TRATAMIENTO DE LA ENDOMETRIOSIS PÉLVICA

Dra Mª Teresa Gómez, Junio 2004Servicio de Obstetricia y Ginecología

TEORÍAS ETIOPATOGÉNICAS

DISEMINACIÓN O TRASPLANTE DE CÉLULAS ENDOMETRIALES

* Teoría de la implantación (Sampson,1921)* Teoría de trasplante mecánico* Teoría de las metástasis linfáticas y vasculares* Teoría de la extensión directa* Teoría uterotubárica* Teoría compuesta

TEORÍAS DE METAPLASIA

* Teoría de la metaplasia celómica (Meyer,1919)* Teoría de la inducción* Teoría de los restos embrionarios

ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS Y ENDOMETRIOSIS

-Defecto en la actividad NK en sangre periférica. Correlación entre el descenso de la actividad y la severidad de la enfermedad ( Vigano,Oosterlynck 1991)-Incremento de la celularidad del líquido peritoneal a expensas del número de macrófagos. Hiperreactividad (Hill,1988)-Descenso de la inmunidad celular mediada por céls T (Starseva, 1980)-Hiperreactividad de células B (Starseva, Weed y Arquembourg 1980)Presencia de autoanticuerpos antiendometriales (Mathur, 1982, 1995)

-Alteración en la expresión de integrinas, factores de crecimiento yotras moléculas protéicas (Gebel, 1995)

COMPLEJIDAD ETIOPATOGÉNICA

TRATAMIENTOS CONTROVERTIDOS, INCIERTOSY NO DEFINITIVOS

TRATAMIENTO DE LA ENDOMETRIOSIS

• MÉDICO: Tratamientos hormonales clásicosAnalgésicosOtros

• QUIRÚRGICO: Conservador / Radical

• MÉDICO – QUIRÚRGICO

• REPRODUCCIÓN ASISTIDA

• NUEVOS ENFOQUES TERAPEÚTICOS (inmunomoduladores)

ALGORITMO DE TRATAMIENTO

- No es posible generalizar de manera absoluta

-Las endometriosis asintomáticas, sin daño tisular, no deben serconsideradas como enfermedad y no deberían ser tratadas (Wardle 1993, Valle RF 2003)

- Edad, deseos reproductivos, estadío, CLÍNICA (Valle RF, 2003)

Documento de consenso, Gambone JC, 2002SEGO, Matorras, 2003

-Paciente con sintomatología leve, poco florida y en estadios iniciales:TTO FARMACOLÓGICO(excepción paciente estéril -> laparoscopia Qx)

-Paciente sintomática, con cuadros graves y estadíos avanzados:TTO QUIRÚRGICOTTO COMBINADO

ANTICONCEPCIÓN HORMONAL ORAL

-Kistner (1975): Pseudoembarazo. Decidualización del endometrioy atrofia de las lesiones endometriósicas

A FAVOR:- Buena efectividad (Vercellini P, 2003, 75-80%)- Bajo coste- Escasos efectos secundarios- Método anticonceptivo

EN CONTRA:- Recidiva clínica tras 6 meses sin tto. (Moore J, 2000)- Escasez de estudio actuales

DANAZOL

-Derivado de 17α etinil-testosterona (menopausia)- Aumenta la testosterona libre (proteína de transporte)- Inhibe a nivel central la secreción de FSH y LH- Efecto inhibitorio directo de la esteroidogénesis ovárica

A FAVOR:Altamente eficaz en el alivio de los síntomas (estadios iniciales)Estudio clásicos, 100% resolución de dolor pélivcoMingarez DA, 2000, 90%Rotondi M, 2002, 82’5%

EN CONTRA:Efectos secundarios hasta en un 85% (androgénicos y anabólicos)Alto porcentaje de abandono de tratamiento

GESTÁGENOS

- Decidualización y atrofia del tejido endometriósico. Pauta continua

A FAVOR:Eficacia analgésica del 90% a los 6 meses (Vercellini 1997,2003)Bajo coste

EN CONTRA:Efectos secundarios variables (5-20%)Eficacia anticonceptiva limitada

DIU LEVONORGESTREL Fedele. Fertil Steril.2001;75:485-8Lockhat. Human Reprod.2004;19:179-48

- Potente eficacia analgésica- Contraceptivo- Alta aceptación por las pacientes- Son necesarios estudios más ambiciosos y de mayor seguimiento

GESTRINONA

-19 noresteroide antiprogestacional, androgénico y antiestrogénico- Atrofia endometrial

A FAVOR:Alta eficacia (similar al danazol), 90%Reduce el tamaño de los implantesPrentice, 2000

EN CONTRA:Efectos secundarios muy frecuentes, de naturaleza

androgénica y potencialmente irreversibles

AGONISTAS GN-RH

-1971, ocupan los receptores de la Gn-Rh induciendo liberación de FSH y LH,que se continúa con una supresión de las mismas por agotamiento e hipoE

Revisión Cochrane 2003, Sagsveen M

A FAVOR:Buena eficacia analgésica (90% mejoría, 50% asintomáticas)

EN CONTRA:Alto costeSeveridad de efectos secundariosPérdida de masa ósea (add back therapy)

ANTAGONISTAS DE LA GN-RH

-Experiencia limitada.- Kupker W, 2002: Buenos resultados (100% resolución, 15 pacientes)

Alto costeImportantes efectos secundarios

TTO MÉDICO Y MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

-Farguhar C. Curr Opin Obstet Gynecol 1998;10:321-32 (79 estudios)-Prentice A. En: Cochrane Library, 4,2000. Oxford (26 publicaciones)-Sagsveen M. Cochrane Library, 4, 2003: CD001297 (30 estudios y 2391 m)

-NO SE ENCONTRARON DIFERENCIAS ENTRE LOS DISTINTOSFÁRMACOS ESTUDIADOS RESPECTO A SU EFICACIA CLÍNICA

-IMPORTANCIA DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS EN LA ELECCIÓNDEL FÁRMACO:

USO RESTRINGIDO DANAZOL Y GESTRINONAANALOGOS CON TTO COADYUVANTE

NUEVOS ENFOQUES TERAPEÚTICOS: INMUNOMODULADORES

Teniendo en cuenta la posible naturaleza autoinmune de la enfermedad, seabren nuevos campos terapéuticos para esta entidad

Los objetivos de estos ttos están encaminados a eliminar las posiblesalteraciones inmunológicas asociadas, ya sea de forma específica (disminuirniveles de autoanticuerpos) o inespecífica

Existen ensayos con fármacos inmunomoduladores, aunque esporádicos, algunos en trabajos experimentales, con resultados sugerentes

Diversas drogas hormonales empleadas habitualmente (DANAZOL, GES-TRINONA, ANALOGOS) presentan efectos biológicos capaces de modificarla respuesta inmune

CORTICOIDES

Potentes inmunosupresores. Hacen progresar la endometriosis experimental

La esterilidad asociada a la endometriosis parece estar determinada por lahiperreactividad de macrófagos, secreción de citocinas, depósitos de Igs y C

-Simón C (1995). La administración de metilprednisolona 20mg/día IM,3 días, reduce la embriotoxicidad en ratonas.

-Dmowski (1998). La presencia de autoAc en mujeres con endometriosisafecta negativamente a la implantación, y este efecto puede ser revertidocon la administración de corticoides.

A (endometriosis) B (esterilidad otras causas)Tasa de gestación ciclo 25% 29%

HASTA LA FECHA NO MÁS ENSAYOS CLÍNICOS

DMOWSKI (1998)

AutoAc positivos AutoAc negativos

Tasa de gestaciónpor ciclo FIV

Tasa de gestaciónCORTICOIDES

22’9%

80%

47’7%

46%

VERAPAMILO

Agente bloqueador de los canales de Ca, con numerosos efectos sobre lascélulas inmunes:

- Inhibe la activación de los macrófagos in vitro- Disminuye la síntesis de interferon gamma- Reduce la actividad de las células NK

Steinleitner (1991). Administrando el fármaco de forma periovulatoria a hamsterCon endometriosis experimental se corrigió satisfactoriamente su fertilidad.

Szamatowicz (2000). Es eficaz para regenerar la capacidad de fagocitosis de losMacrófagos peritoneales, lo que implica disminución del tamaño de las lesionesPélvicas. Se precisan estudios más amplios.

HASTA LA FECHA, NO MÁS ENSAYOS CLÍNICOS

PENTOXIFILINA

Derivado metilxantínico, potenciador de la motilidad espermática, capaz deInhibir la activación de los macrófagos.

Steinleitner (1991). Mejora la fertilidad de las ratonasSzamatowicz (2000). No mejoró, ni empeoró la fertilidad en mujeres con E

INDOMETACINA

Recupera la función de los macrófagos peritoneales.Braun (1992). Mejora la fertilidad en mujeres con endometriosis

GAMMAGLOBULINAS

Gleicher (1992). Sugirió importantes efectos beneficiososHasta la fecha, no ha habido ningún ensayo clínico ni experimental

EN ESTUDIO ACTUALES, PUBLICADOS EN EL 2004, TODAVÍA SE HABLA DE ESTE TIPO DE TRATAMIENTOS

COMO ALTERNATIVA A LOS HORMONALESCLASICOS, PARA HACER REGRESAR LA ENFERMEDAD

INTERLEUKINA 2 RECOMBINANTE

Citocina producida por los linfocitos T CD4, capaz de promover la proliferaciónde linfocitos B y T

Estudios celulares in vitro, demostraron que la estimulación con IL2 de célulascitotóxicas de pacientes con endometriosis, aumentaron su citotoxicad.

Melioli, 1993 – Oosterlynck, 1994 – Garzetti,1995

Primer y único ensayo clínico. Acien, 2003

.- 24 mujeres sintomáticas, con aumento Ca 125 y endometriomas > 3cm

.- Propuestas para tto. Qx

.- Analogos 2meses (+) punción aspiración del endometrioma (+) instilación de600.000 UI de IL2-R en el quiste

RESULTADOS: Buena eficacia analgésicaMejora de la fertilidadNo recidivasNo efectos secundarios

INHIBIDORES DE LA AROMATASA

.- Zeitoun y Bulun, 1999. Importancia de la expresión de la aromatasa en lafisiopatología de la endometriosis..- Enzima llave para la biosíntesis de los estrógenos

Ovario, piel, tejido adiposo y cerebro. No endometrio normalExpresión aberrante en el endometrio ectópico (progresión de la enf)

.- Estrógenos Estimulación de la ciclooxigenasa-2

Actividad aromatasa Aumento de PGE2

Shippen ER. Fertil Steril. 2004 May; 81(5):1395-8

TTO. EXITOSO DE 2 PACIENTES CON END. SEVERA CON ANASTROZOLDiagnóstico laparoscópicoAnastrozol oral 21 días (7 no) durante 6 ciclos

Rápida y progresiva reducción de los síntomas (3meses)Ausencia de síntomas tras 24 meses sin tto.Gestación en ambas pasados 24 mesesA los 15 meses, laparoscopia blancaTto bien tolerado

INTERFERONES

.- Acción antiproliferativa

.- Inhibición de la expresión oncogéncia

.- Inducción de la reversión fenotípica

.- Efectos sobre la diferenciación celular

.- Efectos sobre el complejo mayor de histocompatibilidad

.- EFECTO INMUNOMODULADOR

.- Efecto antiviral

El interferón alfa 2-B reduce el tamaño de los implantes de endometriosis experimental en rata Wistar. Ingelmo Fertil Steril, 1999

Acien. Fertil Steril,2002

Ensayo clínico INF alfa2B, 52 pacientes infértiles, estadíos III-IVLaparotomía y Qx conservadora

Suero salinoIFN alfa 2B

Mayor número de recurrencias y en menos tiempo con IFN

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

-Pritts EA. Endocrinol Met Clin North Am. 2003 Sep; 32(3):653-67-Olive DL. Ann N Y Acad Sci. 2002 Mar;955:36-72-Donnez J. Human Reprod 2002; 8(1):89-94-Howard FM. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2000; 7 (4):477-88

- Con máximo nivel de evidencia, la indicación princeps del tto. Qx es la E enestadíos iniciales asociada a esterilidad.

-En estadíos moderados-severos el tto. Qx aporta beneficios frente al médico.

- El tto médico post-Qx reduce significativamente el dolor pélvico, pero a los6 meses de suspender el tto, no existen diferencias entre pacientes con o sintto coadyuvante

-En pacientes estériles sometidas a Qx y posteriormente a FIV, el tto supresorcon análogos y la prematuridad de las TRA mejoran los resultados.

TRATAMIENTO COMBINADO

Soysol S. Human Reprod. 2004 Jan; 19(19):160-7

-Comparación del efecto postQx entre goserelina / goserelina más anastrozol- Prospectivo, aleatorizado, 80 pacientes E severa- Cascada celular inflamatoria in situ y/o sangre periférica propia de la E, permitiría la aromatización de los andrógenos adrenales y de ahí el fracasode algunos ttos.-La asociación postQx de análogos e inhibidores de la aromatasa incrementael intervalo libre de enfermedad y disminuye la intensidad de los síntomascuando éstos aparecen

Vercellini. Fertil Steril. 2003 Aug; 80(2):305-9

-Comparación Qx – DIU LNG / Qx – Manejo expectante-Prospectivo, aleatorizado, 40 pacientes con dismenorrea moderada-severa-Tras un año, pacientes con DIU, recurrencia sintomática 10%

pacientes sin DIU, recurrencia sintomática 45%- El DIU LNG reduce el riesgo de recurrencia de síntomas

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

-Principios de microcirugía: irrigación, manejo cuidadoso, hemostasia, suturas

- LAPAROSCOPIA / laparotomía. Mismos resultados. Habilidad del cirujano

- Inspección meticulosa de la pelvis para identificar lesiones. ELIMINACIÓNTOTAL.

-Implantes. Destrucción (bipolar, láser) o escisión

- Endometriomas.Apertura del quisteSucción del contenido y lavadoTracción de la cápsula y extirpación completa (recurrencias)Correcta hemostasiaCicatrización por 2ª intenciónExtracción de toda la cápsula de la cavidad (E extragenital)Lavados

TRATAMIENTO QX DEL DOLOR

NEURECTOMÍA PRESACRA

-1899. Jabouloy y Ruggi. Muy utilizada hasta aparición de AINEs y AHO-Plexo hipogastrico superior a nivel de la V lumbar. Vías aferentes de vísceraspélvicas excepto ovario y 1/3 distal tubárico.-Precisa exhaustivo conocimiento de la anatomía retroperitoneal y avanzadahabilidad del cirujano.

LUNA

-Ablación de nervios uterosacros vía laparoscópica.-Vias aferentes sensitivas pélvicas por medio del plexo Lee Frankeuhouer- Sección de ligamentos uterosacros. Más sencillo, poco peligroso

Zullo F. 2003 y 2004

-Estudio prospectivo, aletorizado. 140 pacientes-Tras 12 y 24 meses de cirugía, la frecuencia y severidad del dolor es

significativamente más baja

CONCLUSIONES

• La endometriosis sólo debe ser tratada cuando existan síntomas y /osignos de progresión de la enfermedad.

• En estadíos iniciales (no estériles) está indicado el tto. médico

• La eficacia para los fármacos hormonales estudiados es similar

• Se deben evitar los fármacos con severos efectos secundarios

• No existen evidencias para los tratamientos inmunomoduladores

• El tto quirúrgico debe reservarse para estadíos avanzados.

• El tto médico postcirugía reduce el dolor, pero tras 6 meses sin ttono existen diferencias entre pacientes con o sin tto. adyuvante