UCinok extraktu z listov ol ivovnika (Olea europaea) U pacientov S hypertenziou 1. stupiia: porovnanie S Captoprilom Endang Susalit "l1, Nafrialdi Agusb12, Imam EffendiaJ, Raymond R. Tjandrawinatacl*, Dwi Nofiarnv3, Tania Perrinjaquet-Moccettid14, Marian Verbruggend14

~Cinok extraktu z listov olivovnika (Olea europaea) U pacientov S hypertenziou 1. stupiia: porovnanie S Captoprilom

Endang Susalit "l, Nafrialdi Agusb12, Imam Effendi ",l, Raymond R. T j a n d r a w i n a t a c , * ,

Dwi Nofiarnycp3, Tania Perrinjaquet-Moccettidn4, Marian Verbruggendj4

"Sekcia nefroldgie a hypertenzie, Katedra internej mediciny, Leka'rska fakulta, Indonizska univerzita/Dr. Cipto Mangunkusumo, Sta'tna vteobecna' nemocnica, ]l. Diponegoro 7l,]akarta 10430, Indonbia

Katedra farmakoldgie a terapeutiky, Leka'rska fakulta, Indonizska univerzita/Dr. Cipto Mangunkusumo, Sta'tna vteobecna' nemocnica,]l. Salemba 6, jakarta - centrum, Indonbia 'Dexa Medica Group, Indonizia, Titan Center, 3. poschodie,]l. Boulevard Bintaro, blok B7/B1, I?. 5, Sektor Bintaro]aya 7, Tangerang 15224, Indonbia dFrutarom Switzerland Ltd., Rutiwisstrasse 7, CH-8820 Wadenswil, SvajCiarsko

I N F O R M A C I E 0 ~ L A N K U A B S T R A K T

Kl'LiI?ovi slova': Olivoy? list Olea europaea Oleuropein Captopril Hypertenzia l. stupeh Krvn? tlak Dvojito zaslepeni randomizovana Shidia

Cielbm dvojito zaslepenej randomizovanej paralelnej aktivne kontrolovanej klinickej St6die bolo poslidif antihypertenzivny 6Einok a toleranciu extraktu z listov olivovnika v porovnani S Captoprilom u pacientov s hypertenziou 1. stupiia. Stlidia ziroveii u tfchto pacientov sk6mala hypolipidemickk 6Einky extraktu z olivovjrch listov. Pozostivala z 6vodnej Easti trvaj6cej Styri tjridne, po ktorej nasledovala osemtjridfiovi lietebni fiza. Extrakt z listov olivovnika (Olea europaea L.) (EFLAm 943) bol podivany perorilne v divke 500 mg dvakrit denne, a to v rovnakej divke potas celych 8 tfidiiov. Captopril bol na zatiatku podivanjr v divke 12,5 mg dvakrit denne. V pripade potreby bola po 2 tfidiioch divka Captoprilu titrovani na 25 mg dvakrit denne v zivislosti od reakcie pacienta na lietbu. Primirnym cielbvfm 6Einkom bolo zniiovanie systolickkho tlaku krvi (STK) od obdobia pred zaEiatkom IieEby po ukonEenie Bsmeho tfidiia IieEby. Sekundirnym cielbvjrm 6Einkom boli zmeny STK i diastolickkho tlaku krvi (DTK) pri kaidom hodnoteni a zlepSenie lipidovkho profilu. Posudzovanie TK bolo poEas Bsmich tfidiiov IieEby vykonivank kaidy tfideii a posudzovanie lipidovkho profilu v Stvortfidiiovjrch intervaloch. Priemerni hodnota STK pred zatiatkom lietby bola v skupine lietenej olivovfm extraktom 149,3 ? 5,58 mmHg a v skupine IieEenej Captoprilom 148,4 k 5,56 mmHg. Priemernk hodnoty DTK boli 93,9 k 4,51 a 93,8 ? 4,88 mmHg. PO Bsmich tfidiioch IieEby bolo v porovnani so stavom pred zaEiatkom IieEby v obidvoch skupinich pozorovank vjrraznk zniienie STK i DTK, priEom medzi skupinami neboli v zniieni vel'kk rozdiely. Priemernk hodnoty zniienia STK v skupinich lietenych olivovfm extraktom a Captoprilom boli od zatiatku do konca Shidie -11,s k 8,s a -13,7 k 7,6 mmHg a priemernk hodnoty zniienia DTK -4,8 k 5,s a -6,4 k 5,2 mmHg. V skupine lieEenej olivovfm extraktom bolo pozorovank vfznamnk zniienie hladiny triglyceridov, ktork vSak nebolo zaznamenank v skupine IieEenej Captoprilom. Extrakt z listov olivovnika (Olea europaea) mal v divke 500 mg dvakrit denne podobny vplyv na zniiovanie systolickkho a diastolickkho krvnkho tlaku u pacientov S hypertenziou 1. stupiia ako Captopril podivany v 6Einnej divke 12,s - 25 mg dvakrit denne.

V Spojenfch Stitoch americljch trpi hypertenziou pribliine 50 milionov osBb, priEom na celom svete je to a? 1 miliarda l'udi. Ak nebudu prijatk rozsiahle a 6Einnk preventivne opatrenia, poEet l'udi postihnu~ch hypertenziou sa bude nad'alej zvySovat' (Chobanian a kol. 2003). Vynikajuce vjrsledky klinickkho sMSania dokazuj6, i e zniiovanim TK pomocou niekol'ljch skupin v sui-asnosti dostupnych antihypertenziv, vritane inhibitorov angiotenzin konvertuiliceho e n z b u (ACE), bloMtorov receptora pre-angiotenzin (ARB),' a-bloMtor& blok&orov kalciovkho kanila ICCB) a diurehk tiazidovkho tvuu, sa obmedzia komplikicie hypertenzie' (Chobanian a kol. 2003).'kkSina pacientov S hypertenziou vSak bude na dosiahnutie cielbvjrch hodnBt TK (<140/90 mmHg alebo <130/80 mmHg v pripade diabetikov alebo pacientov S chronickfmi ochoreniami obliBek) potrebovat' dve alebo viacero antihypertenziv (Black a kol. 2001; Cushman a kol. 2002), to na druhej strane znameni ZVjrSenie rizika neiiaducich reakcii a nikladov na lieky.

* KoreSpondujuci autor. Tel.: +62 21 7454 111; fax: +62 21 7453 111. E-mailove' adresy: raymond@dexa-medica.com, liana.wijaya@dexa-medica.com

R.R. Tjandrawinata). 1 Tel.: +62 21 3149208, fax: +62 21 315 2278. Tel: +62 21 319 30481, fax: +62 21 392 0947. Tel.: +62 21 7454 111, fax: +62 21 7453 111. Tel.: +4144 7826464, fax: +4144 7826466.

0944-7113/$ - pozrite prednu tast' O 2010 Elsevier GmbH. VSetky pI-;1va vyhradenk. doi:10.1016/j.phymedva2010008.016 O 2010 Elsevier GmbH.

Jednou z vjrznamnych alternativ, prostrednictvom ktorej moino spojit' Einnost' a niklady na IieEbu je pouiivanie potenciilnych liekov rastlinnkho pBvodu.

Listv olivovnika [Olea euroDaea L.) sa od staroveku uouiivai6 na boi proti vfsokkmu tlak;, ateroskler6ze aZcukrovke, ale aj na ink medicinske 6Eelv Ilanicke a kol. 20031. Antihmertenzivne 6Einkv listov olivovnika a ic6 sFhopnost' zniiovat' hiadinu &olesterolu s6 dobk zdokumentovank (Cherif a kol. 1996; Bennani-Kabchi a kol. 1999, 2000; De Pasquale a kol. 1991; Khayyal a kol. 2002). List olivovnika obsahuje aktivne litky oleuropein (polyfenoliclj iridoidny glykozid) (Panizzi a kol. 1960), oleacein (Somova a kol. 2003) a kyselinu oleanolovli (Hansen a kol. 1996). Bola vykonani predklinicki Shidia bezpeEnosti a antihypertenzivneho 6Einku stabilnkho extraktu z olivovnika EFLAa943, ktorjr je Standardizovany na oleuropein (Khayyal a kol. 2002). V predbeinej klinickej Shidii, ktori bola vykonani v Nemecku na 20 monozygoticljch piroch dospelych dvojEiat s l'ahkou formou hypertenzie, vied10 podivanie EFLAB943 v divke 500 alebo 1 000 mg denne poEas Bsmich @diiov k vjrznamnkmu zniieniu STK a DTK, priEom zniienie tlaku bolo vjrraznejSie ako u pacientov v kontrolnej skupine (bez lietby). Podivanim divky l 000 mg extraktu denne bolo dosiahnutk evidentne vjrraznejSie zniienie priemernych hodnBt krvnkho tlaku v porovnani s obdobim pred zatiatkom lietby nei v pripade odpor6Eania zmeny iivotnkho Stflu. Shidiou sa ziroveii zistilo, i e obidve divky extraktu viedli k vjrraznkmu zniieniu hladiny LDL cholesterolu (Perrinjaquet-Moccetti a kol. 2008).

Na ziklade pozitivnych vjrsledkov predklinicljch a huminnych Shidii bolo primirnym cielbm aktuilnej klinickej Shidie potvrdit' antihypertenzivny 6Einok extraktu z listov olivovnika EFLAa943 v porovnani s Captoprilom ako jednfm zo Standardnych liekov na hypertenziu podivanych pacientom s hypertenziou 1. stupfia.

Medzi sekundirne ciele Shidie patrilo preskhmanie hypolipidemicljch 6Einkov extraktu z listov olivovnih a pos6denie bezpeEnosti a tolerancie extraktu z listov olivovnih U pacientov s hypertenziou 1. stupfia. Je vSeobecne znime, i e zmeny v stravovani zohrivaj6 dbleiihi 6lohu pri udriiavani tlaku pod kontrolou. U vysoko motivovanych pacientov maj6 zmeny v stravovani pozitivny vplyv na zniiovanie a kontrolu krvnkho tlaku a sl6iia ako 6vodni lieEba pred uiivanim liekov v pripade nekomplikovanej hypertenzie 1. stupfia (Appel a kol. 1997, 2009; He a MacGregor 2004; Mulrow a kol. 2008). Vzhl'adom na hito skutoEnost' a predchidzaj6ce dbkazy o tom, i e extrakt z listu olivovnih m i lepSie antihypertenzivne 6Einky nei odponitank zmeny iivotnCho Stjrlu (Perrinjaquet-Moccetti a kol. 2008), bola dvojramenni randomizovani kontrolna Sthdia za 6Easti pacientov, ktori na samotn6 diktu nezareagovali, a s pouiitim aktivnej antihypertenzivnej litky na 6Eely kontroly, povaiovana za Shidiu, ktori dokiie splnit' ?elan? ciel'.

Protokol, informovany slihlas a informacie pre pacienta pred zaEiatkom Shidie boli uosudent a schvilenk nezivislou etickou komisiou Ilndonkzska univsrzita, jakarta, IndonCzia).

Shidia bola vykonani v s6lade s Helsinskou deklariciou a sprivnou klinickou praxou. Pred vykonanim aljchkoltrek Einnosti s6visiacich so Shidiou muse1 kaidjr 6Eastnik Shidie podpisat' informovanjr suhlas, ktork si skhSaj6ci odloiil.

Plbn Shidie

lSlo o randomizovanli dvojito zaslepenu aktivne kontrolovanli klinicK Studiu uozosthvaiucu z uvodnci Mzv trvaiucci Stvri t+i.dnc s icdnoducho zaslep&ou lie~bbu placeborn '(len d i ~ i ) , 60 lkore*j nasledbvala osem tJiidfiov trvajuca dvojito zaslepeni lietba aktivnym kqntrolnjrm liekom (Captoprilom) alebo extraktom z listov olivovnih. Uvodni fiza bola nevyhnutni na oddelenie t)ich 6Eastnikov, ktori zareagovali dobre na samotn6 diktu.

Na 6East' v Shidii boli sp6sobili pacienti s hypertenziou 1. stupfia, t. j. s klinicljm STK 140 - 159 mmHg a DTK poEas skn'ningu alebo po nivSteve v ramci 6vodnej fazy bud' c90 mmHg (kategorizovani ako izolovani systolicki hypertenzia - ISH), alebo v rozpati od 90 do 99 mmHg, nelieEeni alebo lieEeni aljmkol'vek liekom proti hypertenzii, ktoIjch vek bol v Ease skriningu od 25 do 60 rokov. Pacienti uiivaj6ci lieky proti hypertenzii museli poEas 6Easti v Shidii uiivanie liekov prerugit' a do Shidie boli prijati len na ziklade dohody

Kritkrii pre vyl6Eenie zo Sthdie boli nasledovnk: sekundirna hypertenzia, nap;iMad hyperaldosteronizmus, feochromocyt6m, sten6za renilnei artkrie. Cushineov svndrom. uoSkodenie cielbvkho orginu (zlyhanie obliEiek, koGestivhe srdc6vC zlyhanie, infarkt myokardu alebo cerebrovaskulima prihoda Sest' mesiacov pred Shidiou), blokida srdca druhCho alebo tretieho stupfia, valvulirne srdcovk ochorenie, diabeticki pacienti, hepatAlna dysfunkcia, akkkol'vek ink ochorenie, ktorC by podl'a sKSaj6ceho mohlo mat' negativny vplyv na 6East' v Shidii alebo jej hodnotenie, alergia na sKSanjr produkt alebo suvisiace produkty alebo podozrenie na takhto alergiu a 6East' v inych klinicljch Shidiich 30 dni pred skriningom. Tehotnk a dojEiace pacientky sa Shidie nesmeli z6Eastnit:

Pacienti boli na ziklade rozhodnutia skhSaj6ceho zo Shidie vyluteni, ak nedodriiavali postupy Shidie, alebo z bezpeEnostnych dbvodov. Pacienti boli vyl6Eeni aj v tom pripade, ked': (l) bol ich STK po 6vodnej fize trvaj6cej Styri tJiidne 4 4 0 alebo >l59 mmHg alebo ich DTK >99 mmHg, alebo (2) kedykol'vek poEas Shidie bol U nich zaznamenanjr nirast STK o > l 5 mmHg v porovnani so stavom pred zaEiatkom lieEby (po uvodnej faze) alebo STK >l70 mmHg alebo DTK >l10 mmHg.

Spbsobili pacienti boli prijati do Shidie a dostali pokyn, aby poEas 6Easti v Shidii dodriiavali odporutania tjrkaj6ce sa stravovania. PO Stvortjridfiovej 6vodnej fize dostali pacienti, ktori boli podl'a kritkrii pre zaradenie do Shidie a vyl6Eenie zo Shidie eSte stAle spbsobili na 6East' v Shidii, randomizaEnk 8sl0, na ziklade ktorCho sa rozhodlo, Ei bud6 dostivat' kontrolny alebo skhSan9 liek a ziroveii sa naplinovali ichtEdennC kontrolnk nivStew. Pri kaidei nivSteve mali mat'vietci wacienti pri ~cbcdcnnkazosthvaj l ic~l idk~ u?ivancv ramci~tlidic (vratancp6u~it)ich a neuouiitikh KaStiEiek). ktork dostali uotas oredchadzaiucei navStew. ~aciint i prGati do Shidie'kali poEas eel660 trvaiia Shidie dhdriiavat' dik& s nizkym obsahom tukov a sodika (nizky obsah saturovanych a celkovjrch tukov, nizky obsah cholesterolu a prijem NaClc2,4 g denne). Kaidy pacient dostal dennik, do ktorkho si mal zaznamenivat' straw skonzumovan6 poEas dfia a vSetky odchylky od odpor6Eani tjrkaj6cich sa stravovania. Pacienti dostali aj informatnf letik o odponitanfch druhoch diCt, ako aj o tom, v tom by sa potas Shidie mali obmedzovat:

V teito Shidii sa edennC nivStew zirovefi povaiovali za nailepii spasob 'minimalizovahia pravdepodobnosti nedodriiavania poGov, ale ai wradenia Dre neochotu suolu~racovat: Dvaia Elenovia timu skhSa]:6c;ho boli 'povereni podrobnh a Standardnjrm sledovanim

dodriiavania Studijnkho protokolu pacientrni p r i j awi do Sthdie. Toto sledovanie dodriiavania pokynov bolo vykonivanC prostrednictvom pripominania odponitani tjrkajucich sa stravovania a kontrolovania sprivneho uiivania sKSanych liekov, a to telefonicky a na ziklade nivStev v domacnostiach medzi jednotli*i Studijnhi nivgtevami.

Cielove' ritinky a bezpetnost'

Primirnym cielbvjrm 6Einkom bolo zniienie klinickkho STK od obdobia pred zaEiatkom lieEby po bsmy tjridefi. Sekundime cielbvk ~Einky: (l) zniienie klinickkho STK a DTK od obdobia pred zaEiatkom lieEby po nivitevu po ukonEeni lieEby, (2) zlepSenie lipidovkho profilu (zmeny hladiny LDL, HDL, celkovkho cholesterolu a triglyceridov v plazme nalaEno) od obdobia pred zaEiatkom lieEby po Stwt$ a bsmy tJiidefi.

Cie lbmi 6Einkami boli klinicky vfznamnC zmeny v laborat6rnych uarametroch. nauriklad v beinei hematolbpii, sCrowch elektrolvtoch (sodik, draslik, ' chlor), pe~efidvej funkcg ' (alaniiaminotransferiza v skre - ALT a aspartAt-aminotransferiza v skre - AST), renilnej funkcii (hodnota kreatininu v sCre) a neiiaduce 6Einky, ktorC oznimili pacienti alebo zistil sKSaj6ci.

Lieky pouiivane' v Mdii a reiim

Lieky pouiivank v Shidii potas lietby: (1) extrakt z listov olivovnika - kaidi filmom obaleni kapsula (LivitensB, Dexa Medica) obsahuje 500 mg extraktu Benoleam (EFLAm 943) a pomocnk latky alebo (2) tabletky Captopril (DexacapB, Dexa Medica) 12,5 mg. Extraktvyrobeny spolotnostbu Frutarom Switzerland Ltd. zo suSenych listov Olea europaea L., priEom ako extrakEnk Einidlo bol pouiitjr etanol (80 %, m/m). PO ukonEeni patentovankho procesu filtricie (EFLAm Hyperpure) sa surovjr extrakt vysuSil. Nakoniec bol ako nosit pridany 15 % (m/m) Acaciae Gummi Ph. Eur spolu s c0,5 % (m/m) silica colloidalis anhydrica Ph. Eur. Charakteristickou zloikou extraktu je 16 - 24 % (m/m) oleuropeinu, pouiit2 divka obsahovala 19,9 % (m/m).

Lieky pouiivanC v Shidii boli podivanC dvojito zaslepenjrm sp6sobom s dvojiwi napodobeninami. Napodobeniny kaidkho lieku obsahovali rovnakk zloiky ako prisluSnk aktivne preparity, neobsahovali vSak lietiva. PoEas lieEby nesmeli byt' okrem sKSanjrch liekov uiivanC iiadne lieky (systematickk podivanie), vritane liekov rastlinnkho pbvodu, ktork by mali vplyv na pbsobenie skhmankho lieku, napmildad antihypertenziva, li&- vyvol~vaj6ce zmeny lipidov a kortikosteroidv. AntikoagulaEnk alebo wrotidoStiEkovk liekv mohli bvt' so sKSanjrmi liekmi uiiva& sEasne, ale fen vel'mi obozretne..

PoEas Stvort@dfiovej 6vodnej fizy (tJiidefi -4 a i tJiidefi 0) bola pacientom podivani napodobenina extraktu z listov olivovnika v divke jedna kapsula denne. PoEas 6smich tJiidfiov trvaj6cej lieEby dostAvali pacienti extrakt z listu olivovnih v rovnakej divke 500 mg dvakrit denne. Captopril bol potas pnjch dvoch tJiidfiov podivany v uvodnej divke 12,5 mg dvakrit denne. V obidvoch skupinich bola reakcia pacientov na lietbu hodnoteni po 2 edfioch lietby Ak bol STK pacienta u i 4 4 0 mmHg, alebo ak v porovnani so stavom pred zaEiatkom lieEby doSlo k zniieniu STK najmenej o 5 mmHg, pacient dostival nad'alej 6vodn6 divku. V opaEnom pripade bola napodobenina Captoprilu (pre pacientov v skupine s extraktom z listov olivovnika, ktori nezareagovali na lieEbu) alebo Captopril (pre pacientov v skupine s Captoprilom, ktori nezareagovali na lietbu) potas zost2vaj6cej Easti lietby titrovani na 25 mg (alebo dve kapsuly) dvakrit denne.

V pripade zivainjrch neiiaducich udalosti bolo podivanie sKSanCho lieku okamiite preruSen6 a pacient zaEal dostAvat' adekvitnu lieEbu/lieky.

HypotCzou, ktori bola predmetom ziujmu v pripade primirnej premennej 6Einnosti, bolo tvrdenie, i e priemernk zniienie klinickkho STK dosiahnutb extraktom z listov olivovnika je minimilne rovnakk ako v pripade Captoprilu.

Odhad vel'kosti vzorky bol vypofitany n a ziklade nezivislCho t-testu za pouiitia primirneho cielbvkho 6Einku. Sthdia vykizala zmenu v klinickom STK o 9 mmHg v pripade lieEby Captoprilom trvajlicej jeden rok (Materson a kol. 1993). Pomocou Standardnej odchylky (SDI 11 mmHg (Materson a kol. 19931, hladiny vfznamnosti 0,05 a Statistickej sily 80 % na zistenie maximilneho klinicky benjznamnkho rozdielu 5 mmHg medzi skupinami s extraktom z listov olivovnika a Captoprilom bolo zistenk, i e na vykonanie Shidie je potrebnjrch celkovo 144 pacientov (72 pacientov v jednom ramene).

Na analyzovanie primirnych cielbvjrch 6Einkov medzi skupinami bol pouiitjr nezivisljr t-test predpokladajlici normilnu distrib6ciu dit. Zmeny vo vSetljch ostatnych sekundirnych parametroch boli tie? zapisan6 do tabul'ky a Statisticky analyzovanb medzi skupinami prostrednictvom nezivislkho t-testu. Analj7za primirnych a sekundirnych cielbvjrch 6Einkov pred lieEbou a po lieEbe (stav

Prijati pacienti N = 232 1100 %l

EXTRAKT Z LISTOV CAPTOPRIL n = 1 1 6 (50 %)

4 q d n e uvodnej fizy s podivanim placeba 4 q d n e uvodnej fizy s podivanim placeba I

alebo ~ U ~ n = 4 ( 1 , 7 % ) I L

I

NAPOOOBENINY CAPTOPRILU I BEZ T I T ~ C I E DAVKY

n = 37 (51.4 %) I I BEZ TITR.&CIE DkKY S TITRACIOU CAPTOPRILU n = 4 8 (63.2 %) I I n = 2 8 (36.8 %)

Obr. f. l - Dispozicia pacientov. ITT - z h r IieEby, STK - systolickf tlak krvi, SF - chyba skriningu, WD - vylhtenie.

pred zaEatim lieEby a po jej ukonEeng bola vykonanh v rimci skupiny pomocou phrovkho t-testu.

spoloEne s prisluSnfmi atribirhni ako napnklad frekvencia, zhvainost' a vzhh k lieku pouiivankmu v Shidii.

Na vytv5ranie anal* bol pouii@ program SPSS, verzia 14.0. PoEas ceikho trvania anal^ mohli byt' premenne logarihnicky transformovank S cielbm solnit'zhkladnk distribuirnk hwotkzv Statistickikh modelov, pripadne bol 'pouiitJi koreSpondujdci gpara&etriclj test Hladina @znamnosti vSetljch Statisticljch testov bola 5 %.

Anal@a bezpeEnosti sa tJikala vSetljch pacientov, ktori uiili aspoii iednu dhvku sMmankho produktu. Hodnotenie bezpeEnosti bolo

Dispozicia pacientov

Od okt6bra 2007 do augusta 2008 bolo do Sthdie prijatJich 232 pacientov odoslanych na Sekciu nefrol6gie a hypertenzie na Katedre internej mediciny LeErskej fakulty Indonkzskej univerzity. Z nich Siidiu dokontilo 162 (69,8 %) pacientov, 16 pacientov (6,9 %) zo Shidie odshipilo z r6znych dbvodov, ako je uvedenk na obr. E. 1 a u 54 pacientov (23,3 %) neboli k dispozicii ddaje po lieEbe. Z pacientov, ktori Shidiu dokonfili, 14 (6,O ?h) nedodlialo pokyny vo vzt'ahu kliekom pouiivan* potas Siidie (konzumLia @chto liekov <80 %), v dbsledku Eoho mohlo byt' v rimci a n a l k dtinnosti podl'a protokolu hodnotengch 148 (63,8 %) pacientov. Z pacientov, v pripade ktoljch neboli k dispozicii ddaje po lieEbe, bol pri jednom pacientovi nedspeSn9 skrining a STK ostatn9ch sa po dvodnej Stv0rt)iidfiovej fhze zniiil na beind drovefi (43 pacientov) alebo njSil na droveii hypertenzie 11. stupiia (10 pacientov), a preto boli zo Shidie vyldfeni. Celkod dispozicia pacientov je zhrnutA na obr. E. 1.

zaloienk na laborat6rnych- Metreniach (vritane h ~ m a t ~ l o ~ i c l j c h Darametrov. elektrolvtov. oeEeiiowch a renhlnvch funkciil a uveden+ch/ iozorovanich neiiahudh udalktiach. %e&y laboradrne para&etrk pred lietbou a po lieEbe boli zapisank do tabul'ky podl'a skupin a analyzovank individuhlne p i r o m t-testom alebo prostrednictvom Wilcoxonovho testu, ak ddaje neboli Standardne distribuovand Neiiaduce udalosti boli sumarizovank podl'a systkmovej orgiinovej triedy a preferovankho pojmu podl'a WHO ARD. Sdhrnnh tabul'ka obsahovala ddaje o pose pacientov, u ktoljch bol zaznamenan? eskyt neiiaducej udalosti, percentuhlnom podiele pacientov vystaven9ch udalosti a p o h udalosti. Okrem toho bol vytvoren? aj sdpis podl'a jednotliech pacientov a tie5 zoznam vSetljch neiiaducich udalosti

Demograficke' vlasmosti a vlasmosti pred zatiatkom lietby

Ako je znizornenk v tabul'ke E. 1, obidve skupiny mali porovnatelhk demografickk vlastnosti a vlastnosti pred zaliatkom lieEby Priemern? vek dtastnkov v skupinhch S extraktom z listov olivovnika a Captoprilom bol 51,5 k 5,8 a 49,7 k 6,8 rokov. V obidvoch skupinhch dominovali ieny (85,4 % a 87,6 %). Pokial' ide o kateg6riu BMI, len 2 - 3 % pacientov v kaidej skupine mali bein? index telesnej hmotnosti a podiel pacientov S podvAhou, naddhou a obezitou bol v obidvoch skupinhch rovnomernfi Hodnoty LDL a celkovkho cholesterolu pred zaEiatkom Shidie boli v skupine S extraktom z listov olivovnika v porovnani so skupinou S Captoprilom o nieEo vySSie. Aj podiel pacientov s vysokou hodnotou LDL cholesterolu (>l30 mg/dl) bol vySSi v skupine s extraktom z listov olivovnika. Porovnivali sa vSak rozdiely medzi stavom pred zaEiatkom lieEby a stavom na jej konci, a nie esledky na konci Shidie. Preto troSku vySSie hodnoty pred zaEiatkom lieEby nemali na hodnotenie @znamn?

Extrakt z listov olivovnika

4- Captopril

v .

Pred lietbou' T4 ' ~ o n i e c (T8) Casojr bod

Obr. 2 .2 - Hodnoty triglyceridovvplazme poras celej Sbidievpodskupine s hodnotou triglyceridov nred zatiatkom lierbv > 200 meldl. Portv ~acientov v sku~inkch s extraktom z listov olivovnika , . a Captoprilom: 15 a 9. ' - \jznamn8 odliinosi (p < 0.05) i d hodnoty pred stljdiou, " - vjrznamn6 odliinosr (?.C 0.01) od hodnoty pred ItIjd~ou,TG - triglyceridy. T - tjriden, koniec - koniei 3tIjd1e (po dsmich tyzdnoch liethy). tiadne vyznamne rozdiely medz~ skupinam~, predovietkym kvdl~ slahej 3tatistickej slle.

Hodnotenie bc'innosti Vysledky tJikajuce sa utinnosti su zhrnutC v tabul'kich E. 2 - 4.

VSetky koncovC ciele liEinnosti boli analyzovanC na ziklade PP populicii pozostAvajucich zo 148 pacientov.

~c'inky na tlak krvi

Na konci Sthdie bolo v skupine S Captoprilom 28 (36,8 %) pacientov, ktoIjch divkovanie muse10 byt' titrovan6 na 25 mg dvakrit denne, Ijm v skupine S extraktom z listov olivovnka bola napodobenina Captoprilu titrovani a i na dve tabletky dvakrit denne u 35 (48,6 %) pacientov (obr E. 1). Extrakt z listov olivovnika mal podobny 6Einok na zniienie krvnCho tlaku (-11,5 ? 8,6 a -4,8 ? 5,5 mmHg v pripade STK a DTK) ako Captopril (-13,7 ? 7,6 a -6,4 ? 5,2 mmHg v pripade STK a DTK), pozri tabul'ku E. 2. Rozdiely medzi jednotlimi skupinami z hl'adiska zniienia STK a DTK boli Statisticky a klinicky bezv$znamn6 (p > 0,05).

Podivanie extraktu z listov olivovnika ziroveii vied10 k zlepSeniu lipidov6ho profilu, Eo sa preukizalo na vjlznamnom zniieni hodnoty celkovkho cholesterolu a triglyceridov a miernym zniienim LDL cholesterolu v porovnani so stavom pred zaEiatkom lieEby. Nebol vSak pozorovany iiadny vplyv na HDL cholesterol. V skupine, v ktorej bol podivanjr Captopril, neboli pozorovan6 takC prospeSnC litinky na hodnoty cholesterolu. Zniienie hodnoty LDL od obdobia pred zaEiatkom lieEby po Bsmy t)iideii IieEby bolo ovel'a vySSie (p = 0,032) v skupine S extraktom z listov olivovnika (-3,89 ? 19,40 mg/dl) ako v skupine S Captoprilom (2,14 k 14,20 mg/dl) (tabul'ka E. 2). Okrem toho, +namnC zniienie hladiny triglyceridov zapritinenk podivanim extraktu z olivovnik predstavovalo -11,90 k 46,17 mg/dl, priEom v pripade lieEby Captoprilom neboli zistenC takrner iiadne zmeny (-1,26 k 43,31 mg/dl). V podskupine pacientov S vysokou hladinou triglyceridov pred zatiatkom Sthdie (>ZOO mg/dl) bol 6Einok extraktu z listov olivovnka eSte pozoruhodnejSi (obr E. 2) - hladina triglyceridov bola v porovnani so stavom pred zatiatkom lieEby zniieni a i o 23,2 % (-53,13 k 58,71 mg/dl), priEom v skupine IieEenej Captoprilom bola zniieni o 13,9 % (-38,44 ? 53,53 mg/dl). Rozdiel medzi skupinami v analjlze podskupin nebol Statisticky vjlznamnf, pretoie Statisticki sila prisluSnej podskupiny bola priliS nizka na to, aby bol t a l j rozdiel zisteny.

Hodnotenie bezpec'nosti

Laboratorne bezpeEnostnC parametre pred lieEbou a po lietbe sli znizornen6 v tabul'ke E. 4.

Na konci lieEby sa od stavu pred IieEbou Statisticky IiSili nasledovnC laboratorne parametre: ALT, hematokrit, mnoistvo doStiEiek a draslika v skupine S extraktom z listov olivovnih a ALT, kreatinin v sCre, hemoglobin, hematokrit, mnoistvo Eervenych a mnoistvo bielych krviniek v skupine S Captoprilom. Tieto zmeny vSak neboli klinicky relevantnk, pretoie absol6tne hodnotv kaidCho Darametra na konci IieEbv boli vSetkv stAle v primeranom roipiti a bol iaznamenanf len mierny bosun v por*ovnani S ich hodnotami pred zaEiatkom Sthdie (tabul'ka E. 4). OstatnC laboratorne bezpeEnostnC parametre nevykazovali v porovnani so stavom pred zaEiatkom IieEby a na konci lieEby iiadne rozdiely.

Hlisenych bolo celkom 1 057 neiiaducich udalosti, ktorC uviedlo 168 (94,4 %) utastnikov Sthdie, 83 pacientov (49,4 %) patrilo do skupiny S extraktom z listu olivovnih a 85 (50,6 %) do skupiny S Captoprilom. Neiiaduce udalosti boli viiESinou znesitelhCho mierneho charakteru (99,8 %) a boli porovnatelh6 v rimci obidvoch skupin. NajEastejSimi neiiaducimi udalosthmi, ktorC sa na celkovom poEte udalosti pozorovanych poEas Shidie podiel'ali viac ako 5 %, boli kaSel' (4,6 % v skupine S extraktom z listov olivovnika a 7,O % v skupine S Captoprilom) a zivrat (59 % v skupine S extraktom z listov olivovnika a 6,3 % v skupine S Captoprilom). Menej Easto sa vyskytli s v a l o ~ diskomfort, bolesf hlavy, linava, nepokoj, myalgia a svalovC kfEe, priEom tieto udalosti boli v rimci skupin porovnatel'nC a tvorili menej ako 5 % z celkov6ho p o h udalosti. Jedna udalosf (v skupine S extraktom z listov olivovnika) splnila krit6rii zivainej neiiaducej udalosti. Pacientka trpela taikou an6miou po pretndvajlicom menStruaEnom krvicani a bola hospitalizovani a i do odstrinenia anCmie a stabilizovania stavu. Ked'ie prekonala potrat a kyretAi moino dospiet' k ziveru, i e medzi touto neiiaducou udalostbu a liekmi pouiivanjrmi v Sthdii nebol iiadny vzfah. VJinimkou je kaSel: ktorjr pravdepodobne slivisel S Captoprilom, ked'ie tAto neiiaduca reakcia na liek sa po uiiti Captoprilu vyskytuje Easto, a to najma u starSich pacientov. Zivrat, svalovjr diskomfort a bolest' hlavy pravdepodobne suviseli S extraktom z listov olivovnik aj S Captoprilom. VSetky uvedenC neiiaduce udalosti boli po skonEeni Sthdie vyrieSenC. Na konci Sthdie boli vSetky neiiaduce udalosti, S ktorjmi sa pacienti stretli, bud' odstrinen6, alebo stabilizovan6.

Diskusia Antihypertenzivne a cholesterol zniiujlice liEinky extraktu z listov

olivovnika (EFLAB943) sa prejavili u i v minulosti v klinickej Sthdii vykonanej v Nemecku na 20 monozygoticljch piroch dospelych dvojEiat S miernou hypertenziou (systoliclj TK 120 - 160 mmHg a diastoliclj TK 80 - 95 mmHg) (Perrinjaquet-Moccetti a kol. 2008). Rovnako ako v pripade nemeckej Sthdie na dvojtatich aj s6Easni Sthdia odhalila prospeSnC liEinky extraktu v pripade pacientov S hypertenziou 1. stupiia

Tabulka t. 1 Demograf~ckk vlastnosti a vlastnosti pred zatiatkom l~etby. PP (N = 148)

Vlastnosti Olivovnik rn = 721 Caotonril rn = 761 U

Vek (r.) - priemer (SD) Pohlavie

muiskb - n (%) ienskb - n (%)

BM1 (kg/mZ) - priemer (SD) Kateg6ria BM1

Podvlha - n (%) Primeranl hmotnost - n (%) Nadvlha - n (%) Obezita - n (%)

Fajcenie cigariet Nie - n (%) Abstinent-n (%) FajEiar - n (%)

Alkoholizmus Nie - n (%) Abstinent - n (%) Alkoholik - n (%)

Potas skriningu Systoliclj TK (mmHg) - priemer (SD) Diastoliclj TK (mmHg) - priemer (SD) Trvanie hypertenzie (v rokoch) - priemer (SD) FPG (mg/dl) - priemer (SD) LDL-C (mg/dl) - priemer (SD) HDL-C (mg/dl) - priemer (SD) TC (mg/dl) - priemer (SD) TG (mg/dl) - priemer (SD)

Pred zatiatkom lietby (PO Stvortjridfiovej livodnej fdze) Systoliclj TK (mmHg) - priemer (SD) Diastoliclj TK (mmHg) - priemer (SD) LDL-C (mg/dl) - priemer (SD)

Bein? LDL-C- n (%) Vysoky LDL-C (>l30 mg/dl) - n (%)

HDL-C (mg/dl) - priemer (SD) TC (mg/dl) - priemer (SD) TG (mg/dl) - priemer (SD)

Bein6 TG - n (S) Vysokb TG [>200 mg/dl) - n [%)

nevztahuje sa

nevztahuje sa

nevztahuje sa

nevztahuje sa

nevztahuje sa

nevztahuje sa

PP - analpza podl'a protokolu, TK - tlak kwi, FPG - gluk6za v plazme nalatno, AST - glutamatoxalacet6t transaminiza v sbre, ALT - glutamopyruv&t transferaza v s6re. LDL-C - cholesterol v lipoproteinoch s nizkou hustotou, HDL-C - cholesterol v lipoproteinoch s vysokou hustotou, TC - celkolj cholesterol, TG - triglyceridy * Vpznamn6 odliSnost' (a = 0.05) medzi skupinami

Tabul'ka t. 2 Cielhve urlnky v ob~dvoch skupln5ch.

Premenne ExtraM z llstov ol~vovnika (n = 72) priemer (SD) Captoprll ( n = 76) prlemer (SD) P Konfidentny ~nterval 95 %

Zniienie STK v porovnaniso stavom pred lietbou, po X v i d n i lietby bymmHgj 1 -3,4 (8,l) 2 -5,8 (9,6) 3 -7,4 (8,8) 4 -9.3 (8,8) 5 -8,8 (8,7) 6 -9.2 (9,4) 7 -9.4 (8.5) 8 -11,5 (8,6)

Zniienie DTK vporovnaniso stavom pred lietbou, po X G d n i lietby (mmHgj 1 0,1(5,71 2 -1.1 (5.8) 3 -1.5 (5.6) 4 -2,l (63) 5 -2.9 (5.1) 6 -3,O (6.1) 7 -2,9 (5,81 8 -4.8 (5.5)

Zmena lipidove'ho profilu v porovnaniso stavom pred lietbou, po X v i d n i liecby (mg/dLj LDL-C 4 -1.8 (19.6)

8 -3.9 (19.4)

HDL-C

PP - analyza podl'a protokolu, TK - tlak krvi, FPG - gluk6za v plazme nalazno, AST - glutamatoxalz v lipoproteinoch s nizkou hustotou, HDL-C - cholesterol v lipoproteinoch s vysokou hustotou, TC -

lcetat transaminiza v sere, ALT - glutamopyruvit transferiza v sbre, LDL-C - cholesterol - celkolj cholesterol, TG - triglyceridy. * Vyznamni odliSnost (a = 0.05) medzi skupinami.

(systoliclj tlak krvi pred zatiatkom Shidie vySSi ako 140, ale niiSi ako 160 mmHg). V skupine s extraktom z listov olivovnih aj v skupine S Captoprilom doSlo k Waznkrnu zniieniu systolickkho aj diastolickkho tlaku krvi po bsmych tJiidiioch lieEby v porovnani so stavom pred Shidiou (tabul'ka E. 3). U pacientov S hypertenziou 1. stupiia preukizal extrakt z listov olivovnih v dennej divke 2 X 500 mg schopnost' zniiovat' systoliclj i diastoliclj tlak krvi, ktori bola porovnatelha S p8sobenim Captoprilu podivankho v divke 12,s alebo 25 mg (divka bola upraveni podl'a reakcie pacienta) dvakrit denne (Tabul'ka E. 2).

Mechanizmus antihypertenzivneho p8sobenia extraktu z listov olivovnfka je neustale predmetom vjrskumu. Antihypertenzivne 6Einky aktivnych zloiiek extraktu z listov olivovnih, napnklad oleuropeinu a oleaceinu, by mohli s6visiet' S inhibiciou ACE - tieto zloiky by mohli byt' Stiepenk P-glukozidizou na derivity S vysokou ACE inhibiEnou aktivitou (Hansen a kol. 1996). Oleuropein je znamy ako zloika koncentritu z listov S vasodilatatnjrm 6Einkom na izolovank preparovan6 aorty potkanov (Zarzuelo a kol. 1991). Produkt degradicie oleuropeinu, 3,4-dihydroxy-fenyl-etanol, preukizal priame antagonistick6 p8sobenie voEi vipniku (Rauwald a kol. 1994). PoEas najnovSej predklinickej Shidie S izolovanjrmi kriliEimi srdcami a potkanimi kardiomyocytrni sa zistilo, i e extrakt z listov olivovnih (Olea europaea) blokuje kalciovjr kanil typu L priamo i reverzibilne (Scheffler a kol. 2008). Z toho dbvodu antihypertenzivne 6Einky extraktu z listov olivovnih pravdepodobne s6visia S obsahom oleuropeinu, ktolj pbsobi synergicky S ostatnjrmi aktivnymi zloikami a spolu vyvolivaj6 ACE inhibiciu a blokuj6 kalciovjr kanil. Na definitivne potvrdenie antihypertenzivneho mechanizmu extraktu z listov olivovnih je vSak potrebny d'alSi vjrskum, pretoie zodpovedanie tejto otizky nebolo cielbm predloienej Shidie.

O h m prospeSnkho 68nku na systoliclj a diastolickjr dak krvi preukhal extrakt z listov olivovnih aj cennf pozitivny vplyv na zlepSenie lipidovkho

profilu U pacientov S hypertenziou 1. stupiia. Pri divke pouiitej v Shidii 1500 mg dvakrit denne poEas 8 tEdiiov) sa zistilo, i e extrakt u 6Eastnikov gtlidic ;$unamnc zni?ub hladin; cclk&d.ho cholcstcrolu a triglyccridov, a too 2.8 O/o a 7.8 O/o 1'hbul'ka E. 31. V sku~ine S extraktom z listov olivovnika bolo pdzor&k5 hrani~ne +kamnkLzniienie hladiny LDL-cholesterolu (2,9 %) (Tabul'ka E. 2). Vysledok je v sulade s vjrsledkom nemeckej Shidie na dvojtatich, ktori preukizala +namnk zniienie hladiny LDL-cholesterolu v d8sledku lieEby exh-aktom z listov olivovnih (Perrinjaquet-Moccetti a kol. 2008). Tal j priaznivjr vplyv na hladinu cholesterolu nebol zisteny v pripade lieEby Captoprilom. V podskupine pacientov, ktoljch hladina triglyceridov pred zaEiatkom lieEby bola vySSia nei optimalna, t. j. >200 mg/dl [obr. E. 2), bolo zniienie v skupine s extraktom z listov olivovnGa e ~ t e pozoruhodnej~ie (23,2 %). ~ o d i rozdiel medzi skupinami nebol Statistickv vknamnk analka ured a DO lieEbe neuochvbne preukizala vplG nLzniienig hladiiy triblycerido; v skupine S &tra!&om z listov olivovnih (obr. E. 2). Toto zistenie znameni, i e Eim vySSia je hladina triglyceridov v plazme pred liefbou, t)im WaznejSie je zniienie. Toto zniienie bolo dokonca len o nieEo menSie ako v pripade fenofibritu, litky so silnjrm 6Einkom proti triglyceridom (Keating a Croom 2007). DvojitJi 6Einok extraktu z listov olivovnih na zniiovanie tlaku krvi i na zlepSenie lipidovkho profilu je vjrhodnk pretoie niiSie hladiny s6 cielbm na 6Eely zniienia rizika kardiovaskulimych ochoreni. PoEas a n a l k podskupiny bol taljto vplyv na zniienie hladiny triglyceridov zisteny aj v pripade lieEby Captoprilom, hoci s niiSou magnihidou ako v pripade listu olivovnih (obr. E. 2). Predchidzai6ce klinickk Shidie S ~ a ~ t o ~ r i l o m za liEasti hype;lipidem~ckjrch pacientov S hypertenziou wkazovali sk8r nckonzistcntnd. litinkv na lipidovc orofil. Nicktord. uvadzali p*ozitivny vplyv (Costa a kol. 1988; 6errak a k6l: 1993; Scemama a kol. 1995), Ijm ostatnk nepreukizali pozitivny ani Skodlivjr vplyv (Catalano a kol. 1992; Lacourciereakol. 1990; Lindakol. 1994; Schulzakol. 2000),Eo je v sulade S v+sledkami aktuilnei Shidie.

Tabul'ka c. 3 Na zikladk laborat6rneho bezpeEnostnkho hodnotenia sme zistili, Hodnoty krvnbho tlaku, celkov6ho cholesterolu a triglyceridov pred lietbou a na konci Stlidie. ie podivanie extraktu listov olivovnlh pacientom hypertenziou Premenne Priemer predlietbou (SD) Priemer na konci (SD) p 1. stupiia nemalo vplyv na funkciu peEene a obliEiek. Neovplyvnilo

ani hematologickk parametre a elektrolflck rovnovihu 6Eastnkov Olivova skupina , --. Shidie. Hoci niektor6 laborat6rne bezueEnostn6 uarametre boli [n = / r j STK (mmHg] DTK (mmHg] TC (mg/dl) TG (mg/dl)

Statisticky odliSnk od hodn8t pred lieEbou, ;a konci hi die zostali vSetky v normilnom rozpati a tak6 zmeny teda neboli klinicky +namnC. Hodnotenie vSetljch bezpetnostnych parametrov a vjrskyt neiiaducich udalosti preukizali, i e extrakt z listov olivovnih bol v pripade pacientov S hypertenziou 1. stupiia bezpetny a tolerovanjr. Skupina s Captoprilom

l n = 761 C.- . -, STK (mmHg] 144.7 (4,5) 130.9 (9,3) <0,001** DTK (mmHg] 89.9 (6,6) 83.4 (7.1) <0,001** TC (mg/dl) 183,6 (27.5) 184,l (30.2) 0,808 TG (mg/dl) 119,5 (63.0) 118,2 (67.7) 0,800 Extrakt z listov olivovnfka (Olea europaea L.) v davke 500 mg dvakrit

denne (1 000 mg denne) liEinne zniiil systoliclj a diastoliclj tlak krvi U pacientov S hypertenziou 1. stupiia. Antihypertenzivne pbsobenie extraktu bolo porovnatelhk S 6Einkom Captoprilu, ktolj sa podival

STK - systoliclj tlak krvi, DTK - diastoliclj tlak krvi, TC - celkolj cholesterol, TG - triglyceridy, V - niviteva, koniec - koniec Stddie (po 8 @idtioch lietby). * V9znamni odliSnost' pri a = 0.05 ** Vyznamni odliSnost' pri a = 0,01

Tabul'ka t . 4 Hodnoty laboratirrnych hezpetnostnych premennych pred I~ethou a po lietbe

Bezpetnostnk parametre Olivovi skupina (n = 89) Skupina S Captoprilom (n = 89)

Prierner ISDI D Priemer (SDI D

Hodnota AST pred IieEbou (U/L) Hodnota AST na konci lietby (U/L)

Hodnota ALT pred lietbou (U/L) Hodnota ALT na konci IieEby (U/L)

Cr pred IieEbou (mg/dl) Cr na konci IieEby (mg/dl)

Hb pred liechou (g/dl) Hb na konci IieEby (g/dl)

Ht pred 1ieEbou (%) Ht na konci lietby (96)

WBC pred lietbou (103/p1) WBC na konci lietby (103/~1)

RBC pred IieEbou (1031~1) RBC na konci lietby (103/p1)

Pt pred liefbou (l03/p1) Pt na konci lietby (103/~1)

Na+ pred lietbou (mmol/l) Na+ na konci lietby (mmol/l)

K+ pred liefbou (mmol/l) K+ na konci lietby (mmol/l)

Cl-pred IieEbou (mmol/l) Cl-na konci IieEby (mmol/l)

ALT - alanin-aminotransferiza, AST - asparit- aminotransferiza Cr - kreatinin, Hh - hemoglobin, Ht - hematokrit, WBC - mnoistvo bielych kniniek, RBC - mnoistvo Eervenych krviniek, Pt - doZtiEky, Na+ - i6ny sodika, K+ - i6ny draslika, Cl- - i6ny chl6ru. C1 - konfidentny interval rozdielu. * Vyznamni odlignost pri a = 0.05 ** Vyznamni odlignost' pri a = 0.01

v 6tinnej divke 12,s - 25 mg dvakit denne. Shidia zirovefi preukizala the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J. Clin.

bezpetnost' a toleranciu extraktu podivanhho perorilne v divke 500 mg ~ ~ ~ ~ $ ~ ~ ~ 2 ~ ~ 2 , 3 ~ ~ ~ 0 Z Z i , A, Racruia. R Tommasini, S,, Ragusa, S,, 1991, Effects dvakrit denne. of leaves and shoots of Olea europaea L. and oleuropein on experimental hypercholesterolemia

Tito Shidia navyge poukizala na yh-azne prospeinh litinky extraktu in rat plantes Med. Phytother. 25,134-140. na lipidovjr profil, predovsetljm na zniienie hladiny LDL a celkovkho Ferrara, LA, Di Marino, L,, Russo, 0.. Marotta, T, Mancini, M,, 1993. The doxazosin-Captopril in cholesterolu a h-iglyceridov v plazme. Na potvrdenie vplyvu extraktu hypercholesterolemic hypertensives study doxazosin and Captopril in mildly

hypercholesterolemic hypertensive patients. Hypertension 21.97-104. na lipidovjr profil pOtrebnk 'hidie' predovSetljm Hansen, K, Adsersen, A., Christensen, S.B., Jensen, S.R. Nyman, U,, Smitt, U.W. 1996. Isolation pacientov S dyslipidhmiou. of an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor from Olea europaea and Olea lancea. Phytomedicine 2 (4), 319-325.

Pod'akovanie Janicke, C., GriinwaId, 1.. Brendler. T, 2003. Handbuch Pbytotherapie. Wissenscbaftliche Verla~seesellschaft. Stuttgart

~6~~ 5hidiu podpofili s p o ~ o ~ n o s ~ PT ~ ~ d i ~ ~ a F~~~~~~ switzerland He, ~ .~ . , -&c~re~or . GA., 2i04. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure. Cochrane Database Syst. Rev. 3,004937.

~ t d . ~hceli by sme sa v e h i pod'akovat' vS~W pacientom, kt0l-f sa Shidie Keating, G.M., Croom, KF., 2007. Fenofibrate. A review of its use in primary dyslipidaemia, zlitastnili. S vd'akou ocefiujeme pomoc Liany W. Susanto, MBiomed the metabolic syndrome andtype 2 diabetes mellitus. D~~~~ 67,121-153. (PT Dexa Medica) pri Statistickej anal@e a priprave nhvrhu rukopisu. Khayyal, M.T. El-Ghazaly, MA., Abdallah, D.M., Nassar. N.N., Okpanyi, S.N., h u t e r , M.H., 2002. Blood VeYmi si viiime aj podporu a pomoc nasledovnfch lekirov potas Shidie: pressure loweringeffectofan olive leafextract (Olea europaea) in L-NAME induced hypertension

in rats. Anneim. Forscb./Drug Res. 52,797-802. Dr. Indriani Hapsari' Dr. Meta Ardianal Lacourciere, Y., Poirier. L., Boucher. S., Spenard, 1.. 1990. Comparative effects of diltiazem Dr. Kurnia Pujiastuti. sustained-release and Captopril on blood pressure control and plasma lipoproteins in primary hypertension: a randomized, double-blind, crossover study J. Hum. Hypertens. 4 (5). 553-556.

Referencie Lind. L.. Pollare. T. Berne. C.. Lithell. H.. 1994. Lone-term metabolic effects of antihvuertensive

Appel, L.J., Moore, TJ., Dbarzanek E., Vollmer. W.M., Svetkey, L.P., Sacks, EM., Bray, CA., Vogt, T.M., Cutler. JA, Windhauser. M.M., Lin, RH., Karanja, N., 1997. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH collaborative research group. N. Engl. J. Med. 336,1117-1124.

Appel, L.J., American Society of Hypertension Writing Group, Giles, TD., Black, H.R. Izzo Jr., J.L., Materson, B.J., Oparil, S., Weber. MA., 2009. ASH position paper: dietary approaches to lower blood pressure. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 11,358-368.

Bennani-Kabcbi, N., Fdhil, H., Cberrah,Y., Kehel, L., el Bouayadi, E, Amarti, A, Saidi, M,, MarquiB, G., 1999. Effects of Olea europea var. oleaster leaves in hypercholesterolemic insulin-resistant sand rats. Therapie 54,717-723.

Bennani-Kabchi, N., Fdhil, H., Cherrah, Y., El Bouayadi, E, Kehel, L., Marquie, G., 2000. Therapeutic effect of Olea eumpea var. oleaster leaves on carbohydrate and lipid metabolism in obese and prediabetic sand rats (Psammomys obesus). Ann. Pharm. Fr. 58,271-277.

Black, H.R. Elliott, W.J., Neaton, J.D., Grandits, G., Grambsch, P., Grimm Jr., R.H., Hansson, L., Lacouciere,Y., Muller, I., Sleight, P., Weber. MA, White, WB., Williams, G,, Wittes, I., Zanchetti, A, Fakoubi, TD., Anders, RJ., 2001. Baseline characteristics and early blood pressure control in the CONVINCE trial. Hypertension 37,12-18.

Catalano, M, Cislaghi, C., Carzaniga, G., Aronica, A., Seregni, R, Libretti, A., 1992. Effects of treatment with verapamil SR and Captopril on the lipid profile of hypertensive patients. Drugs 44 (Suppl. l), 88-93.

Cherif, S., Rahal, N., Haouala, M., Hizaoui, B., Dargouth, E, Gueddiche, M,, Kallel, Z., Balansard, G., Boukef, K., 1996. A clinical trial of a titrated Olea extract in the treatment of essential arterial hypertension. J. Pharm. Belg. 51,69-71.

Chobanian,A.V., Bakris, G.L., Black, H.R, Cushman, W.C., Green, LA, Izzo, J.L., Jones, D.W, Materson, B.J., Oparil, S., Wright, J.T. Roccella, E.J., National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee, 2003. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation andbvatmentofhigh bloodpressmJAM.4 289,2560-2572.

Costa, F.V., Borghi, C., Mussi, A., Ambrosioni, E., 1988. Use of Captopril to reduce serum lipids in hypertensive patients with hyperlipidemia. Hypertension 1 (3 Pt. 3), 221s-223s.

Cusbman,WC, Ford, C.E., Cutler. JA, Margolis, KL, Davis, B.R. Grimm, RH., Black H.R. Hamilton, B.P., Holland, 1.. Nwachuku, C., Papademetriou, V., Probstfield, 1.. Wright Jr., J.T. Alderman,

M.H., Weiss, R.J., Piller, L., Bettencourt, I., Walsh, S.M., ALLHAT Collaborative Research Group, 2002. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings:

d L

dr"gs.Am. ~e 'a&J. 128 (6 k l), 11'77-1183. Materson, B.J., Reda, D.J., Cushman, W.C., Massie, B.M., Freis, E.D., Kochar. M.S., Hamburger, R.J., Fye, C.,

Lakshman, R, Gottdiener, J., Ramirez, EA., Henderson, WG., forthe Department ofveterans Affairs Cooperative Study Group on Anthypertensive Agents, 1993. Single-drug therapy for hypertension in men - a comparison ofsix antihypertensive agents with placebo. N. Engl. J. Med. 328,914-921.

Mulrow, C.D., Chiquette, E., Angel, L., Grimm, R, Cornell, 1.. Summerbell, C.D., Anagnostelis, B.B., Brand, M., 2008. Dietingto reduce body weight for controlling hypertension in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 4, CD000484.

Panizzi, L., Scarpati, M.L., Oriente, G., 1960. The constitution of oleuropein; a bitter glucoside of the olive with hypotensive action. Gazz. Chim. Ital. 90,1449-1485.

Perrinjaquet-Moccetti, T., Busjahn, A., Schmidlin, C., Schmidt, A., Bradl, B., Aydogan, C., 2008. Food supplementation with an olive (Olea europaea L.) leaf extract reduces blood pressure in borderline hypertensive monozygotic twins. Phytother. Res. 22,1239-1242.

Rauwald, H.W., Brehm, 0.. Odenthal, KP., 1994. Screening of nine vasoactive medicinal plants for their possible calcium antagonistic activity. Strategy of selection and isolation for the active principles of Olea europaea and Peucedanum ostruthium. Phythother. Res. 8,135-140.

Scemama, M, FBvrier, B., Beucler, I., Dairou, F., 1995. Lipid profile and antibypertensive efficacy in hyperlipidemic hypertensive patients: comparison of rilmenidine and Captopril. J. Cardiovasc. Pharmacol. 26 (Suppl. 2). S34- 39.

Scheffler, A., Rauwald, H.W, Kampa, B., Mann, U., Mohr. EW, Dhein, S., 2008. Olea europaea leaf extract exerts L-type Ca(2+) channel antagonistic effects. J. Ethnophannacol. 120,233-240.

Scbulz, E., Bech, J.N., Pedersen, E.B., ZavaIa, R, Ruiz, M., Miiller. GA, 2000. Tolerability and antihypertensive efficacy of Losartan vs Captopril in patients with mild to moderate hypertension and impaired renal function: a randomised, double-blind, parallel study Clin. Drug Invest. 19 (3), 183-194.

Somova, L.I., Sbode, F.O., Ramnanan, F!, Nadar, A., 2003. Antihypertensive, antiatherosclerotic and antioxidant activity of triterpenoids isolated from Olea europaea, subspecies aftricana leaves. J. Ethnopharmacol. 84,299- 305.

Zarzuelo, A., Duarte, J., JimBnez, J., Gonzalez, M,, Utrilla, M.F!, 1991. Vasodilator effect of olive leaf. Planta Med. 57,417-419.