ISSN: 2318-2733 ANO 7 | Nº 164 | 2018

Tônus colinérgico na asma e a importância do tiotrópioProf. Dr. Mario Cazzola, MD, FERS

Prof. Dr. Mario Cazzola, MD, FERSProfessor Honorário de Medicina Respiratória na Universidade de Roma Tor Vergata, Itália;Professor Visitante no Sackler Institute of Pulmonary Pharmacology, GKT School of Biomedical Sciences, Londres, Reino Unido;Editor-Chefe do Periódico Pulmonary Pharmacology & Therapeutics and of COPD – Research and Practice;Editor Associado do Respiratory Medicine and Respiratory Research;Chefe de Seção do Respiratory Pharmacology at F1000Prime;Membro do Corpo Editorial dos Periódicos Lancet Respiratory Medicine, Drugs, Respiration, COPD, International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, e NPJ Primary Care Respiratory Medicine;Fellow da European Respiratory Society e recebeu, em 2015, o Prêmio European Respiratory Society Lifetime Achievement Assembly Award, pelas conquistas obtidas durante a carreira.

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IntroduçãoO tônus das vias aéreas é controlado

principalmente pelo nervo vago. As fi bras parassimpáticas do nervo vago são ativas, produzindo um tônus vagal estável e pron-tamente reversível da musculatura lisa das vias aéreas.1 A acetilcolina (ACh) é o neuro-transmissor do sistema nervoso parassim-pático na transmissão ganglionar e nas jun-ções neuroefetoras e age por ativação dos receptores muscarínicos.1

A distribuição dos subtipos de receptores muscarínicos pela árvore brônquica é restrita principalmente aos receptores muscarínicos M1, M2 e M3, sendo os receptores M2 e M3 os mais numerosos.1 Em condições “fi sioló-gicas”, a ACh medeia a contração da muscu-latura lisa das vias aéreas e também contribui para a infl amação e remodelamento das vias aéreas, principalmente pelo subtipo M3.1

AsmaA atividade parassimpática está aumen-

tada nos pacientes com asma. Exposição crônica a alérgenos aumenta a neurotrans-missão colinérgica. Particularmente, a hiper--responsividade das vias aéreas é mediada pelo aumento da liberação da ACh pelos nervos parassimpáticos para os receptores

M3 da musculatura lisa das vias aéreas, re-sultando em aumento do broncoespasmo.2 O desafi o antigênico não altera a função dos receptores M3,3 porém aumenta a densidade deles na musculatura lisa das vias aéreas.4 A própria IgE pode aumentar a contração brôn-quica colinérgica ao facilitar a liberação de ACh pelos nervos colinérgicos.5

A síntese de ACh pode estar aumenta-da nas vias aéreas de pacientes asmáticos também porque células epiteliais e outras células estruturais, incluindo células da musculatura lisa das vias aéreas, fi broblas-tos, mastócitos, assim como as células in-fl amatórias, como macrófagos, linfócitos e granulócitos, que expressam colina ace-tiltransferase, produzem ACh em resposta a estímulos infl amatórios.6 Por sua vez, as células epiteliais e outras células estrutu-rais das vias aéreas secretam citocinas pró--infl amatórias em resposta ao estímulo dos receptores muscarínicos.7

Desta forma, é feita a hipótese de que a ativação de todo o sistema que leva à li-beração de ACh pode contribuir para o au-mento do tônus colinérgico nos pulmões de pacientes asmáticos, induzindo processos fi siopatológicos, como infl amação, remo-delamento, hipersecreção mucosa e tosse crônica.8

Tônus colinérgico na asma e a importância do tiotrópio

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AntimuscarínicosDevido ao aumento da atividade parassimpá-

tica em pacientes com asma, foi postulado que o bloqueio da transmissão do impulso muscaríni-co na musculatura lisa das vias aéreas pode ser especialmente benéfico nestes pacientes.9

Infelizmente, os fármacos antimuscaríni-cos de curta duração não se mostraram muito eficazes no controle da asma, embora possam ser úteis em pacientes com asma crônica que desenvolvem obstrução fixa das vias aéreas.10

Na asma, os antimuscarínicos de curta du-ração são recomendados como medicação de alívio alternativa para a minoria de pacientes adultos que apresentam efeitos adversos com beta-2-agonistas de curta duração, embora os antimuscarínicos de curta duração não sejam tão eficazes como os beta-2-agonistas.11 Atual-mente, os beta-2-agonistas de curta duração são utilizados principalmente no tratamento agudo da asma. Existem evidências que sugerem que a inclusão de ipratrópio no tratamento inicial da asma aguda grave pode promover melhora mais rápida e acentuada da função pulmonar e pode evitar tratamentos prolongados na sala de emer-gência e internação hospitalar.12

TiotrópioDe qualquer forma, existem evidências

pré-clínicas intrigantes que indicam que os antagonistas muscarínicos de longa dura-ção, especialmente o tiotrópio, têm ação útil em diferentes aspectos da asma experimen-tal. Na realidade, o tiotrópio previne a hiper- -responsividade das vias aéreas, em cobaias estimuladas com antígenos, por um mecanis-mo além da simples inibição do broncoespas-mo e pode ter uma ação anti-inflamatória.13 Ainda, o tiotrópio é capaz de prevenir diversos aspectos do remodelamento das vias aéreas induzido por alérgenos em cobaias, incluindo espessamento da musculatura das vias aéreas, aumento da expressão de proteína contrátil pulmonar, hipercontratilidade da muscula-tura lisa traqueal, hipertrofia das glândulas mucosas, expressão de MUC5AC por células caliciformes e eosinofilia nas vias aéreas.14

O tratamento com tiotrópio promove redução significativa da inflamação das vias aéreas e a produção da citocina Th2 no lavado broncoal-veolar em ratos com asma alérgica e em mode-los de exacerbação de asma;15 quando combi-nado com um corticosteroide inalatório (CEI), o tiotrópio inibe significativamente as respostas induzidas por alérgenos, como eosinofilia em vias aéreas e espessamento da musculatura lisa das vias aéreas em modelos de asma alér-gica em cobaias.16

Até o presente momento, o tiotrópio é o an-tagonista muscarínico de longa duração mais estudado no tratamento da asma. Uma dose única de tiotrópio inalatório é capaz de prote-ger os pacientes asmáticos atópicos no teste de metacolina, um efeito que persiste por 48 horas17 e que tem rápido início.18 Ainda, o tio-trópio promove melhora da função pulmonar e dos sintomas em asmáticos tabagistas e não tabagistas19 e em asmáticos com ou sem enfi-sema, todos em uso de CEIs.20

EstudosTALC

Inicialmente, Peter e cols.21 realizaram um estudo cruzado e duplo-cego chama-do Tiotropium Bromide as an Alternative to Increased Inhaled Glucocorticoid in Patients Inadequately Controlled on a Lower Dose of Inhaled Corticosteroid (TALC), que incluiu 210 pacientes com asma moderada/grave com controle inadequado com doses baixas de CEI (beclometasona 160 μg em duas doses diárias) para avaliar os efeitos da associação de tiotrópio 18 μg/dia ao CEI, em comparação ao uso de dose dobrada de CEI + salmeterol. Em associação à beclometasona, o tiotrópio melhora os sintomas e a função pulmonar em 14 semanas, efeito semelhante ao obtido com o salmeterol, embora o tiotrópio tenha se associado com aumento superior do VEF1 em comparação ao salmeterol, com aumento de 110 mL do VEF1.

No estudo TALC, o salbutamol induziu uma redução discreta da VEF1 em pacientes rece-bendo salmeterol, o que indica possível taqui-filaxia aos efeitos de dose adicional de uma

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beta-agonista de curta duração, um achado não encontrado no grupo tiotrópio; sugere-se que uma resposta positiva da obstrução das vias aéreas ao salbutamol pode ajudar a iden-tificar pacientes apropriados para tratamento com tiotrópio.22 Tônus colinérgico aumentado, indicado por frequências cardíacas menores ao repouso, também foi preditor de resposta ao tiotrópio, enquanto etnia, sexo, atopia, níveis de IgE, contagem de eosinófilos no escarro, fra-ção exalada de NO, duração da asma e índice de massa corpórea não foram preditores.22

UniTinA-asthmaOs resultados interessantes do estudo TALC

desencadearam a realização do estudo UniTi-nA-asthma®, um grande programa de estudos clínicos fase 3 desenhado para avaliar a eficá-cia e segurança do tiotrópio inalatório via Res-pimat® Soft Mist® adicionado ao tratamento padrão (CEI ou CEI + beta-2-agonista de longa duração) em pacientes com asma persistente que continuavam sintomáticos apesar do uso regular da terapia antiasmática. O programa consistiu de 11 estudos e envolveu mais de 4 mil pacientes em 150 centros em todo o mundo.

Kerstjens e cols.23 compararam a eficácia e segurança de tiotrópio 5 e 10 μg/dia pelo ina-lador Respimat® com o placebo como terapia adicional em pacientes com asma persistente grave não controlada. O tiotrópio promoveu broncodilatação significativa, sem diferença entre as duas doses. A broncodilatação não se associou com melhora significativa de qual-quer desfecho quando adicionada ao tratamen-to de manutenção com CEIs.

PrimoTinA-asthmaOs estudos PrimoTinA-asthma 1 e PrimoTi-

nA-asthma 2 demonstraram que a associação de tiotrópio 5 μg/dia via Respimat® por 48 se-manas ao tratamento prévio com CEI/beta-2-a-gonista de longa duração aumentou significa-tivamente o tempo até a primeira exacerbação grave e até o primeiro episódio de piora da asma, além de promover broncodilatação sig-nificativa, conforme indicado por alterações no VEF1 de pico e valor mais baixo.24

MezzoTinA-asthmaOs estudos MezzoTinA-asthma 1 e MezzoTi-

nA-asthma 2 documentaram que a associação de tiotrópio em pacientes com asma moderada que permaneciam sintomáticos apesar de trata-mento com doses intermediárias de CEI promo-veu redução da obstrução das vias aéreas e me-lhora do controle da asma, em comparação ao placebo.25 Além disso, o risco de uma primeira exacerbação grave da asma ou de um primeiro episódio de piora da asma diminui com o uso do tiotrópio. A extensão das respostas com tio-trópio 5 μg e 2,5 μg foi semelhante à do salme-terol. Ainda, em pacientes com asma sintomá-tica mais leve não controlada com CEI em dose baixa ou intermediária (budesonida 200-400 μg ou dose equivalente), a associação de tiotrópio melhorou significativamente a broncodilatação após 12 semanas, em comparação ao placebo.26

BELTEfeitos populacionais específicos foram

avaliados no estudo Blacks and Exacerbations on LABA vs Tiotropium (BELT).27 O uso de beta--2-agonista de longa duração não aumentou o tempo até a exacerbação da asma, em compa-ração ao uso do tiotrópio. Além disso, variação Arg/Gly no códon 16 não causa diferenças de resposta entre tiotrópio + CEI e beta-2-agonista de longa duração + CEI.

VivaTinA-asthmaTambém foi demonstrado que o tiotró-

pio Respimat® tem alta eficácia. O estudo Vi-vaTinA-asthma demonstrou que o tiotrópio Respimat® em dose única diária de 5 μg melho-ra a função pulmonar é e bem tolerado quando utilizado em associação com CEI mais uma ou mais medicações de controle (ex.: beta-2-ago-nista de longa duração e/ou antagonistas dos receptores de leucotrienos e/ou teofilina de liberação prolongada) em crianças de 6 a 11 anos de idade e asma grave sintomática duran-te tratamento de 12 semanas.28

CanoTinA-asthmaO estudo CanoTinA-asthma mostrou que a

associação de tiotrópio Respimat® 5 µg e 2,5 µg ao tratamento de manutenção em crianças com

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idade entre 6 e 11 anos melhorou significativa-mente a função pulmonar, avaliada pelo VEF10-3h, em comparação ao placebo na semana 24.29

VivaTinA-asthma, RubaTinA-asthma, PensieTinA-asthma

Análise conjunta de três estudos (VivaTi-nA-asthma®, RubaTinA-asthma® e PensieTinA- -asthma®)demonstrou que a associação de tio-trópio Respimat® à terapia de manutenção em crianças de 6 a 17 anos de idade apresenta per-fil de segurança comparável ao placebo. Além disso, essa análise mostrou que o tiotrópio Res-pimat® melhora o pico de fluxo expiratório, uma medida comum do controle da asma, em compa-ração ao placebo, sendo superior ao placebo.30

Revisões sistemáticasDuas revisões sistemáticas Cochrane re-

centes avaliaram: 1) a associação de tiotrópio a beta-2-agonista de longa duração e CEI em pacientes com asma sem controle adequado; e 2) associação de tiotrópio ao CEI, em compa-ração com uso de beta-2-agonista de longa du-ração + CEI. O tiotrópio foi superior ao placebo em pacientes com asma moderada/grave sem controle adequado com CEI em doses baixas e intermediárias. Os principais benefícios foram observados na função pulmonar e, nos pacien-tes com asma grave, na redução das exacerba-ções (10,5% vs. 13,3%).31 Ainda, os pacientes randomizados para receber tiotrópio apresen-taram fortes evidências de benefícios na fun-ção pulmonar e menos exacerbações com ne-cessidade de corticosteroide oral do que os pacientes que continuaram o uso de apenas beta-2-agonista de longa duração + CEI.32

ResultadosDevido aos resultados de estudos fase III fun-

damentais que avaliaram os efeitos do tiotrópio na asma, o tiotrópio foi aprovado pela European Medicines Agency (EMA) em 2014 como medi-cação associada no tratamento broncodilatador em pacientes adultos com asma que estão em tratamento de manutenção com CEI (≥ 800 μg/dia de budesonida ou equivalente) e beta-2- agonistas de longa duração que apresentaram

uma ou mais exacerbações graves no último ano. Também foi aprovado pelo FDA dos EUA na dose de 2,5 μg (em 2 puffs de 1,25 μg cada). A EMA e o FDA aprovaram o uso em pacientes asmáticos com idade ≥ 12 anos. Austrália, Cana-dá, Japão e outros países também aprovaram o tiotrópio para tratamento da asma. A estratégia 2016 Global Initiative for Asthma (GINA) reco-menda o tiotrópio nas etapas 4 e 5, como tera-pia associada a CEI + beta-2-agonista de longa duração + salbutamol, com ou sem corticoste-roide oral em desmame, em adultos sintomáti-cos com sintomas não controlados e VEF1 < 60% do valor predito após o salbutamol.

Em todos os casos, sempre é importante de-terminar o fenótipo da asma ao planejar associar tiotrópio ao tratamento. Assim, sugere-se que pacientes com asma mal controlada com altas doses de CEI e corticosteroide sistêmico podem se beneficiar de antimuscarínicos de longa dura-ção para poupar o uso de corticosteroides em pa-cientes com asma resistente a corticosteroides. O efeito broncodilatador aditivo dos antimus-carínicos de longa duração é interessante nas seguintes circunstâncias: pacientes com sín-drome de superposição asma-DPOC, pacientes com asma de origem psicogênica, broncoes-pasmo desencadeado por betabloqueador, asma com limitação crônica ao fluxo de ar e as-máticos graves com variação Arg/Gly no códon 16 do gene ADRB2.

ConclusãoEu acredito fortemente que o tiotrópio irá se

tornar um componente fundamental do trata-mento regular da asma, pelo menos nos pacien-tes que estão nas etapas 4 e 5 da GINA. Porém, como mencionado há pouco, a grande questão no momento é se será preferível utilizar a combi-nação tiotrópio + CEI ou se o tiotrópio será sem-pre parte de uma combinação tripla, incluindo CEI e beta-2-agonista de longa duração. Estudos estão em andamento e eu espero que eles nos auxiliem na resposta desta importante questão. Com isso, iremos saber o impacto real sobre os custos do tratamento e influenciar os financia-dores locais sobre quais pacientes asmáticos podem ser tratados com tiotrópio.

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