unknown primary tumors are serum markers helpful?
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Unknown Primary Tumors
Are serum markers helpful?
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Cosa dicono le evidenze?
• Linee guida valutate: 580
• Linee guida selezionate 43
• ACCP, ACN ACOG, AIOM, ASCO, ATA, ESMO, NACB NCCN, NICE, SIGN
• Tipi di neoplasia: 18
• Marcatori: 20
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Cosa dicono le evidenze?
Raccomandazioni identificate relative all’uso dei marcatori nelle metastasi a partenza ignota:
- Nessuna
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Verdetto definitivo dalle evidenze?
• In realtà mancano studi primari di qualità adeguata per consentire la produzione di raccomandazioni
• Quale è lo stato dell’arte?
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Marcatori Tumorali: definizione
Ogni segnale biologico, misurabile nei
liquidi corporei, correlato alla presenza di
una neoplasia
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Fattori influenti sui livelli ematici dei marcatori tumorali
EFFETTO
Aumento (appropriato)
Aumento (appropriato)
Aumento (spurio)
Aumento (spurio)
Diminuizione
Diminuizione
Diminuizione
Diluizione nel volume ematico:
Metabolismo:
Escrezione:
FATTORE
Produzione (da parte del tumore):
Rilascio (da parte del tumore):
Produzione in tessuti non neoplastici:
Sostanze cross-reagenti:
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I marcatori cosiddetti “tumorali” nel siero
danno informazioni che sono la somma di
numerose variabili fra le quali è compreso
anche il tumore.
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Marcatori tumorali ?
Marcatori o biomarcatori in oncologia
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2010 – Di quali marcatori disponiamo?
• Marcatori quantitativamente modificati
• Marcatori qualitativamente modificati
• Marcatori di meccanismo
• Marcatori di risposta immunologica
• Marcatori associati ad acidi nucleici
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• Molecole a struttura chimica nota (marcatori classici, es. CEA, AFP, citocheratine, ormoni,….)
• Glicoproteine immunologicamente identificabili (epitopi noti, CA125, CA15.3, CA19.9, …)
Marcatori quantitativamente modificati
Biomarcatori di presenza e/o estensione
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Marcatori qualitativamente modificati
• AFP isoforme– 3 different glycoforms according to the binding to lectin
(AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3). AFP-L3 major glycoform in HCC
• Haptoglobulin isoforme– alpha-2,6-sialylated HP and alpha-1,6-fucosylated HP.
18 glycoforms identified. Unique pattern of HP glycoforms found in HCC (IL Ang et al, 2006)
• Gamma-glutamyl transferase (GGT) isoenzimi– 11 isoforms identified. Bands I’, II and II’ detected in HCC
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Marcatori di meccanismo
• Cytokines/GF– VEGF– IL8– IL6– IL10– IL18– TGFb1– HGF/SF & c-Met– ….
• Markers of genetic imbalance– erbB2– erbB1– erbB1R– ….
• Adhesion molecules– E-caderin– ICAM-1– Laminin-5– Osteopontin – …
• Proteinases– MMPs– uPA system– SCCA– …..
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Biomarcatori di meccanismo
• Razionale biologico “a priori”
• Sono espressione di meccanismi biologici conosciuti (attivazione oncogeni, angiogenesi, apoptosi, attivazione proteasi, …)
• Sono associati a variazioni del fenotipo tumorale correlate a comportamenti biologico-clinici (es.: aggressività, sensibilità ai farmaci, ...)
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Marcatori di risposta immunologica
• Autoanticorpi– HSP70
– Peroxiredoxin
– Mn-superoxide dismutase
– P53
• Immmunocomplessi– SCCA-IgM
– AFP-IgM
– DCP-IgM
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Marcatori associati ad acidi nucleici
• mRNA– Specific marker mRNA (PSA, AFP, CEA, …)
– Telomerase reverse transcriptase mRNA
– TGF-b1 mRNA
– IGF-II mRNA
– ….
• DNA– Circulating cell-free DNA
• Epigenetic changes– promoter hypermethylation of p16, p15, RASSF1A, …
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Uso di nicchia, metodi non standardizzati
Di grande interesse; in attesa di validazione
2010 – Di quali marcatori disponiamo?
Di grande interesse; in attesa di validazione
• Marcatori quantitativamente modificati
• Marcatori qualitativamente modificati
• Marcatori di meccanismo
• Marcatori di risposta immunologica
• Marcatori associati ad acidi nucleici
Di grande interesse; in attesa di validazione
Di uso routinario
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2010 – Di quali marcatori disponiamo?
• Marcatori quantitativamente modificatiDi uso routinario
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Che ruoli possono avere i biomarcatori
quantitativamente modificati (marcatori
tumorali classici) nei pazienti con
metastasi a partenza ignota accertate o
sospette?
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Metastasi a partenza ignotaPossibili ruoli dei marcatori
• Diagnosi di tumore (sono metastasi)?
• Diagnosi di sede di origine
• Monitoraggio terapia
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• I livelli circolanti dei marcatori correntemente utilizzati sono proporzionali alla quantità di tumore
• I marcatori sono frequentemente elevati negli stadi avanzati
• In caso di malattia metastatica sono attesi valori elevati di marcatore, non compatibili in genere con malattia benigna
Diagnosi di tumore (sono metastasi)? Razionale
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CA 125 pretrattamento - Rapporto con lo stadioRevisione di 21 lavori (1041 casi, cutoff 35 U/ml)
pazienti tutti I II III IV
esaminati 1042 254 90 529 169
no. CA 125 pos 837 103 77 492 165
% CA 125 pos 80% 41% 85% 93% 97%
Stadio FIGO
Ca125 - Sensibilità in relazione allo stadio
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Diagnosi di tumore (sono metastasi)?
• Il problema dei falsi positivi
• Il rischio dei falsi negativi
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Falsi positivi
• Cause analitiche
• Cause cliniche
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Cause analitiche di falsi positivi HAMA (Human Anti-Mouse Antibodies)
• presenti in soggetti cui sono stati somministrati anticorpi monoclonali (MAb) (immunoscintigrafia, radio-immunoterapia)
• presenti (raramente ed in concentrazioni basse) anche in soggetti normali non trattati con MAb
• possono generare interferenze in vitro in dosaggi immunometrici che usano MAb
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Interference by human anti iso- or allotypic Abs
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Interferenze da anticorpi umani anti-immunoglobuline murine (HAMA)
Tipo di interferenza
MeccanismoSpecificità della
interferenzaRimedio
Falso positivoPonte fra i due monoclonali del kit
Possibili interferenze crociate con altri monoclonali
Aggiunta al campione o ai reattivi di siero o Ig murine
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Quando si prevedono interventi diagnostici o terapeutici con anticorpi monoclonali (MAb) è necessario:• considerare il rischio di perdere l’informazione fornita dal
marker per un periodo che va da pochi mesi ad oltre un anno dall’ultima somministrazione di MAb;
• utilizzare per il dosaggio dei marcatori kit protetti per gli HAMA (addizionati di immunoglobuline o siero murino) e con architettura a due steps;
• dosare il tasso di HAMA o conservare il sangue per questa indagine (il grado di interferenza è proporzionale alla concentrazione di HAMA).
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Cause analitiche di falsi positiviL’emolisi del campione
NSE
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Falsi positivi
• Cause analitiche
• Cause cliniche
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Condizioni non neoplastiche responsabili
di incrementi dei biomarcatori
• Eventi fisiologici e abitudini voluttuarie
• Patologie non tumorali
• Manovre diagnostiche
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Cause diverse di incrementi non specifici dei marcatori
Eventi fisiologici ed abitudini di vita
CONDIZIONE MARKER
Gravidanza AFP, HCG, MCA, CA125, TPA, TG
Ciclo mestruale CA125
Attività sessuale PSA
Fumo CEA, TPA, TG, SCC
Alcool CEA, TPA, Ferritina, SCC
Attività sportiva pesante PSA
Uso della bicicletta PSA
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Cause cliniche di incrementi non specifici del marcatori
Malattie benigne (1)CONDIZIONE MARKER
Cirrosi epaticaCEA, TPA, TPS, Cyfra21.1, CA19.9, CA50, CA15.3, CA125, MCA
Epatite acuta CA19.9, CA15.3, CA125
Pancreatite acuta CA19.9
Pancreatite cronica CA19.9, CA50, CA125Ipertrofia prostatica benigna PSA, PAPIschemia prostatica PSA, PAPProstatite PSA, PAPRitenzione urinaria PSA, PAPEndometriosi CA125Flogosi peritoneale CA125Polmonite CA125Pleurite CA125Malattie tiroidee TGInfarto cerebrale NSEDanni del SNC S100Psoriasi SCC
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Cause Cliniche di incrementi non specifici del marcatori
Malattie benigne (2)
CONDIZIONE MARKER
ItteroCEA, TPA, ferritina, CA15.3, CA19.9, CA50, MCA, Cyfra21.1
Malattie respiratorie croniche CEA, TPA, Cyfra21.1
Insufficienza renale cronica CEA, CA5., SCC, CA125, TPA, TG, NSE
Malattie reumatiche CA19.9
Diabete CA19.9, CA50
Insufficienza cardiaca congestizia CA125
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Agobiopsia tiroidea TG (+)
Traumatismo chirurgico TPA (+)
Traumatismo chirurgico sul peritoneo CA125 (+)
Cardiochirurgia con circ. extracorporea PSA (+)
Finasteride PSA (-)
Inibitori pompa protonica CgA (+)
Statine PSA (-/+)
G-CSF CA15.3 (+)
Variazioni non specifiche dei marcatoriCause iatrogene
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Falsi positivi …
... quanto positivi ?
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Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali
• Ca19.9
• Ca125
• PSA
• CgA
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● Ca19.9
• Ittero• Pancreatite• Epatite acuta• Epatopatie croniche• Malattie reumatiche• Diabete• Fibrosi cistica
Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali
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BR Osswald et al, Disease Markers 1993; 11: 275-278
Relationship between bilirubin and CA19.9 levels
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Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali
Ca125
• Mestruazione
• Gravidanza
• Iperstimolaz. Ovarica
• Endometriosi
• Flogosi pelvica
• S. di Meigs
• Malattie pleuriche
• Epatopatia (ascite)
• Chirurgia sull’adome
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Cause non tumorali di incremento del CA125
Mestruazione 10-35 65Gravidanza 15-20 2400Iperstimolaz. Ovarica 56-1/1 669Endometriosi 17-63 690Flogosi pelvica 33-56 550S. di Meigs 3/3 >1000Malattie pleuriche 13-21 270Epatopatia (ascite) 100 1837
Causa % di positività riportate
valori massimiriportati (&)
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CA 125 e chirurgia addominaleVariazioni postoperatorie (a 5-7 giorni)
casi riduzione stabile aumento
ca. ovaio 50 28 (56%) 13 (26%) 9 (18%)
ca. utero 60 6 (10%) 36 (60%) 18 (30%)
ca. colon retto 20 0 5 (25%) 15 (75%)
patol. ginecologica 60 6 (10%) 49 (67%) 14 (23%)benigna
CA 125
(Yedema CA et al., Eur J Cancer, 1993)
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La normalizzazione dei livelli di CA 125 può
richiedere tempi lunghi nel caso di valori
preoperatori elevati.
CA 125Clearance lenta ( emivita 6 gg)
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• Possibile in percentuali variabili di casi
• Dipendente dal traumatismo sul peritoneo
• Indipendente dalla patologia (ginecologica o no, maligna o no)
• Valore massimo raggiunto a distanza variabile (5-28 gg)
• Ritorno a valori “basali” lento (da 3 settimane a > 3 mesi)
CA 125. Incremento spurio postoperatorio
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Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali
PSA
• Prostatite
• Biopsia prostatica recente
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Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali
Cromogranina A
• Inibitori della pompa protonica
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Diagnosi di tumore (sono metastasi)?
• Il problema dei falsi positivi
• Il rischio dei falsi negativi
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Falsi negativi
• Cause analitiche
• Cause cliniche
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Cause analitiche di falsi negativiHAMA (Human Anti-Mouse Antibodies)
• presenti in soggetti cui sono stati somministrati anticorpi monoclonali (MAb) (immunoscintigrafia, radio-immunoterapia)
• presenti (raramente ed in concentrazioni basse) anche in soggetti normali non trattati con MAb
• possono generare interferenze in vitro in dosaggi immunometrici che usano MAb
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Interference by human anti idiotype Abs
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Interferenze da anticorpi umani anti-immunoglobuline murine (HAMA)
Tipo di interferenza
MeccanismoSpecificità della
interferenzaRimedio
Falso negativoInterferenza sterica con il sito di legame
Specifica per il monoclonale iniettato
Utilizzo di dosaggi a due step
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L’effetto gancio: un’importante causa di falsi negativi
In campioni con concentrazioni estremamente elevate di antigene possono essere riscontrati livelli falsamente bassi dello stesso
• Dovuto a meccanismi complessi non ancora del tutto chiariti (effetto prozona, macro-aggregati micellari, …)
• Si può verificare più frequentemente in metodi di dosaggio immunometrico tipo “sandwich”
• Meno probabile con metodi a due incubazioni (la fase di lavaggio elimina l’eccesso di antigene presente nel campione)
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Potenziali cause di falsi negativi: l’effetto gancio
valore verovalore apparente
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L’effetto gancio: Strategia consigliata
• Utilizzare possibilmente metodi a due incubazioni
• Registrare sempre notizie cliniche essenziali alla valutazione della plausibilità clinica del dato
• Se un risultato è incongruente con la situazione clinica ridosare il campione dopo diluizione. (Se esiste un effetto gancio, diluendo si nota un incremento anziché un’ulteriore diluizione dei livelli di antigene)
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Falsi negativi
• Cause analitiche
• Cause cliniche
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Il rischio dei falsi negativi
• I marcatori non hanno un valore predittivo negativo assoluto
• Livelli normali di un marcatore non escludono la presenza della neoplasia che abitualemente esprime quel marcatore.
Eccezione: PSA
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Staging del tumore primitivo Scintigrafia ossea vs. PSA
(521 pazienti MO, 71 M1)
(Chybowsky et al., 1991)
Scintigrafia ossea
< 4 4 - 10 > 10
89 118 314(17%) (22%) (61%)
0 0 71(100%)
PSA (ng/mL)
negativa
positiva
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Ca prostatico avanzato con PSA nei limiti di norma
976 casi (stadio C e D)
8 casi (0.8%) con PSA nei limiti 6 adenoca. moderatamente differenziati 1 small cell 1 cribriformetutti con IIC negativa con anticorpi monoclonali anti PSA
(JE Oesterling et al., J Urol 1993)
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Metastasi a partenza ignotaPossibili ruoli dei marcatori
• Diagnosi di tumore (sono metastasi)?
• Diagnosi di sede di origine
• Monitoraggio terapia
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Ricerca sede di origine di metastasi
• Le metastasi multiple (in particolare quelle epatiche) sono spesso causa di elevazione dei livelli ematici di numerosi marcatori (mucine, CEA, citocheratine, ……)
• L’uso dei marcatori può essere utile solo nei tumori secernenti marcatori organo specifici
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Classificazione secondo specificità tissutale
• Biomarcatori con elevata specificità d’organo
• Biomarcatori che sono espressione di un dato tipo cellulare, ma non necessariamente dell'organo dove quel tipo cellulare è prevalente
• Biomarcatori che sono espressi in modo quantitativamente prevalente da neoplasie di un dato tipo istologico
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Marcatori con elevata specificità d’organo
Biomarcatore
• TG
• PSA
• hCG
Organo o tessuto
• Tiroide
• Prostata
• Sinciziotrofoblasto
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Biomarcatori espressi da un dato tipo cellulare, ma non solo dell'organo dove quel tipo cellulare è prevalente
• Calcitonina
• NSE
• Cromogranina A
• Serotonina e metaboliti
• Catecolamine e metaboliti
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Calcitonina
• Carcinoma midollare della tiroide
• Carcinoidi
• Tumori endocrini del tubo digerente
• Tumore a piccole cellule del polmone
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NSE
• Tumore a piccole cellule del polmone• Tumori neuroendocrini• Neuroblastoma• Tumore di Wilms• Melanoma• Linfomi• Teratomi• Timoma
![Page 65: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/65.jpg)
− Cromogranina A
− Serotonina e metaboliti
− Catecolamine e metaboliti
• Tumori neuroendocrini
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Marcatori associati in modo quantitativamente prevalente ad un dato tipo istologico
Carcinomi di tipo squamoso
• SCC
• TPA
• Cyfra21.1
• TPS
• TPAcyk
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Marcatori associati in modo quantitativamente prevalente ad un dato tipo istologico
Adenocarcinomi
• CEA• CA19.9• CA15.3• CA27.29• MCA• CA50• altri biomarcatori mucinici
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Marcatori di tipo mucinico:specificità d’organo
marker immunogenoneoplasie frequentemente causa di incremento quando avanzate
CA 125 linee cell. di ca. ovaricoovaio, mammella, pancreas, polmone, colon-retto
CA 19.9 linee cell. di ca. del colon colon-retto, stomaco, pancreas, ovaio
CA 15.3 meta. di ca. mammario e HMFGM mammella, ovaio, polmone, pancreas
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Metastasi a partenza ignota
consenso neoplasia marcatore problemi
alto ca. testicolo hCG -
ca. prostatico PSA -
ca. tiroide (differenziato) hTG -
carcinoide cromogranina A, amine e metaboliti
identificazione approssimativa della sede di origine
medio ca. tiroide (midollare) hCT
ca. a piccole cellule del polmone
NSE
basso - - -
possibile produzione da altre neoplasie neuroendocrine
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Metastasi a partenza ignotaPossibili ruoli dei marcatori
• Diagnosi di tumore (sono metastasi)?
• Diagnosi di sede di origine
• Monitoraggio terapia
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Obiettivo
Monitoraggio ed aggiustamento tempestivo della strategia terapeutica
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Come monitorare attività ed efficacia con i biomarcatori ?
1. Danno indicazioni generiche, indipendenti dal tipo di terapia instaurato
2. Sono utili soprattutto nel caso di malattia non misurale
3. Sono meglio associati alla non-risposta (85-90%) che alla risposta (70%)
4. Esistono indicazioni all’utilizzo routinario solo per poche neoplasie
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Consenso Neoplasia Marcatori
Alto Ca. a cellule germinali hCG, AFP
Medio Ca. Prostata PSA
Ca. Ovaio Ca125
Ca. Colon-retto CEA
Ca. Mammella Ca15.3
Metastasi a partenza ignota Marker elevati all’esordio
Monitoraggio terapia per la malattia avanzata
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Unknown Primary Tumors
Are serum markers helpful?
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Take-home message
• Le evidenze disponibili non sono sufficiente a formulare raccomandazioni evidence-based
• La diagnosi di malattia disseminata non si bsa sui biomarcatori. Alcuni biomarcatori possono essere di aiuto per orientare il percorso diagnostico
• Solo pochi marcatori, altamente specifici per organo, possono orientare verso la sede di origine (da questi sono esclusi i marcatori mucinici)
• Anche quando la sede di partenza rimane ignota, la determinazione di marcatori è utile per disporre di uno strumento di monitoraggio della risposta alla terapia
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![Page 77: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/77.jpg)
![Page 78: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/78.jpg)
![Page 79: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/79.jpg)
Situazioni fisiologiche in grado di modificare i livelli di Cromogranina A
Stress
Attività fisica intensa
Gravidanza
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Consenso Neoplasia Marcatori
Alto Ca. a cellule germinali hCG, AFP
Medio Ca. Prostata PSA
Ca. Ovaio Ca125
Ca. Colon-retto CEA
Ca. Mammella Ca15.3
Metastasi a partenza ignota Marker elevati all’esordio
Monitoraggio terapia per la malattia avanzata
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Situazioni non neoplastiche in grado di modificare i livelli di Cromogranina A
Situazioni non neoplastiche in grado di modificare i livelli di Cromogranina A
Ipertensione essenziale Insufficienza renale cronica Morbo di Parkinson Gastrite cronica atrofica Malattie infiammatorie dell’intestino Epatopatia cronica
Ipertensione essenziale Insufficienza renale cronica Morbo di Parkinson Gastrite cronica atrofica Malattie infiammatorie dell’intestino Epatopatia cronica
![Page 82: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/82.jpg)
Farmaci in grado di modificare i livelli di Cromogranina A
Farmaci in grado di modificare i livelli di Cromogranina A
Diminuzione Antagonisti dei canali del calcio (verapramil) Agenti bloccanti gangliari (trimethaphan) . . . .
Aumento Inibitori della pompa protonica Vasodilatatori (amilonitrito) Tiramina . . . .
Diminuzione Antagonisti dei canali del calcio (verapramil) Agenti bloccanti gangliari (trimethaphan) . . . .
Aumento Inibitori della pompa protonica Vasodilatatori (amilonitrito) Tiramina . . . .
![Page 83: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/83.jpg)
Classificazione ad orientamento clinico
Biomarcatori nei tumori neuroendocrini Biomarcatori nei tumori neuroendocrini
![Page 84: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/84.jpg)
Tumori neuroendocrini e biomarcatori Tumori neuroendocrini e biomarcatori
Sostanze (peptidi, ormoni, amine) che, in genere, danno origine a sindromi clinicheSostanze (peptidi, ormoni, amine) che, in genere, danno origine a sindromi cliniche
Biomarcatori tipo-specifici(specifici di un dato tipo di neoplasia neuroendocrina)Biomarcatori tipo-specifici(specifici di un dato tipo di neoplasia neuroendocrina)
Biomarcatori non tipo-specifici(biomarcatori generici di neoplasia neuroendocrina)Biomarcatori non tipo-specifici(biomarcatori generici di neoplasia neuroendocrina)
Sostanze in genere non correlate ad alcun quadro sintomatologico notoSostanze in genere non correlate ad alcun quadro sintomatologico noto
![Page 85: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/85.jpg)
Produzione e rilascio variano in modo consistente in relazione al tipo cellulare (oltre 60) ed alla sede della neoplasia (oltre 15)
Produzione e rilascio variano in modo consistente in relazione al tipo cellulare (oltre 60) ed alla sede della neoplasia (oltre 15)
Biomarcatori tipo-specificiBiomarcatori tipo-specifici
Sono molto numerosiSono molto numerosi
La scelta del tipo di marcatore da cercare è guidata dalla sede e dalla sintomatologiaLa scelta del tipo di marcatore da cercare è guidata dalla sede e dalla sintomatologia
Alcuni sono raccomandati per le specifiche neoplasie da linee guida internazionaliAlcuni sono raccomandati per le specifiche neoplasie da linee guida internazionali
![Page 86: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/86.jpg)
• insulina • gastrina• glucagone• VIP• somatostatina• pancreatic polipeptide• ACTH, GFR
• GEPs (insulinoma)• GEPs (gastrinomas)• GEPs (glucagonoma)• GEPs (VIPomas)• GEPs (somatostatinoma)• GEPs (Ppomas)• rare functioning NETs
biomarcatori tipo-specificibiomarcatori tipo-specifici
Nordic NE Tumour Group 2004, Consensus Report 2004, NACB 2005, UKNETwork 2005, ENETS 2006, NCCN 2007
![Page 87: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/87.jpg)
Biomarcatori tipo-specifici
Punti critici
Biomarcatori tipo-specifici
Punti criticiLe casistiche sono spesso troppo disomogenee per raggiungere un buon grado di evidenza per ciascun biomarcatore
Le casistiche sono spesso troppo disomogenee per raggiungere un buon grado di evidenza per ciascun biomarcatore
I metodi di dosaggio sono poco standardizzati ed eseguiti troppo sporadicamente per fornire risultati generalizzabili
I metodi di dosaggio sono poco standardizzati ed eseguiti troppo sporadicamente per fornire risultati generalizzabili
Circa 1/3 di tumori neuroendocrini non producono e/o rilasciano sostanze che inducono sintomi specifici (silenti)
Circa 1/3 di tumori neuroendocrini non producono e/o rilasciano sostanze che inducono sintomi specifici (silenti)
![Page 88: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/88.jpg)
Biomarcatori “non” tipo specifici
• Associati genericamente alla origine “neuroendocrina” della neoplasia
• Associati spesso alla quantità di neoplasia presente
• Misurabili anche in neoplasie silenti
![Page 89: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/89.jpg)
• non sono in grado di distinguere i diversi sottotipi di NETs
• i biomarcatori non sono specifici: valori elevati sono stati documentati in pazienti con patologie benigne o per cause iatrogene
specificità e sensibilità molto variabili
Biomarcatori “non” tipo specificiPunti critici
![Page 90: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/90.jpg)
Possibili candidatiPossibili candidati
Biomarcatori “non” tipo specifici
• Cromogranina A
• PP
• hCG-
• NSE
![Page 91: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/91.jpg)
![Page 92: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/92.jpg)
Distribuzione del PSAin soggetti con cancro prostatico
(JF Myrtle,1986)
0.0 - 4.0 4.1 - 10.0 10.1 - 40.0 > 40.1
A 37% 33% 19% 11%
B 29% 21% 20% 30%
C 19% 9% 23% 49%
D 12% 9% 20% 59%
PSA ng/mLstadio
![Page 93: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/93.jpg)
![Page 94: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/94.jpg)
Biomarcatori di meccanismo
• Il problema dei falsi positivi
![Page 95: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/95.jpg)
Tumor bulk related biomakers
Expression and release by diverse body compartments – Clinical meaning
vs
Angiogenesis biomakers
![Page 96: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/96.jpg)
Tumor bulk related biomakers
• Expression and release by the tumour:
– Meaningful increase (signal)
• Expression and release by the other cells/tissues other that the tumour
– Spurious increases (noise)
Expression and release by diverse body compartments – Clinical meaning
![Page 97: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/97.jpg)
Angiogenesis biomakers
• Expression and release by the tumour:
– Meaningful increase (signal 1)
• Expression and release by the other cells/tissues other that the tumour
– Possible meaningful increases (signal 2)
Expression and release by diverse body compartments – Clinical meaning
![Page 98: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/98.jpg)
Biomarcatori in oncologia
• Definizione
• Interpretazione del referto
• Indicazioni all’uso clinico
![Page 99: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/99.jpg)
Biomarcatori in oncologia
• Interpretazione del referto • Sono ugualmente efficaci in tutte le
fasi della malattia?
• L’effetto della prevalenza
![Page 100: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/100.jpg)
FNFN
FPFPVNVN
VPVP
VPVP
VNVN FPFP
FNFN
Situazione idealeSituazione ideale
Situazione realeSituazione realeCut-offCut-off
![Page 101: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/101.jpg)
Limiti di accuratezza diagnostica
• Sensibilità
• Valore predittivo
In uno scenario reale è importante distinguere fra …
… tenendo in considerazione la prevalenza della malattia
![Page 102: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/102.jpg)
Veri positiviSS =
Veri positivi + Falsi negativi (totale dei malati)
Veri positiviSS =
Veri positivi + Falsi negativi (totale dei malati)
Sensibilità vs. Valore Predittivo Positivo
![Page 103: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/103.jpg)
Sensibilità
Indica la probabilità che un paziente
con tumore abbia il marker positivo
• dipende dalle performances
diagnostiche del marker
![Page 104: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/104.jpg)
VNVN
VPVPFNFN
FPFP
Cut-offCut-off
VPVP
VNVN FPFP
FNFN
Effetto della prevalenzasulla sensibilità
Effetto della prevalenzasulla sensibilità
![Page 105: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/105.jpg)
Veri positiviVPP =
Veri positivi + Falsi positivi (totale dei positivi)
Veri positiviVPP =
Veri positivi + Falsi positivi (totale dei positivi)
Sensibilità vs. Valore Predittivo Positivo
![Page 106: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/106.jpg)
Valore Predittivo Positivo
Indica la probabilità che una persona con marker positivo abbia effettivamente un tumore
• dipende dalle performances diagnostiche del marker
• dipende dalle caratteristiche della popolazione esaminata
![Page 107: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/107.jpg)
VNVN
VPVPFNFN
FPFP
Cut-offCut-off
VPVP
VNVN FPFP
FNFN
Effetto della prevalenza sulvalore predittivo positivo
Effetto della prevalenza sulvalore predittivo positivo
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Sensibilità vs. Valore Predittivo
Situazione 1: Diagnosi di ricaduta dopo il trattamento del tumore primitivo
• sensibilità: 80% specificità: 90%
• soggetti esaminati: 100
• probabilità di ricaduta: 50/100
• malati attesi nel campione: 50
![Page 109: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/109.jpg)
Diagnosi di ricaduta dopo la terapia primaria
si no
+ 40 (VP) 5 (FP)
- 10 (FN) 45 (VN)
markercancro
VP 40VP + FP 40 + 5
VN 45VN + FN 45 + 10
VPP=
VPN=
=
=
=
=
0.89
0.82
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Sensibilità vs. Valore Predittivo
•Situazione 2: Screening di tumore nella popolazione generale
• sensibilità: 80% specificità: 90%
• soggetti esaminati: 100.000
• probabilità del tumore: 50/100.000
• malati attesi nel campione: 50
![Page 111: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/111.jpg)
Screening di popolazione asintomatica
si no
+ 40 (VP) 9995 (FP)
- 10 (FN) 89955 (VN)
markercancro
VP 40VP + FP 40 + 9995
VN 89955VN + FN 89955 + 10
VPP= = = 0.004
VPN= = = 0.999
![Page 112: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/112.jpg)
Biomarcatori in oncologia
• Definizione
• Interpretazione del referto
• Indicazioni all’uso clinico
![Page 113: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/113.jpg)
3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico
3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico
Biomarcatori tradizionali
versus
Biomarcatori di angiogenesi
Biomarcatori tradizionali
versus
Biomarcatori di angiogenesi
![Page 114: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/114.jpg)
Biomarcatori tradizionali
• Produzione da parte del tumore:
– incremento significativo (segnale)
• Produzione da parte di altre cellule/tessuti:
– incrementi spuri (rumore)
Biomarcatori tradizionali
• Produzione da parte del tumore:
– incremento significativo (segnale)
• Produzione da parte di altre cellule/tessuti:
– incrementi spuri (rumore)
3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico
3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico
![Page 115: Unknown Primary Tumors Are serum markers helpful?](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bbd2b/html5/thumbnails/115.jpg)
Biomarcatori di angiogenesi
• Produzione da parte del tumore:
– incremento significativo (segnale 1)
• Produzione da parte di altre cellule/tessuti:
– incremento significativo (segnale 2)
Biomarcatori di angiogenesi
• Produzione da parte del tumore:
– incremento significativo (segnale 1)
• Produzione da parte di altre cellule/tessuti:
– incremento significativo (segnale 2)
3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico
3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico