USP・EP 準拠

吸入剤試験装置

2015 EDITION

英国 Copley Scientific Ltd. 日本販売代理店

本社 東京都台東区東上野5-1-8 上野富士ビル

〒110-0015 TEL:03-3847-6880 FAX:03-3847-6890

http://www.nihon-rufuto.com

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局所的または全身的な治療を提供する手段としての肺また

は鼻粘膜をターゲットとした吸入剤の使用には多くの利点が

あります。

これらの利点により、関連する薬剤を送達するのに必要な

正確性および洗練性を提供するように設計された新しいタイ

プのデバイスが増えてきています。

ここ数年、ドラッグデリバリーデバイスの変化、特にMDI

の推進剤として使用されるオゾン層破壊物質のフロンガス

（CFCs）の使用禁止、複数回服用デバイスへの服用カウンタ

ーの導入などの課題がありました。

監督機関（EMA、FDA、MHWL、ICHなど）は、これら

新技術の課題に対応し、世界市場での安全性、品質、有効性を確保するために（医薬品開発と製造の両面で）それらの必要

条件を絶えず進展させています。

この努力は、監督機関の必要条件を満たすために、そしてこれらのデバイスの in-vitro試験への彼らのアプローチを調和

させるために、適切な品質基準および試験方法を定める役割を果たす薬局方によって調和されました。

現在の薬局方の仕様

浸出液、抽出物および微生物汚染物質の強制試験

以外にも、OINDP の試験では（医薬品開発および

バッチリリースの両方において）主に臨界品質特性

（CQA）として認識されている2つ要因は次の通り

です。

● 送達量（放出量）

薬剤送達デバイスから放出され、従ってユーザー

に利用可能な薬剤の総量。

● 粒子径（空気力学的粒子径分布）

放出されたエアゾールの雲を構成する粒子または

液滴の大きさ。粒子径は、吸入時に肺や鼻粘膜に実際に到達する総放出量の割合を決定し、従って治療的に有効です。

これらの2つの物理的試験は、吸入剤および点鼻剤の特性を分析するために監督機関によって使用される多くのパラメー

タの基礎を成しています。

USP・EP 準拠 吸入剤試験装置

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MDI用サンプリング器具

（THIEL氏によるオリジナルデザイン）

DPI用サンプリング器具

マルチステージ アンダーセン

リキッドインピンジャー カスケードインパクター

(MSLI) (ACI)

ネクストジェネレーションインパクター(NGI)

送達量

吸入エアゾール剤（MDI）の送達量および均一性を決定するために

使用されるサンプリング器具は、もともとは米国ミネアポリスの 3M

社研究所のCharles Thiel氏によって設計されました（左図参照）。

その後、オリジナル設計の重要な内部寸法を維持しながら、元のネ

ジ継手を使いやすいバヨネット継手に設計が変更されました。

バージニア連邦大学のByron and Hindle氏による同様のデザイン

に基づき、二番目のより大型のサンプリング器具である、吸入粉末剤

のためのサンプリング器具がDPI用に導入されています。

両方のタイプの器具は、欧州薬局方 Dosage Forms – Preparation

for Inhalation <0671>及び米国薬局方 <601>章に記載されています。

粒子径（空気力学的粒子径分布）

カスケードインパクターは、吸入剤の空気力学的粒子径分布（粒子

径）を測定する際に、監督機関と薬局方の両者に選択された装置です。

エアロゾル雲の空気力学的粒子径分布は、その雲の中の粒子が吸入

後にどこに沈着するかについて明らかにします。例えば、治療効果の

得られる粒子の大きさは、肺に沈着するように1～5 µmの範囲になけ

ればならないことが一般に認められています。5 µm以下の粒子の質量

は、通常、微微粒子質量と言われています。

5 µmを超える空気力学的粒子径の粒子は通常、中咽頭に衝突して飲

み込まれます。一方、たぶん存在するだろう1 µm以下の粒子は空気

の流れに乗って排出されます。

欧州薬局方（EP）Method 2.9.18章には現在、MDI及びDPIの両

方で微粒子の空気力学的評価のために1つのツインと3種類の多段イ

ンパクターが指定されています。

● EP Apparatus A ：ツインインピンジャー(Glass)

● EP Apparatus C ：マルチステージリキッドインピンジャー(MSLI)

● EP Apparatus D ：アンダーセンカスケードインパクター(ACI)

● EP Apparatus E ：ネクストジェネレーションインパクター(NGI)

Apparatus E – NGIのための試験法（2.9.44章）は又、ネブライザ

ー用にも指定されています。

米国薬局方（USP）Test <601>章には現在、微粒子の空気力学的粒

子径に適した次の6種類の装置が指定されています。

● USP Apparatus 1 MDI用：

アンダーセンカスケードインパクター(ACI)

● USP Apparatus 2 DPI用：

マープルミラーインパクター(MMI)

● USP Apparatus 3 DPI用：

アンダーセンカスケードインパクター(ACI)＋プレセパレーター

● USP Apparatus 4 DPI用：

マルチステージリキッドインピンジャー(MSLI)

● USP Apparatus 5 DPI用：

ネクストジェネレーションインパクター(NGI)＋プレセパレーター

● USP Apparatus 6 MDI用：

ネクストジェネレーションインパクター(NGI)

現時点では、EPとUSPの両方に3種類のインパクターが指定され

ています。

● マルチステージリキッドインピンジャー(MSLI)

● アンダーセンカスケードインパクター(ACI)

● ネクストジェネレーションインパクター(NGI)

両薬局方には、DPI用に三種類全てのインパクターおよびネブライ

ザー用に NGI のための試験方法が指定されています。しかし、USP

の場合は、MSLIの使用はDPIのみに限定されており、両薬局方の基

準が満たされている場合は、まさにACIとNGIがMDIとDPIの両

方を試験するのに適しています。

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● 吸入エアゾール剤 ● 吸入粉末剤

● 吸入液剤（ネブライザー） ● 点鼻剤

Delivered Dose Uniformity 送達量の均一性

USP Apparatus A（MDI用） USP Apparatus B（DPI用）

フィルターホルダー＆アダプター ＋

呼吸シミュレーター（ネブライザー用）

Particle Size(Aerodynamic Size Distribution) 粒子径（空気力学的粒子径分布）

EP Apparatus A

（MDI、DPI & Nebulizer用）

ツインインピンジャー

USP Apparatus 1（MDI用）

アンダーセンカスケードインパクター

USP Apparatus 2（DPI用）

マープルミラーインパクター

EP Apparatus C（MDI & DPI用）

USP Apparatus 4（DPI用）

マルチステージリキッドインピンジャー

EP Apparatus D（MDI & DPI用）

USP Apparatus 3（DPI用）

アンダーセンカスケードインパクター

EP Apparatus E

（MDI, DPI & ネブライザー用）

USP Apparatus 5, 6

（DPI, MDI & ネブライザー用）

ネクストジェネレーションインパクター

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試験装置の選択ガイド

ドラッグデリバリー

デバイス

吸入エアゾール剤

MDI

吸入粉末剤

DPI

吸入液剤

（ネブライザー） 点鼻剤

送達量の均一性

の試験

サンプリング器具

廃棄ショット回収器 呼吸作動コントローラー（USP限定） 流量計 同上用アダプター マウスピースアダプター ポンプ DUSA振とう機

サンプリング器具

廃棄ショット回収器 臨界気流コントローラー 流量計 同上用アダプター マウスピースアダプター ポンプ DUSA振とう機

ネブライザー用DUSA

呼吸シミュレーター

流量計

同上用アダプター

マウスピースアダプター

N/A

バイアル瓶への噴霧

空気力学的粒子径

の試験

カスケードインパクター

● ACI ● NGI ● MSLI ● ツインインピンジャー インダクションポート 流量計 同上用アダプター マウスピースアダプターポンプ

カスケードインパクター

● ACI ● NGI ● MSLI ● ツインインピンジャー インダクションポート プレセパレーター 臨界気流コントローラー 流量計 同上用アダプター マウスピースアダプター ポンプ

カスケードインパクター

● NGI インダクションポート NGI用内蔵フィルター 三方バルブ 呼吸作動コントローラー 流量計 同上用アダプター マウスピースアダプター ポンプ

カスケードインパクター

● ACI ● NGI 同上用アダプター 拡張チャンバー 流量計 同上用アダプター ノーズピースアダプター ポンプ

データ解析 吸入器試験データ分析ソフトウエア（CITDAS）

自動化装置 サンプル調製ツール NGI用省力化装置

サンプル回収システム

システムの適格性 システムの適格性評価試験用ツール IQ/OQ説明書

寸法検定・校正 寸法検定・校正サービス

トレーニング トレーニングおよびサポートサービス

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MDI用サンプリング器具

DPI用サンプリング器具

呼吸シミュレーター

廃棄ショット回収器

MDI用サンプリング器具

MDI用サンプリング器具は、吸入エアゾール剤(MDI)のサンプリ

ング及び試験用に設計されており、”Number of Deliveries per

Inhaler” 、“Delivered Dose Uniformity” 及び “Delivered Dose

Uniformity over the Entire Contents”という送達内容物の均一性

に関する薬局方で指定された試験を実施するために使用します。

3M Healthcare社 Charles Thiel氏により設計されたこのMDI

用サンプリング器具は、ガラス製で壊れやすくて取扱いの難しい旧

型ユニットスプレーサンプリング器具に替わるものです。

DPI用サンプリング器具

MDI 用サンプリング器具と同様に、DPI 用サンプリング器具

は、”Number of Deliveries per Inhaler” 、 “Delivered Dose

Uniformity” 及び “Delivered Dose Uniformity over the Entire

Contents”という送達内容物の均一性に関する薬局方で指定された

試験に使用します。

DPIの場合には、その放出量や微粒子発生量は、患者さんの吸気

の強弱や持続時間に左右されます。さらに、気流抵抗は各々の吸入

器で異なっています。そのため、中程度から高度の気流抵抗を持つ

DPIを試験する時には、試験中に特定の吸入器にかかる圧力損失を

基に使用する適当な流量と持続時間を設定することが特に重要にな

ります。

ネブライザー用サンプリング器具

呼吸シミュレーター BRS1000

ネブライザーの効力は、以下の特性に依存しています：

a) 患者さんへ送達された総有効成分量

b) その有効成分の送達率、そして、

c) 発生する粒子・液滴の空気力学的粒子径

呼吸パターンは in-vivo で患者さんが利用可能な有効成分量を左

右するので、ネブライザーの試験時に特に重要です。そのため、送

達量を分析するために Pharmacopoeia では 2 つの試験、Active

Substance Delivery RateとTotal Active Substance Deliveredが提

案されています。それは連続流量と対照的に呼吸シミュレーターに

よって発生する標準化された流量下で行われます。

廃棄ショット回収器 WSC2

上記の送達量試験時のサンプリングプランから判るように、使用

回数200回分の吸入器の場合、試験中に190回以下の投与を効率良

く廃棄する必要があります。そのための廃棄ショット回収器です。

■ 送達量サンプリング器具

（DUSA）

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ガラスツインインピンジャー

アンダーセンカスケードインパクター（ACI）

ネクストジェネレーションインパクター（NGI）

マルチステージリキッドインピンジャー（MSLI）

吸入剤の粒子径分布を測定する場合、カスケードインパクターは、

欧州とアメリカの監督機関と同様にUSPとEPの両方に選択されて

います。これは、粒子の物理的寸法と同様に「空気力学的な」粒子径

（密度と粘性のような特性に依存する）をある程度測定できるからで

す。これは、「幾何学的な」粒子径を単に測定するのではなく、流れ

る気流の中で粒子がどのように挙動するか説明するのに役立ちます。

更に、それらは、呼吸器系に到達できる粒子径範囲に入っている有効

成分（API）の実際の質量を回収し決定する直接の手段を提供します。

ガラスツインインピンジャー

単純で安価で日常的な品質管理用としての価値が認められ、EP

2.9.18章にApparatus Aとして留保されています。最適な試験流量

が 60（±5）L/分であるネブライザー、MDI及びDPIの評価に限定

して使用します。

上部衝突チャンバーは、60 L/分の流量でカットオフ粒径が6.4 μm

になるように設計され、6.4 μm 以下の粒子は下部衝突チャンバーへ

流下します。

アンダーセンカスケードインパクター(ACI)

吸入剤を試験するために、製薬会社で現在最も一般的に用いられて

いるインパクターです。

● 良く確立しており、監督機関によって快く受け入れられている

● 0.4～9 μmの8段分級ステージ

● 60と90 L/分の変換キットによる高流量での試験可能

● 高流量下でも低気流抵抗が得られる

● アルミニウム、316ステンレス鋼またはチタンの材質選択可能

● 点鼻スプレーやエアゾールの試験用オプション

ネクストジェネレーションインパクター(NGI)

● 製薬会社のための製薬会社による最新の設計

● 7段分級ステージ（5段ステージはいつも0.54～6.12 μmの分級）

● 試験流量15～100 L/分

● ステージ間ロスが低く、簡単な薬剤回収

● 全ステージ高分級効率：500 < Re < 3000

● 半自動、全自動化しやすい三つのパートから構成

● 設計、校正結果の公式な文書化や文献の発表

マルチステージリキッドインピンジャー(MSLI)

MSLIは、4ステージカスケードインパクターで、USP <601>章の

場合の吸入粉末剤(DPI)と、EP 2.9.18章の場合のMDI、DPIおよび

ネブライザーの粒子径（空気力学的粒子径分布）を測定します。

● 1.7～13ミクロンの4段分級ステージ

● 試験流量30～100 L/分

● 定義上ステージ間ロスの無い設計

● 粒子の再飛散を低減する液体面への捕集

● アルミニウム、316ステンレス鋼またはチタンの材質選択可能

● 簡単で迅速な薬剤の回収

■ 空気力学的粒子径分布試験装置

（DUSA）

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DPI用サンプリング器具

臨界気流コントローラー Model TPK

臨界気流コントローラー Model TPK 2000

呼吸作動コントローラー Model BAC 2000

臨界気流コントローラー TPK

吸入粉末剤の標準化された試験法は、次のような一連のファ

クターに依存することが立証されています。

● 吸入器にかかる気流抵抗の決定、吸入時における圧力損失

● 吸入器にかかる4kPaの圧力損失が得られる気流量(Q)

● 4Lの吸気量を得るための吸入持続時間

● 臨界(音速)気流による流量安定性

USP<601>に指定されている DPI 用“General Control

Equipment”及び EP2.9.18 に指定されている DPI 用

“Experiment Set Up”は、これら全ての要因を考慮しています。

これらの仕様は臨界気流コントローラーModel TPKの基礎に

なっており、“一体化した”システムの中に必要な装備の全てが組

み込まれています。主な特徴を下記します。

● 圧力損失(P1)測定用差圧計（レンジ 0～100kPa、分解能

0.1kPa）

● 流量調節用バルブ

● フロー持続時間調節用タイマーコントロールソレノイドバルブ

（レンジ0～999.9秒、分解能0.1秒）

● 音速気流(P2、P3)測定用絶対圧力計

（レンジ0～120kPa、分解能0.1kPa）

● タッチキーパッドコントロール

● 差圧及び絶対圧力値のLED表示

● 設定時間及び経過時間のLCD表示

臨界気流コントローラー TPK 2000

臨界気流コントローラー Model TPK は国際的な標準器にな

っていますが、臨界気流コントローラー Model TPK 2000は、

USP、EPに記載されている臨界仕様を維持しつつ、更なる機能

を提供するために設計され、以下のような特徴があります。

● タッチキーパッド、4行LCメニュ駆動ディスプレイ

● 環境条件の測定、大気圧、温度、湿度（FDA推奨）

● 流量計 Model DFM 2000とのRS232接続、試験セットア

ップ時の流量を記録

● 臨界（音速）気流確認用P3/P2比の自動計算

● ユーザーによる校正機能（校正キットオプション）

● 試験時の放出回数の設定と計数

● 放出ボタン点灯による放出指示

● インパクターリークテスト、「総圧力損失」の測定機能

● 校正値、試験条件値のプリンターへの印刷

● 外部TTLトリガー入力による放出機能

呼吸作動コントローラー BAC 2000

TPK 2000 の機能を削減したバージョンである呼吸作動コン

トローラーは、電気的に作動するタイマー制御の二方ソレノイ

ドバルブです。各薬局方に準じて以下の吸入器に使用します。

1) 呼吸作動（または、呼吸操作）吸入エアゾール剤（MDI）

2) MDI と共に使用するスペーサーおよびバルブ付保持チャン

バー（VHC）

3) USP 1601章およびEP 2.9.44章に対するネブライザー

■ 特別付属品

（DUSA）

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1000 mL拡張チャンバー付 ステージ段数を減らしたACI ACI

NGIクーラー

呼吸シミュレーター BRS

呼吸シミュレーター、被験者の呼吸を模擬する吸入や呼気プロフィールを発生する装置は、経口吸入剤（OIP）の試験に

おいて次の二つの目的で日常的に使用されるようになりました。

1. 規格

適当な規格に従って、以下のデバイスから放出される薬剤の送達量（DDU）の測定。

a) USP 1601章およびEP 2.9.44章に従って試験されるネブライザー

b) 提案されたUSP 1602章に従って試験されるスペーサーやバルブ付保持チャンバーと共に使用される加圧型定量噴霧式

吸入器（pMDI）

2. in vitro・in vivo相関性（IVIVC）の改善

規格試験に通常使用される固定流量の真空ポンプを in vivoの状態をより代表する呼吸プロフィールを発生できる装置に

置き換えること。

ガラス製拡張チャンバー

点鼻剤は、慣性衝突式インパクターの有効範囲外の20～200 μm

の液滴を一般的に発生します。そのために、点鼻剤やエアゾールの

液滴の粒子径分布は、通常レーザー回折式によって決定されます。

しかし、同時に、たいていのスプレーは、10 μm以下の微小液滴を

ある程度の割合で（一般的に5 %以下）送達します。

この「送達微粒子量」を定量することは重要です。なぜならば、

それが鼻器官を超えて、そして、下位呼吸器官または肺へ浸透する

からです、そして、それは好ましくないと判っています。

2003 年 4 月のその草案ガイダンス「Bioavailability and

Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local

Action」において、FDAはこの問題の本質を認めて、点鼻スプレー

に関しては微小な粒子や液滴の中の薬剤量を、そして、点鼻エアゾ

ールの場合には粒子・液滴の粒子径分布を測定するために、高容量

拡張チャンバーと共にカスケードインパクターの使用を勧告して

います。

NGIクーラー

「Preparations for Nebulisation: Characterisation」（EP.第2.9.44

章とUSP 1601章を参照）に準じてネブライザーから放出する吸入

液剤の粒子径分布を試験します。

エアロゾル化された溶液として薬剤を送達するネブライザーの

ようなデバイスにとって、インパクターからの熱に起因する蒸発が

潜在的問題でありえると思われています。インパクターをおよそ

5℃まで冷やすことはこの問題を解決するための推奨方法です。

Alberta 理想型スロート、混合インレット、NGI、呼吸シミュレーター BRS 3000、ポンプおよび流量コントローラーを備えたDPI用 IVIVCシステム

ネブライザーの試験のための BRS 2000セットアップ

ネブライザー用送達量サンプリング器具

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流量計 Model DFM 2000

デジタル流量計 Model DFM3

高容量真空ポンプ Model HCP5（左）

低容量真空ポンプ Model LCP5（右）

超高容量真空ポンプ Model SCP5

流量計 DFM 2000

流量は、0～200 L/分の測定範囲を持つ隔離型“hot wire”質量流量

計DFM 2000でモニターされます（精度：流量の±2 %、分解能：0

～90 L/分の範囲で0.01 L/分、90～200 L/分の範囲では0.1 L/分）。

流量データは、TPK 2000の背面パネルにあるRS232インターフェ

イスを介してTPK 2000に転送できます。

流量計 DFM3

デジタル流量計Model DFM3は、気流管内に設置されたベンチュ

リ管にかかる圧力差を基に流量を測定します。この方法は高信頼性

かつ頑丈で研究室の環境によく適応します。

主な特徴

● デジタル表示：視認性に優れたLEDデジタル表示。

L/分の単位で、分解能は0.1 L/分。

● 測定レンジ：15～100 L/分。USPおよびEP指定カスケードイン

パクター用流量（28.3～100L/分）をカバー。

● 高精度： +/-0.75%（フルスケール）。

● 校正：UKASトレーサビリティを有する標準器で校正。

ご要望によりUKASで校正。

● 頑丈な構造：ステンレス製気流管と一緒になった頑丈なプラスチ

ックケースに部品を内臓。

● コンパクトなデザイン：280(L) x 90(W) x 50(D) mm、0.5 kg

高容量ポンプ

Copley Scientific 社製低容量および高容量真空ポンプ Model

LCP5およびHCP5は、EPおよびUSPに記載されている仕様に

従ってMDI、DPI、ネブライザーおよび点鼻薬を試験するために

特別設計された真空源です。

装置は、高性能、低メンテナンス、油フリー回転羽根真空ポン

プ技術を用いた最新のものです。

超高容量真空ポンプ Model SCP5は、100 L/分までの次世代イ

ンパクター（NGI）による音速の（P3/P2≤0.5）流量を達成できる

実験室用卓上真空ポンプです。

■ 特別付属品

（DUSA）

Model（50 Hz仕様） LCP5 HCP5 HCP5二台 SCP5

タイプ 回転羽根 回転羽根 回転羽根 回転羽根

潤滑剤 無し 無し 無し 油

最大流量 L/分

（流量調節不可ｲﾝﾚｯﾄ使用時） 120 416 833 683

最大音速気流（NGI使用時） 適用外 80 100 100

真空到達レベル ＜15 kPa ＜15 kPa ＜15 kPa ＜0.1 kPa

試験デバイス：点鼻剤 Yes Yes Yes Yes

：ネブライザー Yes Yes Yes Yes

：MDI Yes Yes Yes Yes

：DPI No Yes Yes Yes

騒音レベルdB（A） 55 60 70 65

日常のメンテナンス 無し 無し 無し 油・ﾌｨﾙﾀｰ交換

寸法 w×d×h（cm） 27×31×30 32×56×39 74×56×39 42×60×45

重量（kg） 18 45 90 70

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以下のような関連付属品や適格性評価用機器・サービスを提供しております。詳細についてはお問い合わせください。

吸入器試験データ分析

ソフトウエア(CITDAS) マウスピースアダプターの製作 吸入器サポート部品

流量計用アダプター インダクションポートP1測定アダプター シリコンゴムストッパー

FP・サルメテロールエアゾール用

サンプリング器具

FP・サルメテロール粉末用

サンプリング器具

FP・サルメテロールエアゾール・粉末用

インダクションポート・プレセパレーター他

混合用インレット（呼吸プロフィール・

小児科学の研究など） アルバータ理想型スロート IQ/OQ試験説明書

インパクター寸法検定サービス リークテストキット Model LTK NGIリークテスター

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以下のような適格性評価用機器、省力化・自動化装置を提供しております。詳細についてはお問い合わせください。

吸入剤試験システム

適格性評価試験キット

ACI用ΔP測定装置および

フロー抵抗モニター Model 180 インパクター洗浄システム

NGI捕集カップコーター DUSA用振とう装置 サンプル調製ユニット

NGI用ジェントルロッカー NGI用インダクションポートリンス装置 NGI用プレセパレーターリンス装置

NGIアシスタント NGI用サンプル回収装置 ACI用サンプル回収装置

英国 Copley Scientific Ltd. 日本販売代理店

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