Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do

International Congress of Medicine for Everyday Practice

El Sistema de Incretinas:

Agonistas del Receptor de GLP-1 y

Inhibidores de DPP-4

Unitat Endocrinologia

2

Producción hepática excesiva de glucosa

Hiperglucemia

Hígado

Déficit de insulina

Resistencia a la insulina (menor captación de

glucosa)

Páncreas

Músculo tejido adiposo

Islote pancreático

Menosinsulina

Menos insulina

Célula alfaProduce exceso de glucagón

Célula betaProduce menos insulina

Fisiopatología de la diabetes tipo 2 : tres defectos principales

Exceso de glucagónDisminución del Efecto de las Incretinas

3

Tiempo, min

Insu

lina

IR, m

U/l

nm

ol/l

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

El Efecto Incretina en sujetos con y sin diabetes tipo 2

Controles sanos(n=8)

Pacientes con diabetes tipo 2 (n=14)

Tiempo, min

Insu

lina

IR, m

U/l

nm

ol / L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

18060 120 0

Sobrecarga de glucosa oral Infusión de glucosa intravenosa (IV)

Efecto incretina

El efecto incretina disminuye en ladiabetes tipo 2

IR = inmunorreactivaNauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. 12

4

Incretinas Fisiológicas

5

Las Incretinas regulan la Homeostasis de la glucosa mediante Efectos sobre los Islotes Pancreáticos

Control de la glucemia

GLP-1 (células L

ileon/colon)y GIP

(células K duodeno)

Liberación de incretinas

Via GIPáncreas

Glucagón (GLP-1)

dependiente de Glucosa

Cél. alfa

Insulina (GLP1 y GIP)

dependiente de Glucosa

cél. beta

Ingesta de una comida

de la producciónhepática deglucosa

de la captaciónperiférica de glucosa

6

Efecto Glucorregulador de GLP1

Promueve la saciedad y reduce

el apetito

Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente

de glucosa

Hígado: ↓ glucagón,

reducción de la producción hepática

de glucosa

Células alfa:↓ Secreción

postprandial de glucagón

Estómago: Ayuda a regular el

vaciamiento gástrico

GLP-1 segregado tras la ingesta de alimentos

Respuesta Célula Beta

Respuesta célula Alfa

7

GLP-1 y GIP son rápidamente inactivadas por Dipeptidil Peptidasa-4

(DPP-4)

8

Exenatida (exendina-4) : comparte el 53% de la identidad de los aminoácidos con GLP-1

Homología de un 97% con el GLP-1 humano;

Ácido graso C-16 (palmitoyl)

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

7 9

36

Liraglutida

Agonistas del Receptor GLP1 :Exenatida y Liraglutida

53% amino acid homology to human

GLP-1

Liraglutida OD T½ 13 h

Exenatida BDT½ 2.4 h

100

Time after first dose (days)

Norm

alis

ed

conce

ntr

ati

on

(%

)

4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

0

20

40

60

80

50

0

10

20

30

40

pM nM

12

16

20

24

Abso

lute

conce

ntr

ati

on

8

0

9

Reducción de la HbA1c con Exenatida y Liraglutida

Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

10

Reducción del Peso corporal con Exenatida y Liraglutida

Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

0 4 26

Time since randomisation (weeks)

Chang

e in b

ody w

eig

ht

(kg

)

-5

-3

-2

-1

0

Exenatide 10 μg BIDLiraglutide 1.8 mg OD

8 12 16 20

-4

NS

11

Efectos Secundarios de los Análogos de GLP1

Proporción de sujetos con náuseas por semana y tratamiento

Pro

porc

ión

de s

uje

tos

(%)

Tiempo (semanas)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

10

8

64

2

12

14

18

20

16 Exenatida 10 μg BID

Liraglutida 1.8 mg OD

Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

12

60 dosis prefijadas

2 dosis SC diarias

1h ANTES

de De y Ce

13

Indicaciones terapéuticas de los análogos de GLP1

En combinación con Metformina

En combinación con Sulfonilureas

En combinación con Metformina + Sulfonilureas

En combinación con Metformina + Glitazonas

En pacientes con DM-2

Contraindicaciones

Gastroparesia, enfermedad GI severaInsuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min) o

hemodiálisisGestación /Lactancia/población pediátrica/DM tipo 1

14

Inhibidores de DPP-4(Sitagliptina / Vildagliptina)

GLP-1inactivo

(>80% de mezcla)

GLP-1activo

Comida

DPP-4

liberaciónIntestinal

GLP-1 GLP-1 t½=1–2 min

Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160

Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

15

Efectos Adversos Inhibidores DPP-4

Sitagliptina Vildagliptina

Frec. gral EA a Placebo a Placebo

Efectos GI a Placebo a Placebo

Hipoglucemia a Placebo a Placebo

Edemas a Placebo a Placebo

Cardíaco /ECG No efectos No efectos

Laboratorio No alteraciones significativas

No alteraciones significativas

16

Indicaciones Inhibidores DPP-IV

En monoterapia (Sitagliptina)

En terapia doble:

• combinación con Metformina /SULF /agonistas PPAR-

En terapia triple:

• combinación con METF+ SULF

• combinación con METF + agonistas PPAR- Combinación con insulina (Sitagliptina)

17

Agonistas GLP1

Efecto GLP1 puro

Estimulación de la secreción de

insulina dependiente de la glucosa

Abolición de la secreción de glucagón

Efecto mantenido, que puede ser

prolongado

Efecto no limitado por la secreción

endógena

Efecto en el vaciamiento gástrico

Reducción de la ingesta

Reducción del peso corporal

Principal efecto adverso: náuseas

Administración subcutánea

Estimulación de GLP1 y GIP

Estimulación de la secreción de

insulina dependiente de la glucosa

Abolición de la secreción de glucagón

Fluctuaciones fisiológicas en las

concentraciones de hormonas

Efecto limitado por la secreción

endógena

No efecto en el vaciamiento gástrico

No efecto en la ingesta

No /mínima reducción ponderal

Mejor tolerados

Administración oral

Inhibidores DPP4vs

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