towards new classifications and individualised treatment...
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Milano January 21 2009
Towards new classifications Towards new classifications and individualised treatment and individualised treatment
for cancer patients for cancer patients ProfessorProfessor Thomas TURSZThomas TURSZ
General General DirectorDirector
Institut Gustave RoussyVillejuif – Paris - France
Workshop Chemores
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Just Imagine…
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
What would have happened if imatinib / Glivec® or Gleevec®
had been discovered 25 years ago ?
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Imatinib Mesylate: BackgroundA selective tyrosine kinase inhibitor of:
KITBcr-AblPDGFR-A/B
First used in Ph+ CML
Druker et al. Nat Med. 1996;2:561.
Class: Phenylaminopyrimidines
C29 H31 N7 O•CH4 SO3
Molecular weight = 589.7
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Imatinib / Glivec® or Gleevec®
would never have passed through preclinical screenings and,
even if it had done so, it would have been “killed”
in conventional Phase I clinical trials
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Genome Analysis and Cancer Treatment
The process of drug development will completely change by 2010, based upon:
New targets for new drugsNew tumors classificationNew predictive factorsNew criteria for responses
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
NucleusNucleus
Cellular Biology in 1975
Cell
??
Cytoplasm
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
α-cat
SOSGRB2
β-cat
Extracellular E-cad
HGF
GDNFMET EGFR
PTEN
NF2
??
?? ?? ??
E2FDP
P105P105--RBRBP
p16p16
CYC D1
CDK4CDK4
S-Phase genes
Tcf-4
β-cat
WT1WT1
p53p53 P21 Gene ? Other targets ?
MLH1MLH1PMS2PMS2
MSH2MSH2GTBP (MSH3)
BRDCA2BRDCA2
BRCA1BRCA1Rad51
Nucleus
?
ATMATM?
PI-3K
MAPKsCytoplasm
DNA mismatch
??
Hh
?
PTCH
SMO
Repair ?
RET
ELG-C
RNA Pol II
ELGELG--BBVHLVHL
β-cat
? Target genes ?
? Target genes ?
EGF
GTPGTP
APC
MEN1NF1
RAS
RAF
Mdm-2
ELG-A
××
? Target genes ?
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
The Oncogene Era: 1970-1990EGFR, HRR2EGFR, HRR2cc--Kit, FLT3Kit, FLT3
KK--RASRAS
BB--RAFRAF
PI3KPI3K
PTEN lossPTEN loss
p53p53
MycMyc
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Multiplication of new potential targets
Less than 5 % of European patients are entered in clinical trialsThe duration between a drug entry in clinical research and entry on the market is ~ 5 yearsTumor responses assessed by clinical/radiology size: poor criteriaTargeted drugs to be more efficient in combination.
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
A need to change the methodology of clinical trials
1. New methodologies2. Go fast to combinations (including targeted drugs +
radiotherapy: the BIRTH Project)3. New classification of tumors:
– Better definition of targets– Drug allocation to potential responders
4. New criteria for response:– Functional imaging– Proteomics– New cellular / genomic biomarkers obtained
by sequential fine needle tumor aspiration
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Dissecting Human Tumors with Genomics
MELANOMA (and metastases)
Breast Cancer
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Cutaneous Malignant Melanoma
Incidence and Incidence and mortalitymortality
increasedincreased
regularlyregularlyin the last 50 in the last 50 yearsyears
8th more 8th more frequentfrequent type of cancer in the world type of cancer in the world (7300 new cases per (7300 new cases per yearyear
in France)in France)
No efficient No efficient treatmenttreatment for for metastaticmetastatic MMMM((lessless
thanthan
10% 10% survivalsurvival
atat
5 5 yearsyears))
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
The study
Gene expression profilesAgilent 44K oligonucleotide array
(27 stage I, 38 stage II, 15 stage III, 3 stage IV)
69 primary melanomas83 primary melanomas
DMFS Breslow
Is there any modification of gene expression associated
with BRAF mutation ?
BRAF
Prognosis signature & gene discovery
Genotyping
NRAS
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
EORTC
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Molecular investigation of tumors with known metastatic statusWithout metastasis (M-) Metastasis (M+)
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Differences in gene expression for the replication pathway between M+ and M- melanoma
Replication and DNA polymerasecond1 - cond0
-0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35
CENPFPTTG1RFC4PTTG2CDC6GMNNMCM6PCNAPRIM2ACDC45LMCM4SMC2L1RPA3DEKMCM3BRCA1MSH2RFC5RFC2MCM7POLE4HBXIPRAD17CHAF1ABLMMCM2TFAMORC6LRRM2CTBP2POLQORC4LTOM1L2PPIANFIA
30 genes overexpressed and 5 genes underexpressed in
M+M-
35/138 genes in the pathway (on the chip)30 genes overexpressed and 5 genes underexpressed in M+/M- among 11,000 genes
Z score : 10 ; P=10-14
Log (Fold change)
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
M+
M-Genome-widegene expressionanalysis
DNARepair Recombination
Replication
Stress Response Pathways
PrimaryMelanoma(83)
T = 0Surgery
T > 4 yearsDistant metastases
Clusterization
The transcriptome of primary melanoma is IDENTICAL to the one found in metastasis for the same patient
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Which genes ? Which pathways ?Over-expressed in M+ and under-expressed in M-
- MCM Genes involved in initiation of DNA-replication
other genes involved in transcription, ATP-binding,
signal transduction, oncogenesis, cell-cycle
regulation, protein-serine/-threonine kinase
activity…
Under-expressed in M+ and over-expressed in M-
- Genes involved in Wnt-binding, hydrolase activity,
Ca++-binding, proteolysis…
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
IHC FOR KLK7 (a), MCM3 (b), MCM6 (c) and karyopherin alpha-2 (d)
AS2096
J. Natl. Cancer Inst.,98, 2006, 472- 482
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Patients at risk
<=average 68 56 41 27 18>average 108 84 61 45 35
OS
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
YEARS0 2 4 6 8
p = 0.0016
Patients at risk
<=average 56 47 36 28 21>average 120 93 66 44 32
OS
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
YEARS0 2 4 6 8
P= 0.0038
MCM4 MCM6
J. Natl. Cancer Inst.,98, 2006, 472-482
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Dissecting Human Tumors with Genomics
BREAST CANCER
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
GENOMICS and PROGNOSTIC EVALUATION OF EARLY BREAST CANCER TUMOURS:
Gene-expression profile
Van de Vivjer et al. N Engl J Med, Vol 347 (25),Dec. 2002
Retrospective evaluation of the prognostic signature
295 N+ and N- patients from a single institution (NKI)
Median follow-up: 7 years
In both groups, the 70-gene signature is a predictor of outcome (10-year survival)
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
TRANSLATINGTRANSLATINGMOLECULAR MOLECULAR KNOWLEDGEKNOWLEDGEINTO EARLY INTO EARLY BREAST CANCER BREAST CANCER MANAGEMENTMANAGEMENT
Coordinator: Dr. Martine PICCARTInstitut Jules Bordet, Belgium
Validation set: 313 ptsJNCI, 2006
Institut Gustave Roussy, France: 96Centre René Huguenin, France:60Karolinska Institute Sweden: 73Guy’s Hospital, UK: 52John Radcliffe, UK: 10
NKI 70 gene signature Validated
First clinical trial MINDACT
Signature70 genes
NKI
EORTC
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
N=6000ER absent
Evaluate Clinical-Pathological risk and 70-gene signature risk
Clinical-pathological and 70-gene both
HIGH risk
Discordant
Clin-Path HIGH70-gene LOW
80%N=1680
Clin-Path LOW70-gene HIGH
20%N=420
Clinical-pathological and 70-gene both
LOW risk
Use Clin-Path risk to decide Chemo or not
Clin-Path High70-gene Low: CTx
80%840
ClinClin--PathPath LowLow7070--genegene High: no High: no CTxCTx
20%20%210210
ClinClin--PathPath HighHigh7070--genegene LowLow: no : no CtxCtx
80%80%840840
Clin-Path Low70-gene High: Ctx
20%210
Use 70-gene risk to decide Chemo or not
55%55% 35%35% 10%10%
R1
Chemotherapy4350 patients
N=3300N=3300 N=600N=600
R2
AnthracyclineAnthracycline --basedbased
TaxaneTaxane CapecitabineCapecitabine--basedbased
Endocrine therapy 600 patients
R32yrs Tam → 5yrs Letrozole
7yrs Letrozole
MIND A C T
NODE
N E G
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Further exploratory questions to be adressed
BREAST CANCER:a heterogenous and a complex
disease,more than 2 entities?
Local relapse vs distant metastasisPre-malignant vs malignant lesionsEarly metastasis vs late metastasis
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Early vs late metastasis
Untreated node negative breast tumours2 institutions (IGR, CRH)
NRNo Relapse > 10 years
n = 60 patients M2Late Metastases
> 5 years
n = 18 patients
M1Early Metastases
< 5 years
n = 29 patients
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Gene predictor 1: Late (M2) vs Early (M1) metastases
141 genes selected at p<0.001 Prediction accuracy: 71 % (permutation p-value p=0.04)
M2 M1M2
.
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Impact of therapeutic strategies and
biological determinants of response
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
T Le Chevalier, JP Pignon, A Dunant, R Arriagada (IGR), Bengt Bergman,(Göteborg),J Vansteenkiste (Leuven)
1867 patientsby 148 centers in 33 countries
4.1% absolute 5-year benefit in OS
7 deaths of CT-induced toxic effects(0.8%)
Essai IALT
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
IALT Bio Project
Step 1Tissue array
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
IALT Bio: step 2
3’
5’3’
5’
3’
5’3’
5’
Role of ERCC1*: excision repair
cross-complementation
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
ERCC1 negative
ERCC1 positive
ResultsResultsResults
761 patientsOut of 1867
N=33544%
N=42656%
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Effect
of adjuvant chemotherapy
on overall survival
in all patients (N=761)
EffectEffect
of adjuvant of adjuvant chemotherapychemotherapy
on on overalloverall survivalsurvival
in all patients (N=761)in all patients (N=761)
389 341 282 206 143 81372 312 247 187 128 68
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5YearsNo at riskChemotherapy
Control
Ove
rall
Sur
viva
l
Chemotherapy (197 deaths)
Control (193 deaths)
389 341 282 206 143 81372 312 247 187 128 68
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5YearsNo at riskChemotherapy
Control
Ove
rall
Sur
viva
l
Chemotherapy (197 deaths)
Control (193 deaths)
Adjusted HR = 0.84, 95%CI [0.68Adjusted HR = 0.84, 95%CI [0.68--1.03], p = 0.091.03], p = 0.09
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
4781121161194224355991120163202
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5YearsNo at riskChemotherapy
Control
Control (113 deaths)
Chemotherapy (105 deaths)
Ove
rall
Sur
viva
l
Adjusted HR=0.65, 95%CI [0.50Adjusted HR=0.65, 95%CI [0.50--0.86], p = 0.0020.86], p = 0.002
Effect
of adjuvant chemotherapy
on overall survival
in pts with
ERCC1 negative
tumor
EffectEffect
of adjuvant of adjuvant chemotherapychemotherapy
on on overalloverall survivalsurvival
in pts in pts withwith
ERCC1 ERCC1 negativenegative
tumortumor
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Adjusted HR=1.14, 95%CI [0.84Adjusted HR=1.14, 95%CI [0.84--1.55], P = 0.401.55], P = 0.40
Effect
of adjuvant chemotherapy
on overall survival
in pts with
ERCC1 positive tumor
EffectEffect
of adjuvant of adjuvant chemotherapychemotherapy
on on overalloverall survivalsurvival
in pts in pts withwith
ERCC1 positive ERCC1 positive tumortumor
346285121147165336996127149170
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5YearsNo at riskChemotherapy
Control
Ove
rall
Sur
viva
l
Control (80 deaths)
Chemotherapy (92 deaths)
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
What are the needs of modern oncology?
new disease classificationhistology completed with other criteria based on genomics, proteomics
Identification and validation of new prognostic criteria
Identification and validation of markers able to predict individual responses to treatment
new intelligent drugs and designs for delivery (in clinical trials and standard care)
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Other research programs
Genomics profiling as predictor of cancer treatment effect
Example : Sorafenib or Nexavar® (B-raf inhibitor)
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
SORAFENIB : kidney cancer PFS Benefit*
Prop
ortio
n of
pat
ient
s pr
ogre
ssio
n fr
ee
Time from randomization (weeks)*Independently assessed
0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 6 12 18 24 36 48 60 66
SorafenibPlaceboCensored observation
Median PFSSorafenib = 24 weeksPlacebo = 12 weeksHazard ratio (S/P) = 0.44p-value <0.000001
54
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Tumor10%
GeneticVariabilit
90%
noiseHistologicpreparation
Noise linked to the wide interindividual variability
(genetic background, sexe, organ, tumor type….)
need of large sample size, >>100(e.g MINDACT Clinical trial >6,000 patients)
⇒Not compatible with limited number of patient.
List of gene obtained instable, not able to predict clinical benefit.
Michiels S, et al. Lancet. 2005 - Prediction of cancer outcome with microarrays: a multiple random validation strategy. Michiels S, et al. Br. J. Cancer 2007 - Interpretation of Microarray Data
« usual » Strategy for biopsies collection / analysis
« 1 biopsy per patient, before treatment »
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Drugeffect
on Tumor
85%
noise
Avoid inter-individual variability(same patient, same genetic background, same tumour type…)
Advantage dual-fluorescence labeling (direct comparison)
Preliminary studies5 couples of biopsies analyzed in duplicate & dye-swap.
SD of log of l’exp° « before » and « after » (SD1= 1,6)SD of log of l’exp° « before/after »(SD2=0,4)
=>sample size needed to detect the same difference with « t-test »« usual » Strategy n= 86« Sequential Biopsies » Strategy n=5
IGR sequential Biopsies program« 2 biopsies , before/after (D15) »
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
PK SNP
A BClinical follow up
Evaluation ofResponse status &
Toxicity
Biology monitoringPerformed on blood
Paired Tumoral biopsies(before and after treatment)
Patient selection Sorafenib
Total RNA DNA ProteinsSpecific investigations
From strictly the same cells
Geneexpression
miRNA
CGH
mutationsBraf, others?
Phosphorylation
responders
Nonresponders
Define correlations
PK SNP
A BClinical follow up
Evaluation ofResponse status &
Toxicity
Biology monitoringPerformed on blood
Paired Tumoral biopsies(before and after treatment)
Patient selection Sorafenib
Total RNA DNA ProteinsSpecific investigations
From strictly the same cells
Geneexpression
miRNA
CGH
mutationsBraf, others?
Phosphorylation
responders
Nonresponders
Define correlations
chemotherapy
mutations
CGH
TumorImaging
Quantitativeproteomics
Clinicalbenefit
No Clinicalbenefit
Serum after14 days
Serumbaseline
Phosphorylation
Integrated Biology Strategy
CorrelationTo clinicalresponse
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Lazar et al : AACR-NCI-EORTC, 2007
Example IGR’s Team project
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Bioinformatics &Statistics
R&D
Strategicpartnerships
Functional & StructuralGenomics
IGR projects
IGR projects
______________ GLP
Facility
qualitycontrol
PROTEOMICSLIPIDOMICSMETABOLOMICS
Training centerCertifiedservices
provider
Agilent technology
Cell biologyvalidation
Access to System Biology
IGR Integrated biology platform
Biological resources center
Reprise en titre courant du sujet de la présentation
Collaborators
IGR :UGF V Lazar, T Robert, C Richon, V RouxIGR Bioinformatics S Koscielny, P Dessen B JobClinical studies:
Early clinical trials JC Soria, JP ArmandMelanoma A Spatz, C RobertBreast F Andre, S Delaloge, M SaghatchianLung cancer T Le Chevalier, B Besse
Partners CHEMORES Consortiuom ( IGR Coordinator V LazarECCCA (Descartes) NKI-KI-IGR Consortium IGR Coordinator R Arriagada)MDACC Houston –IGR Tween Institution Programm IGR Coordinator F Andre)