Dengue viruses are transmitted to vulnerable human host through the bites of infective female Aedes aegypti mosquitoes. They generally acquire the virus while feeding on the blood of an infected person. After incubation for 8-10 days, an infected mosquito is able to transmit the virus by biting susceptible individual for the rest of its life.Infected female mosquitoes may also transmit the virus to their offspring by trans-ovarian (via eggs) transmission. Humans are the main amplifying host of the virus. The virus circulates in the blood of infected humans for 2-7 days during which they have fever. Female Aedes-aegypti mosquitoes may acquire the virus by feeding on infected person during thisperiod10. There are several other possible routes of transmission without mosquito vector such as muco-cutaneous transmission by blood of infected patient with dengue, needle stick injuries, bone marrow transplant, blood transfusion, intra-partum and vertical transmission------------------The complicated pathogenesis of DHF/DSS is not fully resolved. However, several hypotheses for the pathogenesis of DENV infection have been proposed, including viral pathogenesis and immunopathogenesis, which play significant roles in major manifestations of DHF/DSS, such as hemorrhage, thrombocytopenia, plasma leakage and organ impairment [32-35].Viral pathogenesisViral pathogenesis indicates the pathology directly caused by the virus which is subject to serotypic or genotypic differences. Differences in transmission efficiency and disease expression between the four serotypes are still uncertain, but DENV-2 and DENV-3 have been associated with an outbreak of severe dengue [36]. Viral genetic and structural differences might contribute to virus variation and influence human disease severity [37-40]. The affinity of DENV for host receptors might affect virus infectivity as well as virulence. Recent studies indicated that certain mutations in the E and NS3 proteins altered the virulence of DENV by enhancing binding activity to host cells and increasing viral replication-------------------------Dengue transmission results from interactions between people, mosquitoes, viruses, and environmental factors.Local human movement is a spatiotemporal driver of transmission dynamics important for dengue virus amplifi cation and spread.14 House-to-house human movements defi ne spatial patterns of dengue incidence, causing marked heterogeneity in transmission rates.14 Fine-scale spatiotemporal clustering of dengue transmission exists, with houses with high dengue virus transmission risk contributing disproportionately to virus amplifi cation and spread.15The implications of inapparent dengue virus infection in dengue transmission, disease pathogenesis, and vaccine assessment needs careful consideration. Viral characteristics, the hosts immune and genetic background, and epidemiological factors lead to variable ratios of symptomatic to inapparent infections.5,6,16,17 Inapparent infections and under-reporting of cases should be considered in estimation of the disease and economic burden

The use of mathematical models to help understand multiple aspects of dengue transmission has greatly increased. Some models defi ne patterns of spatiotemporal dependence consistent with the expected eff ects of homotypic and heterotypic immunity and immune enhancement of disease.18 Other models suggest that the shift of dengue cases in Thailand towards older age groups is attributable to a shift in the age distribution of the population and its eff ect on the force of infection.19 By contrast, the shift of dengue haemorrhagic fever cases to children in Brazil is explained by an accumulation of multitypic immunity in adults, with reduced probability of remaining susceptible to infection and decreased mean age of secondary infection.20 These factors should be considered in the design of prevention strategies

------------------------- WHOTransmission of dengue virusTransmission of dengue viruses occur in three cycles:(1) Enzootic cycle: A primitive sylvatic cycle maintained by monkey-Aedes-monkey cycle as reported from South Asia and Africa. Viruses are not pathogenic to monkeys and viraemia lasts 23 days.19 All the four dengue serotypes (DENV-1 to -4) have been isolated from monkeys.(2) Epizootic cycle: The dengue virus crosses over to non-human primates from adjoining human epidemic cycles by bridge vectors. In Sri Lanka, the epizootic cycle was observed among touqe macaques (Macaca sinica) during 19861987 in a study area on a serological basis. Within the study area (three kilometres), 94% macaques were found affected.20(3) Epidemic cycle: The epidemic cycle is maintained by human-Aedes aegypti-human cycle with periodic/cyclical epidemics. Generally, all serotypes circulate and give rise to hyperendemicity. Ae. aegypti has generally low susceptibility to oral infection but its strong anthrophily with multiple feeding behaviour and highly domesticated habitats makes it an efficient vector. The persistence of dengue virus, therefore, depends on the development of high viral titres in the human host to ensure transmission in mosquitoes.21Transmission of DF/DHFFor transmission to occur the female Ae. aegypti must bite an infected human during the viraemic phase of the illness that manifests two days before the onset of fever and lasts 45 days after onset of fever. After ingestion of the infected blood meal the virus replicates in the epithelial cell lining of the midgut and escapes into haemocoele to infect the salivary glands and finally enters the saliva causing infection during probing. The genital track is also infected and the virus may enter the fully developed eggs at the time of oviposition. The extrinsic incubation period (EIP) lasts from 8 to 12 days and the mosquito remains infected for the rest of its life. The intrinsic incubation period covers five to seven days.22Seasonality and intensity of transmissionDengue transmission usually occurs during the rainy season when the temperature and humidity are conducive for build-up of the vector population breeding in secondary habitats as well as for longer mosquito survival. In arid zones where rainfall is scanty during the dry season, high vector population builds up in man-made storage containers.Ambient temperature, besides hastening the life-cycle of Ae. aegypti and resulting in the production of small-size mosquitoes, also reduces the extrinsic incubation period of the virus as well. Small-size females are forced to take more blood meals to obtain the protein needed for egg production. This has the effect of increasing the number of infected individuals and hastening the build-up of the epidemic22 during the dry season.A number of factors that contribute to initiation and maintenance of an epidemic include: (i) the strain of the virus, which may influence the magnitude and duration of the viraemia in humans; (ii) the density, behaviour and vectorial capacity of the vector population; (iii) the susceptibility of the human population (both genetic factors and pre-existing immune profile); and (iv) the introduction of the virus into a receptive communityTransmission sitesDue to the limited flight range of Ae. aegypti,13 DF/DHF spread is caused by human movement. Receptivity (high-breeding potential for Ae. aegypti) and vulnerability (high potential for importation of virus) need to be mapped. Any congregation at receptive areas will result in either transmission from infected mosquito to human or from viraemic human to the uninfected mosquito. Hospitals, schools, religious institutions and entertainment centres where people congregate become the foci oftransmission on account of high receptivity and vulnerability for DF/DHF. Further human movementspreads the infection to larger parts of the city.

Other factors for increased risk of vector breedingOther factors that facilitate increased transmission are briefly outlined below:UrbanizationAs per United Nations reports, 40% of the population in developing countries now lives in urban areas, which is projected to rise to 56% by 2030e largely due to ruralurban migration. Such migration from rural to urban areas is due to both push (seeking better earning avenues) and pull (seeking better amenities such as education, health care, etc.) factors. The failure of urban local governments to provide matching civic amenities and infrastructure to accommodate the influx generates unplanned settlements with inadequate potable water, poor sanitation including solid waste disposal, and poor public health infrastructure. All this raises the potential for Ae. aegypti breeding to a high level and makes the environment for transmission conducive.

Increased global travelWith expanding travel and an exponential increase in tourism and trade, there exists a high possibility of introduction of new DENV serotypes/genotypes through healthy viraemic persons, thus helping in the build-up of a high transmission potential.Virus dengue ditularkan ke host manusia rentan melalui gigitan nyamuk infektif perempuan Aedes aegypti. Mereka umumnya mendapatkan virus sambil makan di darah orang yang terinfeksi. Setelah inkubasi selama 8-10 hari, nyamuk yang terinfeksi dapat menularkan virus dengan menggigit individu rentan untuk sisa hidupnya.Nyamuk betina yang terinfeksi juga dapat menularkan virus kepada keturunannya dengan transmisi trans-ovarium (melalui telur). Manusia adalah tuan rumah penguatan utama virus. Virus beredar dalam darah manusia yang terinfeksi selama 2-7 hari di mana mereka memiliki demam. Nyamuk betina Aedes aegypti-dapat memperoleh virus dengan memberi makan pada orang yang terinfeksi selama iniPeriode 10. Ada beberapa rute yang mungkin penularan lain tanpa vektor nyamuk seperti muco-kutan transmisi dengan darah pasien yang terinfeksi dengan demam berdarah, luka jarum suntik, transplantasi sumsum tulang, transfusi darah, intra-partum dan penularan vertikal------------------Patogenesis rumit DHF / DSS tidak sepenuhnya diselesaikan. Namun, beberapa hipotesis untuk patogenesis infeksi DENV telah diusulkan, termasuk patogenesis virus dan imunopatogenesis, yang memainkan peran penting dalam manifestasi utama DHF / DSS, seperti perdarahan, trombositopenia, kebocoran plasma dan gangguan organ [32-35].Viral patogenesisViral patogenesis menunjukkan patologi langsung disebabkan oleh virus yang dikenakan serotypic atau perbedaan genotip. Perbedaan dalam efisiensi transmisi dan ekspresi penyakit antara empat serotipe yang masih belum pasti, tapi DENV-2 dan DENV-3 telah dikaitkan dengan wabah demam berdarah yang parah [36]. Perbedaan genetik dan struktur virus mungkin berkontribusi terhadap variasi virus dan pengaruh keparahan penyakit manusia [37-40]. Afinitas DENV untuk reseptor inang dapat mempengaruhi virus infektivitas serta virulensi. Studi terbaru menunjukkan bahwa mutasi tertentu dalam E dan protein NS3 mengubah virulensi DENV dengan meningkatkan aktivitas mengikat sel inang dan meningkatkan replikasi virus-------------------------Hasil transmisi dengue dari interaksi antara manusia, nyamuk, virus, dan faktor lingkungan.Gerakan manusia lokal merupakan pendorong spatiotemporal dinamika penularan penting bagi virus dengue amplifi kation dan spread.14 gerakan manusia Rumah ke rumah defi pola spasial ne kejadian demam berdarah, menyebabkan ditandai heterogenitas dalam transmisi rates.14Pengelompokan spatiotemporal Fine-skala transmisi dengue ada, dengan rumah-rumah dengan virus dengue tinggi risiko penularan kontribusi proporsional virus amplifi kation dan spread.15Implikasi dari infeksi virus dengue tanpa gejala dalam transmisi dengue, patogenesis penyakit, dan penilaian vaksin membutuhkan pertimbangan hati-hati. Karakteristik virus, kekebalan tubuh dan genetik latar belakang tuan rumah, dan faktor-faktor epidemiologi menyebabkan rasio variabel gejala untuk infections.5,6,16,17 tanpa gejala infeksi tanpa gejala dan di bawah-pelaporan kasus harus dipertimbangkan dalam estimasi penyakit dan beban ekonomiPenggunaan model matematika untuk membantu memahami berbagai aspek transmisi dengue telah sangat meningkat. Beberapa model defi pola ne ketergantungan spatiotemporal konsisten dengan proyek-eff diharapkan homotypic dan kekebalan heterotypic dan peningkatan kekebalan disease.18 model lain menunjukkan bahwa pergeseran kasus DBD di Thailand terhadap kelompok usia yang lebih tua disebabkan pergeseran distribusi umur dari populasi dan yang ect eff pada kekuatan infection.19Sebaliknya, pergeseran kasus demam berdarah dengue pada anak di Brasil dijelaskan oleh akumulasi kekebalan multitypic pada orang dewasa, dengan probabilitas berkurang tersisa rentan terhadap infeksi dan penurunan usia infection.20 sekunder berarti Faktor-faktor ini harus dipertimbangkan dalam desain strategi pencegahan------------------------- SIAPAPenularan virus denguePenularan virus dengue terjadi dalam tiga siklus:(1) siklus enzootik: Sebuah siklus sylvatic primitif dikelola oleh siklus monyet-monyet-Aedes seperti dilansir dari Asia Selatan dan Afrika. Virus tidak patogen terhadap monyet dan viremia berlangsung 2-3 days.19 Semua empat serotipe dengue (DENV-1 sampai -4) telah diisolasi dari monyet.(2) siklus epidemi: Virus dengue menyeberang ke primata non-manusia dari perbatasan siklus epidemi manusia dengan vektor jembatan. Di Sri Lanka, siklus epidemi diamati antara touqe kera (Macaca Sinica) selama 1986-1987 di daerah studi secara serologis. Dalam wilayah studi (tiga kilometer), 94% kera ditemukan affected.20(3) siklus Epidemi: Siklus epidemi dikelola oleh siklus manusia-Aedes aegypti-manusia dengan periodik / epidemi siklus. Secara umum, semua serotipe beredar dan menimbulkan hiperendemisitas. Ae. aegypti memiliki kerentanan umumnya rendah terhadap infeksi mulut tapi anthrophily yang kuat dengan perilaku makan beberapa dan habitat yang sangat dijinakkan membuat sebuah vektor yang efisien. Bertahannya virus dengue, oleh karena itu, tergantung pada perkembangan titer virus yang tinggi dalam host manusia untuk memastikan transmisi di mosquitoes.21Penularan DF / DHFUntuk transmisi terjadi pada wanita Ae. aegypti harus menggigit manusia yang terinfeksi selama fase viraemic dari penyakit yang memanifestasikan dua hari sebelum timbulnya demam dan berlangsung 4-5 hari setelah onset demam. Setelah menelan makanan darah yang terinfeksi virus bereplikasi pada lapisan sel epitel usus tengah dan lolos ke haemocoele untuk menginfeksi kelenjar ludah dan akhirnya memasuki air liur menyebabkan infeksi selama menyelidik. Jalur genital juga terinfeksi dan virus dapat memasukkan telur sepenuhnya dikembangkan pada saat oviposisi. Masa inkubasi ekstrinsik (EIP) berlangsung dari 8 sampai 12 hari dan nyamuk tetap terinfeksi selama sisa hidupnya. Masa inkubasi intrinsik meliputi 5-7 days.22Musiman dan intensitas transmisiTransmisi berdarah biasanya terjadi pada musim hujan ketika suhu dan kelembaban yang kondusif untuk membangun-up dari peternakan populasi vektor di habitat menengah serta untuk kelangsungan hidup nyamuk lagi. Di zona kering di mana curah hujan yang langka pada musim kemarau, populasi vektor tinggi menumpuk di wadah penyimpanan buatan manusia.Suhu lingkungan, selain mempercepat siklus hidup nyamuk Ae. aegypti dan mengakibatkan produksi nyamuk-ukuran kecil, juga mengurangi masa inkubasi ekstrinsik virus juga. Kecil ukuran perempuan dipaksa untuk mengambil lebih banyak makanan darah untuk mendapatkan protein yang dibutuhkan untuk produksi telur. Ini memiliki efek meningkatkan jumlah orang yang terinfeksi dan mempercepat penumpukan epidemic22 selama musim kemarau.Sejumlah faktor yang berkontribusi terhadap inisiasi dan pemeliharaan epidemi meliputi: (i) strain virus, yang dapat mempengaruhi besarnya dan durasi viremia pada manusia; (Ii) kapasitas kepadatan, perilaku dan vectorial dari populasi vektor; (Iii) kerentanan populasi manusia (faktor genetik dan sudah ada profil kekebalan tubuh); dan (iv) pengenalan virus ke masyarakat menerimaSitus TransmisiKarena jarak terbang terbatas Ae. aegypti, 13 DF / DHF spread disebabkan oleh gerakan manusia. Penerimaan (tinggi-breeding potensi Ae. Aegypti) dan kerentanan (potensi tinggi untuk impor virus) perlu dipetakan. Setiap jemaat di daerah reseptif akan menghasilkan transmisi baik dari nyamuk yang terinfeksi ke manusia atau dari manusia viraemic ke nyamuk yang tidak terinfeksi. Rumah sakit, sekolah, lembaga keagamaan, dan pusat hiburan di mana orang berkumpul menjadi fokus daritransmisi pada rekening penerimaan tinggi dan kerentanan untuk DF / DHF. Gerakan manusia lanjutmenyebar infeksi ke bagian yang lebih besar dari kota.Faktor-faktor lain untuk peningkatan risiko perkembangbiakan vektorFaktor-faktor lain yang memfasilitasi peningkatan penularan diuraikan secara singkat di bawah:UrbanisasiSesuai laporan PBB, 40% dari populasi di negara berkembang sekarang tinggal di daerah perkotaan, yang diproyeksikan akan meningkat menjadi 56% pada 2030e sebagian besar disebabkan migrasi desa-kota. Migrasi tersebut dari desa ke kota karena kedua "push" (mencari jalan yang lebih baik produktif) dan "menarik" (mencari fasilitas yang lebih baik seperti pendidikan, kesehatan, dll) faktor. Kegagalan pemerintah daerah perkotaan untuk memberikan pencocokan fasilitas sipil dan infrastruktur untuk mengakomodasi masuknya menghasilkan pemukiman yang tidak direncanakan dengan tidak memadai air minum, sanitasi yang buruk termasuk pembuangan limbah padat, dan infrastruktur kesehatan masyarakat miskin. Semua ini menimbulkan potensi Ae. aegypti berkembang biak pada tingkat tinggi dan membuat lingkungan yang kondusif untuk transmisi.Peningkatan perjalanan globalDengan memperluas perjalanan dan peningkatan eksponensial dalam pariwisata dan perdagangan, terdapat kemungkinan tinggi pengenalan baru serotipe DENV / genotipe melalui orang viraemic sehat, sehingga membantu dalam membangun-up dari potensi transmisi tinggi