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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO - USP
Instituto de Química de São Carlos - IQSC
Grupo de Química Medicinal do IQSC/USP
O problema combinatório da síntese de moléculas pequenas
(www.kuninyi.de)
PARÂMETROS
FÍSICO-QUÍMICOS
BANCO DE
DADOS &
TABELAS
DE CONEXÕES
ENZIMAS
CÉLULAS
NCE
Química Medicinal:o desafio de identificar novas
entidades químicas bioativas (NCE) com propriedades qualificadas
QSPR
LBVSSBVS
SISTEMA +AÇÃO
PERTURBAÇÃO
QSAR
PARÂMETRO
BIOLÓGICO
log 1/C, Km, RBR
DESCRIÇÃO
EFEITO
FARMACOLÓGICO
log P, π
σ, Es,
SUBESTRUTURAS
(Montanari et al. Quim. Nova 1995; Anal. Chim. Acta 2000; J. Chromatogr. A 2006; Chem. Bio. 2006; Andricopulo e Montanari Mini-Rev. Med. Chem. 2005)
Química Medicinal:Integração com a quiminformática
SAR/SPR
HTS
Bancos de dadosquímica combinatória
produtos naturais
Descoberta,identificação,
validação
Coleções
Virtuais
&
Reais
Modelos in silico(afinidade/potência/ADME)Viabilidade sintética
Ensaio farmacológico
Quiminformática
FármacoLigantesAlvo
biológicomolécula
matriz
Descoberta eDesenvolvi-
mento
Identificaçãoe otimização
Estudos clínicos
Aprovação
Biologia Molecular
Bioinformática
Estudos pré-clínicos
(Montanari et al. Quim. Nova 2002; Anal. Chim. Acta 2005)
Integração de Tecnologias
Ensaio virtual
Navegação do
espaço químico
1D
2D3D
ColigativasEstereodinâmica
Estereoeletrônica
InteraçãoLigante-receptor
Moléculas sociaisBancos de dados
Ro3
Raios X (PDB)
Mapeamento do receptorDocagem
Hipótesefarmacofórica
Clonagem,
Expressão,
Isolamento,
Purificação
(Gaudio e Montanari J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002Montanari et al. Bioorg. Med. Chem. 2008)
(Montanari et al. Eur. J. Med. Chem. 2008)
QSAR 2D e 3DMM SAR
Ligante-
similar
Fármaco-
similar
Fármaco
Espaço
químico-
biológico.
PD & PK
otimizadas
Cinética
Enzimática
(MOA)
Síntese/
Isolamento
FármacoLigantesValidaçãodo alvo
MatrizesPesquisa Clínica
Aprovação
Ensaio Calorimétrico
(MOA/Assinatura TD)
Termodinâmica
(MOB)(Montanari, et al. J. Med. Chem. 2000; Andricopulo, Polikarpov, Montanari, Burger’s MedChem 2010)
Descoberta de novos agentes quimioterápicos por
integração de tecnologias
SELEÇÃO
(nosso sistema)
• Coleção de substâncias
• (DOCAGEM, PCA, SIMCA, ANN, RANDOM FOREST)
• Agrupamento (SIMILARIDADE, HCA)
• Modelos DMPK: Solubilidade, Absorção, Metabolismo, BBB, Toxidez (GRID/VolSurf)
• QSAR 2D e 3D (CoMFA/CoMSIA/HQSAR/ROCS)
• Assinatura molecular
2.000.000
20
Fragmento-similar
Ligante-similar
Fármaco-similar
Efi
ciê
nc
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o l
igan
te a
o
nív
el
atô
mic
o-m
ole
cu
lar
Coleção de substâncias
ZINC, Produtos Naturais (in-home DB)
F
i
l
t
e
r
1. MM
2. Lig.-H
3. Rotação
4. NHOH
5. ClogP
Banco de dados filtrado
1. 2D 3D
2. Ad H/Carga
3. Conformeros
O
m
e
g
a
Conformeros
Docagem de
corpo rígidoF
r
e
d
Inibidores
conhecidos
30-60% melhores
pontuados
Alvo
3D
(Glide)
F
L
E
x
-
X
A
-
d
o
c
k
Análise pós-docagem
M1
P1
P2 P3
P4
P5
Candidatos a fármacos
Ensaio
Bioquímico
Ensaio Celular
30-60% melhores
pontuados
Seletivi-
dade
8
Past funding sources
Optimization of tripanosomatide agents by integrating in silico, biocalorimetricand cell-based assays (2011-2013).
In silico and cell-based assays to identify new therapeutic alternatives to theprostate cancer (2011-2013).
Development of a bioproduc with high affinity for the Trypanosoma cruziGAPDH (2009-2011).
Design of new trypanosomicide compounds (2005-2009).
INCT: Pharmaceutical Innovation (2008-2013).
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Current funding sources
Thematic project - Molecular design, synthesis and trypanocidal activity ofcruzain reversible covalent inhibitors.
Molecular Design, Synthesis, Structural Biology, and Biological Evaluation ofReversible Covalent Inhibitors for the treatment of Visceral Leishmaniasis.
Molecular Design of Cruzain Reversible Covalent Inhi bitors
In silico and in vitro assays to identify new cathepsins inhibitors with anticanceractivity.
INFRASTRUCTURE
NCE
Modular structure of NEQUIMED
13
Fabiana RosiniTécnica
Dr. Josmar RochaPosdoc
Willian FernadesAluno de
doutorado
Geraldo SartoriAluno de
doutorado
Cristhian CamiloAluno de
doutorado
Igor ProkopczykAluno de
doutorado
Jean RibeiroAluno de
doutorado
Daiane TesukaAluna de mestrado
Erika MeñacaAluna de
doutorado
Daniel GedderAluno de
doutorado
Karen RangelAluna de mestrado
Marta SaidelAluna de mestrado
José Carlos Quilles Júnior
Aluno de doutorado
Lucas TrevelinAluno demestrado
Elisa CastañedaAluna de mestrado
Alunos de GraduaçãoCarlos H. Kruk, Letícia Martinelli, Júlio C. S. Filho
Aluna de Doutorado Visitante UnBNádia Melo
Helton WiggersAluno de
doutoradoMaria GorettiPos-doc Fábio Molfetta
Pos-doc
Anderson ZottisPos-doc
Cesar A. KurohaneAluno de mestrado
Irwin Alexander Patiño Linares
Mestrado
Renato BauabAluno de mestrado
Emanuella FonsecaAluna de mestrado
Renato Ferreira
de Freitas
Aluno de
doutorado
Fabyana Aparecida Soares
Mestrado
Juliana CheleskiDoutorado
Ricardo Goulart Mestrado
Rosivaldo BorgesPos-doc
Karen SantosDoutorado
Adriana SantoroMestrado
Elisangela CostaDoutorado Sanduíche Universidade do Porto
Peter KennyPesquisador
visitante
Hugo KubinyiPesquisador
visitante
Tony BeezerPesquisador
visitante
John LadburyPesquisador
visitante
Barry SharplessPesquisador
visitante
Antonio BurtolosoFCFRP/USP
Sérgio de Albuquerque
FCFRP/USP
João Santana da Silva
FMRP/USP
James MckerrowUCSD
Charles LaughtonUniversity of Nottingham
Jonas EmsleyUniversity of Nottingham
Barrie KellamUniversity of Nottingham
Brasil
Prof. Adriano AndricopuloLAQMED/CBME/IF/USP-São Carlos
Prof. Anderson C. GaudioUFES
Prof. Glaucius Oliva CBME/IF/USP-São Carlos
Prof. Igor PolikarpovIF/USP-São Carlos
Profa. Izabel Jardim UNICAMP
Profa. Maria C. NonatoFF/USP-RPUNICAMP
Profa. Maria Fátima G.F.da SilvaDQ/UFSCar
Profa. Mônica PuppoFF-USP/RP
Prof. Paulo C. VieiraDQ/UFSCar
Profa. Quezia CassUFSCar
Prof. Pedro VolpeUNICAMP
Prof. Roy BrunsUNICAMP
Dra. Solange CastroFiocruz-RJ
Profa. Vanderlan BolzaniUNESP
Prof. Vitor F. FerreiraIQ/UFF
Dr. Peter GoodfordUniversity of Oxford
USDr. Tudor Oprea
University of New Mexico
Arábia SauditaProf. H. Y. Aboul-Enein
King FaisalSpecialist Hospital
ItáliaDr. Gabrielle CrucianiUniversity of Perugia
48 papers published9 book chapters
Química Medicinal: Métodos e Fundamentos em Planejamento de Fármacos - Edusp