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Facultad de Ciencias Mdicas
Universidad Nacional de La Plata
Tolerancia y Autoinmunidad
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TOLERANCIA
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TOLERANCIA
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Linfocito despus de su encuentro con
Ags
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Caractersticas de la tolerancia
AdquiridaInducida ms fcilmente en
linfocitos inmadurosEspecfica frente a cada antgeno
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Tipos de tolerancia y mecanismos que laproducen
Linfocito Tipo Mecanismo
T Central Delecin clonalPerifrica Ignorancia
Anergia
B Central Delecin clonalPerifrica Anergia
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SELECCIN POSITIVA Y NEGATIVA ENTIMO
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Sindromes autoinmunes
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S. Poliendcrino autoinmunitario
Mutacin del gen AIRE Lesiones mediadas por Ac y linfocitos
Paratiroides, suprarrenales, pncreas
Factor de transcripcin de antgenos tisulares
en el timo
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Alteraciones dermatolgicas
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IPEX
Desregulacin inmune Poliendocrinopata
EnteropataDiabetes neonatalFoxP3
Represor de la transcripcinRegula activacin de clulas T
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TOLERANCIA PERIFERICA
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Mecanismo de anergia T
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AUSENCIA DE COESTIMULADORAS
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TOLERANCIA PERIFRICA
Delecin: fas defectivo, enfermedadeslinfoproliferativas
HIV aumenta la expresin de fas sobre macr.e induce apoptosis de linfocitos T
Ignorancia
Inhibicin: CTLA-4 sobre linfocitos activados
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TOLERANCIA PERIFRICA
Ausencia de molculas coestimuladorasSupresin: Treg
T anrgicos: No sintetizan IL-2No proliferanRCT no enva seales de transd.
T anrgicos
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Linfocitos T reguladores
Funcin de Treg: inhibicin
Th1 Th2 T citotxicos
Regulacin de la RI
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Treg centrales: Timo CD4+CD25+FoxP3
Treg inducibles: Perifricos
Tipo I Th3Ags
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Treg centrales
10% de linfocitos CD4 son: CD4+CD25+(FoxP3)En el timo son CD4+ y adquieren la molcula CD25
Migran a OLP y tejidos inflamados (CCL22)Exresan CTL-A4Papel central en la fisiologa del Sistema InmuneMantienen la tolerancia a lo propio
Controlan los clones autorreactivos
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Cmo ejercer su actividad supresora?
Reconocen Ags especficos: Autoantgenos y Agsextraos
Reconocen con muy bajas concentraciones de Ags
Secretan IL-10 y TGFInducen seales inhibitorias sobre CD4,
CD8 y Clulas dendrticas
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Treg inducibles
Se generan en la periferia de linfocitos naive Luego de su encuentro con el antgeno
Tipo I Clulas Th3
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Treg inducibles
Treg 1
Adquieren su perfil cuando se activan por Ags en OLP Producen IL-10 Inhiben clones de linfocitos T autorreactivos Son inducidos por CD semimaduras presentes en OLP
con baja expresin de CD40
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Treg inducibles
Th3 Son CD4+CD25-
Importantes en la prevencin de enfermedadesautoinmunes (DMID,Colitis ulcerosa) Sintetizan TGF Inhiben la diferenciacin de CD4 y CD8 naive o
suprimen su actividad cuando se han diferenciado Bloquean la expresin de FT Gata-3 (Th2) y T-bet(Th1)
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Tolerancia de LB
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Tolerancia perifrica LB
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Como pueden las clulas T tolerantesinducidas en el timo y reforzadas por
mecanismos extratmicos producirautoinmunidad?
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Autoinmunidad
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PATOGENIA DE ENFERMEDADESAUTOINMUNES
Prdida de la tolerancia perifricaFactores genticosFactores ambientales
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Anormalidades genticas o funcionales deTreg
Falla de muerte celular inducida por Fas/Fas L.los LT autorreactivas persisten y proliferan
Prdida de anergia por aumento decoestimuladoras
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Activacin policlonal (T o B) no especfica deAg por superantgenos
Mimetismo molecular
Liberacin de Ag secuestrados, por dao en lostejidos.
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FACTORES GENETICOS
Los genes ms asociados son los del CMH Intervienen en la seleccin negativa de
linfocitos TSon responsables de por lo menos 50% de lapredisposicin genticaAlgunos alelos son ms frecuentes en sujetos
con EAI que en la poblacin general Las asociaciones ms fuertes tienen lugar conlos alelos de los genes polimorfos del CMH
clase II
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ENF. AI RELACIONADAS CON CMH
Enfermedad Alelo CMH Riesgo rel.AR DR4 4DMID DR3 5
DR4 5DR3 DR4 25EM DR2 4LES DR2 DR3 5
Pnfigo DR4 14Esp. Anquilos. B27 90-100
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FACTORES AMBIENTALES
Infecciones: mimetismo molecularsuperantgenosaumento de M Coest.
Traumatismos fsicos
Factores hormonales: Mujeres ms que varones
Humo del cigarrillo
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INFECCION Y AUTOINMUNIDAD
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SUPERANTIGENOS
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MECANISMOS EFECTORES
Autoanticuerpos circulantesCIC (activan Co) Linfocitos T reactivos: Tcitotxicos
Th17
Artritis EIIDMID
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Reconocimiento de AAg por T ar
Activ de linfocitos
Lesin de los tejidosPor clulas efec. Citoquinas
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CLASIFICACION
Sistmicas
LES AR Esclerodermia Dermatomiositis
Organoespecficas
Miastenia gravis Pnfigo Enf. De Hashimoto DMID
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AI MEDIADA POR CLULAS T
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LES
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ARTRITIS REUMATOIDEA
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ESCLERODERMIA
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MIASTENIA GRAVIS
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PENFIGO
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Ac anti-receptor:enfermedad de Graves
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ENFERMEDAD DE GRAVES
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MUCHAS GRACIAS
C b