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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
T E S I S
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
ESPECIALISTA EN ONCOLOGIA MÉDICA
PRESENTA:
DR. JOSE ANTONIO ACEVEDO DELGADO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
CURSO DE ESPECIALIDAD EN ONCOLOGIA MÉDICA
FACTORES PRONÓSTICOS DE METÁSTASIS CEREBRALES
EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRIPLE
NEGATIVO ESTADIO III
DRA. CYNTHIA MAYTE VILLARREAL GARZA TUTOR DE TESIS
CO. TUTUTOR DE TESIS
PhD. FABIOLA BERENICE BÁEZ REVUELTAS
DR. FERNANDO ULISES LARA MEDINA PROFESOR TITULAR DEL CURSO
MÉXICO, D.F. 2013
D. en C. JUAN MANUEL MEJÍA ARANGURÉ
CO-TUTOR: M en C. MANUEL C. ORTEGA ALVAREZ
2
IV. ÍNDICE
I. PORTADA……………………………………………………………………………….1
IV. ÍNDICE………………………………………………………….………………………2
V. RESUMEN Y PALABRAS CLAVE……………………….……………………........4
VI. INTRODUCCIÓN……………………………….…………………………………..…6
VII. MARCO TEÓRICO……………………………………….…………………………..6
VIII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
a) Pregunta de Investigación……………………….……………………….....9
IX. OBJETIVOS.
a) Generales……………………………………………………………………..10
b) Específicos…………………………………………………………….……..10
XII. MATERIAL Y MÉTODOS
a) Diseño del Estudio…………………………………….…………………….11
c) Métodos….…………………………………………………………….……...11
d) Análisis Estadístico………………………………………………………...12
XIII. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE LOS DATOS
a) Análisis Descriptivo...……………………………………..………………..13
b) Análisis Comparativo ………………………..…………….….…………..14
c) Supervivencia a Recurrencia ……………………………………………..15
d) Supervivencia a recurrencia en SNC…………………………….………16
e) Supervivencia Global……………………………………...………………..17
f) Supervivencia libre de progresión……………………….……………….18
e) Supervivencia despues de la recurrencia a SNC………….…………..19
3
XIV. DISCUSIÓN……………………………………………………….………………..24
XVI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS……………………………….…………....33
4
V. RESUMEN
Antecedentes: El grupo de pacientes con CMTN, tiene un alto riesgo de metástasis
cerebrales, No existen factores pronósticos bien establecidos para el desarrollo de
metástasis cerebrales
Objetivo: Determinar los factores pronósticos para metástasis cerebrales en pacientes con
Cáncer de Mama Triple negativo etapa clínica III en el Instituto Nacional de Cancerología
México.
Material y Métodos: Análisis retrospectivo a partir del 2007 – 2011, con un total de 289
pacientes con CMTN del Instituto Nacional de Cancerología México. Se identificaron las
variables demográficas de las pacientes como factores pronóstico para desarrollar
metástasis cerebrales. El análisis estadístico se realizo con apoyo de SAS. Se realizo un
análisis descriptivo de la muestra y posteriormente un análisis comparativo entre las
pacientes que tuvieron recurrencia a SNC y aquellas sin metástasis cerebrales. Con el
modelo de regresión Cox se realizo un análisis de supervivencia. Se analizó el tiempo desde
recurrencia a recurrencia a SNC. Por último los factores determinantes en la muerte del
paciente.
Resultados: Despues de un seguimiento de 24 meses, 43 pacientes desarrollaron metástasis
en SNC (22%); la edad media de recurrencia a SNC es de 46 años. Los factores predictivos
para desarrollo de metástasis en SNC que se encontraron son: Ca 15.3 ( p.=0.007 Estimador
α = 0.05). Respuesta patológica completa (p= 0.049) y finalmente el entre menor es el
tiempo a la recurrencia mayor probabilidad de desarrollar metástasis en SNC. (p=0.001).
Despues de presentar recurrencia sistémica, los factores pronósticos para recurrencia en
SNC son: Ca 15.3 (p=0.007), uso de quimioterapia neoadyuvante con agentes platinados
(p=0.075) y el mismo efecto en el tiempo a la recurrencia (p=0.001). Los factores
determinantes de muerte encontrados son: Alto grado de diferenciación, infiltración a la
dermis, cáncer de mama inflamatorio, uso de carboplatino y RT a holocraneo.
Conclusiones: Pacientes con CMNT en etapa clínica III, tienen un alto riesgo de
desarrollar metástasis cerebrales, nuestro estudio identifico dos factores pronósticos no
descritos anteriormente. Es en este grupo de paciente donde se deben orientar las estrategias
de prevención de metástasis cerebrales.
Palabras Clave: Cáncer de mama triple negativo, metástasis cerebrales, factores
pronósticos.
5
V. ABSTRACT
Background: Patients with TNBC, have high risk to develop brain metastases. Actually
there are no well establishing prognostic factors for the development of brain metastases.
Purpose: To determine the prognostic factors for brain metastases in patients with Triple
Negative Breast Cancer clinical stage III in the National Cancer Institute in Mexico.
Methods and Materials: Retrospective analysis from 2007 - 2011, with a total of 289
patients with TNBC in National Cancer Institute Mexico. We identified demographic
variables of prognostic factors for patients developing brain metastases. Statistical analysis
was performed with SAS support. We performed a descriptive analysis of the sample
followed by a comparative analysis between the patients who had CNS recurrence and
those without brain metastases. With Cox regression model was performed a survival
analysis. We analyzed the time from CNS recurrence. Finally the determining factors in the
patient's death.
Results: Among 43 patients developed CNS metastases (22%) the median follow up time
was 24 months, the average age of CNS recurrence is 46 years. Predictive factors for
development of CNS metastases that were found are: Ca 15.3 (p = 0.007 estimator α = .05).
Pathological complete response (p = 0.049) and finally the shorter the time between the
recurrence more likely to develop CNS metastases. (p = 0.001). After filing systemic
recurrence, prognostic factors for CNS recurrence are: Ca 15.3 (p = 0.007), use of
neoadjuvant chemotherapy with platinum agents (p = 0.075) and the same effect on the
time to recurrence (p = 0.001). Determinants of death found are: high degree of
differentiation, infiltration to the dermis, inflammatory breast cancer, use of carboplatin and
Radiotherapy in CNS.
Conclusions: Patients with clinical stage III WTSC, have a high risk of developing brain
metastases, our study identified two prognostic factors not described above. It is in this
group of patients which should guide prevention strategies of brain metastases.
Keywords: triple negative breast cancer, brain metastases, prognostic factors.
6
VI. INTRODUCCIÓN
En México, la tasa de mortalidad global por cáncer de mama es aproximadamente de 69.2
por cada 100,000 habitantes[1]. Durante la última década, la mortalidad por cáncer
mamario se ha incrementado en 10.9%, esto en contraste con lo observado en los países
desarrollados, en donde la mortalidad durante la última década ha disminuido [2]
. Incluso a
partir del 2006, la mortalidad por cáncer de mama en México ha superado la mortalidad por
cáncer cérvico-uterino, y representa la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y
corresponde a la segunda causa de muerte en mujeres de 30 a 54 años de edad[3] . De
acuerdo a estadísticas del GLOBOCAN, se predice que para el año 2030, 24,386 mujeres
serán diagnosticadas con cáncer de mama sólo en México y aproximadamente 9,778
morirán debido a esta enfermedad [4].
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que comprende un amplio espectro de
tumores cuyo comportamiento biológico y clínico es diverso[5]. A pesar de la existencia de
muchos factores pronósticos conocidos, sólo unos cuantos se emplean de forma rutinaria en
la clínica[6]. Los receptores de estrógeno (RE) receptores de progesterona (RP) y la sobre-
expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2neu) son de
importancia central en la toma de decisiones en la terapéutica, en la predicción de la
respuesta al tratamiento, en la determinación del patrón de recaída y pronóstico[7].
El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un término utilizado para describir un grupo
de tumores de mama biológicamente diverso que carece de expresión de receptores
hormonales y HER-2neu[8]. Actualmente, se considera de mal pronóstico y continúa
siendo un reto en el tratamiento dado que el CMTN carece de blancos terapéuticos, y a
diferencia de los tumores que expresan receptores hormonales (RH) y HER2neu, el
tratamiento pivote sigue siendo únicamente la quimioterapia[9].
VI. MARCO TEORICO
El CMTN y el subtipo basal (llamado así por su patrón de expresión semejante al de las
células epiteliales basales) comparten características clínicas, patológicas y moleculares, y
es debido a lo anterior que es frecuente que estos términos se empleen como sinónimos[10].
Sin embargo, del 10 al 20% de los CMTN exhiben un perfil genómico tipo no-basal y
aproximadamente del 15 al 40% de los tumores basales expresan RE o HER[9, 10].
Prevalencia del cáncer de mama triple negativo, características clínico-patológicas y
curso clínico de la enfermedad
De forma global, el CMTN comprende del 15 a 20% de los tumores malignos de la
mama[9] Específicamente en pacientes mexicanas, la prevalencia es más alta y se ha
estimado en una mayor proporción que corresponde a un 23.1%,[8] cifra más cercana a la
prevalencia en mujeres afroamericanas[11-13]
7
En relación a la edad, las pacientes con CMTN tienden a ser más jóvenes que sus
contrapartes, y más del 60% de los CMTN son diagnosticados antes de los 60 años[5]. Por
ejemplo, en un estudio se reportó que en el grupo de menores de 35 años, aproximadamente
el 57.1% de las pacientes tenían histología basal-like comparado contra el 25% de las
pacientes con subtipo luminal[14].
Por otro lado, la descripción morfológica de este subtipo de cáncer se caracteriza por
factores patológicos pronósticos adversos y es consistente: alto grado nuclear, cuenta
mitótica alta, escaso contenido estromal, necrosis central, un borde de invasión
agresivo[15-17]. Generalmente se presentan de forma agresiva en períodos cortos entre
mamografías de escrutinio y, al diagnóstico, se asocian con tumores grandes y con una alta
tasa de positividad en los ganglios, independientemente del tamaño tumoral[18].
El CMTN se asocia consistentemente a un riesgo mayor de recaída y muerte, que persiste
aún después del ajuste para otros factores pronósticos conocido[19, 20]. El riesgo de
recurrencia para este subgrupo es significativamente mayor que el reportado para tumores
no-TN (33.9% versus 20.4%, respectivamente, p < 0.0001)[21]. Este riesgo permanece
significativamente elevado incluso en pacientes que se presentan en estadios tempranos de
la enfermedad (T1b/T1c N0)[22, 23]
.
La naturaleza agresiva de este subgrupo de pacientes también se ha visto reflejada en el
pico de recurrencia temprano que ocurre en los primeros tres años después del diagnóstico
y en el período corto de supervivencia después de la recurrencia, en donde la mayoría de las
muertes ocurren dentro de los primeros cinco años del diagnóstico inicial.[20, 21, 23, 24] El
patrón de recurrencia en el CMTN es también distinto a los otros subtipos de cáncer de
mama, ya que tiende a originar metástasis viscerales, principalmente en cerebro y pulmón,
como primer sitio de recurrencia y tiene un menor riesgo de presentar metástasis óseas.[25,
26]
El patrón de recurrencia en el CMTN es también distinto a los otros subtipos de cáncer de
mama, ya que tiende a originar metástasis viscerales, principalmente en cerebro y pulmón,
como primer sitio de recurrencia y tiene un menor riesgo de presentar metástasis óseas[25,
26].
Metástasis cerebrales
Las metástasis cerebrales en cualquier tipo de tumores sólidos representan una
complicación tardía que compromete la supervivencia. Su incidencia se encuentra
subestimada dado que un alto porcentaje de pacientes tienen un curso asintomático.[27]
En
general, se estima que alrededor del 20-40% de los pacientes con cáncer desarrollarán
metástasis que involucran al sistema nervioso central. Las metástasis cerebrales ocurren
como un evento tardío en la progresión de distintos tipos de cáncer y se encuentran
asociadas con una disminución significativa en la supervivencia de estos pacientes[27]
.
8
Específicamente en pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de presentación de
metástasis cerebrales también va en aumento a medida que incrementa la incidencia de la
enfermedad[27, 28]. Los reportes iniciales de la proporción de pacientes con metástasis
cerebrales han reportado una frecuencia casi del 5.1% para aquéllas secundarias a cáncer de
mama, ocupando el 4to. lugar de forma global en comparación con cáncer de pulmón,
melanoma y riñón[29] En cáncer de mama, el riesgo de desarrollar metástasis cerebrales
durante el curso de la enfermedad metastásica se reporta aproximadamente en un 10% -
16%, que aumenta a más del 30% en caso de reportes de autopsia (para cualquier subtipo
histológico[30-33].
Las metástasis cerebrales generalmente tienden a presentarse de forma tardía en el curso del
cáncer de mama metastásico y se asocian generalmente con bajas tasas de supervivencia a 1
y 2 años, que se estiman en un 20% y <2%, respectivamente[34, 35].
Los factores que se han reportado asociados con un mayor riesgo de desarrollar metástasis
cerebrales en pacientes con cáncer de mama son la edad temprana al diagnóstico, cuatro o
más ganglios linfáticos positivos, alto grado nuclear y sobreexpresión de HER-2/neu.[33,
36-38] Además, varios estudios han reportado una mayor propensión de los tumores con
RH-negativos a desarrollar metástasis a sistema nervioso central (SNC) en comparación
con tumores RH-positivos[36-38]
Cáncer de mama triple negativo y riesgo de metástasis cerebrales
Particularmente en el CMTN, la proporción de pacientes que desarrollan metástasis
cerebrales (independientemente del estadio inicial de presentación) es mayor que sus
contrapartes con tumores RH positivos[39, 40]
. En el estudio de seguimiento prospectivo con
mayor número de pacientes (n=2441) para la estimación de pacientes que presentan
metástasis a SNC en el curso de su enfermedad, se reportó que el subgrupo de CMTN
presentó metástasis cerebrales en 6.7%, lo cual es significativamente mayor que pacientes
con tumores RH positivos con una frecuencia de 2.2% (p<0.05). En este mismo estudio, se
reportó que el fenotipo TN fue el principal factor de riesgo para el desarrollo de metástasis
cerebrales de acuerdo al análisis multivariado. Otros estudios han confirmado una
proporción similar de pacientes con enfermedad cerebral en el contexto de CMTN sin
enfermedad metastásica al diagnóstico: 6.2% (de un total de 679 pacientes) y 7.5% (de un
total de 1,373) [41, 42].
Al tomar en cuenta el estadio al diagnóstico en pacientes con CMTN, la probabilidad de
presentación de metástasis cerebrales aumenta: con una incidencia para estadio I, II y III de
2.0%, 5.1%, y 8.8% a los 2 años, y de 7.5%, 10.1% y 10.7% a los 5 años.[41] Asimismo,
una etapa más avanzada de la enfermedad primaria se asocia con un aumento significativo
de la incidencia acumulada de metástasis cerebrales como el primer sitio de
recurrencia.[41]
9
Por otra parte, en pacientes con CMTN metastásico sin evidencia de enfermedad cerebral al
diagnóstico se ha reportado que una tercera parte de las pacientes desarrollan metástasis a
SNC en el curso de la enfermedad.[42] El tiempo desde el desarrollo enfermedad
metástasica no-cerebral al desarrollo de diseminación al SNC varía de 3 a 3.6 meses en
pacientes con CMTN, lo cual es un período menor que el reportado para enfermedad
hormono-sensible o HER2 positiva, que se ha estimado de 7 a 11 meses.[40, 43]
En aquellas pacientes con enfermedad cerebral ya establecida, el tiempo desde el
diagnóstico de las metástasis cerebrales a la muerte es menor en el subgrupo de CMTN
comparado con los otros tipos de cáncer de mama. Varios estudios recientes han sugerido
que la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico de enfermedad metastásica
varía entre 2.8 y 4 meses para pacientes con CMTN en comparación con una mediana de
SG de hasta 1.19 años para los pacientes con enfermedad HER2-positivo y hasta 10 meses
para pacientes con tumores hormono-sensibles.[44, 45]
Específicamente en CMTN, la mediana de supervivencia de las mujeres que desarrollaron
metástasis cerebrales como primera localización de la recurrencia fue significativamente
menor en comparación con aquellas pacientes que no desarrollaron metástasis cerebrales
como primera recurrencia (5.8 meses frente a 13.0 meses, p<0.0001).[41]
No existen factores pronósticos bien establecidos para el desarrollo de metástasis
cerebrales. Particularmente para el subgrupo de pacientes con CMTN, se han intentado
identificar factores pronósticos que permitan predecir el desarrollo de metástasis cerebrales,
y poder identificar el subgrupo de pacientes que se beneficien de forma temprana de
estrategias de prevención que impacten directamente en una mejor calidad de vida y
pronóstico de estas pacientes.
Recientemente se propuso un nomograma para ayudar a identificar a los pacientes en riesgo
de desarrollo de metástasis cerebrales. Este nomograma incorpora la edad, tiempo a la
primera metástasis, número de no-metástasis cerebrales, grado histológico y estado de
receptores.[46]
VII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN
De acuerdo a los subtipos biológicos del cáncer de mama, el grupo más vulnerable
para metástasis cerebrales es el subtipo de triple negativo. Se han intentado identificar
factores pronósticos para la predicción del desarrollo de metástasis, sin embargo no están
aún bien establecidos. Al identificar factores pronósticos de desarrollo de metástasis
cerebrales, se puede identificar un subgrupo de pacientes de alto riesgo, que podrían
beneficiarse de tratamientos profilácticos como radioterapia holocraneana que en otros
tumores como cáncer de pulmón de células pequeñas, ha demostrado reducir el desarollo
de metástasis en SNC e impactar de forma positiva en la superivencia.
Actualmente no existe información en la población mexicana que revele la incidencia y
factores de riesgo en este grupo de pacientes, por lo que se analizará la población de
mujeres con diagnóstico de CMTN del Instituto Nacional de Cancerología México.
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VIII. HIPOTESIS
¿Cuales son los factores de riesgo para el desarrollo de metástasis cerebrales en
mujeres con CMTN con estadios iniciales III?
IX. OBJETIVOS
Objetivo Principal:
Determinar los factores pronósticos para metástasis cerebrales en pacientes con
Cáncer de Mama Triple negativo etapa clínica III en el Instituto Nacional de
Cancerología México.
Objetivos Secundarios:
Describir los patrones de recurrencia y metástasis en pacientes con CMTN
estadios III.
Identificar la prevalencia de metástasis cerebrales en pacientes con CMTN
en etapas clínicas III.
Determinar el tiempo a la progresión para el desarrollo de metástasis
cerebrales en los subgrupos de pacientes con estadios III
Estimar la supervivencia global desde el diagnóstico de cáncer de mama
inicial y desde la presencia de metástasis cerebrales a la muerte
Identificar factores al diagnóstico de la enfermedad y de tratamiento que impacten en la supervivencia global en pacientes con metástasis cerebrales
Comparar la supervivencia global en pacientes con metástasis cerebrales y cáncer de mama EC III en comparación con aquéllas que no presentaron metástasis
cerebrales.
X. MATERIAL Y METODOS
Diseño del Estudio
Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes del servicio de Tumores Mamarios –
Oncología médica del Instituto Nacional de Cancerología México, con diagnóstico de
Cáncer de Mama Triple Negativo EC III al diagnóstico con un seguimiento de 24 meses
respectivamente. Se incluirán pacientes con diagnóstico inicial de los años 2007 al 2011.
Las variables que se evaluarán como factores pronósticos serán las características
demográficas de las pacientes y las características histopatológicas del tumor primario de
la mama. Se evaluará asimismo la respuesta patológica a la neoadyuvancia.
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Definición de Variables
Variable principal
Metástasis Cerebrales
Variables secundarias
Supervivencia Global: Se definirá a partir de la fecha del diagnóstico de cáncer de mama
hasta la fecha de muerte o fecha de último seguimiento.
Supervivencia libre de progresión a SNC: se valorará la sobrevida de las pacientes a
partir de la respuesta completa y hasta el momento de aparición de la progresión (metástasis
cerebrales)
Edad: Edad de la paciente al diagnostico de cáncer de mama inicial.
Histología: Canalicular y lobulillar.
Tamaño del tumor: Se toma en cuenta el diámetro mayor del tumor en centímetros. Se
incluyen tumores a partir de 0.5 cm.
Se utiliza la clasificación de American Joint Committee on Cancer para establecer la etapa
clínica III.
Cáncer de mama inflamatorio: Entidad clínica definida por inflamación, edema, eritema
de la piel que involucra más de un tercio del diámetro de la mama. Permeacion
linfovascular e invasión a la dermis: si esta presente o ausente.
Grado Histológico: El método de gradificación histológica que se utiliza actualmente, es el
sistema de Scarff-Bloom-Richardson modificado que consta de los siguientes parámetros:
a. Formación de túbulos. b. Grado nuclear. Depende del tamaño del nucleo, patrón de
cromiatina y define 3 grupos principales que tiene correlacion directa con la diferenciación
celular, es decir Grado 1 bien diferenciado, grado 2 moderadamente diferenciado y grado 3
pobremente diferenciado. c. Número de mitosis. Sólo se cuentan las figuras mitósicas en
metafase, telofase, anafase y no células hipercrómicas o apoptósicas, siempre tomando las
áreas más celulares y de mayor actividad mitósica. Los puntos son asignados de acuerdo al
área del campo de gran aumento utilizado para cada microscopio y siempre contando el
número de mitosis por 10 campos de gran aumento.
QT Neodyuvante: Modalidad de tratamiento con quimioterapia antes de la cirugía.
QT adyuvante. Modalidad de tratamiento que se aplica después de un tratamiento loca
(cirugía)
QT/RT Neoadyuvante: Se refiere a la modalidad que combina quimioterapia simultáneo a
la radioterapia.
Secuencia.: Se refiere a la administración de antraciclinos o taxanos, puede ser AT
(antraciclinos – taxanos) o TA ( taxanos – antraciclinos) en neoadyuvancia.
RPC mama. Se refiere a respuesta patológica completa después de la quimioterapia
neoadyuvante.
PLV: Permeación linfovascular.
Dermis. Si existe infiltración de la dermis o no.
RT mama. Solo aquellas pacientes que recibieron radioterapia adyuvante.
Recurrencia. Si existe o no recurrencia Fecha de la recurrencia.
12
Recurrencia SNC. Si la recurrencia fue en sistema nervioso central como sitio primario de
recurrencia.
Recurrencia primario otro sitio. Si la recurrencia fue en otro sitio diferente a sistema
nervioso central. Se evalúa además si la recurrencia es única o múltiple.
Recurrencia SNC secundaria. Si la recurrencia fue en SNC después de una recurrencia
primaria a otro sitio.
RT SNC: pacientes reciben radioterapia a sistema nervioso central.
Estatus actual. Vivo o Muerto
Análisis Estadístico
Se realizo un análisis retrospectivo de 191. Inicialmente se hizo un análisis exploratorio de
cuatro etapas. En este análisis se observaron las medidas de tendencia central, dispersión y
las frecuencias relativas de cada una de las etapas entes mencionadas. Se realizo un análisis
comparativo bivariado con el uso de la prueba T-test para analizar diferencias
significativas entre los grupos de individuos que presentaron algún tipo de recurrencia y los
que no tuvieron ninguna recurrencia y entre el grupo de individuos que presento alguna
recurrencia y el que presento recurrencia en SNC, para todos los casos se considero un
nivel de significancia de 0.05.
El análisis de supervivencia se calculo mediante el modelo semiparametrico de regresión
Cox. Se obtuvieron las curvas de supervivencia utilizando el método de Kaplan Meier y se
hicieron diversos comparativos con ayuda de la prueba log-rank. Este análisis estadístico
fue realizado mediante el software SAS.
13
XI. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE DATOS
Se realizó un análisis retrospectivo de 191 pacientes donde se analizaron las causas de
recurrencia a la enfermedad a partir de Estadio 3. El análisis estadístico se realizó con
ayuda del software SAS. Primero se hizo un análisis descriptivo de la muestra), la cual se
dividió en cuatro etapas: 1. Total: que considera a todos los individuos. 2. Sin
recurrencia: que toma en cuenta a los pacientes que no tuvieron ninguna recurrencia. 3.
Recurrencia: donde solo se observó a los pacientes que tuvieron alguna recurrencia, sin
importar el tipo de la misma 4. Recurrencia a SNC: solo individuos que tuvieron
recurrencia a SNC.
Tabla 1. Análisis Descriptivo
Variable Identificador Total Sin recurrencia Recurrencia Rec. a SNC
Tamaño de muestra 193 97 96 43 Edad Mediana 48 48 49 años 46 años
Histología Ductal
Lobulillar Mixto
86.53% 7.61% 5.58%
90.72% 6.19% 3.09%
82.29% 9.38% 8.33%
85.11% 8.51% 6.38%
Grado de Diferenciación 1 2 3
4.66% 9.33%
75.13%
4.12% 9.28%
80.41%
2.14% 10.71% 83.33%
4.65% 6.98%
88.37% Invasion Linfovascular Si 22.80% 20.62% 24.47% 19.56% Infiltración de Dermis Si 11.80% 5.32% 19.51% 15.00%
Ca.15.3 Mediana 21 20.5 25 29 ACE (sin outlier) Mediana 1 1 2 1.78
Clasificación Clínica T
1 2 3 4
3.05% 17.77% 36.04% 40.61%
5.21% 18.56% 47.92% 28.13%
1.04% 17.71% 26.04% 55.21%
2.13% 12.77% 25.53% 55.32%
Cáncer inflamatorio Si 17.09% 8.25% 25.53% 26.09%
Estatus Nodal Clínico
0 1 2 3
2.03% 31.98% 48.73% 15.23%
0.00% 43.30% 47.42% 9.28%
4.17% 21.88% 52.08% 21.88%
4.26% 25.53% 51.06% 19.15%
Hubo QT en neoadyuvancia Si 92.22% 91.75% 92.55% 93.47% Antraciclenos Si 98.45% 98.97% 97.87% 95.65%
Taxanos Si 97.41% 97.94% 96.80% 95.65% Platinos Si 49.22% 54.64% 43.61% 39.13%
Recibio quimio en neo Si 23.83% 16.49% 30.85% 28.26% Secuencia tx QT neo TA 15.13% 20.21% 10.11% 7.15%
RPC
1 2 3 4 5
35.03% 0.51%
10.15% 31.47% 11.17%
100% 0% 0% 0% 0%
20.83% 0.00% 8.33%
41.67% 18.75
23.26% 0.00%
11.63% 41.86% 20.93%
Quimio adyuvante Si 22.28% 22.68% 22.34% 15.21% Antraciclinos Si 98.45% 98.97% 97.87% 95.65%
Taxanos Si 97.41% 97.94% 96.80% 95.65% Platinos Si 49.22% 54.64% 43.62% 39.13%
Recibio quimio en adyuv Si 23.83% 16.49% 30.85% 28.26% Secuencia tx QT adyuv TA 15.14% 20.21% 10.11% 7.14%
Permeción linfovascular Si 10.67% 5.32% 15.85% 10.00% RPC axila Si 47.28% 64.89% 29.54% 38.09%
RT adyuvante Si 83.94% 82.47% 86.17% 93.47% Recurrencia SNC Si 15.54% NA 48.94% NA
Recurrencia en otro sitio Si 34.72% NA 70.21% 39.13% Sitio de metástasis No visceral 39.58% NA 39.36% 21.73%
Número de metástasis Múltiple 72.92% NA 73.40% 80.43% Antraciclinas en 2a línea QT Si 1.51% NA 3.19% 0.00%
Taxanos en 2a línea QT Si 16.06% NA 32.98% 28.26% Capecitabine en 2a linea QT Si 24.35% NA 48.94% 47.83% Carboplatino en 2a linea QT Si 25.91% NA 52.13% 45.65%
RT SNC Si 16.58% NA 32.98% 67.39% Estatus actual Muerto 42.49% 4.12% 80.85% 91.30%
Tiempo a recurrencia Mediana 25.5 NA 17 meses 17.5 meses Tiempo entre recurrencia y estatus Mediana 0 NA 6 meses 4 meses
14
En la Tabla 2 se observa el análisis comparativo tanto de la muestra de pacientes que
recurren con los que no recurren y los pacientes que recurren en general con los que tienen
una recurrencia a SNC.
Tabla 2. Análisis comparativo
Variable Recurrencia vs no Recurrencia
Recurrencia vs Recurrencia a
SNC
Tamaño de muestra 193 96 Edad
Histología Grado de Diferenciación Invasion Linfovascular Infiltración de Dermis --
Ca.15.3 ACE (sin outlier) --
Clasificación Clínica T Cáncer inflamatorio --
Estatus Nodal Clínico -- Hubo QT en neoadyuvancia --
Recibió antra en neo Recibio taxanos en neo Recibio platino en neo Recibio quimio en neo
Secuencia tx QT neo -- Rpc --
Quimio en adyuv -- Recibió antra en adyuv
Recibio taxanos en adyuv Recibio platino en adyuv Recibio quimio en adyuv
Secuencia tx QT adyuv -- Permeción linfovascular --
Rpc axila -- -- Radioterapia adyuv Recurrencia a snc --
Recurrencia en otro sitio -- -- Sitio de metástasis --
Número de metástasis Anta en 2a línea QT
Taxanos en 2a línea QT -- Capetitabine en 2a linea QT -- Carboplatino en 2a linea QT --
Recibio RT por rec en snc -- Estatus actual -- --
Tiempo a recurrencia -- Tiempo entre recurrencia y
estatus --
__ Variables significativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1
Se realizó un análisis de supervivencia, donde se ajustó un modelo de regresión Cox, el
cual nos permite trabajar con variables temporales que pueden ser introducidas en el
modelo en diferentes puntos temporales.
15
En la Tabla 3 se pueden observar los modelos obtenidos para Recurrencia y para
Recurrencia a SNC. El primer modelo nos indica que para pronosticar la recurrencia de un
paciente, los parámetros involucrados son: El marcador tumoral ca.15.3 por cada unidad el
individuo aumenta el riesgo de recurrir, el mismo patrón se observa para el estatus nodal
clínico y la clasificación clínica T. Con respecto a la respuesta patológica completa (Rpc)
se tiene que entre mayor sea la enfermedad residual mayor es el riesgo de desarrollar
metástasis cerebrales. En el caso de la recurrencia a SNC, se observó un patrón diferente,
para este modelo se observaron tres predictores: El marcado tumoral ca.15.3 que, como en
el caso de recurrencia, a mas alto el valor del marcador, mas alto el riesgo de recurrencia, lo
mismo para la Rpc. Finalmente se observó el tiempo a la recurrencia, donde se observa que
cuando más pequeño es este tiempo más riesgo hay a que sea una recurrencia a SNC.
Tabla 3. Supervivencia a Recurrencia desde Dx
Variables
Recurrencia Recurrencia a SNC
Total Sel vars* (Estimador)
Final* (Estimador)
Total Sel vars* (Estimador)
Final* (Estimador) p-value Estimador p-value Estimador
No . vars total 191 191 No. vars usadas 140 140
Edad 0.137 -0.019 0.300 0.021 Histología 0.632 0.170 0.222 -0.602
Grado de Diferenciación 0.987 0.004 0.698 -0.163 Invasion Linfovascular 0.462 0.268 0.017 -1.796 Infiltración de Dermis 0.371 0.325 0.191 -0.837
Ca.15.3 0.042 0.006 0.006 0.011 0.009 0.007 ACE 0.753 0.007 0.176 -0.206
Clasificación Clínica T 0.078 0.381 0.413 0.247 0.363 Cáncer inflamatorio 0.796 0.094 0.393 -0.552
Estatus Nodal Clínico 0.003 0.612 0.570 0.177 0.426 Recibio platino en neo 0.923 0.334 0.272 -5.859 Recibio quimio en neo 0.491 2.650 0.965 -0.260
Sec uencia de tx en QT neo 0.895 0.814 0.139 -15.621 Rpc 0.001 0.803 0.957 0.049 0.687
Quimio en adyuv 0.902 0.074 0.854 -0.192 Permeción linfovascular 0.109 1.133 0.615 0.573 Tiempo a recurrencia NA NA NA 0.001 -0.155 -0.148
Nota: Vars que no entran en el estudio: Quimioterapia en neoad y adyuv(qrn, qra), Si recibio antr neoad y adyuv (antn, anta), Si recibio taxanos en neoad y en adyuv (taxn, taxa), Si recibio platinos en adyuv (plata), Secuencia de medicamentos de QT en adyuv (secqa) * Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 __ Variables significativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1
También se analizó el tiempo desde recurrencia a recurrencia a SNC (Tabla 4). Este modelo
analiza que parámetros influyen en la recurrencia a SNC a partir de que el paciente muestra
una recurrencia y se le da un tratamiento por ella. Para este modelo se observaron tres
parámetros; el marcador tumoral Ca.15.3, que sigue teniendo el efecto antes mencionado de
que a mayor valor de dicho marcador, mayor riesgo de recurrencia a SNC; si el paciente
recibe platino en neoadyuvancia, el riesgo a una recurrencia en SNC disminuye y a menor
sea el tiempo entre la recurrencia y recurrencia a SNC mayor el riesgo de esta última.
16
Tabla 4. Supervivencia a Recurrencia a SNC desde Recurrencia
Variables Total Sel vars*
(Estimador)
Final* (Estimador) p-value HR
No . vars total 191 No. vars usadas 138
Edad 0.749 -0.006 Histología 0.716 0.150 Grado de
Diferenciación 0.805 0.108
Invasion Linfovascular
0.104 -1.093 -1.368
Infiltración de Dermis 0.842 -0.120 Ca.15.3 0.050 0.007 0.007
ACE 0.264 -0.159 Clasificación Clínica T 0.432 0.239 Cáncer inflamatorio 0.244 -0.728
Estatus Nodal Clínico 0.388 0.244 Recibio platino en
neo 0.075 -0.758
-0.868
Recibio quimio en neo
0.946 -0.031
Secuencia de tx en QT neo
0.423 -0.639
Rpc 0.292 0.164 Quimio en adyuv 0.680 0.237
Permeción linfovascular
0.677 -0.280
Tiempo a recurrencia
0.001 -0.054 -0.063 -0.055
* Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 __ Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1
Lo último que se analizó fueron los factores determinantes en la muerte del paciente (Tabla
5). Se observaron siete factores: La histología del paciente, que, conforme más alta esta,
menor es el riesgo a muerte del paciente; la infiltración a dermis que, si ocurre, entonces el
riesgo de muerte aumenta; si el cáncer es inflamatorio, entonces el riesgo de muerte
disminuye; si el paciente recibe carboplatino y radioterapia en la segunda línea de QT, el
riesgo a muerte de la persona disminuye; finalmente, si el tiempo a recurrencia, mientras
más corto sea este tiempo, menos riesgo de muerte para el paciente.
17
Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de Dx
Variables
Total Sel vars*
(Estimador)
Final* (Estimador) p-
value Estimador
No . vars total 191 No. vars usadas 139
Edad 0.411 0.007 Histología 0.001 -1.962 -0.872 -1.428
Grado de Diferenciación 0.047 -0.466 Invasion Linfovascular 0.383 -0.233
Infiltración de Dermis 0.027 0.837 0.844 0.779 Ca.15.3 0.775 0.001
ACE 0.590 0.008 Clasificación Clínica T 0.429 0.118 Cáncer inflamatorio 0.001 -1.868 -1.434 Estatus Nodal Clínico 0.182 0.225
Recibio platino en neo 0.388 2.333 Recibio quimio en neo 0.468 -2.161
Secuencia de tx en QT neo 0.351 3.839 Rpc 0.389 -0.144
Quimio en adyuv 0.139 0.697 Permeción linfovascular 0.725 -0.238 Recurrencia en otro sitio 0.646 0.006
Sitio de metástasis NA NA Número de metástasis NA NA
Antra en 2a linea de QT 0.206 -0.036 Taxanos en 2a linea de QT 0.086 0.024
Capecitabine en 2a linea QT 0.020 -0.029 Carboplatino en 2a linea de
QT 0.030 -0.034 -0.018
Radioterapia por rec en snc 0.001 -0.052 -0.062 -0.042 Tiempo a recurrencia 0.001 -0.091 -0.180 -0.048 Tiempo a rec de snc 0.001 -0.114 -0.091
* Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 __ Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1
Cuando se toma en cuenta la supervivencia a estatus a partir de si el paciente recurrió, se
observaron seis parámetros que lo determinan, su efecto fue: la secuencia de medicamentos,
si el paciente recibe la secuencia TA, su riesgo de muerte aumenta; si no existe una
recurrencia en otro sitio el riesgo de muerte disminuye, si recibe taxanos en la segunda
línea de QT, el riesgo aumenta; en cambio, si recibe carboplatino, capecitabine o
radioterapia, entonces su riesgo disminuye; finalmente, mientras más tiempo tarde la
persona en tener una recurrencia, menor será su riesgo de muerte.
18
Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de Recurrencia
Variables Total Sel vars*
(Estimador)
Final* (Estimador) p-value Estimador
No . vars total 191 No. vars usadas 139
Histología 0.246 0.009 Grado de
Diferenciación 0.398 0.004
Invasion Linfovascular
0.621 -0.004
Infiltración de Dermis
0.039 0.028
Ca.15.3 0.443 -0.000 ACE 0.871 -0.000
Clasificación Clínica T
0.702 0.002
Cáncer inflamatorio
0.257 -0.013
Estatus Nodal Clínico
0.137 0.007
Recibio platino en neo
0.312 0.006
Recibio quimio en neo
0.357 -0.006
Sec de medicamentos en quimio neo
0.103 0.020 0.018 0.032
Rpc 0.111 -0.116 Quimio en adyuv 0.041 0.015
Permeción linfovascular
0.812 -0.004
Recurrencia en otro sitio
0.001 -1.714 -1.571 -2.064
Antra en 2a linea de QT
0.141 -0.042
Taxanos en 2a linea de QT
0.040 0.024 0.020
Capecitabine en 2a linea QT
0.012 -0.024 -0.022
Carboplatino en 2a linea de QT
0.050 -0.023 -0.028 -0.024
Radioterapia por rec en snc
0.001 -0.074 -0.062 -0.064
Tiempo a recurrencia
0.049 -0.037 -0.020
* Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 __ Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1
Si partimos desde la recurrencia a SNC, el modelo que se puede observar es el siguiente
(Tabla 5): la respuesta patológica, a mas alta es la respuesta del paciente menor es el riesgo
de muerte (debe tomarse en cuenta que aquí ningún paciente tuvo una respuesta patológica
completa); si la recurrencia que tiene el paciente es en otro sitio (y no en SNC), el riesgo
de muerte disminuye; recibir carboplatino y radioterapia también disminuye el riesgo de
muerte y, finalmente mientras más tarde el individuo en tener la recurrencia, menor riesgo
de muerte tendrá.
19
Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de Recurrencia SNC
Variables
Total Sel vars*
(Estimador)
Final* (Estimador) p-
value Estimador
No . vars total 191 No. vars usadas 139
Histología 0.975 0.000 Grado de Diferenciación 0.895 0.001 Invasion Linfovascular 0.416 -0.007 Infiltración de Dermis 0.470 0.007
Ca.15.3 0.578 0.000 ACE 0.845 -0.000
Clasificación Clínica T 0.427 -0.003 Cáncer inflamatorio 0.955 0.001
Estatus Nodal Clínico 0.811 -0.001 Recibio platino en neo 0.478 0.004 Recibio quimio en neo 0.403 -0.005
Secuencia de tx en QT en neo 0.873 0.002 Rpc 0.057 -0.140 -0.111
Quimio en adyuv 0.146 0.010 Permeción linfovascular 0.345 0.013
Recurrencia en otro sitio 0.001 -0.062 -0.055 -0.069 Antra en 2a linea de QT 0.257 -1.270
Taxanos en 2a linea de QT 0.088 0.616 Capecitabine en 2a linea
QT 0.004 -0.852 -0.718
Carboplatino en 2a linea de QT
0.010 0.960 -0.844 -0.639
Radioterapia por rec en snc
0.000 -1.165 -0.000 -1.534
Tiempo a recurrencia 0.513 0.022 0.018 -0.015 * Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 __ Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1
20
Supervivencia libre de recurrencia: Estratificado por respuesta patológica completa.
RPCN1=1 si la respuesta es completa (RPC=1) y RPCN1=2 si la respuesta no fue
completa (RPC>1)
Supervivencia libre de recurrencia estratificado por niveles de Antigeno Ca 15.3.
CA<=22
21
Supervivencia libre de recurrencia estratificado por N+. NC1=1 si NC=0
Supervivencia libre de recurrencia en SNC de acuerdo a la RPC
22
Supervivencia libre de recurrencia a SNC estratificado por CA1=1 si CA 15.3 <=28.5
Riesgo de Muerte de acuerdo a infiltración en la dermis
23
Riesgo de muerte estratificado por elevación de Ca 15.3
Riesgo de muerte estratificado por Cáncer de Mama Inflamatorio.
24
XII. DISCUSIÓN
El riesgo de desarrollar metástasis cerebrales durante el curso de la enfermedad metastásica
en cáncer de mama se ha reportado en un 10% a 16%, que aumenta a más del 30% en caso
de reportes de autopsia (para cualquier subtipo histológico)[30-33]. Las metástasis
cerebrales generalmente tienden a presentarse de forma tardía en el curso del cáncer de
mama metastásico y se asocian generalmente con bajas tasas de supervivencia a 1 y 2 años,
que se estiman en un 20% y <2%, respectivamente.[34, 35]
Varios estudios han reportado una mayor propensión de los tumores con RH-negativos a
desarrollar metástasis a SNC en comparación con tumores RH-positivos.[36-38]
Particularmente en el CMTN, la proporción de pacientes que desarrollan metástasis
cerebrales (independientemente del estadio inicial de presentación) es mayor que sus
contrapartes con tumores RH positivos.[40, 47] En el estudio de seguimiento prospectivo
con mayor número de pacientes (n=2441) para la estimación de pacientes que presentan
metástasis a SNC en el curso de su enfermedad, se reportó que el subgrupo de CMTN
presentó metástasis cerebrales en 6.7%, lo cual es significativamente mayor que pacientes
con tumores RH positivos con una frecuencia de 2.2% (p<0.05). En este mismo estudio, se
reportó que el fenotipo TN fue el principal factor de riesgo para el desarrollo de metástasis
cerebrales de acuerdo al análisis multivariado. Otros estudios han confirmado una
proporción similar de pacientes con enfermedad cerebral en el contexto de CMTN sin
enfermedad metastásica al diagnóstico: 6.2% (de un total de 679 pacientes) y 7.5% (de un
total de 1,373).[41, 42]
Al tomar en cuenta el estadio al diagnóstico en pacientes con CMTN, la probabilidad de
presentación de metástasis cerebrales aumenta: con una incidencia para estadio I, II y III de
0.8 a 2.0%, 3.1 a 5.1%, y 8.0 a 8.8% a los 2 años, y de 2.8 a 7.5%, 4.6% a 10.1% y 9.6% a
10.7% a los 5 años.[41] Asimismo, una etapa más avanzada de la enfermedad primaria se
asocia con un aumento significativo de la incidencia acumulada de metástasis cerebrales
como el primer sitio de recurrencia.[48]
La proporción de pacientes que desarrollaron metástasis cerebrales en nuestro estudio es de
22%, lo cual es significativamente mayor a lo reportado a las escasas series donde se ha
definido su prevalencia a lo largo del curso de la enfermedad. Cabe señalar que este estudio
es de naturaliza retrospectiva, donde se incluyeron sólo pacientes con seguimiento mínimo
de 2 años, por lo que se podría estar sub o sobre-estimando esta proporción. En
comparación con el resto de los estudios, la proporción identificada en este análisis es la
más alta hasta el momento.
Entre las pacientes que desarrollan metástasis cerebrales, en el subtipo triple negativo se ha
demostrado un intervalo menor entre el diagnóstico del tumor primario y la aparición de
metástasis cerebrales con una mediana de 22 meses, en comparación con 30 y 63.5 meses
para pacientes con enfermedad HER2-positivo y RH+, respectivamente.[39] En otro
estudio, la mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial del cáncer primario de mama primario hasta la aparición de metástasis cerebrales fue significativamente más corta en el
TN que en el HER2 y enfermedad hormono-sensible (20 vs. 32 vs. 45 meses, p = 0.01).[40]
En el estudio de Dawood et al, donde sólo se incluyeron pacientes con CMTN, la mediana
25
de tiempo para el desarrollo de metástasis cerebrales fue de 31 meses[48]. En nuestro
estudio la mediana de tiempo a la recurrencia en SNC 17. 5 meses, tiempo menor que las
series reportadas. [41, 47, 48]
En aquellas pacientes con enfermedad cerebral ya establecida, el tiempo desde el
diagnóstico de las metástasis cerebrales a la muerte es menor en el subgrupo de CMTN
comparado con los otros tipos de cáncer de mama. Varios estudios recientes han sugerido
que la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico de enfermedad metastásica
cerebral varía entre 2.8 y 7.2 meses para pacientes con CMTN en comparación con una
mediana de SG de hasta 1.19 años para los pacientes con enfermedad HER2-positivo y
hasta 10 meses para pacientes con tumores hormono-sensibles[44, 45].
Además,
específicamente en CMTN, la mediana de supervivencia de las mujeres que desarrollaron
metástasis cerebrales como primera localización de la recurrencia fue significativamente
menor en comparación con aquellas pacientes que no desarrollaron metástasis cerebrales
como primera recurrencia (5.8 meses frente a 13.0 meses, p<0.0001).[39]En nuestra
población la supervivencia despues de la recurrencia a SNC es de 4 meses.
Algunos estudios han intentado identificar los factores de riesgo para el desarrollo de
metástasis en SNC en cáncer de mama. Sin embargo, en la mayoría incluyen pacientes con
distintos subtipos intrínsecos, y sólo pocos han estudiado los factores relacionados a su
desarrollo específicamente en la población con CMTN [36-39, 45, 46, 49, 50] (Ver Tabla
6).
Los factores pronósticos que más frecuentemente se han identificado de forma consistente
al incluir a todos los subgrupos son: edad, estado de los receptores, sobreexpresión del
Her2neu, estado ganglionar y presencia de metástasis viscerales.[36, 37, 39, 46, 47, 49, 50].
Algunos otros asociados con menos significancia son: grado nuclear, tipo histológico,
presencia de permeación linfovascular, Ki – 67, aneuploidia y CK 5/6 [36-38, 46, 49, 50].
Otras variables que se han estudiado como asociados al desarrollo de enfermedad cerebral y
que no se han identificado como de riesgo son: raza, estado de menopausia, localización del
tumor, presencia de metástasis pulmonares y el número de metástasis. [36, 37, 46, 47, 49,
50]
En el único estudio donde se han evaluado los factores relacionados al desarrollo de
metástasis cerebrales exclusivamente en el subgrupo de CMTN (Ver Tabla 7 ), se reportó
que el estadio al diagnóstico y la invasión linfovascular fueron los únicos factores
asociados, y no se encontro asociación a esta complicación, la edad, el estado post-
menopáusico, raza, histología, grado nuclear, tipo de cirugía, uso de quimioterapia o
radioterapia adyuvante.[48]
A pesar de que la edad se ha identificado como un factor pronóstico asociado positivamente
para el desarrollo de enfermedad cerebral en los estudios que incluyen a todos los
subgrupos, ni en el estudio de Dawood et al. ni en nuestra población se identificó dicho
factor pronóstico como de riesgo. Lo anterior pudiese explicarse debido a que la edad de
presentación en el CMTN es significativamente menor que su contraparte[8, 20, 51]. Cabe
mencionar que la población de mujeres con cáncer de mama en población mexicana es
26
menor que lo reportado en otras poblaciones (hasta 11 años mas jóvenes que la población
de Estados Unidos de América, por ejemplo -50 vs. 61 años) [8].
El estado ganglionar es otro de los factores que se han asociado a presencia de metástasis
cerebrales. En el análisis del Breast Cancer Study Group, tener más de 3 ganglios positivos
eleva el riesgo para recurrencia en sistema nervioso central de 1.3 a 2.2% a 10 años. En este
mismo estudio, la combinación de ganglios positivos y CMTN confiere un riesgo de
3%[36]. Xue et al. reportaron que la presencia de >4 ganglios axilares positivos es un factor
independiente para el desarrollo de metástasis cerebrales[49]. A pesar de esto, en los
estudios donde sólo se incluyen las pacientes con CMTN (Dawood y el nuestro), no se
demostró que este factor sea predictivo de recurrencia a SNC. En este reporte, la
positividad ganglionar sí se asoció a recurrencia sistémica (HR.0.61, p=0.003).
En dos estudios donde se consideran todos los subtipos histológicos, se ha establecido que
el tamaño del tumor es un factor pronostico de metástasis en SNC[38, 49]. En nuestra
revisión, el 55% de las pacientes con metástasis cerebrales presentaron al diagnóstico
tumores T4, aunque este factor no se consideró estadísticamente significativo (p= 0.247)
para el desarrollo de metástasis a SNC.
En relación a la quimioterapia y su efecto en la barrera hemato-encefálica, aún no es claro
el efecto de la misma para el desarrollo de metástasis cerebrales[52]. Algunos autores han
encontrado que las pacientes que no reciben tratamiento con antraciclinas y taxanos, tienen
un riesgo incrementado para el desarrollo de metástasis cerebrales [53, 54]. Todas nuestras
pacientes fueron tratadas con el esquema de quimioterapia basado en Fluorouracilo /
Adriamicina/ Ciclofosfamida cada 3 semanas durante 4 ciclos y posteriormente 12 semanas
de Paclitaxel. De las pacientes incluidas en esta serie, el 49.22 % recibieron tratamiento con
agentes platinados, el uso de agentes platinados durante la neoadyuvancia, disminuye el
riesgo de desarrollar metástasis en SNC.
En nuestro estudio no se encontró como factor predictivo para metástasis la invasión
linfovascular que se ha descrito como positivamente asociada a esta complicación en
algunos reportes[30, 33, 40, 49-51], incluido el estudio de Dawood et al. en población
exclusivamente con CMTN.[48]
La presencia de enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante, es un
predictor de recurrencia en algunos subtipos de cáncer (luminal B, HER2, triple negativo),
no así para el subgrupo Luminal A. [55, 56]. La ausencia de enfermedad residual invasiva
en mama y ganglios axilares se considera actualmente como la mejor definición de
respuesta patológica completa. El obtener esta respuesta tiene un impacto positivo en
supervivencia libre de enfermedad, en particular para pacientes con tumores TN y Her2neu
[56].
Este es el primer reporte donde se estudia la respuesta al tratamiento con quimioterapia
neoadyuvante como factor pronóstico para el desarrollo de enfermedad cerebral
metastásica. En este estudio se encontró una asociación directa de la enfermedad residual
post-quimioterapia neoadyuvante con el desarrollo de metástasis cerebrales.
27
El Ca 15.3 es el marcador tumoral más frecuentemente utilizado en pacientes con cáncer de
mama metastásico y su principal función es la monitorización del tratamiento sistémico.
Algunos estudios han reportado su utilidad en etapas tempranas como un predictor de
recurrencia, aunque esto es controversial[57]. CA15-3 level increases at the metastatic
phase in 50-80% breast cancer patients. A pesar de aumento de CA15-3 preceder a los
síntomas de metástasis por un tiempo medio de 2-9 meses, las directrices internacionales
actuales no recomiendan su uso de rutina para la detección de metástasis debido a la
sensibilidad moderada y ausencia de impacto clínico.[57-59]
Se ha reportado que la elevación del Ca 15.3 puede variar dependiendo del subtipo
histológico. En CMTN, la proporción de pacientes que lo elevan es del 41%, porcentaje que
resulta menor en comparación con los distintos subtipos intrínsecos (RH + 69 %, Her2neu
56%)[59]. Asimismo, se considera un factor que puede predecir la supervivencia después
de la recurrencia [58]. Sin embargo, no existe algún estudio que lo describa como un factor
pronóstico relacionado con metástasis cerebrales. En nuestro estudio, la elevación del Ca
15-3 por cada unidad extra, aumentó el riesgo de recurrencia no sólo sistémica (p= 0.006),
sino también a SNC (p=0.007).
Debido a que el CMTN es uno de los tipos de cáncer de mama que está asociado con un
mayor riesgo de desarrollar metástasis cerebrales, resulta imperativo identificar al subgrupo
específico de pacientes con alto riesgo de desarrollar dicha complicación. La identificación
de un subgrupo de alto riesgo permitirá establecer medidas terapéuticas con la finalidad de
evitar o retrasar el desarrollo de metástasis cerebrales, que compromete directamente la
supervivencia global. Los estudios de factores pronósticos asociados a metástasis cerebrales
pueden identificar los pacientes potencialmente más susceptibles al desarrollo de esta
complicación, y así establecer medidas profilácticas para evitar su desarrollo. Graesslin et
al. desarrollaron un nomograma que identifica pacientes con CMTN avanzado con alto
riesgo de desarrollar metástasis cerebrales[46]. Sin embargo en etapas clínicas tempranas
no se cuenta con una herramienta similar. Por lo que nuestros resultados servirán para
desarrollar dicha herramienta.
Por ejemplo, la radioterapia profiláctica a cráneo en el tratamiento del cáncer de pulmón de
células pequeñas ha demostrado un beneficio en supervivencia global a 3 años de 5.4 % y
disminución en la incidencia acumulada de metástasis en SNC (HR, 0. 46; 95% CI, 0.38 –
0.57; p=< 0.001). A partir de estos resultados, se establece la radioterapia profiláctica,
como parte del tratamiento multimodal en esta enfermedad. En cáncer de mama avanzado,
el papel de la radioterapia profiláctica aún no se ha estudiado. En cáncer de mama
temprano, no se ha identificado qué subgrupo de pacientes puede beneficiarse de
radioterapia profiláctica[60].
Para evaluar la efectividad y seguridad de la radioterapia profiláctica en cáncer de mama
metastásico, actualmente se encuentran activos tres activos para enfermedad de HER2
positiva (NCT00916877, NCT00639366, NCT01613482).62-64
28
En este momento, no se encuentran registrados estudios que evalúen el empleo de
radioterapia profiláctica en pacientes del subgrupo de CMTN, que corresponden al grupo
relacionado con mayor porcentaje de metástasis cerebrales, aparición más temprana de las
mismas y pobre pronóstico. Nuestros resultados pueden contribuir a la realización de
ensayos clínicos donde se explore esta modalidad terapéutica de acuerdo a los factores
pronósticos identificados.
El empleo de tratamientos sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales ha
resultado ser de especial utilidad en algunas neoplasias. Por el ejemplo, el empleo de
bevacizumab asociado a carboplatino en el tratamiento de metástasis cerebrales en
pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ha demostrado seguridad y eficacia.
Con esta misma combinación, en cáncer de mama avanzado, se consiguen tasas de
respuestas objetivas del 63% (95% IC 46 – 78%), y se reporta un impacto en
supervivencia libre de progresión de 4 meses[61]. Otro agente que parece tener una
utilidad particular en el contexto del tratamiento de metástasis cerebrales en cáncer de
mama avanzado es la capecitabine, fármaco ampliamente utilizado, ya sea en monoterapia
o bien en terapia combinada, debido a que cruza la barrera hematoencefálica.[62-64]. La
combinación con otros fármacos como por ejemplo temozolamida logra estabilización de la
enfermedad con una media de tiempo a la progresión de 3 meses. [65].
De acuerdo a los resultados de este estudio, el uso de capecitabine y carboplatino,
disminuyó el riesgo de muerte en la recurrencia en SNC (p=0.028 y p= 0.022). Se tendrá
que explorar si el uso de capecitabina o platinos en estadios IV antes del desarrollo de
metástasis cerebrales puede prevenir el desarrollo de metástasis cerebrales. También se
podría evaluar si el empleo de agentes como bevacizumab, que se ha estudiado en el
contexto metastásico y en particular en el subgrupo de CMTN, tiene algún efecto en el
desarrollo de metástasis cerebrales (datos que no se han publicado en los estudios que han
evaluado su eficacia).
Por otro lado, los perfiles de expresión genética, basados en micro-arreglos, han tenido un
impacto significativo en el entendimiento de la heterogeneidad y complejidad del
comportamiento del cáncer de mama[66]. Se han identificados genes específicos asociados
predicores de potencial metastásico y sitios de metástasis.[67] La obtención de un perfil de
expresión genética de células de tumor primario de cáncer de mama, obtenido mediante el
análisis de microarreglos, pudiese predecir el desarrollo de metástasis a sistema nervioso
central. De esta manera, se podría distinguir a un subgrupo de pacientes que pudiesen
beneficiarse de radiación craneal profiláctica u otras medidas profilácticas sistémicas. En el
Instituto Nacional de Cancerología, se encuentra por abrir un estudio para la identificación
de un perfil de expresión génica de predicción de metástasis a SNC en las pacientes con
CMTN que se identificaron mediante este proyecto que hayan presentado metástasis a
sistema nervioso central y en los que se cuente con bloques del tumor primario de la mama
(Proyecto aprobado por Conacyt 201336).
Nuevamente reconocemos en este estudio, que su carácter retrospectivo y realización en
una sola institución, pudiera ser limitante para la interpretación y extrapolación de
resultados. Sin embargo, estos resultados generan la hipótesis de que es en este grupo de
pacientes hacia dónde se deben dirigir las estrategias de prevención.
29
Tabla No. 6. Factores Pronósticos para desarrollo de metástasis Cerebrales en pacientes con Cáncer de Mama ( todos los subgrupos )
Autor
Revista Año Analisis No. de pacientes
Pais EC Tiempo a la progresión
Tiempo desde recurrencia
viceral a SNC
Factores estudiados
Factores pronósticos
Para SNC
Factores no relacionados
SG SNC
Pestalozzi
Annals of Oncology
17: 935–944,
2006, Retrospective N= 9524
TNBC 2489
Suiza I-III NA
2 m
N+ > 3 RH
TT: > 2 cm Edad < 35 Her 2 neu
Mets Pulmonares Menopausia
Grado
N+ > 3 RH (-)
Edad < 35 Grado 3 Premeno
RH +
Posmeno TT> 2 cm
G1 N –
Mets pulmonares
4 m
Yee-Lu Tham
Cancer;107:696–704
2006 Retospectve N= 2685
TNBC 600
USA NA NA
NA
Edad Premenopausia
Histología TT N +
QT Ady RH
Menopausia DNA Ki 67 P53
Raza
Edad < 50
RH – Ki alto P53
Canalicular Aneuplodia
Raza
Lobulillar TT
Adyuvancia N +
Menopausia
5 m
Hicks
Am J Surg Pathol 2006;30:1097–1104
2006
Retrospective
N= 300 TNB. 40
USA
IV
NA
NA
Edad < 55
RH Her 2 neu Alto grado
TT N+
CK/5/6
Edad < 55 RH –
CK 5/6 Alto grado
TT N+
RH +
NA
F. Heitz
J Clin
Oncol.;26(suppl): abstract 1010.
2008 Retrospective N= 3193 TNBC 338
Alem III/IV 19m
NA
Her2 Edad RH N+
Edad < 35 N+
RH (-) Her2neu
RH +
4 m
Graesslin
J Clin Oncol 28:2032-
2037
2010 Retrospectivo N= 2136 USA IV 8.9
NA
Raza Edad
Menopausia Histología
TNM Grado
N + PLV
Tipo Cirugía M 1
MSNC RH
QT ady
Edad Grado
RH neg Her2neu No Mets
Raza
Etapa C N + EC PLV
Menopausia Qt ady
NA
F. Heitz
Annals of Oncology
22: 1571–1581
2011 Prospective N=626 TNBC 170
Alem III -69 IV 29
2
12
Edad TT N + M +
Histología Grado
RH Mets
No. Mets Her2neu +
RE –
Ductal Edad < 50 M Pulmon Her2neu
TT < 2 cm
Grado RH +
No. Mets Mets Hepaticas
N+
3.2
30
Xue
Med Oncol 30:337
2013 Retrospective N= 206 TBC = 69
China T2- 89 T3- 69 T4 – 35 N< 3: 125
N> 3: 81
II y III
TNBC: 19 Her2. 35 RH+: 59
TNBC. 2.5
Her2. 5.8 m RH. 17 m
Edad N+
RH (-) Her2
SLE< 24 m TT
Localización Histología
QT adyuvante Estado meno
Edad < 35 T4
RH (-) N > 4
Her 2 neu
Loc tumor Histología
Adyuvancia Edo meno
TNBC. 17 Her2. 19 RH. 32
Kyung Ahn
SpringerPlus, 2:136
2013 Retrospective N = 189 HR+ 45 TBC= 58 Her2-56
Seoul II - 43 III- 70 IV. 10
TNBC. 19 m
Her2. 35 RH. 58
TNBC. 2.9 Her2. 5.8 RH: 13
Edad EC
Traztuzumab Mets pulmonares
RH (-) Edad
Her2 neu
Taztuzumab
EC Mets Pulmonares
9 m
Autor Revista Año Analisis No. de pacientes
Pais EC Tiempo a la progresión
Tiempo desde recurrencia
viceral a SNC
Factores estudiados
Factores pronósticos
Para SNC
Factores no relacionados
SG SNC
Pestalozzi
Annals of Oncology
17: 935–944,
2006, Retrospective N= 9524
TNBC 2489
Suiza I-III NA
2 m
N+ > 3 RH
TT: > 2 cm Edad < 35 Her 2 neu
Mets Pulmonares Menopausia
Grado
N+ > 3 RH (-)
Edad < 35 Grado 3 Premeno
RH +
Posmeno TT> 2 cm
G1 N –
Mets pulmonares
4 m
Yee-Lu Tham
Cancer;107:696–704
2006 Retospectve N= 2685
TNBC 600
USA NA NA
NA
Edad Premenopausia
Histología TT N +
QT Ady RH
Menopausia DNA Ki 67 P53
Raza
Edad < 50
RH – Ki alto P53
Canalicular Aneuplodia
Raza
Lobulillar TT
Adyuvancia N +
Menopausia
5 m
31
Tabla. 7 Factores Pronósticos para desarrollo de Metástasis Cerebrales en pacientes con CMNT
Autor Revista Año
Analisis No. de paciente
s
Poblacion
EC
Tiempo a la
progresión desde
Dx tumor primario
Tiempo
desde mets visc a SNC
Fx estudiado
s
Fx. Para SNC
Fx que NO
Supervivencia
Desde mets SNC
Dawood
Cancer;118:4652-9.
2012
Retrospective
N= 2448 TNBC TBC SNC -155
MDACC I- 16 II -51 III - 48
31 m NA Edad Menopausia PLV Raza EC Grado nuclear Taxady Adrady RT ady
EC III PLV Grado nuclear
EC I-II Raza Meno Grado Tax
ADrady
RT ady
6.5 m
32
BIBLIOGRAFIA 1. Knaul, F.M. and J. Frenk, Health insurance in Mexico: achieving universal coverage through
structural reform. Health Aff (Millwood), 2005. 24(6): p. 1467-76.
2. Knaul, F.M., et al., [Breast cancer in Mexico: an urgent priority]. Salud Publica Mex, 2009. 51
Suppl 2: p. s335-44.
3. Ferlay, S., et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC
CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 2010
[cited 2011 October 31, 2011]; Available from: http://globocan.iarc.fr,.
4. Stat bite: worldwide cervical and uterine cancer incidence and mortality, 2002. J Natl Cancer Inst,
2006. 98(15): p. 1031.
5. Millikan, R.C., et al., Epidemiology of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2008.
109(1): p. 123-39.
6. Sorlie, T., et al., Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with
clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(19): p. 10869-74.
7. Rakha, E.A., et al., Prognostic markers in triple-negative breast cancer. Cancer, 2007. 109(1): p. 25-
32.
8. Lara-Medina, F., et al., Triple-negative breast cancer in Hispanic patients: high prevalence, poor
prognosis, and association with menopausal status, body mass index, and parity. Cancer, 2011.
117(16): p. 3658-69.
9. Irvin, W.J., Jr. and L.A. Carey, What is triple-negative breast cancer? Eur J Cancer, 2008. 44(18): p.
2799-805.
10. Rakha, E.A., et al., Triple-negative breast cancer: distinguishing between basal and nonbasal
subtypes. Clin Cancer Res, 2009. 15(7): p. 2302-10.
11. Fitzgibbons, P.L., et al., Prognostic factors in breast cancer. College of American Pathologists
Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med, 2000. 124(7): p. 966-78.
12. Bauer, K.R., et al., Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor
(PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a
population-based study from the California cancer Registry. Cancer, 2007. 109(9): p. 1721-8.
13. Kwan, M.L., et al., Epidemiology of breast cancer subtypes in two prospective cohort studies of
breast cancer survivors. Breast Cancer Res, 2009. 11(3): p. R31.
14. O'Brien, K.M., et al., Intrinsic breast tumor subtypes, race, and long-term survival in the Carolina
Breast Cancer Study. Clin Cancer Res, 2010. 16(24): p. 6100-10.
15. Tsuda, H., et al., Myoepithelial differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas with large
central acellular zones. Hum Pathol, 1999. 30(10): p. 1134-9.
16. Tsuda, H., et al., Large, central acellular zones indicating myoepithelial tumor differentiation in
high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases.
Am J Surg Pathol, 2000. 24(2): p. 197-202.
17. Lakhani, S.R., et al., Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen
receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res, 2005. 11(14): p. 5175-80.
18. Fulford, L.G., et al., Specific morphological features predictive for the basal phenotype in grade 3
invasive ductal carcinoma of breast. Histopathology, 2006. 49(1): p. 22-34.
19. Livasy, C.A., et al., Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma.
Mod Pathol, 2006. 19(2): p. 264-71.
20. Dent, R., et al., Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin
Cancer Res, 2007. 13(15 Pt 1): p. 4429-34.
21. Haffty, B.G., et al., Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple
negative early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 2006. 24(36): p. 5652-7.
22. Kaplan, H.G., J.A. Malmgren, and M. Atwood, T1N0 triple negative breast cancer: risk of
recurrence and adjuvant chemotherapy. Breast J, 2009. 15(5): p. 454-60.
23. Kassam, F., et al., Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer:
implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer, 2009. 9(1): p. 29-33.
24. Tischkowitz, M., et al., Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative
breast cancer. BMC Cancer, 2007. 7: p. 134.
25. Dent, R., et al., Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res
Treat, 2009. 115(2): p. 423-8.
33
26. Luck, A.A., et al., The influence of basal phenotype on the metastatic pattern of breast cancer. Clin
Oncol (R Coll Radiol), 2008. 20(1): p. 40-5.
27. Gavrilovic, I.T. and J.B. Posner, Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J
Neurooncol, 2005. 75(1): p. 5-14.
28. Lai, R., et al., The risk of central nervous system metastases after trastuzumab therapy in patients
with breast carcinoma. Cancer, 2004. 101(4): p. 810-6.
29. Barnholtz-Sloan, J.S., et al., Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973
to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol, 2004. 22(14): p.
2865-72.
30. Lee, Y.T., Breast carcinoma: pattern of metastasis at autopsy. J Surg Oncol, 1983. 23(3): p. 175-80.
31. Tsukada, Y., et al., Central nervous system metastasis from breast carcinoma. Autopsy study.
Cancer, 1983. 52(12): p. 2349-54.
32. Patanaphan, V., O.M. Salazar, and R. Risco, Breast cancer: metastatic patterns and their prognosis.
South Med J, 1988. 81(9): p. 1109-12.
33. Lin, N.U., J.R. Bellon, and E.P. Winer, CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol, 2004. 22(17):
p. 3608-17.
34. DiStefano, A., et al., The natural history of breast cancer patients with brain metastases. Cancer,
1979. 44(5): p. 1913-8.
35. Engel, J., et al., Determinants and prognoses of locoregional and distant progression in breast
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003. 55(5): p. 1186-95.
36. Pestalozzi, B.C., et al., Identifying breast cancer patients at risk for Central Nervous System (CNS)
metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol, 2006.
17(6): p. 935-44.
37. Tham, Y.L., et al., Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous
system metastases. Cancer, 2006. 107(4): p. 696-704.
38. Hicks, D.G., et al., Breast cancers with brain metastases are more likely to be estrogen receptor
negative, express the basal cytokeratin CK5/6, and overexpress HER2 or EGFR. Am J Surg Pathol,
2006. 30(9): p. 1097-104.
39. Heitz, F., et al., Triple-negative and HER2-overexpressing breast cancers exhibit an elevated risk
and an earlier occurrence of cerebral metastases. Eur J Cancer, 2009. 45(16): p. 2792-8.
40. Jang, G., et al., Clinical features and course of brain metastases in triple-negative breast cancer:
comparison with human epidermal growth factor receptor 2-positive and other type at single
institution in Korea. Breast Cancer Res Treat, 2011. 128(1): p. 171-7.
41. Dawood, S., et al., Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain
metastases. Ann Oncol, 2009. 20(4): p. 621-7.
42. Morris, P.G., et al., Limited overall survival in patients with brain metastases from triple negative
breast cancer. Breast J, 2012. 18(4): p. 345-50.
43. Hines, S.L., et al., Clinical outcomes after a diagnosis of brain metastases in patients with estrogen-
and/or human epidermal growth factor receptor 2-positive versus triple-negative breast cancer. Ann
Oncol, 2008. 19(9): p. 1561-5.
44. Niwinska, A., M. Murawska, and K. Pogoda, Breast cancer subtypes and response to systemic
treatment after whole-brain radiotherapy in patients with brain metastases. Cancer, 2010. 116(18):
p. 4238-47.
45. Anders, C.K., et al., The prognostic contribution of clinical breast cancer subtype, age, and race
among patients with breast cancer brain metastases. Cancer, 2011. 117(8): p. 1602-11.
46. Graesslin, O., et al., Nomogram to predict subsequent brain metastasis in patients with metastatic
breast cancer. J Clin Oncol, 2010. 28(12): p. 2032-7.
47. Heitz, F., et al., Cerebral metastases in metastatic breast cancer: disease-specific risk factors and
survival. Ann Oncol, 2011. 22(7): p. 1571-81.
48. Dawood, S., et al., Incidence of brain metastases as a first site of recurrence among women with
triple receptor-negative breast cancer. Cancer, 2012. 118(19): p. 4652-9.
49. Xue, J., et al., Predictive factors of brain metastasis in patients with breast cancer. Med Oncol,
2013. 30(1): p. 337.
50. Ahn, H.K., et al., Clinical implication of Time To Brain Metastasis (TTBM) according to breast
cancer subtypes. Springerplus, 2013. 2(1): p. 136.
34
51. Ryberg, M., et al., Predictors of central nervous system metastasis in patients with metastatic breast
cancer. A competing risk analysis of 579 patients treated with epirubicin-based chemotherapy.
Breast Cancer Res Treat, 2005. 91(3): p. 217-25.
52. Lee, S.H., Role of chemotherapy on brain metastasis. Prog Neurol Surg, 2012. 25: p. 110-4.
53. Carey, L.A., et al., Central nervous system metastases in women after multimodality therapy for high
risk breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2004. 88(3): p. 273-80.
54. Crivellari, D., et al., High incidence of central nervous system involvement in patients with
metastatic or locally advanced breast cancer treated with epirubicin and docetaxel. Ann Oncol,
2001. 12(3): p. 353-6.
55. Carey, L.A., Directed therapy of subtypes of triple-negative breast cancer. Oncologist, 2011. 16
Suppl 1: p. 71-8.
56. von Minckwitz, G., et al., Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after
neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol, 2012. 30(15):
p. 1796-804.
57. Wojtacki, J., et al., [Elevation of serum Ca 15-3 antigen: an early indicator of distant metastasis
from breast cancer. Retrospective analysis of 733 cases]. Przegl Lek, 2001. 58(6): p. 498-503.
58. Tampellini, M., et al., Relationship between CA 15-3 serum levels and disease extent in predicting
overall survival of breast cancer patients with newly diagnosed metastatic disease. Br J Cancer,
1997. 75(5): p. 698-702.
59. Bensouda, Y., et al., [Prevalence of elevated serum CA 15-3 at time of metastatic relapse of breast
cancer and correlation with hormone receptor status]. Bull Cancer, 2009. 96(10): p. 923-8.
60. Saip, P., et al., Identification of patients who may benefit from the prophylactic cranial radiotherapy
among breast cancer patients with brain metastasis. J Neurooncol, 2009. 93(2): p. 243-51.
61. Thomssen, C., et al., First-line bevacizumab-containing therapy for triple-negative breast cancer:
analysis of 585 patients treated in the ATHENA study. Oncology, 2012. 82(4): p. 218-27.
62. Barrett-Lee, P., F.C. Bidard, and J.Y. Pierga, Contemporary issues and the potential uses of
capecitabine in metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev, 2009. 35(7): p. 582-9.
63. Heier, M.S., R. Heintz, and S.D. Fossa, Passage of 5'-dFUrd and its metabolites 5-FU and 5-FUH2
to CSF in a clinical phase 1 study. Acta Neurol Scand, 1986. 74(3): p. 240-4.
64. Pardridge, W.M., The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx, 2005.
2(1): p. 3-14.
65. Rivera, E., et al., Phase I study of capecitabine in combination with temozolomide in the treatment of
patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer, 2006. 107(6): p. 1348-54.
66. Reis-Filho, C.R., et al., Demineralised human dentine matrix stimulates the expression of VEGF and
accelerates the bone repair in tooth sockets of rats. Arch Oral Biol, 2012. 57(5): p. 469-76.
67. Harrell, J.C., et al., Genomic analysis identifies unique signatures predictive of brain, lung, and liver
relapse. Breast Cancer Res Treat, 2012. 132(2): p. 523-35.
Con formato: Fuente: Helvetica