une population de patients ayant des besoins spécifiques

Sclérose en plaques chez les patients âgés: Une population de patients ayant des besoins spécifiques

Prof. Gavin GiovannoniProfesseur de Neurologie, Centre for Neuroscience, Surgery and Trauma, Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, Londres, Royaume-Uni

Avertissement

• Les produits médicaux non approuvés ou les utilisations non approuvées de produits médicaux approuvés peuvent être discutés par la faculté; ces situations pouvant correspondre au statut d'approbation en vigueur dans une ou plusieurs juridictions

• touchIME® a demandé à la faculté responsable de la présentation de veiller à communiquer toute référence faite à une utilisation sans étiquette ou non approuvée

• touchIME® ne cautionne explicitement ou implicitement aucun produit non

approuvé ou utilisation non approuvée en mentionnant ces produits ou utilisations dans les activités touchIME®

• touchIME® décline toute responsabilité pour toute erreur ou omission

Que sont l’immunosénescence et la neurosénescence et comment affectent-elles les patients âgés atteints de SEP?

Biologie du vieillissement1–4

1. NIH, National Institute on Aging. Disponible à l'adresse: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf (consulté en mars 2021); 2. Calcinotto A, et al. Physiol Rev. 2019;99:1047–78; 3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015;21:1424–35; 4. Morris BJ, et al. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:1718–44.

CHROMOSOME

ADN

GÈNE QUEUE D'HISTONE

QUEUE D'HISTONE

HISTONE

ADN inaccessible, gène inactif

Les histones sont des protéines autour desquelles l'ADN peut s'enrouler pour le compactage et la régulation génique

Modification des histonesLa liaison des facteurs épigénétiques aux «queues» d'histones modifie la mesure dans laquelle l'ADN est enroulé autour des histones et la disponibilité des gènes dans l'ADN à activer

Méthylation de l'ADNLe groupe méthyle (un facteur épigénétique présent dans certaines sources alimentaires) peut marquer l'ADN et activer ou réprimer les gènes

LES MÉCANISMES ÉPIGÉNÉTIQUES sont affectés par les facteurs et processus suivants: • La croissance (in utero, enfance)• Les produits chimiques environnementaux• Les médicaments, les produits pharmaceutiques• Le vieillissement• Le régime alimentaire

CONSÉQUENCES POUR LA SANTÉ • Cancer• Maladies auto-immunes• Troubles mentaux• Diabète

ADN accessible, gène actif

CHROMATINE

GROUPE MÉTHYLE

FACTEUR ÉPIGÉNÉTIQUE

Les changements liés à l'âge affectent plusieurs systèmes1–10

1. NIH, National Institute on Aging. Disponible à l'adresse: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Wannamethee SG, et al. Am J Clin Nutr. 2007;86:1339–46; 4. Mayo Clinic. Disponible à l'adresse: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/belly-fat/art-20045809; 5. Goldspink G. J Aging Res. 2012;2012:158279; 6. Bitar K, et al. Neurogastroenterol Motil. 2011;23:490–501; 7. Mayo Clinic. Disponible à l'adresse: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/mens-health/in-depth/male-menopause/art-20048056; 8. NIH, National Institute on Aging. Disponible à l'adresse: https://order.nia.nih.gov/sites/default/files/2018-09/menopause.pdf; 9. Lifshitz OH, Tomecki KJ. Disponible à l'adresse: https://teachmemedicine.org/cleveland-clinic-the-aging-skin/; 10. NIH News in Health. Disponible à l'adresse: https://newsinhealth.nih.gov/2015/01/osteoporosis-aging (tous les liens Web consultés en mars 2021).

Nerveux Atrophie cérébrale

Lymphatique / immunitaire Immunosénescence

Cardiovasculaire Athérosclérose

Endocrinien Augmentation de l'adiposité

Musculaire Perte de poids, faiblesse

Digestif Augmentation de la sensibilité, transit intestinal plus lent

Reproducteur Ménopause/andropause

Dermatologique Élastose

Squelettique Ostéoporose

Systèmes Changements potentiels

L'immunosénescence se manifeste relativement tôt1–3

1. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Thomas R, et al. Immun Ageing. 2020;17:2.

Nouveau-né

Modifications anatomiques

Morphologie des organes du thymus

Schéma histologique du lobule thymique

Le déclin de la fonction immunitaire commence tôt dans la vie, augmente jusqu'à la quarantaine et s'aggrave avec l'âge

Vaisseaux Espace périvasculaire

Changements fonctionnels

10 ans 25 ans 50 ans 70 ans

Résumé des principales modifications du système immunitaire dues à l'immunosénescence

NK, tueur naturel; TLR, récepteur de type Toll. Triglav TK, Poljak M. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013;22:65–70.

Cellules affectées

Lymphocytes NK

Cellules dendritiques

Cellules T CD4 et cellules B

Neutrophiles et monocytes/macrophages

Cellules T

Cellules B

Fonctions affectées par le vieillissement

Élimination des cellules infectées/cytotoxicité Produits de cytokines

Phagocytose Présentation de l'antigène

Réponses anticorps de haute affinité

Chimiotaxie Élimination de l'agent pathogène/de la fonction microbicide

Phagocytose Signalisation TLR

Diminution des lymphocytes T matures naïfs (CD4 et CD8) Augmentation des lymphocytes T expérimentés par l'antigène

(CD4 et CD8) Diminution de la diversité des lymphocytes T

Diminution des lymphocytes B matures naïfs Recombinaison de la commutation isotypique,

hypermutation somatique Répertoire réduit (réponse au néo-antigène réduite)

Immunosénescence

KIR, récepteur de type immunoglobuline tueur; KLRG1, récepteur G1 de type lectine de cellules tueuses; NKG2D, membre D du groupe 2 des tueurs naturels; TCR, récepteur des lymphocytes T. Vallejo AN. Trends Mol Med. 2007;13:94–102.

Taill

e re

lativ

e

Âge (années)Jeune

Nouveau-né Âgé

CD28

Naïf

Chaque couleur représente un seul TCR

Nombre d'émigrants thymiques

Prolifération homéostatique des lymphocytes T

Nombre de lymphocytes T naïfs

Nombre de lymphocytes T mémoire

Diversité globale du TCR

Longueur des télomères (lymphocyte T)

Mémoire Effecteur sénescent

CD16 CD56 KLRG1 NKG2D KIR

Antigène persistantAntigène

Cytokines homéostatiques

et inflammatoires

Jeune adulte jusqu'à la quarantaine

65 Âgé

~60 ans

Le vieillissement et les modifications lymphocytaires attribuables aux DMT ont un impact sur le risque de LMP chez les patients atteints de SEP

LMP, leucoencéphalopathie multifocale progressive; SEP, sclérose en plaques; TMM, traitement modificateur de la maladie. Mills EA, Mao-Draayer Y. Mult Scler. 2018;24:1014–22.

TMM

Natalizumab 763 sur plus de 181 300 patients 15–73

Diméthylfumarate 5 sur plus de 270 000 patients 54–66

Tériflunomide 0 sur plus de 71 000 patients

Fingolimod 19 sur plus de 225 000 patients 34–71

Ocrelizumab 0 sur plus de 71 000 patients

Alemtuzumab 0 sur plus de 18 400 patients

Cas de LMP Âge des patients souffrant de LMP (ans)

Incidence du zona pour 1 000 patients-années, dans différents traitements de la SEP1,2

BID, deux fois par jour; SEP, sclérose en plaques. 1. Arvin AM, et al. JAMA Neurol. 2015;72:31–9; 2. Cook S, et al. Mult Scler Relat Disord. 2019;29:157–67.

1,9

12,3

26,8

4,62,1

7,3 7,3

0

5

10

15

20

25

30

Inci

denc

e du

zon

a po

ur 1

000

patie

nts-

anné

es a

u-de

ssus

du

taux

de

base

dan

s la

pop

ulat

ion

géné

rale

SEP non traitée

Alemtuzumab

12 mg/jo

ur SOIN SEP

I

Alemtuzumab

12 mg/jo

ur SOIN SEP

II

Comprimés de cladrib

ine

(3,5 mg/kg

toutes le

s données)

Diméthylfu

marate

(240 mg BID)

Fingolimod

(0,5 mg/jo

ur) essa

is contrô

lés

Natalizumab

(placebo - essa

is contrô

lés)

Risque accru de tumeurs malignes avec le vieillissement

NIH National Cancer Institute. Disponible à l'adresse: www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age (consulté en mars 2021).

RÉPARTITION PAR TRANCHES D'ÂGE DES NOUVEAUX CAS DE CANCER (TOUS TYPES) DANS LA POPULATION GÉNÉRALE

Tranches d'âge des patients (années)

Pour

cent

age

de n

ouve

aux

cas

0< 20

1,0%

20-34

2,7%

35-44

5,2%

45-54

14,1%

55-64

24,1%

65-74

25,4%

75-84

19,6%

5

10

15

20

25

30

Le grand âge est le facteur de risque le plus important pour le cancer en général et pour

de nombreux types de cancer spécifiques

COVID-19: prise en compte de l'épidémiologie de ces facteurs de risque dans la population générale

La majorité des infections sont bénignes

Les personnes âgées de 60 ans et plus sont les plus à risque

COVID-19, maladie à coronavirus 19.Information is Beautiful. Disponible à l'adresse: https://informationisbeautiful.net/visualizations/covid-19-coronavirus-infographic-datapack/(consulté en mars 2021).

Fragilité: les patients plus âgés sont plus vulnérables aux lésions pulmonaires et sont globalement moins sujets à un

dépistage approprié (par exemple en raison d'une mauvaise réponse à la fièvre, de démence, etc.)

Taux de mortalité par tranche d’âge (%)

Âge

LégersSemblables à la grippe, restent

à la maison

80,9%

GravesHospitalisés

13,8%

Sources: China Center for Disease Control and Prevention; N=44 672

Sources: Italian Portal of Epidemiology for Public Health, UK Office of National Statistics; N=24 923

Italie

0-9

0,2 0,1 0,2 0,4 0,6 0,81,7

2,5

5,4

9,711,2

24,4

26,6

30,3

38,6

25,1

15,6

10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 plus de 90

Royaume-Uni

CritiquesSoins intensifs

4,7%

Gravité des symptômes

COVID-19: prise en compte de ces facteurs de risque - Épidémiologie Covisep dans la population atteinte de SEP

Étude multicentrique, rétrospective et observationnelle de cohorte menée dans des centres experts de la SEP et des hôpitaux généraux

347 patients (âge moyen [ET], 44,6 [12,8] ans, 249 femmes; durée moyenne [ET] de la maladie, 13,5 [10,0] ans)

Gravité de la COVID-19, données démographiques, antécédents neurologiques, EDSS, comorbidités, caractéristiques et résultats de la COVID-19

EDSS, échelle étendue de l'état d'incapacité; ET, écart type. Louapre C, et al. JAMA Neurol. 2020;77:1079–88.

Dans cette cohorte de SEP, le handicap, l'âge et l'obésité ont été identifiés comme

les principaux facteurs de risque de gravité de la COVID-19

Comorbidité

EDSS

Âge

Obésité

Variabilité cumulative de la COVID-19 grave

R2 cumulatif

0,20

0,26

0,27

ConclusionsLe vieillissement normal ou la sénescence normale sont programmés

Avertissement de mémoire de rappel de vaccin

Sensibilité accrue aux infections

Risque plus élevé d'événements indésirables

Impact potentiel sur le traitement de la SEP

Réponses vaccinales réduites

Infections liées à l'âge et infections opportunistes

Réserve de thymique et de moelle osseuse réduite

• Involution thymique• Diversité du répertoire réduite• Perte de lymphocytes T naïfs• Prolifération homéostatique dérégulée• Expansion clonale pilotée par le CMV et l'EBV

• Par exemple, les infections pneumococciques• Par exemple, LMP

• Infections• Tumeurs malignes secondaires

• Facteur de progression de la maladie• Réponse thérapeutique réduite aux TMM• Comorbidités qui interagissent avec les TMM

CMV, cytomégalovirus; EBV, virus d'Epstein-Barr.

Quel est le rôle des TMM chez les patients âgés atteints de SEP?

Le vieillissement est l'un des mécanismes qui sous-tendent la progression de la SEP1,2

1. Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998;338:278–85; 2. Giovannoni G, 2019. Disponible à l'adresse: www.multiple-sclerosis-research.org/2019/04/old-age-how-is-it-going-to-affect-me (consulté en mars 2021).

Vieillissement

Années-décennies DécenniesMois-annéesJours-semaines

Lésions axonales aiguës associées à

une rechuteNeurodégénérescence

retardée associée à une rechute

Neurodégénérescence post-inflammatoire 4

3

2

1

Han

dica

p

Seuil de réserve

Estimation de la perte de volume cérébral avec SIENA/FSL: Volumétrie longitudinale du cerveau chez les adultes en bonne santé

FSL, bibliothèque de logiciels FMRIB; SIENA, évaluation structurelle de l'image avec normalisation de l'atrophie; PVC, perte de volume cérébral.Opfer R, et al. Neurobiol Aging. 2017;65:1–6.

Âge (années)

Pert

e de

vol

ume

céré

bral

par

an

(%)

40-1

-0,5

0,0

HommesFemmesRégression linéaire95e centilePVC anormale

0,5

1,0

1,5

2,0

45 50 55 60 65 70 75 80 85

Le vieillissement est un facteur important affectant l'évolution de la SEP

1. Sanai SA, et al. Mult Scler. 2016;22:717–25; 2. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 3. Thomas-Vaslin V, et al. In: Kapur S, Portela MB, Eds. Immunosuppression - Role in Health and Diseases. InTech. 2012; 4. Marrie RA, et al. Neurology. 2016 86:1279–86; 5. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 6. National Multiple Sclerosis Society. Disponible à l'adresse: www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Who-Gets-MS (consulté en mars 2021); 7. Multiple Sclerosis Association of America. Disponible à l'adresse: www.mymsaa.org/ms-information/faqs (consulté en mars 2021); 8. Rovira A, et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:471–82; 9. Bar-Or A, Antel JP. Curr Opin Neurol. 2016;29:381–87.

Risque de comorbidités et d'immunosénescenceLes comorbidités liées à l'immunosénescence peuvent commencer à apparaître vers la quarantaine2

Changement générationnel6-9

L'âge du diagnostic est plus jeune Différentes générations peuvent avoir des priorités et des approches différentes des problèmes liés aux étapes de la vie qui peuvent affecter la prise en charge1,3-5

Population vieillissante1

L'âge moyen des personnes atteintes de SEP augmente, en partie grâce à une meilleure prise en charge1

Risque accru de comorbidités et d'immunosénescenceLes effets de l'immunosénescence peuvent devenir plus graves après 65 ans2

CHARGE DES1,3-5

COMORBIDITÉS DE L'IMMUNOSÉNESCENCE

DES CHANGEMENTS SYSTÉMIQUES LIÉS À L'ÂGE

18-25 26-45 46-55 56-65 66 ans et plus

La longueur des télomères est associée à la progression du handicap dans la SEP

EDSS, échelle étendue de l'état d'incapacité. Krysko KM, et al. Ann Neurol. 2019;86:671–82.

Années à partir de l'entrée de la cohorte

Vol

ume

du

cerv

eau

(mm

3 ) Su

bsta

nce

gris

eco

rtic

ale

(mm

3 )

550

Rapport T/S de la longueur des télomères 0,6Rapport T/S de la longueur des télomères 1,4Rapport T/S de la longueur des télomères 1,0

1 350

600

1 425

650

1 500

700

1 575

0 42 6 81 53 7 109

EDSS

1234

Le natalizumab et la guérison clinique des rechutes

Lublin FD, et al. Mult Scler Relat Disord. 2014;3:705–11.

0 020 20

40 40

60 60

80 80

100 100Pr

opor

tion

de p

atie

nts

(%)

p=0,0088

Population post hoc

Population post hoc

RéférenceEDSS < 3,0

RéférenceEDSS < 3,0

RéférenceEDSS ≥ 3,0

Placebo Natalizumab

RéférenceEDSS ≥ 3,0

p=0,0349

n= 140 140

84%

61%

91%

71%70%

43%

93 9347 47143 143

71%

49%

74%

50%

68%

48%

80 8063 63

p=0,0019 p=0,0048p=0,8259 p=0,5976

Proportion de patients avec une augmentation ≥ 0,5 point (A) et ≥ 1,0 point (B) du score EDSS de la pré-rechute à la rechute (gravité de la rechute)

A B

Siponimod par rapport au placebo dans la SPMS (EXPAND): Une étude de phase III randomisée en double aveugle

EDSS, échelle étendue de l'état d'incapacité; Gd+, améliorant le gadolinium; IFNβ1b, interféron bêta-1b; SPMS, sclérose en plaques progressive secondaire.Kappos L, et al. Lancet. 2018;391:1263–73.

0,0

SexeGlobalement

Siponimodn/N’

Placebon/N’

Taux dedangerosité

Patients préalablement traités par IFNβ1b

Patients préalablement traités par DMT

Nombre de lésions Gd+ T1 au départ

Âge au départ

Score EDSS au départ

Durée de la maladie depuis son apparition

Homme 129/435

89/344

219/828

288/1 099

231/857

75/223

44/154

128/415

173/546

137/432

0,81

0,90

0,82

0,64

0,76

0,79

0,82

0,61

0,77

159/664

199/755

61/236

57/242

98/323

129/392

40/114

36/114

0,77

0,75

0,64

0,70

0,83

0,69

0,74

0,82

0,89

0,88

Oui

Oui

0

20 ans

3

10 ans

Femme

Non

Non

≥ 1

40 ans

4

20 ans

60 ans

5

30 ans

6

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6Favorise le siponimod Favorise le placebo

I6I6I7

I8II5

I4I12

I9

I10

I1 I11

I2

I3

T1

F4

D2

M1

T1

F2S1

N1

A1

T1NTT1TT

D2

A2

A3

I6

I7

I8

I5

I4

I12

F2

I9

I10

DDD22I1D2222222DD22222I11

I2

I3

D1

O1

O2

N2

N3

O3

S1 II22

F3 G2

R1

G5G5T3

G6G1

D1I8

I5

DDIII111DDDDDDDDDDIIIIDDDDDD11DDDD

G4T4

NTTTTTTI 211T21TT11TTTT11222T2

D1

2

TT4

2222

TTTTT4444444444

DDDDDDDD1111L1

FFF444

2211122

FFF

I111

TTTTTTTTTTTT

TTTTTTTTTTL2

Méta-analyse de l'efficacité des traitements de la SEP en fonction de l'âge

Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:577.

Âge (années)

Essais sur l'interféron bêta

Essais de tous les médicaments

Âge (années)

Inhi

bitio

n de

la p

rogr

essi

ondu

han

dica

p (%

)

Inhi

bitio

n de

la p

rogr

essi

ondu

han

dica

p (%

)

30

30

R2=0,5906p=3,50e-03

I1, I3, I12 = Avonex®I2, I8, I9, I10 = Betaseron®I11 = Plegridy® I4, I6 = Rebif® (22 µg) I5, I7 = Rebif® (44 µg)

A = AlemtuzumabD = Daclizumab DF = Diméthylfumarate F = Fingolimod G = Acétate de glatiramère I = Interféron beta L = Laquinimod M = Mitoxantrone N = Natalizumab O = Ocrelizumab R = Rituximab S = Siponimod T = Tériflunomide

-20

-20

0

0

20

20

40

40

60

60

80

80

35

35

40

40

45

45

50

50

55

55

R2=0,4163 p=2,27e-06

Classification des TMM pour les formes récurrentes de SEP

Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Thérapie d'entretien/d'escalade (MET)

Immunomodulation••••Immunosuppression

MET qui se traduit par une immunomodulation continue

MET qui se traduit par une immunosuppression continue

Traitement chronique maintenu et/ou intensifié au fil du temps, entraînant des modifications de la fonction immunitaire uniquement pendant le traitement actif

Non-immunosuppresseur Interféron-ß

Acétate de glatiramère

Potentiellement non-immunosuppresseur Tériflunomide

MET immunosuppresseur sans atténuation de risque

Fingolimod Ocrelizumab

MET immunosuppresseur avec atténuation de risque

Natalizumab Diméthylfumarate

Classification des TMM pour les formes récurrentes de SEP

HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques.Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

IRT sélectif (SIRT) IRT non-sélectif (NIRT)

IRT qui affecte sélectivement le système immunitaire adaptatif

Cladribine

IRT qui affecte à la fois le système immunitaire inné et adaptatif

Mitoxantrone Alemtuzumab

HSCT

Thérapie de reconstitution immunitaire (IRT)

Traitement de courte durée entraînant des modifications qualitatives à long terme de la fonction immunitaire

La sortie thymique génère un répertoire TCR nouveau et diversifié après une ASCT chez les patients atteints de SEP

ASCT, greffe de cellules souches autologues; TCR, récepteur des lymphocytes T.Muraro PA, et al. J Exp Med. 2005;201:805–16.

A TRBV9*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*02 CASSVGEGLNTGELFF TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSSGDQMRQFF

TRBV11-1*01, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSLAANYGYTF

A

A

B TRBV9*02, TRBJ1-1*01, CAGTSSNTEAFF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYFYTFGSG


B

B

C TRBV9*01, TRBJ1-3*01, TRBD2*02 CASSSGGLPGNTIYF TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*02 CASSIGEGNEQFF

TRBV11-2*01, TRBJ2-5*01, TRBD2*01 CASSFSGGAETQYF

C

C

H TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSVDGASSYNEQFF TRBV19*03, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYGYTFGSG


B

A

D TRBV9*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASNPSGGGGVYGYTF TRBV19*03, TRBJ1-1*01, TRBD1*01 CQTSSWVGGKGEAFF

TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSPSGGVYNEQFF

D

D

I TRBV9*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLRGELYNEQFF TRBV19*02, TRBJ1-5*01, CASSIDANNQPQHF


G

B

E TRBV9*02, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSVHGTGNTGELFF TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASRDSSGGAYEQYE

TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASLVGGLSYNEQFF

E

E

Aucun clone unique partagé

2 clones uniques partagés

1 clone unique partagé

Aucun clone

étendupartagé

1 clone étendu

partagé(B)

3 clones étendus

(A,B,F)

J TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSASTAMGTEAFF TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSQRGATYEQYF

TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF

H

F

F TRBV9*01, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSAEAPGRGSNQPQHF TRBV19*02, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSTSGGPSNQPQHF


F

F

K TRBV9*03, TRBJ2-6*02, CASSVVAYNSPLHF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLNAGARHGYTFGSG

TRBV11-2*01, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF

I

G

I

G TRBV9*01, TRBJ2-6*01, TRBD1*01 CASSPNDRLSSGANVLTF Séquences uniques (n = 43; 61,4%)

Séquences uniques (n = 37; 60,7%)

TRBV11-3*04, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF



L TRBV9*03, TRBJ2-7*01, TRBD2*01 CASRNTSPPYEQYF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASPVPAFREQFFGPG


Séquences uniques (n = 62; 86,1%) Séquences uniques (n = 59; 80,8%)


J

H

J

Patient 1, CD4+, TCRBV1 (TRB09*)

Pre - Tx

Pre-Tx Pre-Tx

Pre-Tx

Pre - Tx

Pre - Tx

2 ans post -Tx

2 ans post-Tx 2 ans post-Tx

2 ans post-Tx

2 ans post -Tx

2 ans post -Tx



Différentes approches thérapeutiques de l'utilisation des TMM dans le traitement des formes récurrentes de SEP

Az, alemtuzumab; Clad, cladribine orale; Dac, daclizumab; DMF, diméthyl fumarate; Fingo, fingolimod; GA, acétate de glatiramère; IFN-β, interféron-bêta; NEDA, aucune activité évidente de la maladie; NEDA-2, clinique uniquement (sans rechute et sans progression); NEDA-3, activité d'IRM clinique et focale; NEDA-4/5, IRM clinique et focale sans activité et normalisation de la perte d'atrophie cérébrale et normalisation des niveaux de neurofilaments dans le LCR; Nz, natalizumab; Ocr, ocrelizumab; Teri, tériflunomide. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

NEDA-3Activité IRM focalisée

Cibles thérapeutiquesActivité

de la SEP

Escalade rapide«Accélérateur de

traitement»

Nz/Az/Ocr

Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad

Fingo/Clad

IFN-ß/GA/Teri/DMF

Évolution rapide sévère

Fortement active

Active

Inactive

NEDA-4/5Atrophie cérébrale/niveaux de LCR-NFL

Début de haut en bas«Inversion de la pyramide»

Conclusions

Le vieillissement ou la sénescence contribuent à l'aggravation de la SEP

L'activité des maladies liées à la SEP peut accélérer le vieillissement

Les biomarqueurs de la sénescence sont associés à un handicap lié à la SEP

Le vieillissement est associé à une réponse thérapeutique réduite aux TMM

Bien que les principes de traitement de la SEP soient similaires chez les patients jeunes et plus âgés, d'autres facteurs, par exemple la sécurité,

doivent être pris en compte lors de l'adoption d'une stratégie thérapeutique spécifique ou du choix d'un TMM spécifique

• Réserve cérébrale réduite • Vieillissement précoce

Comment la pratique changera-t-elle dans un proche avenir pour les patients âgés atteints de SEP?

Répondre aux besoins non satisfaits: une stratégie thérapeutique holistique

Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Pyramide thérapeutique

Cibles spécifiques à la SEP

Restauration nerveuse

Anti-vieillissement

Remyélinisation

Protection nerveuse

EssentielC

ompl

é-m

enta

ire

Anti- inflammatoire

SÉCURITÉ !

Méta-analyse de l'efficacité des traitements de la SEP en fonction de l'âge

Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:598.

Bénéfices

Risques

Bénéfices Risques

Bénéfices

Arrêt du TMM ou

réduction du risque du TMM

Risques

2

I6I6I7

I8II5

I4I12

I9

I10

I1 I11

I2

I3

T1

F4

D2

M1

T1

F2S1

N1

A1

T1NTT1TT

D2

A2

A3

I6

I7

I8

I5

I4

I12

F2

I9

I10

DDD22I1D2222222DD22222I11

I2

I3

D1

O1

O2

N2

N3

O3

S1 II22

F3 G2

R1

G5G5T3

G6G1

D1I8

I5

DDIII111DDDDDDDDDDIIIIDDDDDD11DDDD

G4T4

NTTTTTTI 211T21TT11TTTT11222T2

D1

2

TT4

2222

TTTT4444444444

DDDDDDDD1111L1

FFF444

2211122

FFF

I111

TTTTTTTTTTTT

TTTTTTTTTTL2

Âge (années)

Essais de tous les médicaments

Inhi

bitio

n de

la p

rogr

essi

on d

u ha

ndic

ap (%

)

Essais sur l'interféron bêta

30

30

A = Alemtuzumab D = Daclizumab DF = Diméthylfumarate F = Fingolimod G = Acétate de glatiramère I = Interféron bêta L = Laquinimod M = Mitoxantrone N = Natalizumab O = Ocrelizumab R = Rituximab S = Siponimod T = Tériflunomide

-20

-20

0

0

20

20

40

40

60

60

80

80

35

35

40

40

45

45

50

50

55

55

R2=0,5906 p=3,50e-03

R2=0,4163 p=2,27e-06

I1, I3, I12 = Avonex® I2, I8, I9, I10 = Betaseron® I11 = Plegridy® I4, I6 = Rebif® (22 µg) I5, I7 = Rebif® (44 µg)

Arrêt des TMM pour le traitement de la SEP

HR, rapport de risque; IC, intervalle de confiance. Bsteh G, et al. Mult Scler. 2017;23:1241–8.

Années

Rech

ute

aprè

s l'a

rrêt

(%)

Âge au moment de l'arrêt < 45 ans (n=165) Âge au moment de l'arrêt < 45 ans OU rechute pendant plus de 4 ans de DMT (n=204)Âge au moment de l'arrêt > 45 ans (n=56)Âge au moment de l'arrêt > 45 ans ET aucune rechute pendant plus de 4 ans de DMT (n=17)

HR 0,47 (95% CI 0,23-0,95) p=0,038

HR 0,06 (95% CI 0,01-0,44) p<0,001

0 02 24 46 68 810 100 0

20 20

40 40

60 60

TMM dans la SEP après une période prolongée sans rechute

Kister I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87:1133–7.

Première rechute Progression confirmée du handicap

0 01 12 23 34 40,00 0,00

0,25 0,25

0,50 0,50

0,75 0,75

1,00 1,00

Années à partir de la ligne de base Années à partir de la ligne de base

Prop

ortio

n sa

ns re

chut

e

Prop

ortio

nsa

ns p

rogr

essi

on

CONTINUATION CONTINUATIONHR 1,07, 95% CI 0,84-1,37, p=0,584

Nombre à risqueCONTINUATION 852 CONTINUATION 828594 797448 747344 68598 456

ARRÊT 426 ARRÊT 391297 371224 338172 29649 185

Nombre à risque

HR 1,47, 95% CI 1,18-1,84, p=0,001ARRÊT ARRÊT

Incidence de la récidive de l'activité de la maladie après l'arrêt du fingolimod chez les patients âgés

EDSS, échelle étendue de l'état d'incapacité; FTY, fingolimod; IRM, imagerie par résonance magnétique; NTZ, natalizumab; RDA, récidive de l'activité de la maladie. Pantazou V, et al. MSVirtual2020 ePoster P0092. Disponible à l'adresse: https://library.msvirtual2020.org/ (consulté en mars 2021).

QUELS PATIENTS font l'expérience d'une RDA?

Proportion de chances de RDA

Traitement antérieur par natalizumab

Activité de la maladie pré-FTY plus élevée

Plus jeune âge au début de la maladie

Risque plus élevéRisque plus faible

p=0,240Plus longue période de sevrage thérapeutique

p=0,050Traitement antérieur par NTZ

p=0,688EDSS initial > 3

p=0,037Maladie hautement active au départ

p=0,048Âge plus avancé au début de la SEP

p=0,055

0,01 0,1 10 100

Sexe féminin

Proportion de chances de repriseRisque plus élevéRisque plus faible

p=0,144Plus longue période de sevrage thérapeutique

p=0,711Traitement antérieur par NTZ

p=0.825EDSS initial > 3

p=0,180Maladie hautement active au départp=0,020Âge plus avancé au début de la SEP

0,1 1 10 100

75% Activité clinique et radiologique

100% Activité radiologique

75% Activité clinique

QUELS PATIENTS font l'expérience d'une reprise?

12,5% des patients ont connu une reprise d'activité de la maladie

• 62,5% des patients précédemment stables sous traitement

• 37,5% des patients n'avaient pas de DMT à la reprise

• L'activité IRM plutôt que les rechutes cliniques pre-FTY correspondaient à la reprise

Différentes approches thérapeutiques de l'utilisation des TMM dans le traitement des formes récurrentes de SEP

Az, alemtuzumab; Clad, cladribine orale; Dac, daclizumab; DMF, Diméthylfumarate; Fingo, fingolimod; GA, acétate de glatiramère; IFN-β, interféron-bêta; NEDA, aucune activité évidente de la maladie; NEDA-2, clinique uniquement (sans rechute et sans progression); NEDA-3, activité clinique et activité IRM focalisée; NEDA-4/5, aucune activité clinique ou IRM focalisée et normalisation de la perte d'atrophie cérébrale et normalisation des niveaux de neurofilaments dans le LCR; Nz, natalizumab; Ocr, ocrelizumab; Teri, tériflunomide. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

NEDA-3Activité IRM focalisée

Cibles thérapeutiquesActivité

de la SEP

Escalade rapide «Accélérateur de traitement»

Nz/Az/Ocr

Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad

Fingo/Clad

IFN-ß/GA/Teri/DMF

Évolution rapide sévère

Fortement active

Active

Inactive

NEDA-4/5Atrophie cérébrale/niveaux de LCR-NFL

Début de haut en bas «Inversion de la pyramide»

La cladribine orale est associée à une réduction du nombre de lymphocytes

*Données regroupées de CLARITY, CLARITY EXT et PREMIERE. **Note 1: < limite inférieure de la normale (LLN)–800/mm3; note 2: <800–500/mm3; note 3: <500–200/mm3; note 4: <200/mm3. Giovannoni G. Neurotherapeutics. 2017;14:874–87.

0 24 48 72 96 120 144 168 192

Cycle de traitement par cladribine oralePlaceboAucun placebo supplémentaireCladribine orale

Aucun traitement actif supplémentaire

LLN = 109/L

Note 1**

Note 2

Note 3

Note 4

216 240 264 288 312

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Moy

enne

des

lym

phoc

ytes

(Q1-

Q3)

, 109 /L

*

SemainesNombre à risque434Placebo 415 263 378 358 86 94 69

683Cladribine orale 645 437 624 574 298 265 167 147 13§1 116 106 66 32

Répondre aux besoins non satisfaits: une stratégie thérapeutique holistique

THS, traitement hormonal substitutif; UTI, infections des voies urinaires. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Réserve cérébrale réduite Vieillissement précoce

UTI Parodontite

Sinusite Respiratoire

Anticholinergiques

Metformine

Isolement social Capital social

Cibles non-SEP «Santé du cerveau»

Anti-vieillissement

Tabagisme

Exercice

Régime alimentaire

Sommeil

Comorbidités

Infections

Médicaments concomitants

Médicaments

Facteurs sociaux de la santé

THS

Bien-être

La metformine restaure la capacité de remyélinisation du SNC en rajeunissant les cellules souches âgées

OPC, cellules progénitrices d'oligodendrocytes. Neumann B, et al. Cell Stem Cell. 2019; 25:473–85.

Vieillissement

Metformine ou jeûne

Jeune OPC OPC rajeuni

Potentiel de différenciation

Signes du vieillissement

OPC vieilli

Signaux de différenciation

Signaux de différenciation

DifférenciationOligodendrocyte

Mauvaise remyélinisation

Remyélinisation efficace

La comorbidité vasculaire accélère la progression du handicap

Marrie RA, et al. Neurology. 2010;74:1041–7.

0 10

6 ans

20 30 40 50 60

Aucune comorbidité vasculaireToutes comorbidités vasculaires

00,1

0,2

0,3

0,40,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Délai depuis le diagnostic (années)

Prop

ortio

n sa

ns a

ide

à la

mar

che

unila

téra

le

Comorbidités1,2

SPMS, sclérose en plaques progressive secondaire; VCE, volume du cerveau entier. 1. Chataway J, et al. Lancet. 2014;383:2213–21; 2. Chataway J. Trials in Secondary Progressive MS. Presented at MS Trust Annual Conference, 3–5 November 2013.

Simvastatine à haute dose dans la SPMS: essai MS-STAT

Changement dérivé du BSI du volume cérébral entier

Cha

ngem

ent d

e V

CE

(% p

ar a

n)

BSI (intégrale de décalage

de frontière)

0-12 mois

Groupe placeboGroupe simvastatine

12-25 mois 0-25 mois-2

-1

0

1

2

3

Conclusions

L'immunosénescence est un aspect naturel du vieillissement et a des implications pour la prise en charge de la SEP

• Mode de vie et bien-être, y compris régime alimentaire• Stratégies anti-vieillissement

Approche holistique du traitement de la SEP

Approche proactive du dépistage et de la prise en charge des comorbidités et d'autres facteurs ayant un impact sur les résultats de la SEP

Besoin urgent de développer une base de données factuelles pour faire face à ces problèmes liés à la prise en charge de la SEP chez les personnes âgées

• Arrêt et/ou réduction du risque des DMT immunosuppresseurs • Risque de reprise et d'activité récurrente de la maladie

• Hyper-pharmacovigilance • Infections et tumeurs malignes secondaires

• Vaccination annuelle

une population de patients ayant des besoins spécifiques

Documents