e r y c a s e . I fi n t a k e o f w a t e r a n d g l u c o s e i s c o n s i d e r e d , t h e g e n e r a l e x p r e s -s i o n o f e q u a t i o n 5 s t i l l a p p l i e s , b u t t h e g a i n i n EC F v o l u m e n ol o n g e r n e c e s s a r i l y e q u a l s t h e l o s s i n I C F v o l u m e . T h e r e l a -t i o n s h i p b e t w e e n I C F s o l u t e l o s s a n d EC F g l u c o s e g a i n a l s oc h a n g e s . F o r a g i v e n i n c r e m e n t i n e x t r a c e l l u l a r g l u c o s e c o n -c e n t r a t i o n , e x o g e n o u s g l u c o s e i n t a k e r e d u c e s t h e r e q u i r e m e n tf o r g e n e r a t i n g g l u c o s e f r o m i n t r a c e l l u l a r s o u r c e s . C o m p a r e dt o r e s u l t s p r e d i c t e d w h e n w a t e r a n d g l u c o s e t a k e n b y m o u t ha r e e x c l u d e d , g l u c o s e c o n s u m p t i o n w i t h o u t w a t e r r e s u l t s i n ad i m i n i s h e d l o s s o f I C F s o l u t e , l e s s o f a r e d u c t i o n i n I C Fv o l u m e a n d a s m a l l e r g a i n i n EC F v o l u m e . C o n s e q u e n t l y ,d i l u t i o n o f e x t r a c e l l u l a r s o d i u m i s l e s s e n e d , a n d t h e r a n g e o fv a l u e s f o r A P N a t o A P G r a t i o i s b e l o w 1 . 5 t o 1 . 6 mEq p e r l i t e rp e r 1 0 0 mg p e r d l r i s e i n g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n . I n c o n t r a s t ,w a t e r i n t a k e w i t h o u t g l u c o s e m e a n s a n e t i n c r e a s e i n t h e g a i no f EC F v o l u m e . D i l u t i o n o f e x t r a c e l l u l a r s o d i u m i s i n c r e a s e d ,a n d v a l u e s f o r A P N . t o A P G r a t i o e x c e e d 1 . 5 t o 1 . 6 mEq p e rl i t e r . I n t a k e o f b o t h g l u c o s e a n d w a t e r a f f e c t s A P N . t o A P Gr a t i o a s a f u n c t i o n o f t o n i c i t y o f t h e f l u i d a d d e d : h y p e r t o n i cs o l u t i o n s d i m i n i s h a n d h y p o t o n i c s o l u t i o n s i n c r e a s e t h e r a t i oO f A P N a t o A P G

JANUARY 1 9 8 5 * 1 4 2 * 1 5 1


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VARIABLE HYPONATREMIC RESPONSE TO HYPERGLYCEMIAE f f e c t o f D i s t r i b u t i o n o f B o d y W a t e r a n d S o l u t e

T h e d i s t r i b u t i o n o f b o d y w a t e r b e f o r e t h e d e v e l o p m e n t o fh y p e r g l y c e m i a i s a l s o a n i m p o r t a n t v a r i a b l e i n t h e d e t e r m i n a -t i o n o f t h e r a t i o o f A P N a t o A P , , . W h i l e e q u a t i o n 7 s a t i s f a c t o -r i l y d e s c r i b e s t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n a n e l e v a t e d g l u c o s ec o n c e n t r a t i o n a n d a d e p r e s s e d s o d i u m c o n c e n t r a t i o n b e c a u s ei t a c c o u n t s f o r t h e s o u r c e o f e x t r a c e l l u l a r g l u c o s e , i t a s s u m e s ad i s t r i b u t i o n o f b o d y w a t e r t h a t i s i n i t i a l l y 5 5 i n t r a c e l l u l a ra n d 45 e x t r a c e l l u l a r . T h e r e a r e i n s t a n c e s , h o w e v e r , w h e nt h i s a s s u m p t i o n i s i n c o r r e c t : f o r e x a m p l e , i n a p a t i e n t w i t he d e m a o r o n e w h o d e v e l o p s k e t o a c i d o s i s w i t h a d i m i n i s h e de x t r a c e l l u l a r f l u i d v o l u m e . W h a t e v e r t h e d i s t r i b u t i o n o f t o t a lb o d y w a t e r a n d s o l u t e a t t h e o n s e t o f d i a b e t i c k e t o a c i d o s i s , t h ef u n d a m e n t a l c o n s i d e r a t i o n s r e g a r d i n g t h e s h i f t s o f s o l u t e a n dw a t e r s t i l l a p p l y a n d m a y b e u s e d t o d e r i v e a u n i q u e c u r v er e l a t i n g A P N , t o A P , f o r e a c h I C F t o EC F r a t i o . I n a n e d e m a -t o u s p a t i e n t h a v i n g e x c e s s e x t r a c e l l u l a r f l u i d e q u a l t o 1 5 % o fb o d y w e i g h t , t h e A P N t o A P G r a t i o w o u l d v a r y f r o m 1 . 2 5 t o1 . 3 5 mEq p e r l i t e r p e r 1 0 0 mg p e r d l o f g l u c o s e e l e v a t i o n o v e ra r a n g e o f g l u c o s e v a l u e s . F o r a h y p o v o l e m i c p a t i e n t w i t h ad e f i c i e n c y o f e x t r a c e l l u l a r f l u i d e q u a l t o 1 0 % o f b o d y w e i g h t ,t h e r a t i o w o u l d b e 1 . 8 t o 1 . 9 mEq p e r l i t e r . T h e p l a s m as o d i u m c o n c e n t r a t i o n i n a h y p o v o l e m i c p a t i e n t m a y b e a sm u c h a s 8 mEq p e r l i t e r l e s s t h a n t h a t o f t h e e d e m a t o u s p a t i e n tf o r t h e s a m e p l a s m a g l u c o s e l e v e l , a c l i n i c a l l y s i g n i f i c a n t

2 . 1

2 . 0

1 . 9

J

E

a-z 1I

1 . 8 1

1 . 7 ~

1 . 6

1 . 5

1 . 4

0L0 200 400 6 0 0 8 0 0 1 0 0 0 1 2 1P L AS MA GL U C O S E ( m g / d l )

d i f f e r e n c e . H e n c e , b e c a u s e o f t h e d e p e n d e n c e o f A P N a t o A P ,r a t i o o n t h e p r e h y p e r g l y c e m i c p a r t i t i o n i n g o f s o l u t e a n d w a t e rb e t w e e n I C F a n d E C F , t h e r e i s c l e a r l y n o t a s i n g l e d e c r e -m e n t a l s o d i u m v a l u e f o r a g i v e n g l u c o s e i n c r e m e n t . A n o m o -g r a m t h a t t a k e s t h e s e v a r i a b l e s i n t o a c c o u n t i s d e p i c t e d i nF i g u r e 1 .W h e t h e r t h e l o s s e s o f e x t r a c e l l u l a r f l u i d o c c u r b e f o r e o rd u r i n g t h e d e v e l o p m e n t o f h y p e r g l y c e m i a d o e s n o t a f f e c t t h ea p p l i c a b i l i t y o f t h e n o m o g r a m i n F i g u r e 1 . U r i n a r y s o l u t el o s t d u r i n g t h e o s m o t i c d i u r e s i s c a u s e d b y g l u c o s u r i a h a s l e s ss o d i u m a n d m o r e g l u c o s e t h a n t h e s a m e v o l u m e o f s o l u t e i ne x t r a r e n a l l o s s e s . 1 9 - 2 1 F o r a g i v e n g a i n i n e x t r a c e l l u l a r g l u -c o s e , t h e e f f e c t o f u r i n a r y l o s s e s o f s o l u t e i s t o e l e v a t e t h er a t i o o f A P N a t o A P G b e t w e e n 1 a n d 1 0 % , a c h a n g e w h i c hc a n b e n e g l e c t e d i n t h e u s e o f t h e n o m o g r a m .A l t h o u g h t h e n o m o g r a m d e f i n e s p r e c i s e l y t h e v a r y i n g r e -l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f s o d i u m a n dg l u c o s e , w e s u g g e s t t h a t c l i n i c a l a p p l i c a t i o n i n c l u d e t h e f o l -l o w i n g s i m p l e g u i d e l i n e s :1 . I f t h e p a t i e n t i n t h e k e t o a c i d o s i s i s e u v o l e m i c , t h e n t h eo r i g i n a l c o r r e c t i o n f a c t o r o f K a t z m a y b e u s e d f o r t h er a t i o o f A P N . t o A P G , w h i c h i s 1 . 6 mEq p e r l i t e r s o d i u mc o n c e n t r a t i o n p e r 1 00 m g , p e r d l g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n .2 . I f , a s i s m o r e l i k e l y t o b e t h e c a s e , t h e p a t i e n t h a s ad e p l e t i o n i n v o l u m e , t h e n a v a l u e o f 2 mEq p e r l i t e r

-154.c8

w2-10 D

a5U .I L- 5 c

JD-J

' U .xw+5 zw

+10 z

- + 1 5

0 0

F i g u r e 1 . - T h e d e c l i n e i n p l a s m a s o d i u m c o n c e n t r a t i o nA P N a ( m E q / l i t e r ) per i n c r e m e n t i n g l u c o s e c o n c e n t r a t i o nA P G ( 1 0 0 m g / d l ) i s p l o t t e d as a f u n c t i o n o f t h e g l u c o s ec o n c e n t r a t i o n a n d t h e c h a n g e f r o m n o r m a l i n e x t r a c e l l u l a rf l u i d v o l u m e . T h e a b s c i s s a i s t h e p l a s m a g l u c o s e concen-t r a t i o n . E x c e s s p l a s m a g l u c o s e e q u a l s t h i s p l a s m a g l u -cose c o n c e n t r a t i o n m i n u s 1 0 0 m g / d l . T h e l e f t o r d i n a t e i sA P N a I A P G . The r i g h t o r d i n a t e i s t h e e s t i m a t e d c h a n g e i nEC F v o l u m e a s s o c i a t e d w i t h c h a n g e s i n t o t a l b o d y w e i g h t( i n p e r c e n t ) . T o d e t e r m i r n e A P N a / A P G l o c a t e t h e i n t e r s e c -t i o n o f t h e v e r t i c a l l i n e d e t e r m i n e d b y t h e p l a s m a g l u c o s ec o n c e n t r a t i o n a n d t h e c u r v e d l i n e d e t e r m i n e d b y t h e e s t i -m a t e o f t h e c h a n g e i n EC F v o l u m e . A h o r i z o n t a l l i n e f r o mt h e p o i n t o f i n t e r s e c t i o n t o t h e l e f t o r d i n a t e d e t e r m i n e s t h er a t i o o f A P N a / A P G . M u l t i p l y i n g t h e r a t i o o f A P N , / A P Gb y t h e excess g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n y i e l d s t h e r e d u c t i o ni n s o d i u m c o n c e n t r a t i o n d u e t o h y p e r g l y c e m i a .

TH E WESTERN J OU RN AL O F MEDICINE

I I ~ ~ ~ ~ I I I

- 1 . 3 .

1 . 2 .

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variable hyponatremic and response to hyperglicemia

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