van gen naar ziekte; pseudoxanthoma elasticum en het abcc6-gen · 1588 ned tijdschr geneeskd 2004 7...
TRANSCRIPT
– The first step in treatment includes airway protection, usual-ly managed by intubation.– Imaging may be inconclusive, and bronchoscopy – rigid orflexible – is essential to establish the site and cause of the bleed-ing.– Bronchoscopy may be therapeutic in that a balloon cathetermay be inserted in the bleeding airway in order to tamponadethe source of bleeding.– Embolisation of pathological bronchial arterial vessels is thetreatment of choice in most cases; surgery is limited to causesthat cannot be managed by the endovascular treatment moda-lity, or to cases that fail to respond to embolisation.
literatuur1 Dweik RA, Stoller IK. Role of bronchoscopy in massive hemop-
tysis. Clin Chest Med 1999;20:89-105.2 Vansteenkiste J, Lammers JWJ. Hemoptoë. In: Demets M,
Dijkman JH, Hilvering C, Postma DS, redacteuren. Longziekten.4e dr. Assen: Van Gorcum; 1999. p. 395-8.
3 Cahill BC, Ingbar DH. Massive hemoptysis. Assessment and man-agement. Clin Chest Med 1994;15:147-67.
4 Karmy-Jones R, Cuschieri J, Vallieres E. Role of bronchoscopy inmassive hemoptysis. Chest Surg Clin N Am 2001;11:873-906.
5 Conlan AA, Hurwitz SS, Krige L, Nicolaou N, Pool R. Massivehemoptysis. Review of 123 cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1983;85:120-4.
6 Thompson AB, Teschler H, Rennard SI. Pathogenesis, evalua-tion, and therapy for massive hemoptysis. Clin Chest Med 1992;13:69-82.
7 Brinson GM, Noone PG, Mauro MA, Knowles MR, Yankaskas JR,Sandhu JS, et al. Bronchial artery embolization for the treatment ofhemoptysis in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit CareMed 1998;157:1951-8.
8 Jean-Baptiste E. Clinical assessment and management of massivehemoptysis. Crit Care Med 2000;28:1642-7.
9 Jougon J, Ballester M, Delcambre F, Mac Bride T, Valat P, GomezF, et al. Massive hemoptysis: what place for medical and surgicaltreatment. Eur J Cardiothorac Surg 2002;22:345-51.
10 Conlan AA. Massive hemoptysis – diagnostic and therapeuticimplications. Surg Annu 1985;17:337-54.
11 Pursel SE, Lindskog GE. Hemoptysis. A clinical evaluation of 105patients examined consecutively on a thoracic surgical service. AmRev Respir Dis 1961;84:329-36.
12 Revel MP, Fournier LS, Hennebicque AS, Cuenod CA, Meyer G,Reynaud P, et al. Can CT replace bronchoscopy in the detection ofthe site and cause of bleeding in patients with large or massivehemoptysis? AJR Am J Roentgenol 2002;179:1217-24.
13 Conlan AA, Hurwitz SS. Management of massive haemoptysis withthe rigid bronchoscope and cold saline lavage. Thorax 1980;35:901-4.
14 Werf TS van der, Timmer A, Zijlstra JG. Fatal haemorrhage fromDieulafoy’s disease of the bronchus. Thorax 1999;54:184-5.
15 Mauro MA, Jaques PF. Transcatheter bronchial artery embolizationfor inflammation (hemoptysis). In: Baum S, Pentecost MI, editors.Abrams’ angiography: interventional radiology. 4th ed. Boston:Little, Brown and Company; 1997. p. 819-28.
16 Bookstein JJ, Moser KM, Kalafer ME, Higgins CB, Davis GB,James WS. The role of bronchial arteriography and therapeuticembolization in hemoptysis. Chest 1977;72:658-61.
17 Cremaschi P, Nascimbene C, Vitulo P, Catanese C, Rota L, Baraz-zoni GC, et al. Therapeutic embolization of bronchial artery: a suc-cessful treatment in 209 cases of relapse hemoptysis. Angiology1993;44:295-9.
18 Swanson KL, Johnson CM, Prakash UB, McKusick MA, AndrewsJC, Stanson AW. Bronchial artery embolization: experience with54 patients. Chest 2002;121:789-95.
Aanvaard op 19 februari 2004
1586 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 7 augustus;148(32)
de ziektePseudoxanthoma elasticum (PXE) is een zeldzame erfe-lijke aandoening van het zachte bindweefsel. Bij PXE-patiënten treden verkalking en fragmentatie van de elas-tische vezels op in onder meer de huid, in de membraanvan Bruch in het netvlies, en in het cardiovasculaire sys-teem en het maag-darmstelsel.1 Er kunnen papels van
Medische vignetten
Van gen naar ziekte; pseudoxanthoma elasticum en het ABCC6-gen
a.a.b.bergen, a.s.plomp, t.g.m.f.gorgels en p.t.v.m.de jong
Interuniversitair Oogheelkundig Instituut, Meibergdreef 47, 1105 BAAmsterdam.Hr.prof.dr.A.A.B.Bergen, klinisch-moleculair geneticus; mw.dr.A.S.Plomp, klinisch geneticus (beiden tevens: Academisch MedischCentrum (AMC)/Universiteit van Amsterdam (UvA), afd. KlinischeGenetica, Amsterdam); hr.dr.T.G.M.F.Gorgels, oogheelkundig onder-zoeker; hr.prof.dr.P.T.V.M.de Jong, oogarts (tevens: AMC/UvA, afd.Oogheelkunde, Amsterdam, en Erasmus Medisch Centrum, afd.Epidemiologie en Biostatistiek, Rotterdam).Correspondentieadres: hr.prof.dr.A.A.B.Bergen([email protected]).
het mondslijmvlies ontstaan, vooral in de mondhoek-plooien, en in de buigplooien van de ellebogen, de nek,de oksels en de liezen kan er overtollige of abnormalehuid zijn.
De eerste verschijnselen van PXE die vaak wordenopgemerkt, zijn karakteristieke gelige verdikkingen vande huid. Deze huidafwijkingen verschijnen meestal eerstlateraal in de hals en later in andere buigplooien (liezen,knieholten). Door verlies van elasticiteit kunnen in eenlater stadium overtollige huidplooien ontstaan (figuur1). De diagnose ‘PXE’ kan worden bevestigd door eencalciumspecifieke Von Kossa-kleuring van een biopt uiteen aangedaan huidgedeelte (figuur 2).1
Vóór het 30e levensjaar heeft een groot deel van dePXE-patiënten breuken in het membraan van Bruch inhet netvlies (figuur 3). Vanuit deze zogenaamde angio-ide strepen kan vaatnieuwvorming vanuit het vaatvliesonder het netvlies naar het retinale pigmentepitheel en
PXE-mutaties resulteert in volledig functieverlies vanhet ABCC6-eiwit. Er bestaan tenminste 2 ABCC6-pseu-do-genen in het genoom. Er zijn geen aanwijzingen dater eventueel een ander gen, naast ABCC6, betrokken isbij PXE.
het eiwitABCC6, ofwel ‘multidrug-resistance gene 6’ (MRP6),vertoont grote gelijkenis met MRP1, een gen dat be-trokken is bij multigeneesmiddelenresistentie, en methet ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regula-tor’(CFTR)-gen, dat betrokken is bij cystische fibrose.Alledrie de genen maken deel uit van een grote familievan ‘ATP-binding cassette’(ABC)-transporters, trans-membraaneiwitten die ATP-afhankelijk transport vanallerlei moleculen over de membranen verzorgen (fi-guur 5).
de celHet ABCC6-gen komt voornamelijk tot expressie in delever en de nier. In de door PXE aangedane weefsels(huid, netvlies, vaten) of in elastinerijk weefsel, zoals delong, komt ABCC6 nauwelijks of niet tot expressie. HetABCC6-eiwit werd gelokaliseerd op basolaterale cel-membranen, waar het mogelijk (onder andere) kleineorganische anionen terug naar het bloed transporteert.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 7 augustus;148(32) 1587
figuur 2. Microscopische opname van (a) huid van een pa-tiënt met pseudoxanthoma elasticum en (b) normale huid. Dedonkere strepen zijn elastinevezels, die zijn gekleurd volgensVon Kossa. Deze zijn in de aangedane huid gefragmenteerd engecalcificeerd. Vergroting: 125 maal.
b
a
naar de neurale retina plaatsvinden, waardoor ernstigevisusproblemen kunnen ontstaan.1 Typische oogafwij-kingen bij PXE-patiënten zijn verder een mozaïekachti-ge hyperpigmentatie van het netvlies (‘peau d’orange’;figuur 4) en het verschijnen van ronde, witte, komeet-achtige bolletjes op het netvlies, met een diffuse staart.Bij PXE-patiënten is het risico op hart- en vaatziektenverhoogd ten gevolge van de fragmentatie van de elasti-sche vezels in de vaatwand.1
Het stellen van de diagnose ‘PXE’ is niet altijd een-voudig. Harde, uniforme internationale klinische crite-ria daarvoor ontbreken. Daarnaast telt de differentiaal-diagnose voor PXE tenminste 50 andere afwijkingenwaarbij PXE-achtige huidafwijkingen of angioïde stre-pen in het oog zijn beschreven.1
PXE-patiënten moeten contactsporten en stollings-remmers vermijden vanwege een verhoogde kans opbloedingen in oog, maag en nier. Een hoge cholesterol-concentratie en hypertensie dienen te worden vermedenin verband met versnelde atherosclerose. Roken is uitden boze. Patiënten moeten tijdig en regelmatig wordengecontroleerd door huisarts en oogarts, en moeten wor-den voorgelicht over de verhoogde kans op en gevolgenvan bloedingen in diverse organen. Gezien het erfelijkekarakter van de aandoening komen patiënten en fami-lieleden in aanmerking voor genetisch advies door eenklinisch geneticus.
het genPXE is vrijwel altijd autosomaal recessief erfelijk. Inminder dan 2% van de families komt mogelijk een auto-somaal dominante erfmodus voor.2 PXE wordt veroor-zaakt door mutaties in één gen op de korte arm vanchromosoom 16, ABCC6.3 Het ABCC6-gen heeft 31exonen, die coderen voor een 4,5-kb-mRNA, en eeneiwit van 1503 aminozuren. Het overgrote deel van de
figuur 1. De aangedane huid in de nek van een patiënt metpseudoxanthoma elasticum wordt gekenmerkt door geligepapels en plaques, overtollige huidplooien en verlies van elasti-citeit.
1588 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 7 augustus;148(32)
figuur 4. Fundusfoto van het oog van een patiënt met pseudoxanthoma elasticum. In het beginstadium van de aandoening iseen mozaïekachtige verkleuring van de fundus te zien, een zogeheten ‘peau d’orange’.
figuur 3. Fundusfoto van het nasale deel van het linker oog van een patiënt met pseudoxanthoma elasticum. De uitwaaierendebloedvaten zijn roodgekleurd. Dwars door het oog, van rondom de papil naar de periferie, loopt een wat donkeroranje gekleur-de scheur van het Bruch-membraan: een angioïde streep.
angioïde streep
bloedvaten papil
De eventuele relatie tussen weefselspecifieke ABCC6-expressie, getransporteerde substraten, eiwitlokalisatieen (de variabiliteit van) het ziektebeeld is nog onduide-lijk.
de populatiePXE komt tenminste bij 1 op de 75.000 personen voor.Ernst en verloop van de klinische verschijnselen zijnzeer variabel, zelfs binnen PXE-families. Ongeveer 30%van alle PXE-patiënten in Nederland heeft een ABCC6-mutatie, waardoor de synthese van het eiwit op plaats1141 wordt onderbroken.1
diagnostiekSinds 1 jaar wordt DNA-diagnostiek aangeboden voorPXE bij het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut/-Academisch Medisch Centrum in Amsterdam; inmid-dels zijn in het kader van onderzoek en routinediagnos-tiek meer dan 110 PXE-patiënten of -families onder-zocht (www.ioi.knaw.nl). De diagnostiek wordt uitge-voerd met behulp van ‘denaturing high pressure liquid’-chromotografie (DHPLC) en ‘direct sequencing’. Bij80% van alle PXE-patiënten wordt tenminste éénABCC6-mutatie gevonden. Alhoewel de exacte patho-genese van PXE nog niet is opgehelderd, levert ABCC6-
koppelingsonderzoek (‘linkage’) of -mutatieanalyse eenbelangrijke bijdrage aan de diagnostiek van PXE.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning:Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen.
abstractFrom gene to disease; pseudoxanthoma elasticum and theABCC6 gene. – Pseudoxanthoma elasticum (PXE) is a heredi-tary disease of the connective tissue characterized by progres-sive dystrophic mineralization of elastic fibres. PXE patientshave skin lesions, may experience loss of visual acuity and car-diovascular complications. The inheritance pattern of PXE isalmost always autosomal recessive. In less than 2% of the fami-lies, PXE may be inherited in an autosomal dominant fashion.PXE is caused by mutations in the ABCC6 (MRP6) gene. TheR1141X mutation is by far the most common mutation; it hasbeen identified in 19 patients, or 30% of all PXE-patients in the
Netherlands. The molecular pathology of PXE is complicatedby yet unknown factors causing a variable clinical expressionof the disease. In 80% of the 110 PXE patients the authorsstudied, at least one ABCC6 mutation was found. Moleculardiagnostics of PXE is especially useful to confirm the clinicaldiagnosis.
literatuur1 Hu X, Plomp AS, Soest S van, Wijnholds J, Jong PTVM de, Bergen
AAB. Pseudoxanthoma elasticum: a clinical, histopathological, andmolecular update. Surv Ophthalmol 2003;48:424-38.
2 Plomp AS, Hu X, Jong PTVM de, Bergen AAB. Does autosomaldominant pseudoxanthoma elasticum exist? Am J Med Genet 2004;126A:403-12.
3 Bergen AAB, Plomp AS, Schuurman EJ, Terry S, Breuning MH,Dauwerse H, et al. Mutations in ABCC6 cause pseudoxanthomaelasticum. Nat Genet 2000;25:228-31.
Aanvaard op 5 april 2004
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 7 augustus;148(32) 1589
figuur 5. Schematisch overzicht van het ‘multidrug-resistance gene 6’(MRP6)-eiwit (ABCC6-eiwit), dat is gemuteerd bij pseudo-xanthoma elasticum. Aangegeven zijn de kenmerken van het eiwit en het type en de positie van pathogene mutaties die tot nutoe gevonden zijn, DNA-deleties uitgezonderd. Op eiwitniveau betekent, bijvoorbeeld, ‘R1141X’ dat de synthese van het eiwitop positie 1141 wordt afgebroken; A = alanine; C = cysteïne; D = asparaginezuur; F = fenylalanine; G = glycine; H = histidine;I = isoleucine; K = lysine; L = leucine; M = methionine; N = asparagine; P = proline; Q = glutamine; R = arginine; S = serine; T =threonine; V = valine; W = tryptofaan; X = aanduiding dat hier de eiwitsynthese wordt afgebroken; Y = tyrosine. (�): ‘Walker-motief’: een specifieke DNA-sequentie die karakteristiek voorkomt bij de ABC-transportergensuperfamilie, waartoe ook MRP6behoort. Op DNA-niveau betekent, bijvoorbeeld, ‘1995delG’ dat op plaats 1995 de nucleotide G ontbreekt; A = adenosine; C =cytidine; G = guanosine; T = thymidine; (�): mutatie; ( ): ‘splice-site’-mutatie; ins = insertie; IVS geeft het intronnummer aan;‘G�T’ geeft een vervanging aan van G door T; IVS21+1G�T betekent dat in intron 21, geteld van het 5′-uiteinde van het intron,op basenpaarpositie +1 een G door een T is vervangen; IVS26-1 G�A betekent dat in intron 26, geteld van het 3′-uiteinde vanhet intron, op basenpaarpositie –1 een G vervangen is door een A.
extracellulair
cel-membraan
intracellulair
transmembraandomeinen
NH2
179-195 del
R1314QR1314WR1339CK1394NG1321SQ1347HD1361NR1398X4104delC4182delG4220insAGAA
I1424T
938 insT A445P
N411K R518Q
F568S G1203D
R1030X
AB
del exon15
IVS18delAA
IVS21+1G�T
2322delC
Y768X
R765Q
Q749XL673P
1995delG
1944del22
2542delGR1114HR1114PR1138QR1138WR1141XS1121WT1130MR1138PR1164X
R1221CQ1237X3775delT
T1301IG1302RA1303P
V1298F A B
IVS26–1G�AR1459C
COOH
nucleotidebindendevouwregio’s