uji stabilita 2014 (2).pptx

8/17/2019 Uji Stabilita 2014 (2).pptx

1/56

UJI STABILITAS OBATTim Stabilita Obat 2014


2/56

Arti Penting

Stabilitas merupakan faktor penting darikualitas, keamanan dan kemanjuran produkobat.

Sebuah produk obat yang tidak cukup stabildapat mengakibatkan : Perubahan sifat sik (seperti kekerasan, kecepatan

disintegrasi-disolusi, pemisahan fasa, endapan, dll)

Perubahan karakteristik kimia (dekomposisi bahanaktif dan pembentukan at cemaran yang mungkinberisiko tinggi).

ketidakstabilan mikrobiologis (misal dari suatuproduk obat steril bisa berbahaya).


3/56

Tujuan Pengujian

Pengujian stabilitas ! menentukan shelf-life, "angka #aktu penyimpanan pada kondisi tertentu di

mana produk obat masih memenuhi spesifkasi

yang telah ditetapkan.

Studi stabilitas terdiri dari serangkaian tesuntuk mendapatkan jaminan stabilitas dari

produk obat, "aminan terkait pemeliharaan spesifkasi produk

obat dikemas dalam bahan kemasan tertentu dandisimpan dalam kondisi penyimpanan yang tetapdalam periode #aktu yang ditentukan (shelf life) .


4/56

Panduan Uji Stabilitas

$%& : 'S, ', "P&*

+mandemen negara-negara '


5/56

Uji menurut ICHpanduan sudah fnalisasi dan diadopsi

Kode

Panduan Finalisasi ICH

DiterimaCPP!"U#

DiterimaH$!%P#

PublikasidlmFederal&egister!US#

+ Stability testingof a ne# drugsubstance andproduct

*kt/

0es / +pril 1 Sep 1

2 Photostab.testing of a ne#drug substanceand product

3op4

0es 4 5ei 6 5ei 6

% Stability testingfor ne# dosageform

3op4

0es 4 5ei 6 5ei 6

7% Stability ofbiotechnological

3op7

0es 7 "an 9 "un 4


6/56

'(A )

'ji "angka Panjang ( bulan) 7 o% ; o% , ; 7>

'ji 0ipercepat (4 bulan)

1= o% ; o% , ; 7>?riteria untuk 2ahan aktif, kondisi antara /= o% ; o% , ; 7>

?riteria untuk Sediaan , kondisi antara /= o% ; o% , ; 7>

▪ @esting #ith %limatic %hamber

▪ 5enurut &*, + tdk uniAersal

▪ Bor ne# drug substance and product, bagaimana dgn product ygtelah ada (established)C


7/56

Perubahan *ermaknapada Uji Stabilitas Diper+epat )

?ehilangan 7> potensi dari kadar a#al suatubatch

2ila hasil urai D nilai batas spesikasi

Produk mele#ati batas p&-nya0isolusi mele#ati batas spesikasi untuk

tablet8kapsulEagal memenuhi spesikasi penampilan dan

sifat sika seperti : perubahan #arna,pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking,pengerasan, dsb. *ila terjadi perubahan bermakna , -. oC / 0 oC 1 &H

2. 3 / 43 !2 bulan dari ( tahun# dan dilampirkandlm aplikasi registrasi


8/56

Contoh Hasil Uji Stabilitas dan "5aluasi usul 6aktu simpan

KondisiPenyimpanan

Kriteria UjiOrganoleptikdanFisikokimia

Kriteria Uji Kimia Kriteria *UjiMikrobiologi jikadiperlukan**

Perkiraan waktusimpan Zona iklimII

3 bulan 4o!"#$% &alam batasspesi'ikasi Penguraian $% Penguraian ()% ) ta+un

) bulan$o!",% Idem Penguraian∼4% Penguraian ∼4%

3 bulan 4o!"#$% Idem Penguraian 3% Penguraian ≤ ,%

ta+un

) bulan$o!",% idem Penguraian∼% Penguraian ∼$%, bulan 4o!"#$% idem Penguraian $% Penguraian≤)%

ta+un) bulan$o!",% idem Penguraian∼% Penguraian∼$%

, bulan 4o!"#$% idem Penguraian 3% Penguraian∼-%

≥ 3 ta+un

) bulan$o!",% idem Penguraian∼)% Penguraian∼3%

3 bulan 4o!"#$% idem Penguraian 3% Penguraian ≤ ,%

ta+un3 bulan3o!",% idem Penguraian∼)% Penguraian∼%

) bulan$o!",% idem Penguraian∼% Penguraian∼$%


9/56

Dokumen $H7

Euideline for stability testing of pharmaceuticalproducts containing ell-stablished 0rugSubstance in %onAensional 0osage Borm (4 F

anneG 7 dari /1th


10/56


11/56

'(* !photostabilit8testing#

Pengujian bahan berkhasiat fase, yaitu degradasi stress dan uji

konrmasiPengujian produk formulasi diluar

kemasan primer (eGpose penuh)Pengujian sediaan jadi dalam

kemasan primer jika ada gejalaketidakstabilan thdp cahaya

Pengujian sediaan jadi dalam

kemasan yang dipasarkan


12/56

Photostabilit8 !SumberCaha8a#)

Sesuatu yang ! 047 (outdoordaylight) atau $04/ (indoor indirect

daylight) : emisi standar (lampuOuoresensi buatan daylight,kombinasi uA dan Aisible)H Genonatau lampu metal (halida) dgn lterglass : /= nm

Gpose thdp kedua lampu : lampuOuoresensi putih dan Ouoresensi uA

dekat dari /= F 1== nm, energi


13/56

Alat Uji


14/56

Penggunaan StudiStabilitas

Tujuan Uji Diper+epat Uji real time

Pengembanganformulasi dan sistempengemasan8penutup

Qes 3o

Pengembangan dan

dossier : penentuanshelf-life dan kondisipenyimpanan

Qes Qes

0ossier : me#ujudkanklaim shelf-life

3o Qes

"aminan mutu dankondrol kualitas :Aerikasi bah#aa tdkada perubahanformulasi atau prosesmanufaktur yang

dapat mempengaruhistabilita obat secara

Qes Qes


15/56

&ekomendasi dokumen$H7Produk yang akan dipasarkan global, uji

menurut ona iklim $L (hot and humid)


16/56


17/56

:uidan+e 9orIndustr8 '(*Photostabilit8

Testing o9 ;e6Drug Substan+esand Produ+ts

STA*I


18/56

Rancangan Uji Stabilita *

@ipe, ukuran dan jumlah batch

@ipe, jenis sumber kemasan dan penutup

*rientasi penyimpanan kemasan selamapengujian

@itik #aktu pengujian


19/56

1. Pemilihan Batch Uji

• Ketika registrasi, data uji stabilitas harus meliputi beberapa batch yang sama (dalam hal formulasi bentuksediaan sesuai bahan kemas yang akan dipasarkan!"

# $ata stabilita untuk %e& 'hemical ntity (%'! harus tersediasekurang)kurangnya * batch primer +bat yang dipr+duksi"(primer k+nsekuti-!

# .enerics dan /ariasi)nya (maj+rmin+r! aturannya sbb Sediaan k+n/ensi+nal (misal tablet, sediaan cair, semis+lida! dan

at akti- +bat diketahui stabil, maka data stabilita cukup 2 batchskala pil+t!

Sediaan khusus (sediaan lepas terkendali) dan atau zat aktifdiketahui tdk stabil, data stabilita pada * batch primer (2 batchsekurang)kurangnya skala pil+t, batch yang ketiga b+leh skalalebih kecil lab scale!"


20/56

2. Container Closure System

• 3ji stabilita harus mensyaratkan kemasan sediaan +bat sesuai dengankeadaaan dimana +bat akan di pasarkan (termasuk 2nd kemas dan label!

• Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harusdiperhatikan bagaimana kestabilan atkandungan +bat pada k+ndisi

lembab tinggi"

• Kelembaban dapat memberikan e-ek pada kestabilan kimia (beberapaantibi+tik dapat mengalami hidr+lisis! maupun -isika (laju dis+lusidapat berubah!"

• Secara umum direk+mendasikan bahan kemas dgn kriteria m+isture)impermeable, misal glass amp+ules, aluminum aluminum blisters,5igh $ensity 6+lyethylene (5$6! atau glass b+ttles -itted &ith metal+r 5$6 cl+sures"


21/56

3. Orientasi simpan : Cold Room• Obat yg sensisti- thdp panas disimpan dalam k+ndisi

dingin pada area yang terk+ndisikan (c+ld r++m!

• 7pabila pr+duk mengandung bahan akti- atau bahan-+rmulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitasdipercepat (tdk b+leh terkena panas! maka harus diujidgn real)time study"

• 6erhatian bagi +bat yang memungkinkan mengalamikerusakan -isik maupun kimia, misal suspensi atauemulsi yg dapat terjadi sedimentasi atau creaming,dan minyak atau sediaan semis+lida yang mengalamikenaikan /isk+sitas


22/56

?@ $aktu Titik Pengujian!based on produ+t and storage +ondition#

For ;C" Drug Produ+ts


23/56

Cont

For :eneri+s and >ariation


24/56

Cont

Drug Produ+ts intended 9orstorage in a re9rigerator B +ool

room B +old room


25/56

Cont

Drug Produ+ts Intended 9orStorage in a Freeer


26/56

4@ Testing Freuen+8 &ealEtime stud8, uji jangka panjang ! jumlah pengujian

diyakinkan guna melihat prol stabilitas produk.

'mumnya setiap / bulan (st year), setiap 4 bulan (nd year), dansetiap tahun setelah ditentukan8diajukan nilai shelf life-nya.

A++elerated storage +ondition, minimal / titik uji, mencakuptitik a#al dan akhir uji, misal. =, /, and 4 bulan, dari 4 bulan ujiyang direkomendasikan.

2ilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal inidiharapkan) adanya perubahan spesifkasi akibat studi stabilitadipercepat, harus disyaratkan peningkatan pengujian denganmenambahkan sampel pada saat akhir pengukuran

atau memasukkan sampel uji untuk pengukuran terakhir padadesign studi stabilita. ?arena sampling ulang bukan ide yang bagus.


27/56

2@ Storage Condition Climati+ Chamber



28/56


KondisiPenyimpanan

Kriteria UjiOrganoleptikdanFisikokimia

Kriteria Uji Kimia Kriteria *UjiMikrobiologi jikadiperlukan**

Perkiraan waktusimpan Zona iklimII

3 bulan 4o!"#$% &alam batasspesi'ikasi Penguraian $% Penguraian ()% ) ta+un

) bulan$o!",% Idem Penguraian∼4% Penguraian ∼4%

3 bulan 4o!"#$% Idem Penguraian 3% Penguraian ≤ ,%

ta+un

) bulan$o!",% idem Penguraian∼% Penguraian ∼$%, bulan 4o!"#$% idem Penguraian $% Penguraian≤)%

ta+un) bulan$o!",% idem Penguraian∼% Penguraian∼$%

, bulan 4o!"#$% idem Penguraian 3% Penguraian∼-%

≥ 3 ta+un

) bulan$o!",% idem Penguraian∼)% Penguraian∼3%

3 bulan 4o!"#$% idem Penguraian 3% Penguraian ≤ ,%

ta+un3 bulan3o!",% idem Penguraian∼)% Penguraian∼%

) bulan$o!",% idem Penguraian∼% Penguraian∼$%


29/56

Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan

yang Disimpan Pada 4oC!"#$ R%

Suhu(oC)

Periode(bulan)

Uraian(%)

% Uraian pada25oC

Usiasimpan pd25oC(tahun)

1 thn 2 thn 3 thn

40 3 5 3! "# 1

40 3 3 24 4$ "1 2

40 # 5 20 40 #0 2

40 # 3 12 24 3# &3


30/56

&alidasi Proses Produ'si• 8alidasi pembuktian (documented by evidence)

• 6r+duksi batch primer harus mensimulasikan k+ndisi real pr+ses

pr+duksi batch +perasi+nal dengan kualitas produk yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang ditujukan untukpemasaran"

• 9ila memungkinkan, tiap batch primer pr+duk +bat harus dipr+duksi

dengan menggunakan at +bat dari beberapa batch yang berbeda" Reliability & reproducibility.

• Studi stabilitas +bat harus dilakukan pada setiap kekuatan(therapeutic effect) dan setiap ukuran bahan kemas pr+duk +bat,

khususnya pada aplikasi bracketing / matrixing.


31/56

What’s Specification ?(Testin Pa!amete! )

• Spesi-ikasi adalah standard n+rmal di da-tar pengujian, acuan pr+seduranalitis, kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk k+nsep kriteriapenerimaan yang berbeda untuk rilis pr+duk maupun spesi-ikasi shel-)

li-e"• Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter)parameter dari pr+duk

+bat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dancenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan atau khasiat"

• 6engujian harus mencakup (bila sesuai!, parameter)parameter -isik

kimia, bi+l+gi dan mikr+bi+l+gi, kandungan bahan penga&et (misalnyaanti+ksidan, antimikr+ba penga&et!, dan tes -ungsi+nal (misalnya,untuk sistem pemeliharaan d+sis!" 6r+sedur analitis harus sepenuhnyadi/alidasi dan stabilitas menunjukkan sesuai dengan ped+man 7S7%

8alidasi 7nalitik" 7pakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukanakan tergantung pada hasil dari studi /alidasi


32/56

1. Tablets

e/aluasi penampilan tablet, bau, &arna, kadar, pr+dukdegradasi, kelarutandis+lusi, kelembaban, kekerasan dankerapuhan (hardness-riability!"

2. Capsules• 'angkang kapsul gelatin keras die/aluasi tampilan (termasuk

kehalusan pr+duk!, &arna, bau kandungan, kadar pr+dukdegradasi, kelarutan, kelembaban dan kandungan mikr+ba"

• 6engujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan, &arna, dan bau dari isi, uji, pr+duk degradasi, pelarutan,k+nten mikr+ba, p5, keb+c+ran, dan pembentukan agregat"

• Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as dupl+, k+ntr+l()! ! berdasar jumlah endapan dan kekeruhan"


33/56

3. Emulsions

/aluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan -asa!, &arna, bau,kadar, pr+duk dek+mp+sisi, p5, /isc+sity, micr+bial limits,preser/ati/e c+ntent, rataan ukuran serta distribusi gl+bulterdispersi"

4. Oral olutions and uspensions• /aluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan, kejernihanlarutan!, &arna, bau, kadar, pr+duk dek+mp+sisi, p5, /isc+sity,preser/ati/e c+ntent and micr+bial limits"

• Terkait suspensi, ada tambahan uji re)dispersibility, rhe+l+gical

pr+perties : si-at aliran dan rataan ukuran serta distribusi partikel"Setelah penyimpanan, sampel suspensi disiapkan untuk penetapanuji menurut label pr+duk (yaitu k+c+k dahulu!"

• ;5O uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus -reee)tha& e?p+se thdp cahaya"


34/56

• @" serbuk rek+nstitusi

• /aluasi tampilan, &arna, bau, uji kadar,pr+duk dek+mp+sisi, kelembaban dan &akturek+nstitusi


35/56

!. "etered#dose $nhalations and %asal &erosols

• Anhalasi d+sis)terpantau dan sediaan aer+s+lhidung, die/aluasi tampilan, &arna, rasa, uji

kadar, pr+duk degradasi, uji c+)s+l/ent (jikaada!, keseragaman kandungan,-rekuensijumlah peng+batan aktual yang adapada label penggunaan di setiap &adah sesuai

nilai keseragaman kandungan, distribusi ukuranpartikel aer+dinamis, e/aluasi mikr+sk+pis,kadar air, laju keb+c+ran, batas mikr+ba dankekuatan sempr+t (valve delivery)"


36/56

'. Topi(al Ophthalmi( and Oti( *reparations

• Termasuk dalam kateg+ri ini adalah +intments,

creams, l+ti+ns, paste, gel, s+luti+ns -+r applicati+nt+ the skin (misal k+smetika!"

• Sediaan t+pikal die/aluasi tampilan, kejernihan, &arna, h+m+genitas, bau, p5, resuspendability (-+r

l+ti+ns!, c+nsistency, /isc+sity, particle siedistributi+n (-+r suspensi+ns, &hen -easible!, assay,degradati+n pr+ducts, preser/ati/e and anti+?idantc+ntent (i- present!, micr+bial limitssterility and

&eight l+ss (&hen appr+priate!"• /aluati+n +- +phthalmic +r +tic pr+ducts (e"g",

creams, +intments, s+luti+ns, and suspensi+ns!sh+uld include the -+ll+&ing additi+nal attributes

sterility, particulate matter, and e?tractable"


37/56

+. uppositories

• Supp+sit+ries sh+uld be e/aluated -+r appearance, c+l+ur,

assay, degradati+n pr+ducts, particle sie, s+-teningrange, diss+luti+n (at *B+'! and micr+bial limits"

,. Transdermal *at(hes

• Stability studies -+r de/ices applied directly t+ the skin -+r

the purp+se +- c+ntinu+usly in-using a drug substanceint+ the dermis thr+ugh the epidermis sh+uld bee?amined -+r appearance, assay, degradati+n pr+ducts,in)/itr+ release rates, leakage, micr+bial limitssterility,peel and adhesi/e -+rces, and the drug release rate"

1-. reeze#dried *rodu(ts• 7ppearance +- b+th -reee)dried and its rec+nstituted

pr+duct, assay, degradati+n pr+ducts, p5, &ater c+ntentand rate +- s+luti+n"


38/56

"5aluation

uantitatiAe chemical attributes (e.g. assay, degradation products,preserAatiAe content) for a drug product can be assumed to follo#ero order kinetics during long-term storage. 0ata for theseattributes are therefore amenable to linear regression

here the long-term data and accelerated data for an attributesho# little or no change oAer time and little or no Aariability, it maybe apparent that the drug product #ill remain #ell #ithin itsacceptance criterion for that attribute during the proposed shelf-life.

+ systematic approach should be adopted in the presentation andeAaluation of the stability information, #hich should include, asappropriate, results from the physical, chemical and microbiologicaltests, including particular attributes of the dosage form (foreGample, dissolution rate for solid oral dosage forms). R :ood

Do+umentation pra+ti+e


39/56

Bresh


40/56

P";";TUA; $AKTUKADA


41/56

P";DAHU


42/56

Hidrolisis larutan asetosalpada suhu tertentu

+setosal di timpang dan dilarutkan dalam alkoholkemudian diencerkan dengan air

Narutas di ambil dan dipanaskan dalam tabungreaksi pada / suhu yang berbeda (1=, 77, 6=derajad)

Narutan yang telah di panaskan kemudiandidinginkan

+bsorbansi at yang terdegradasi dapat dilihan

dengan spektrofotomer pada 7 nm, denganpenambahan ferri nitrat.

&asil absorbansi di hitung dengan menggunakanregresi linear dan ditentukan #aktu kadaluarsa nya


43/56

Proto+ol o9 Stabilit8

Stud8 !eGample#

PA&AC"TA7< TA*


44/56

PA&AC"TA7< TA*C *


45/56

2.(. )est *aterial

Push+through ,oil -lu,oil o, 2 miron

thi'ness/ heat+seal la0uered/ P&C layered1 g!m2/ hard temper/ bright side ,inish

siler+tinted.

5orming ,oil P&C ,oil o, 2# miron thi'ness.


46/56

2.2 )esting Plan

2.2.( Storage ondition and sampling

interalsParaetamol tablet is ,illed and sealed in P&C

blister/ ( blisters are pa'ed in arton

,olding bo6 and stored at the ,ollo7ing

storage ondition:


47/56

2.2.2 )esting and )est Criteria

8-!8C Dept. is responsible ,or storing and testing the

sample in aordane 7ith the storage ondition and the

alid test method.)he samples are ta'en out o, the storage prior to the

planned testing date/ and 'ept at #oC until the time ,or

analysis.

)he analytial 7or' should be onluded not later than 4

7ee's a,ter the samples hae been out o, storage.)he testing proedure is: 9o. .and the parameters to

be tested are as ,ollo7s:

a. Physial test

- appearance - average weight- dissolution - disintegration time - hardness -

friability- water content

b. Content : Paraetamol

. Degradation Produt : p+aminophenol


48/56

3. 9umber o, Samples 1o, one bath ! storage

ondition

".1. Accele!ate# Test

-ppearane : ; tablets

7ater ontent : ( tablets

disintegration : < tablets

dissolution : < tablets

ontent = impurity : ( tablets

hardness : ( tablets

,riability : # tablets

>2 tablets ? rounded to ( tablets

number o, testing : 4 times


49/56

".$. %eal Time Sta&ilit' St#'-ppearane : ;

7ater ontent : ( tablets

disintegration : < tablets

dissolution : < tablets

ontent = impurity : ( tablets

hardness : ( tablets ,riability : # tablets

>2 tablets ? rounded to( tablets

number o, testing : > times


50/56

4. Report Content :

(. Responsibility

2. Summary

3. Ob@etie4. )est *aterial

#. Composition


51/56

5. Schedule for Stability Study


52/56

RESULTS


53/56

RESULTS

Physical Stability

The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be

unchanged after storage up to 60 months at 30oC/75% RH and

after 6 months under accelerated conditions at 40oC/75% RH.

The result obtained for the test item’s "appearance" was not

changed significantly.

Chemical StabilityStability under Real time Conditions

Storage for up to 60 months at 30oC/75% RH had no

significant effect on the chemical stability of the drug product.

With regard to test item "Organic Impurity" only slight

changes were observed. The p-aminophenol concentration was

below 0.005%. The content of paracetamol did not change

significantly after storage under real time conditionscompared to initial assay of the batches.

Stability under Accelerated Conditions

Storage under accelerated conditions for 6 months did not

effect the chemical stability. The content of paracetamol was

not significantly changed compared to the initial value of the

batches.


54/56

Summary of Stability Study Result


55/56

CONCLUSIONS

Storage under real time testing conditions causes

insignificant change of assay results ofparacetamol. Significant changes in physical and

chemical stabilities were not observed. Since the

long-term data and accelerated data show little

or no change over time and little variability, a

statistical analysis is considered unneecessary.Shelf-life:

Based on the result data the shelf-life has been

established for five years.Storage Directions:

The product can be labelled with ”Store below

30oC”


56/56

• :uidan+e 9or Industr8 '(A!&0#Stabilit8 Testing o9 ;e6 Drug

Substan+es and Produ+ts !ICH#

• :uidan+e 9or Industr8 '(*

Photostabilit8 Testing o9 ;e6 DrugSubstan+es and Produ+ts

• Stabilit8 testing o9 a+ti5esubstan+es and pharma+euti+alprodu+ts !$H7#

uji stabilita 2014 (2).pptx

Documents