the new england journal of medicinemultimedia.serviermailing.pl/servier/1/1/documents/1080.pdf ·...

established in 1812 www.nejm.org

Reprinted From

Owned, published, and © copyrighted, 2014, by the Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

The new england journal of medicine

vol. 371 no. 15

october 9, 2014

1380 this week at nejm.org

perspective

1369 Deep-Brain Stimulation — Entering the Era

of Human Neural-Network Modulation M.S. Okun

1373 2009 H1N1 Influenza and Pregnancy —

5 Years Later S.A. Rasmussen and D.J. Jamieson

1375 Ebola — A Growing Threat? H. Feldmann

1378 The Little Things D. Ofri

original articles

1381 Lower versus Higher Hemoglobin Threshold

for Transfusion in Septic Shock

L.B. Holst and Others

1392 Follow-up of Blood-Pressure Lowering

and Glucose Control in Type 2 Diabetes

S. Zoungas and Others

1407 A Modified γ-Retrovirus Vector for X-Linked

Severe Combined Immunodeficiency

S. Hacein-Bey-Abina and Others

1418 Brief Report: Emergence of Zaire Ebola Virus

Disease in Guinea

S. Baize and Others

1426 Brief Report: Response and Acquired Resistance

to Everolimus in Anaplastic Thyroid Cancer

N. Wagle and Others

review article

1434 Physiological Approach to Assessment

of Acid–Base Disturbances

K. Berend, A.P.J. de Vries, and R.O.B. Gans

videos in clinical medicine

e21 Ultrasound-Guided Insertion of a Radial Arterial

Catheter

J. Ailon and Others

images in clinical medicine

1446 Cutaneous Melanosis in Peripheral Cortisol Resistance

R. Rakotoarivelo and M. Ratsarazaka

e22 Hypoglossal Nerve Palsy during Meningococcal

Meningitis

M. Rockholt and C. Cervera

case records of the massachusetts

general hospital

1447 A Man with Back Pain, Fatigue, Weight Loss,

and Knee Swelling

M.C. Fisher, J.H. Stone, and W.E. Palmer

editorials

1457 From Alchemy to Fluid, Electrolyte,

and Acid–Base Disorders

J.R. Ingelfinger

1458 Ebola — An Ongoing Crisis

L.R. Baden and Others

1459 Transfusion Threshold of 7 g per Deciliter —

The New Normal

P.C. Hébert and J.L. Carson

1462 correspondence

Letrozole or Clomiphene for Infertility

in the Polycystic Ovary Syndrome

Additional Events in the RE-LY Trial

1465 corrections

1465 notices

1467 continuing medical education

Obserwacja kliniczna leczenia hipotensyjnego

i kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2

S. Zoungas i inni

NEJM_Zoungas.indd 1 2014-11-05 14:14:39

NEJM reprints are not intended as the sole source of clinical

information on this topic. Readers are advised to search the

NEJM Web site at www.nejm.org and other medical sources

for all current clinical information on this topic.


N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 2014

WPROWADZENIE

W badaniu czynnikowym ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modi#ed Release Controlled Evaluation) terapia skojarzona peryndoprylem i indapamidem obniżyła śmiertelność pacjentów z cukrzycą typu 2. Efektu tego nie zaobser-wowano natomiast w grupie z intensywną kontrolą glikemii zmierzającą do uzyskania stę-żenia hemoglobiny glikowanej < 6,5%. W pracy przedstawiono wyniki 6-letniej obserwacji przeprowadzonej po zakończeniu wspomnianego badania klinicznego.

METODY

Do obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania ADVANCE zaproszono żyjących uczest-ników przypisanych wcześniej do grupy leczonej peryndoprylem-indapamidem lub placebo oraz do grupy intensywnej lub standardowej kontroli glikemii (przy czym porównanie kon-troli glikemii zostało przedłużone o dodatkowe 6 miesięcy). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz poważne zdarzenia makronaczyniowe.

WYNIKI

Charakterystyka wyjściowa 11 140 pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do badania oraz 8494 chorych uczestniczących w obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania kli-nicznego przez czas o medianie 5,9 roku (porównanie terapii hipotensyjnej) lub 5,4 roku (po-równanie kontroli glikemii) była podobna. Po pierwszej wizycie w okresie obserwacji róż-nice wartości ciśnienia krwi i stężeń hemoglobiny glikowanej pomiędzy grupami nie były już widoczne. Na koniec okresu obserwacji po badaniu klinicznym redukcja ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, obserwowana w gru-pie przyjmującej aktywne leczenie hipotensyjne w badaniu klinicznym, uległa osłabieniu, ale nadal była statystycznie znamienna. Współczynniki ryzyka wyniosły odpowiednio 0,91 (95% przedział ufności [CI, con dence interval], 0,84–0,99; p = 0,03) i 0,88 (95% CI, 0,77–0,9; p = 0,04). W okresie obserwacji nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy grupami inten-sywnej i standardowej kontroli glikemii w zakresie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny czy odsetka poważnych zdarzeń makronaczyniowych. Współczynniki ryzyka wyniosły od-powiednio: 1,00 (95% CI, 0,92–1,08) i 1,00 (95% CI, 0,92–1,08).

WNIOSKI

Na koniec okresu obserwacji korzyści dotyczące śmiertelności stwierdzane wśród pacjentów pierwotnie przypisanych do grupy otrzymującej leczenie hipotensyjne uległy osłabieniu, ale były nadal wyraźne. Nie stwierdzono żadnych danych naukowych potwierdzających, że inten-sywna kontrola glikemii prowadzona w trakcie badania klinicznego przyczyniła się do uzy-skania długotrwałych korzyści w odniesieniu do śmiertelności czy odsetka zdarzeń makrona-czyniowych. (S#nansowane przez National Health and Medical Research Council of Australia i in.; nr badania ADVANCE-ON na portalu ClinicalTrials.gov: NCT00949286).

Obserwacja kliniczna leczenia hipotensyjnego i kontroli glikemii

u pacjentów z cukrzycą typu 2

S. Zoungas, J. Chalmers, B. Neal, L. Billot, Q. Li, Y. Hirakawa, H. Arima, H. Monaghan, R. Joshi, S. Colagiuri, M.E. Cooper, P. Glasziou, D. Grobbee,

P. Hamet, S. Harrap, S. Heller, L. Lisheng, G. Mancia, M. Marre, D.R. Matthews, C.E. Mogensen, V. Perkovic, N. Poulter, A. Rodgers, B. Williams, S. MacMahon, A. Patel, M. Woodward w imieniu grupy roboczej badania ADVANCE-ON*

Pełne imiona i nazwiska, stopnie nau-kowe oraz afiliacje autorów podano w załączniku. Prośby dotyczące prze-druków należy kierować pod adresem: Dr S. Zoungas, George Institute for Global Health, P.O. Box M201, Missenden Rd., Camperdown, NSW 2050, Australia.

Doktorzy Zoungas i Chalmers oraz dok-torzy Patel i Woodward w równym stopniu przyczynili się do powstania przedstawio-nego artykułu.

*Pełna lista członków grupy roboczej badania ADVANCE-ON (Action in Diabe-tes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation Observational Study) zna-jduje się w załączniku uzupełniającym, dostępnym na stronie NEJM.org.

Artykuł opublikowano 19 września 2014 r. na stronie NEJM.org.

DOI: 10.1056/NEJMoa1407963

Copyright © 2014 Massachusetts Medical Society.

1392

streszczenie

artykuł oryginalny

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e



Obserwacje prowadzone po zakończeniu poprzednich badań klinicznych obejmują-cych pacjentów z cukrzycą wykazały długo-

trwałe korzystne działanie wcześniejszych okresów intensywnej kontroli glikemii, ale nie leczenia hipo-tensyjnego, na szereg punktów końcowych, w tym liczbę zgonów i odsetek zdarzeń makronaczynio-wych [1–3]. Badanie EDIC (Epidemiology of Diabe-tes Interventions and Complications), przedłużenie badania DCCT (Diabetes Control and Complica-tions Trial) obejmujące młodych pacjentów z cu-krzycą typu 1 bez choroby sercowo-naczyniowej, nadciśnienia tętniczego czy hipercholesterolemii, wykazało niższe ryzyko występowania zdarzeń makronaczyniowych, jak również trwałą korzyść w odniesieniu do powikłań mikronaczyniowych po zakończeniu okresu intensywnej kontroli glikemii [1]. Pointerwencyjna obserwacja badania UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) rów-nież wskazała na długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii wśród pacjentów z nowo rozpo-znaną cukrzycą typu 2 [2]. Zmniejszone ryzyko występowania zdarzeń makronaczyniowych, zaob-serwowane wśród pacjentów pierwotnie przypisa-nych do intensywnie leczonej grupy w porównaniu z grupą przyjmującą leczenie standardowe, zostało utrzymane. Z kolei w trakcie wydłużonej obserwacji pierwotnie nieistotne estymacje efektu intensywne-go leczenia na punkty końcowe dotyczące zgonu czy zawału mięśnia sercowego okazały się statystycznie znamienne [2]. Z drugiej strony w badaniu UKPDS nie zaobserwowano długotrwałych korzyści związa-nych z poprawą kontroli ciśnienia krwi [3].

W badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modi#ed Release Controlled Evaluation) oceniono efekty ru-tynowego leczenia hipotensyjnego oraz intensywnej kontroli glikemii w szerokiej populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 [4, 5]. Rutynowe podawanie jedno-tabletkowego (w stałej dawce) preparatu złożonego peryndoprylu i indapamidu wiązało się z redukcją ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego poważne zdarzenia makro- czy mi-kronaczyniowe. Zaobserwowano również zmniej-szenie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zgo-nu z przyczyn sercowo-naczyniowych i nefropatii [4]. Intensywna kontrola glikemii wiązała się z re-dukcją ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego zło-żonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia makro- lub mikronaczyniowe, co wynikało głównie ze zmniejszenia częstości występowania nowych przypadków nefropatii i częstości pogarszania się stanu w przypadkach dotychczasowych [5]. Wspo-mniana korzyść dotycząca nefropatii obejmowała redukcję częstości występowania schyłkowej nie-wydolności nerek, ale nie zgonu z powodu choroby nerek [6]. Nie stwierdzono wyraźnego związku po-

między intensywną kontrolą glikemii a zgonem z ja-kiejkolwiek przyczyny ani też odsetkiem poważnych zdarzeń makronaczyniowych [5]. W przedstawionej pracy przedstawiono wyniki badania obserwacyj-nego ADVANCE-ON (ADVANCE-Observational Study), które zaprojektowano celem sprawdzenia hi-potez dotyczących korzystnego długoterminowego działania opisanych dwóch aktywnych interwencji.

metodyRANDOMIZOWANE BADANIE KLINICZNE

Szczegółowe informacje na temat rekrutacji pacjen-tów oraz projektu i metod badania opublikowano we wcześniejszej pracy [7]. W skrócie do badania włączono 11 140 pacjentów w wieku ≥ 55 lat z cu-krzycą typu 2 i co najmniej 1 dodatkowym czynni-kiem ryzyka rozwoju choroby sercowo-naczynio-wej. Rekrutację prowadzono w latach 2001–2003 w 215 ośrodkach znajdujących się w 20 krajach. Badanie przeprowadzono w czynnikowym układzie doświadczalnym 2 × 2. Po 6-tygodniowym okresie doprowadzającym, w którym stosowano leczenie aktywne, pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej jednotabletkowy (w stałej dawce) pre-parat złożony peryndoprylu (4 mg) i indapamidu (1,25 mg) lub dopasowane placebo. Chorych zran-domizowano również do grupy intensywnej kon-troli glikemii, opartej na schemacie leczenia zawie-rającym gliklazyd (o zmody#kowanym uwalnianiu) i zmierzającej do uzyskania stężenia hemoglobiny glikowanej ≤ 6,5%, lub do grupy standardowej kon-troli glikemii, w której stosowano cele terapeutyczne i schematy leczenia zgodnie z miejscowymi wytycz-nymi. W badaniu nie określono żadnych kryteriów włączenia czy wyłączenia związanych z ciśnieniem krwi ani żadnych celów terapeutycznych dotyczą-cych ciśnienia krwi. Stosowanie leczenia współist-niejącego w trakcie badania, w tym innych leków hipotensyjnych i metod kontroli glikemii, zależało od decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku porównania dotyczącego leczenia hipotensyjnego ostatnie wizyty kontrolne w randomizowanym ba-daniu klinicznym ukończono w czerwcu 2007 r., po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 4,4 roku. Po tym okresie pacjenci wznowili stosowanie dotychczasowej metody kontroli ciśnienia krwi [4]. Kontrolę glikemii prowadzono przez dodatkowe 6 miesięcy, aby uzyskać odpowiednią moc statystycz-ną badania w odniesieniu do mniejszego niż prze-widywany rozdziału stężeń hemoglobiny glikowanej pomiędzy grupami. W przypadku porównania doty-czącego kontroli glikemii ostatnie wizyty kontrolne w randomizowanym badaniu klinicznym ukończo-no w styczniu 2008 r., po okresie obserwacji o me-dianie wynoszącej 5,0 lat [3]. Po tym czasie wszy-scy pacjenci przerwali przyjmowanie przypisanej

1393



N E

NG

L J ME

D 3

71

;15

NE

JM.O

RG

9 P

AŹ

DZ

IRN

IKA

20

14

OB

SE

RW

AC

JA

KL

INIC

ZN

A L

EC

ZE

NIA

HIP

OT

EN

SY

JN

EG

O I K

ON

TR

OL

I GL

IKE

MII...

1394

Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa wszystkich uczestników randomizowanego badania klinicznego oraz podgrupy pacjentów uczestniczącej w obserwacji po zakończeniu badania klinicznego według alokacji przeprowadzonej w badaniu z randomizacją.*

Zmienna Porównanie leczenia hipotensyjnego Porównanie kontroli glikemii

Badanie kliniczneObserwacja kliniczna

po zakończeniu badaniaBadanie kliniczne Obserwacja kliniczna

po zakończeniu badania

Substancja czynna

(N = 5569)

Placebo(N = 5571)

Substancja czynna

(N = 4278)

Placebo(N = 4216)

Intensywna kontrola

(N = 5571)

Standardowa kontrola

(N = 5569)

Intensywna kontrola

(N = 4283)


(N = 4211)

Wiek — lata 66 ± 6 66 ± 7 66 ± 6 66 ± 6 66 ± 6 66 ± 6 65 ± 6 66 ± 6

Płeć żeńska — n (%) 2366 (42,5) 2367 (42,5) 1842 (43,1) 1806 (42,8) 2376 (42,6) 2357 (42,3) 1867 (43,6) 1781 (42,3)

Wiek w chwili rozpoznania cukrzycy — lata 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9

Wcześniej rozpoznana choroba naczyniowa — n (%)

Poważna choroba makronaczyniowa 1798 (32,3) 1792 (32,2) 1296 (30,3) 1279 (30,3) 1794 (32,2) 1796 (32,2) 1274 (29,7) 1301 (30,9)

Poważna choroba mikronaczyniowa 570 (10,2) 585 (10,5) 404 (9,4) 396 (9,4) 571 (10,2) 584 (10,5) 385 (9,0) 415 (9,9)

Ocena glikemii

Hemoglobina glikowana — %†

Średnia 7,5 ± 1,6 7,5 ± 1,6 7,5 ± 1,5 7,5 ± 1,5 7,5 ± 1,6 7,5 ± 1,5 7,5 ± 1,5 7,5 ± 1,5

Mediana (przedział międzykwartylowy) 7,2 (6,5–8,3) 7,2 (6,4–8,2) 7,2 (6,5–8,2) 7,2 (6,4–8,1) 7,2 (6,5–8,2) 7,2 (6,5–8,2) 7,2 (6,5–8,2) 7,2 (6,5–8,2)

Glikemia na czczo —mmol/l 8,5 ± 2,8 8,5 ± 2,7 8,5 ± 2,7 8,4 ± 2,7 8,5 ± 2,8 8,5 ± 2,8 8,4 ± 2,7 8,5 ± 2,7

Ocena ciśnienia krwi

Skurczowe — mm Hg 145,1 ± 21,8 144,9 ± 21,3 144,1 ± 21,3 144,0 ± 21,0 145,0 ± 21,7 145,0 ± 21,4 143,9 ± 21,3 144,2 ± 21,0

Rozkurczowe — mm Hg 80,7 ± 11,0 80,6 ± 10,8 80,4 ± 10,8 80,1 ± 10,6 80,8 ± 11,0 80,5 ± 10,8 80,3 ± 10,8 80,2 ± 10,6

Bieżące leczenie hipotensyjne — n (%) 3802 (68,3) 3853 (69,2) 2802 (65,5) 2784 (66,0) 3816 (68,5) 3839 (68,9) 2783 (65,0) 2803 (66,6)

Ocena innych poważnych czynników ryzyka

Stężenie cholesterolu LDL — mmol/l 3,1 ± 1,0 3,1 ± 1,0 3,1 ± 1,0 3,0 ± 1,0 3,1 ± 1,0 3,1 ± 1,0 3,1 ± 1,0 3,1 ± 1,0

Stosunek albuminy do kreatyniny w moczu‡

Średnia 52,8 ± 115,0 52,2 ± 115,0 48,7 ± 107,0 48,3 ± 108,0 52,0 ± 113,0 53,0 ± 117,0 47,8 ± 103,0 49,2 ± 111,0

Mediana (przedział międzykwartylowy) 15,0 (7,1–39,8) 15,0 (7,1–39,8) 14,4 (7,1–36,9) 14,7 (7,1–36,9) 15,0 (7,1–39,0) 14,9 (7,1–39,8) 15,0 (7,1–37,1) 14,1 (7,1–36,2)

Stężenie kreatyniny w surowicy — µmol/l 87 ± 25 87 ± 26 85 ± 22 85 ± 23 86 ± 24 87 ± 27 84 ± 22 85 ± 22

Wskaźnik masy ciała§ 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5

Bieżące palenie tytoniu — n (%) 804 (14,4) 878 (15,8) 598 (14,0) 638 (15,1) 860 (15,4) 822 (14,8) 630 (14,7) 606 (14,4)

* Wartości plus/minus stanowią średnie ± SD. Charakterystyka wyjściowa (przed randomizacją) została określona w trakcie pierwszej (rejestracyjnej) wizyty randomizowanego badania kliniczne-go ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation). Badanie obserwacyjne (ADVANCE-Observational Study [ADVANCE--ON]) obejmowało uczestników badania klinicznego ADVANCE, których dane przeanalizowano po jego zakończeniu (zob. ryc. S1 i S2 w załączniku uzupełniającym). W trakcie badania klinicz-nego ADVANCE grupa aktywnego leczenia hipotensyjnego otrzymywała preparat złożony peryndoprylu i indapamidu. Aby przeliczyć wartości glikemii na mg/dl, należy wynik podzielić przez współczynnik 0,05551. Aby przeliczyć wartości cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL, low-density lipoprotein) na mg/dl, należy wynik podzielić przez współczynnik 0,02586. Aby przeliczyć wartości kreatyniny na mg/dl, należy wynik podzielić przez współczynnik 88,4.

† W badaniu ADVANCE wartości hemoglobiny glikowanej zostały wystandaryzowane. Nie miało to miejsca w przypadku analizy badania ADVANCE-ON.‡ W odniesieniu do stosunku albuminy do kreatyniny w moczu stężenie albuminy w moczu zmierzono w µg, a kreatyniny w mg.§ Wskaźnik masy ciała to iloraz masy ciała wyrażonej w kg i kwadratu wzrostu wyrażonego w m.

NE

JM_Z

oungas.in

dd 13942014-11-05 14:14:41



interwencji i wznowili leczenie u dotychczasowego lekarza.

OBSERWACJA PO ZAKOŃCZENIU BADANIA

KLINICZNEGO

ADVANCE-ON było badaniem obserwacyjnym obejmującym wszystkich żyjących uczestników ba-dania klinicznego ADVANCE. Szczegółowy opis protokołu badania pierwotnego przedstawiono w poprzednio opublikowanej pracy, a protokół oraz plan analizy statystycznej (którą ukończono przed zakończeniem okresu obserwacji) obecnego bada-nia są dostępne łącznie z pełnym tekstem niniej-szego artykułu w witrynie internetowej NEJM.org. ADVANCE-ON było zainicjowanym przez badacza badaniem, które zaprojektowano, przeprowadzono, przeanalizowano i zinterpretowano niezależnie od jednostek #nansujących prace, w tym sponsora ko-mercyjnego (Servier International). Firma Servier International miała możliwość przekazania wła-snych uwag dotyczących końcowej wersji artykułu, ale nie uczestniczyła w decyzji o przesłaniu go do publikacji. Dwóch pierwszych autorów pracy napi-sało wszystkie wersje artykułu. Komitet ds. pisania pracy (tj. wszyscy autorzy) oraz komitet zarządzają-cy (zob. załącznik uzupełniający, dostępny w witry-nie internetowej NEJM.org), których członkami nie byli przedstawiciele sponsorów, ponoszą ostateczną odpowiedzialność za artykuł oraz podjęły decyzję o przesłaniu go do publikacji.

Po 2 latach od ukończenia ostatnich wizyt w ra-mach badania ADVANCE wszystkie miejscowe ośrodki badawcze zostały zaproszone do udziału w badaniu obserwacyjnym. Łącznie na udział w ba-daniu zgodziły się 172 z 215 (80%) ośrodków. Po zaakceptowaniu badania przez komisję bioetyczną każdego ośrodka wszyscy żyjący uczestnicy po-przedniego badania klinicznego zostali zaproszeni do udziału w przedstawionym badaniu obserwa-cyjnym. W styczniu 2010 r. rozpoczęto wizyty kon-trolne, które miały miejsce 1 raz w roku. W trakcie pierwszej wizyty kontrolnej po zakończeniu badania klinicznego wszyscy uczestnicy podpisali formu-larz świadomej zgody oraz wypełnili wystandary-zowany kwestionariusz dotyczący występowania wszystkich analizowanych punktów końcowych oraz wszystkich przyjmowanych leków. Losowo wybraną podgrupę 2000 pacjentów, zrównoważoną pod względem regionów geogra#cznych i poprzed-nio zrandomizowanych grup badanych, zaproszono również do oceny stężenia hemoglobiny glikowanej, glikemii na czczo, ciśnienia krwi, masy ciała, stęże-nia kreatyniny w surowicy oraz stosunku albuminy do kreatyniny w moczu. Oceny te przeprowadzono w trakcie pierwszej wizyty kontrolnej po zakończe-niu badania klinicznego, aby określić, czy różnice występujące w trakcie badania klinicznego się utrzy-

mują. W przypadku pacjentów, którzy zmarli po wizycie końcowej badania klinicznego, odnotowano datę i przyczynę zgonu. W przypadku pacjentów niewyrażających zgody lub niemogących osobiście uczestniczyć w wizytach w ośrodku oceny w okresie obserwacji prowadzono telefonicznie lub w trakcie wizyty domowej bądź też odpowiednie informacje były przekazywane przez lekarza podstawowej opie-ki zdrowotnej, innych lekarzy czy członków rodziny chorego. W trakcie corocznych wizyt pacjenci wy-pełniali kwestionariusze na temat przyjmowanych leków i występujących punktów końcowych. Ponad-to w trakcie wizyt końcowych (pomiędzy 1 stycznia 2013 r. a 28 lutego 2014 r.) pacjenci zgłaszający się osobiście do ośrodka zostali zaproszeni do oceny stężenia hemoglobiny glikowanej, glikemii na czczo, masy ciała, ciśnienia krwi, stężenia kreatyniny w su-rowicy i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu bez względu na to, czy badania te wykonano w trak-cie pierwszej wizyty czy też nie.

PUNKTY KOŃCOWE BADANIA

Dwoma wcześniej ustalonymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były: zgon z jakiej-kolwiek przyczyny oraz poważne zdarzenia ma-kronaczyniowe (złożony, jak w randomizowanym badaniu klinicznym, punkt końcowy obejmujący niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowe-go, niezakończony zgonem udar mózgu lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny sercowo-naczyniowej). Wcześniej określone drugorzędowe punkty końco-we obejmowały: zgon z przyczyn sercowo-naczy-niowych, zakończony lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, zakończony lub nieza-kończony zgonem udar mózgu, poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe (złożony punkt koń-cowy obejmujący schyłkową niewydolność nerek de#niowaną jako konieczność zastosowania terapii nerkozastępczej, zgon z powodu choroby nerek, ko-nieczność przeprowadzenia fotokoagulacji siatków-ki lub ślepotę związaną z cukrzycą w którymkolwiek oku), poszczególne składowe omawianego złożo-nego punktu końcowego oraz ciężką hipoglikemię (zgodnie z de#nicją z protokołu pierwotnego bada-nia [5]). W okresie obserwacji prowadzonej po za-kończeniu badania klinicznego powtórzenie analizy parametrów „poważne zdarzenia mikronaczynio-we“ i „nowa nefropatia lub pogorszenie istniejącej nefropatii“, zgodnie z de#nicją pierwotnego bada-nia klinicznego, nie było możliwe, ponieważ stęże-nia kreatyniny w surowicy oraz albuminy w moczu zmierzono wyłącznie w podgrupie pacjentów. Punk-ty końcowe występujące w okresie obserwacji po za-kończeniu badania klinicznego były zgłaszane przez badaczy z każdego ośrodka zgodnie z wcześniej ustalonymi de#nicjami i kryteriami. Nie przeprowa-dzono centralnej oceny punktów końcowych.


N E

NG

L J ME

D 3

71

;15

NE

JM.O

RG

9 P

AŹ

DZ

IRN

IKA

20

14

1396

OB

SE

RW

AC

JA

KL

INIC

ZN

A L

EC

ZE

NIA

HIP

OT

EN

SY

JN

EG

O I K

ON

TR

OL

I GL

IKE

MII...

Tabela 2. Pierwszo- i drugorzędowe punkty końcowe w okresie randomizowanego badania klinicznego i w okresie obserwacji ogółem w kohorcie leczenia hipotensyj-

nego i kohorcie kontroli glikemii.*

Kohorta badana i punkt końcowy Okres w badaniu klinicznym Okres obserwacji ogółem

Substancja czynna

(N = 5569)

Placebo(N = 5571)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

Wartość p

Substancja czynna

(N = 5569)

Placebo(N = 5571)


(95% CI)

Wartość p

n (%) n (%)

Kohorta otrzymująca leczenie hipotensyjne

Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 408 (7,3) 471 (8,5) 0,86 (0,75–0,98) 0,03 1092 (19,6) 1173 (21,1) 0,91 (0,84–0,99) 0,03

Poważne zdarzenia makronaczyniowe 480 (8,6) 520 (9,3) 0,92 (0,81–1,04) 0,16 1050 (18,9) 1116 (20,0) 0,92 (0,85–1,00) 0,06

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 211 (3,8) 257 (4,6) 0,82 (0,68–0,98) 0,03 466 (8,4) 522 (9,4) 0,88 (0,77–0,99) 0,04

Zawał mięśnia sercowego 161 (2,9) 168 (3,0) 0,95 (0,77–1,18) 0,65 349 (6,3) 373 (6,7) 0,92 (0,79–1,06) 0,24

Udar mózgu 212 (3,8) 218 (3,9) 0,97 (0,80–1,17) 0,73 474 (8,5) 494 (8,9) 0,94 (0,83–1,07) 0,35

Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe† 212 (3,8) 189 (3,4) 1,12 (0,92–1,36) 0,26 417 (7,5) 390 (7,0) 1,05 (0,92–1,21) 0,47

Schyłkowa niewydolność nerek 13 (0,2) 8 (0,1) 1,61 (0,67–3,89) 0,29 43 (0,8) 39 (0,7) 1,08 (0,70–1,66) 0,74

Zgon z przyczyn nerkowych 15 (0,3) 13 (0,2) 1,14 (0,54–2,40) 0,72 52 (0,9) 49 (0,9) 1,04 (0,70–1,53) 0,86

Fotokoagulacja siatkówki lub ślepota związana z cukrzycą 193 (3,5) 173 (3,1) 1,11 (0,91–1,37) 0,31 349 (6,3) 320 (5,7) 1,07 (0,92–1,25) 0,35

Ciężka hipoglikemia 113 (2,0) 90 (1,6) 1,26 (0,95–1,65)‡ 0,10 414 (7,4) 404 (7,3) 1,03 (0,90–1,17)‡ 0,71

Intensywna kontrola

(N = 5571)


(N = 5569)


(95% CI)

Wartość p

Intensywna kontrola

(N = 5571)


(N = 5569)


(95% CI)

Wartość p

n (%) n (%)

Kohorta z kontrolą glikemii

Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 498 (8,9) 533 (9,6) 0,93 (0,83–1,06) 0,28 1139 (20,4) 1126 (20,2) 1,00 (0,92–1,08) 0,91

Poważne zdarzenia makronaczyniowe 557 (10,0) 590 (10,6) 0,94 (0,84–1,06) 0,32 1089 (19,5) 1077 (19,3) 1,00 (0,92–1,08) 0,93

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 253 (4,5) 289 (5,2) 0,88 (0,74–1,04) 0,12 490 (8,8) 498 (8,9) 0,97 (0,86–1,10) 0,63

Zawał mięśnia sercowego 190 (3,4) 188 (3,4) 1,01 (0,83–1,24) 0,92 368 (6,6) 354 (6,4) 1,02 (0,89–1,19) 0,75

Udar mózgu 236 (4,2) 245 (4,4) 0,96 (0,81–1,15) 0,68 491 (8,8) 477 (8,6) 1,01 (0,89–1,15) 0,82

Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe† 212 (3,8) 246 (4,4) 0,86 (0,72–1,03) 0,11 390 (7,0) 417 (7,5) 0,92 (0,80–1,05) 0,23

Schyłkowa niewydolność nerek 7 (0,1) 20 (0,4) 0,35 (0,15–0,83) 0,02 29 (0,5) 53 (1,0) 0,54 (0,34–0,85) 0,007

Zgon z przyczyn nerkowych 17 (0,3) 20 (0,4) 0,85 (0,45–1,62) 0,62 48 (0,9) 53 (1,0) 0,89 (0,60–1,31) 0,56

Fotokoagulacja siatkówki lub ślepota związana z cukrzycą 195 (3,5) 216 (3,9) 0,90 (0,74–1,09) 0,29 332 (6,0) 337 (6,1) 0,97 (0,83–1,13) 0,69

Ciężka hipoglikemia 150 (2,7) 81 (1,5) 1,85 (1,42–2,42)‡ < 0,001 445 (8,0) 373 (6,7) 1,19 (1,04–1,36)‡ 0,009

* W grupie leczenia hipotensyjnego mediana czasu trwania udziału w badaniu klinicznym wyniosła 4,4 roku, a mediana okresu obserwacji ogółem 9,9 roku; w grupie kontroli glikemii mediana czasu trwania udziału w badaniu klinicznym wyniosła 5,0 lat, a mediana okresu obserwacji ogółem 9,9 roku. Współczynnik ryzyka dla grupy leczenia aktywnego (peryndopryl-indapamid) w po-równaniu z grupą placebo w kohorcie leczenia hipotensyjnego oraz dla grupy intensywnej kontroli glikemii w porównaniu z grupą standardowej kontroli glikemii w kohorcie kontroli glikemii.

† Definicję poważnych klinicznych zdarzeń mikronaczyniowych oparto na protokole badania ADVANCE-ON, zgodnie z którym w tej kategorii znalazły się następujące sytuacje: konieczność zasto-sowania terapii nerkozastępczej, zgon z powodu choroby nerek oraz wystąpienie ciężkich chorób oczu związanych z cukrzycą.

‡ Jest to raczej ryzyko względne niż współczynnik ryzyka. Ryzyko względne oszacowano z użyciem modelu logarytmiczno-dwumianowego.

NE

JM_Z

oungas.in

dd 13962014-11-05 14:14:41



Rycina 1. Skumulowana częstość występowania

zdarzeń według grupy leczenia hipotensyjnego. Na wykresach przedstawiono odsetek pacjentów ze zdarzeniami występującymi w którymkolwiek momencie po rozpoczęciu randomizowanego ba-dania ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), zgodnie z alokacją do gru-py aktywnego leczenia (peryndopryl-indapamid) lub do grupy placebo. Skumulowane współczynniki ryzyka (grupa aktywnego leczenia wobec grupy placebo) oraz wartości p przedstawiono dla okre-su 12 lat, od początku randomizowanego badania klinicznego do zakończenia obserwacji prowadzo-nej po zakończeniu badania klinicznego w ramach badania ADVANCE-ON (ADVANCE-Observational Study). Wstawki w panelach A i C (ilustrujące istotną redukcję odsetka występowania punktów końcowych w grupie aktywnego leczenia) przed-stawiają te same dane, które są widoczne na powiększonej osi Y.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Wszystkie analizy wykonano zgodnie z wyjścio-wą alokacją grup. Efekty leczenia przeanalizowano z użyciem krzywych skumulowanej częstości prze-życia i modeli proporcjonalnych hazardów Coxa. Gromadzenie danych przerywano: w momencie wystąpienia pierwszego istotnego punktu końcowe-go, w dniu zgonu pacjenta, w dniu ostatniej wizyty chorego (w przypadku osób żyjących) lub – w przy-padku osób, których parametry życiowe nie były znane w chwili zakończenia badania (28 lutego 2014 r.) – w ostatnim dniu, co do którego było wiadomo, że dany pacjent żyje. Współczynniki ryzyka oszaco-wano dla okresu badania klinicznego oraz dla całe-go okresu obserwacji według zasady wyodrębnienia zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT, intention--to-treat). W badaniu przeprowadzono również nierandomizowaną analizę obserwacyjną zdarzeń występujących wyłącznie w okresie obserwacji po zakończeniu badania klinicznego. Seryjne współ-czynniki ryzyka z 95% przedziałami ufności oszaco-wano na koniec każdego roku kalendarzowego okre-su obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego. Każdy współczynnik ryzyka uzyskano z użyciem modelu Coxa obejmującego wszystkie dane gromadzone do zakończenia danego roku ka-lendarzowego. Interakcję pomiędzy efektami inten-sywnej kontroli glikemii i leczenia hipotensyjnego a jednorodnością efektów terapeutycznych we wcze-śniej określonych podgrupach pacjentów sprawdzo-no, dodając pojęcie „interakcja“ do odpowiednich modeli Coxa. Analiza czułości, obejmująca dane uzyskane wyłącznie z ośrodków obserwujących co najmniej 85% populacji żyjących uczestników po-przedniego badania klinicznego, została przeprowa-dzona dla całego okresu obserwacji klinicznej.

Analizy przeprowadzono z wykorzystaniem oprogramowania SAS (wersja 9.2). Wszystkie testy miały dwustronny charakter, a wartości p < 0,05 uznano za statystycznie znamienne. Zgodnie z wcze-śniejszymi ustaleniami protokołu badawczego nie uwzględniono żadnych poprawek dla wielokrotnych pomiarów statystycznych [8]. W związku z tym wy-niki uzyskane w badaniu zinterpretowano z należytą ostrożnością.

wynikiOBSERWACJA KLINICZNA

Spośród 10 261 pacjentów pozostających przy ży-ciu w momencie ukończenia porównania wpływu terapii hipotensyjnej oraz 10 082 chorych pozosta-jących przy życiu w chwili zakończenia porówna-nia wpływu kontroli glikemii do przedstawionego badania obserwacyjnego prowadzonego po zakoń-czeniu poprzedniego badania klinicznego włączo-no 8494 (odpowiednio 83% i 84%) osoby. Łącznie

5131 spośród 7279 pacjentów pozostających przy życiu w momencie zakończenia okresu obserwacji klinicznej (70%) odbyło wizytę w ostatnim roku badania obserwacyjnego (ryc. S1 i S2 w załączniku uzupełniającym). Pierwsze wizyty kontrolne po za-kończeniu poprzedniego badania klinicznego prze-prowadzono po okresie o medianie wynoszącej 3,5 roku od wizyty końcowej w kohorcie porównującej leczenie hipotensyjne i 2,9 roku od wizyty końcowej w kohorcie porównującej kontrolę glikemii. Media-na czasu trwania okresu randomizowanego badania klinicznego, obserwacji prowadzonej po zakończe-niu badania klinicznego i okresu obserwacji ogółem wyniosła 4,4, 5,9 i 9,9 roku oraz 5,0, 5,4 i 9,9 roku, odpowiednio w kohorcie porównującej leczenie hi-potensyjne i w kohorcie porównującej kontrolę gli-kemii.

CHARAKTERYSTYKA PACJENTÓW

Charakterystykę całej kohorty sprzed randomiza-cji oraz kohorty dostarczającej kolejnych danych w okresie obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego przedstawiono zgodnie z alo-kacją pacjentów w badaniu wyjściowym. Charakte-rystyka obydwu kohort była podobna, z wyjątkiem zmian odpowiadających efektowi przeżywalności w zdrowiu (healthy-survivor e#ect) w kohorcie ob-serwacji prowadzonej po zakończeniu badania kli-nicznego (tab. 1). Przedrandomizacyjna charakte-rystyka podgrup pacjentów z oznaczeniami stężeń parametrów biochemicznych wykonanymi w trak-cie pierwszej i końcowej wizyty okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania również była


N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 2014 1398

OBSERWACJA KLINICZNA LECZENIA HIPOTENSYJNEGO I KONTROLI GLIKEMII...

Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10

20

15

5

25

10

00 2 4 6 8 10

Okres obserwacji (lata)

C Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych

A Zgon z jakiejkolwiek przyczyny

Współczynnik ryzyka, 0,91 (95% CI, 0,84–0,99)

P= 0,03

Liczba zagrożonych pacjentówSubstancja czynnaPlacebo

55695571

54255401

52295158

41094066

37843681

28262693

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10

20

15

5

25

10

00 2 4 6 8 10


E Zawał mięśnia sercowego

Współczynnik ryzyka, 0,88 (95% CI, 0,77– 0,99)

P= 0,04

55695571

54255401

52295158

41094066

37843681

28262693

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10



P= 0,24

55695571

53605328

51255049

40033951

36573542

26932548

Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)

Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)

Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)

Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)

Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10


D Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe

B Poważne zdarzenia makronaczyniowe


P= 0,06






55695571

52825244

49784904

38503805

34483359

24722339

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10


F Udar mózgu


P= 0,47

55695571

53245324

50504998

39443905

35863481

26302501

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10



P= 0,35

55695571

53375303

50655008

39463914

35623486

25862466

Placebo Substancja czynna




podobna do charakterystyki całej kohorty (tab. S1 w załączniku uzupełniającym). Dodatkowo cha-rakterystyka przedrandomizacyjna była podobna wśród pacjentów, którzy ukończyli wizytę kontrolną w ostatnim roku okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego, i tych, którzy jej nie ukończyli (tab. S2 w załączniku uzupełniającym).

SCHEMATY LECZENIA

Po ukończeniu ocen w kohorcie porównującej lecze-nie hipotensyjne stosowanie terapii peryndoprylem--indapamidem, innych terapii hipotensyjnych oraz innych leków było dobrze zrównoważone pomiędzy grupą pierwotnie przypisaną do leczenia peryndo-prylem-indapamidem i grupą wyjściowo przypisaną do placebo (tab. S3 w załączniku uzupełniającym). Do momentu pierwszej wizyty kontrolnej okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego stwierdzono spadek odsetka pacjen-tów przyjmujących leczenie hipotensyjne, który do chwili wizyty końcowej okresu obserwacji ponow-nie się zwiększył. Pomimo to ok. 20% pacjentów nie przyjmowało leczenia hipotensyjnego.Po ukończeniu ocen w kohorcie porównującej kon-trolę glikemii stosowanie terapii hipoglikemizują-cych i insuliny w grupie pierwotnie przypisanej do intensywnej kontroli glikemii oraz w grupie wyj-ściowo otrzymującej standardową kontrolę glikemii było zbieżne, chociaż pewne różnice pomiędzy gru-pami utrzymały się (tab. S4 w załączniku uzupełnia-jącym). Stosowanie insuliny zwiększyło się bardziej w grupie standardowej niż w grupie intensywnej kontroli glikemii, podczas gdy zużycie pochodnych sulfonylomocznika, w tym gliklazydu o zmody#ko-wanym uwalnianiu, zmniejszyło się w czasie w oby-dwu grupach.

CIŚNIENIE KRWI I KONTROLA GLIKEMII

Zaobserwowana w randomizowanym badaniu kli-nicznym ADVANCE średnia różnica pomiędzy grupami w zakresie ciśnienia krwi (5,6/2,2 mm Hg, p < 0,001) [4] nie była już widoczna 6 miesięcy od zakończenia tej części badania – wartości ciśnienia krwi rejestrowane w momencie wizyty końcowej randomizowanego badania klinicznego u pacjentów z kohorty porównującej kontrolę glikemii (6 miesię-cy od ostatniej wizyty w kohorcie oceniającej lecze-nie hipotensyjne) wyniosły 137/74 mm Hg w grupie leczonej peryndoprylem-indapamidem i 136/74 mm Hg w grupie placebo. Wartości te utrzymywa-ły się na podobnym poziomie w 2 grupach kohor-ty porównującej leczenie hipotensyjne przez okres obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego (tab. S5 w załączniku uzupełniającym).

Średnia różnica pomiędzy grupami w zakresie stężeń hemoglobiny glikowanej (0,67 punktu pro-centowego, p < 0,001) [5] obserwowana w badaniu

Rycina 2. Współczynniki ryzyka dla zdarzeń we-

dług grupy leczenia hipotensyjnego. Współczynniki ryzyka przedstawiono dla zdarzeń występujących w okresie od początku randomizo-wanego leczenia do zakończenia ocen w kohorcie porównującej leczenie hipotensyjne (2007), do za-kończenia ocen w kohorcie porównującej kontrolę glikemii (2008) oraz do zakończenia każdego roku okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego (2010–2013). Współczynniki ryzyka dotyczą porównania grupy aktywnego le-czenia (peryndopryl-indapamid) z grupą placebo. Wartości p dotyczą porównania pomiędzy grupami przeprowadzonego w trakcie wizyty końcowej ran-domizowanego badania klinicznego w 2007 r. oraz po zakończeniu okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego. Dane z 2013 r. obejmują dane z 2 pierwszych miesięcy 2014 r., kiedy okres obserwacji został zakończony. T1 ozna-cza wizytę końcową w kohorcie porównującej lecze-nie hipotensyjne, a T2 wizytę końcową w kohorcie porównującej kontrolę glikemii. Linie pionowe ozna-czają 95% przedziały ufności.

klinicznym ADVANCE nie była już widoczna w mo-mencie przeprowadzania pierwszej wizyty kontrol-nej w okresie obserwacji klinicznej, średnio 2,9 roku później (0,08 punktu procentowego; 95% przedział ufności [CI, con dence interval], od −0,07 do 0,22; p = 0,29). Stężenia te utrzymywały się na podobnym poziomie aż do zakończenia okresu obserwacji kli-nicznej (7,2% w grupie intensywnej i 7,4% w grupie standardowej kontroli glikemii) (tab. S6 w załączni-ku uzupełniającym).

POZOSTAŁE CZYNNIKI RYZYKA

Wśród pacjentów włączonych do kohorty porów-nującej leczenie hipotensyjne częstość występowa-nia czynników ryzyka była dobrze zrównoważona pomiędzy grupą peryndoprylu-indapamidu i gru-pą placebo (tab. S5 w załączniku uzupełniającym). Wśród pacjentów włączonych do kohorty porów-nującej kontrolę glikemii niewielka średnia różnica ciśnienia skurczowego krwi na poziomie 1,6 mm Hg, obserwowana w badaniu klinicznym pomiędzy dwiema grupami kontroli glikemii, zmniejszyła się i utraciła znamienność statystyczną w trakcie pierw-szej wizyty kontrolnej okresu obserwacji klinicznej (1,2 mm Hg, p = 0,17) oraz podczas wizyty końco-wej (0,9 mm Hg, p = 0,14). W trakcie wizyty końco-wej okresu obserwacji klinicznej średnia masa ciała, stężenie kreatyniny w surowicy oraz stosunek albu-miny do kreatyniny w moczu w grupach intensyw-nej i standardowej kontroli glikemii były podobne (tab. S6 w załączniku uzupełniającym).


N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 2014 1400


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

1,50 1,50

1,00

1,25

0,75

0,50

0,002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Rok



P= 0,03 P= 0,03

Liczba zdarzeńSubstancja czynnaPlacebo

408471

491540

813877

913984

10071009

10921173

E Zawał mięśnia sercowego



F Udar mózgu

1,50

1,00

1,25

0,75

0,50

0,002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

P= 0,03 P= 0,04

211257

249293

362409

388447

436500

466522

1,50

1,00

1,25

0,75

0,50

0,002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

P= 0,65 P= 0,24

161168

186192

265281

300314

332354

349373

Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

1,00

1,25

0,75

0,50

0,002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Rok

P= 0,16 P= 0,06


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

Rok


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

Rok


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

Rok


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

Rok


480520

557590

815861

907953

9901063

10501116

1,50

1,00

1,25

0,75

0,50

0,002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

P= 0,26 P= 0,47

212189

240218

325309

361345

392360

417390

1,50

1,00

1,25

0,75

0,50

0,002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

P= 0,73 P= 0,35

212218

237244

352371

408413

444461

474494

T1 T2 T1 T2

T1 T2

T1 T2 T1 T2

T1 T2




PIERWSZORZĘDOWE PUNKTY KOŃCOWE

W trakcie stosowania randomizowanej interwen-cji hipotensyjnej zmarło 879 pacjentów, a u 1000 chorych zaobserwowano poważne zdarzenie ma-kronaczyniowe (tab. 2). W okresie obserwacji pro-wadzonej po zakończeniu badania klinicznego stwierdzono dodatkowo 1386 zgonów, a u 1166 chorych wystąpiło poważne zdarzenie makrona-czyniowe. Wśród pacjentów przypisanych do gru-py peryndoprylu-indapamidu stwierdzono istotną, ale mniejszą skumulowaną korzyść terapeutyczną w odniesieniu do częstości występowania zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, która utrzymywała się do końca okresu obserwacji ogółem (współczynnik ry-zyka, 0,91; 95% CI, 0,84–0,99; p = 0,03) (tab. 2 oraz ryc. 1A i 2A) – co jest zgodne z wynikami analizy danych z okresu randomizowanego badania klinicz-nego, wskazującymi na istotną redukcję ryzyka wy-stąpienia zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 14% u pacjentów leczonych peryndoprylem-indapami-dem (współczynnik ryzyka, 0,86; 95% CI, 0,75–0,98; p = 0,03). Nie stwierdzono żadnych danych nauko-wych wykazujących różnicę w zakresie skumulowa-nych efektów dla zgonu z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy badanymi podgrupami pacjentów, w tym między podgrupami zde#niowanymi zgodnie z alo-kacją do intensywnej i do standardowej kontroli gli-kemii (p > 0,20 dla interakcji w przypadku wszyst-kich analiz danych z podgrup) (ryc. S3 w załączniku uzupełniającym). Nie stwierdzono skumulowanej korzyści terapeutycznej peryndoprylu-indapamidu w odniesieniu do występowania poważnych zdarzeń makronaczyniowych, a współczynniki ryzyka dla tego złożonego punktu końcowego na koniec ran-domizowanego badania klinicznego i okresu obser-wacji klinicznej ogółem były podobne, bez znamien-ności statystycznej w żadnym z ocenianych punktów czasowych (tab. 2 oraz ryc. 1B i 2B).

W trakcie kontroli glikemii prowadzonej w ra-mach randomizowanego badania klinicznego wy-stąpiło 1031 zgonów i 1147 poważnych zdarzeń makronaczyniowych (tab. 2). W trakcie obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego wystąpiły 1234 zgony i 1019 poważnych zdarzeń makronaczyniowych. Nie stwierdzono żadnych sku-mulowanych korzyści intensywnej kontroli glikemii w odniesieniu do występowania zgonu z jakiejkol-wiek przyczyny ani poważnych zdarzeń makrona-czyniowych (tab. 2 oraz ryc. 3A, 3B, 4A i 4B) – co było zgodne z wynikami randomizowanego badania klinicznego. Nie stwierdzono żadnych danych wska-zujących, aby skumulowane efekty leczenia odno-szące się do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny różni-ły się pomiędzy badanymi podgrupami pacjentów, w tym między podgrupami zde#niowanymi zgodnie z alokacją do aktywnego leczenia hipotensyjnego i do placebo (p > 0,10 dla interakcji w przypadku

Rycina 3. Skumulowana częstość występowania

zdarzeń według grupy kontroli glikemii. Na wykresach przedstawiono odsetek pacjentów ze zdarzeniami występującymi w którymkolwiek momencie po rozpoczęciu randomizowanego leczenia zgodnie z alokacją do grupy intensywnej lub standardowej kontroli glikemii. Współczynniki ryzyka (intensywna kontrola wobec standardowej kontroli) i wartości p przedstawiono dla okresu 12 lat, od początku randomizowanego badania kli-nicznego do ukończenia obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego. Wstawka w panelu E (ilustrująca istotną redukcję odsetka występowania punktu końcowego w grupie inten-sywnej kontroli glikemii) przedstawia te same dane, które są widoczne na powiększonej osi Y.

wszystkich analiz danych z podgrup) (ryc. S4 w za-łączniku uzupełniającym).

DRUGORZĘDOWE PUNKTY KOŃCOWE

W kohorcie porównującej leczenie hipotensyj-ne w okresie obserwacji po zakończeniu badania klinicznego stwierdzono dodatkowo 520 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, 393 zawały mięśnia sercowego i 538 udarów mózgu (tab. 2). Na koniec okresu obserwacji ogółem redukcja ryzyka wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczynio-wych wśród pacjentów leczonych peryndoprylem--indapamidem w ramach randomizowanego bada-nia klinicznego (współczynnik ryzyka, 0,82; 95% CI, 0,68–0,98; p = 0,03) została zmniejszona, ale utrzymała znamienność statystyczną (współczyn-nik ryzyka, 0,88; 95% CI, 0,77–0,99; p = 0,04) (tab. 2 oraz ryc. 1C i 2C). Nie stwierdzono skumulowanych korzyści terapeutycznych w odniesieniu do które-gokolwiek drugorzędowego punktu końcowego, w tym poważnych klinicznych zdarzeń mikrona-czyniowych (tab. 2).

W kohorcie porównującej kontrolę glikemii w okresie obserwacji po zakończeniu badania kli-nicznego stwierdzono dodatkowo 349 poważnych klinicznych zdarzeń mikronaczyniowych (tab. 2). Nie obserwowano żadnych skumulowanych korzy-ści terapeutycznych dotyczących poważnych klinicz-nych zdarzeń mikronaczyniowych (tab. 2 oraz ryc. 3D i 4D) ani ciężkiej choroby oczu związanej z cu-krzycą (tab. 2 oraz ryc. 3F i 4F). Stwierdzono istotną skumulowaną korzyść terapeutyczną w odniesieniu do schyłkowej niewydolności nerek (współczynnik ryzyka, 0,54; 95% CI, 0,34–0,85; p = 0,007) (tab. 2 oraz ryc. 3E i 4E), chociaż odnotowano stosunko-wo niewielką liczbę tych zdarzeń. Nie obserwowano skumulowanej korzyści terapeutycznej w odniesie-niu do zgonu z powodu choroby nerek ani żadnego




1402

Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10





P= 0,91

Liczba zagrożonych pacjentówIntensywna kontrolaStandardowa kontrola

55715569

54145412

51975190

41254050

37723693

28222697

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10

E Schyłkowa niewydolność nerek


P= 0,63


P= 0,69

1

2

00 2 4 6 8 10


P= 0,007

55715569

54145412

51975190

41254050

37723693

28222697

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10

55715569

54025400

51865173

41244041

37643681

28112683

Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10





P= 0,93


Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)



Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)



Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)



Pacj

enci

ze

zdar

zeni

em (%

)



55715569

52735253

49424940

38813774

34483359

24482363

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10

F Fotokoagulacja siatkówki lub ślepota związana z cukrzycą


P= 0,23

55715569

53245324

50335015

39863863

35893478

26322499

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 2 4 6 8 10

55715569

53525326

50365022

39873871

35973485

26412508

Standardowa kontrola Intensywna kontrola



innego drugorzędowego punktu końcowego, w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego czy udaru mózgu (tab. 2).

W badaniu nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy efektami kontroli glikemii a leczeniem hipotensyjnym w odniesieniu do któregokolwiek z pierwszo- lub drugorzędowych punktów końco-wych (p > 0,10 dla interakcji dotyczących wszystkich porównań). Po przeanalizowaniu skumulowanych efektów z wykorzystaniem danych pochodzących wyłącznie z ośrodków obserwujących co najmniej 85% żyjących uczestników randomizowanego ba-dania klinicznego nie stwierdzono zmiany wyników uzyskanych w kohorcie kontroli glikemii, a efekty w kohorcie leczenia hipotensyjnego były podobne (tab. S7 w załączniku uzupełniającym). Niemniej jednak redukcja poważnych zdarzeń makronaczy-niowych w grupie peryndoprylu-indapamidu, nie-istotna w całej kohorcie badanej (p = 0,06) (tab. 2), stała się statystycznie znamienna, kiedy w analizie uwzględniono dane pochodzące wyłącznie z ośrod-ków obserwujących co najmniej 85% żyjących uczestników poprzedniego badania (p = 0,03) (tab. S7 w załączniku uzupełniającym). Z drugiej strony redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczynio-wych, istotna w całej kohorcie badanej (p = 0,04), stała się statystycznie nieznamienna, kiedy w ana-lizie uwzględniono dane pochodzące wyłącznie z ośrodków obserwujących co najmniej 85% żyją-cych uczestników poprzedniego badania (p = 0,06).

Kiedy dane z okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego przeanalizowano oddzielnie, nie stwierdzono redukcji ryzyka wystą-pienia któregokolwiek punktu końcowego wśród pacjentów leczonych peryndoprylem-indapamidem w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo ani też wśród pacjentów przypisanych do grupy in-tensywnej kontroli glikemii w porównaniu z grupą standardowej kontroli glikemii (tab. S8 w załączni-ku uzupełniającym. Chociaż odsetek ciężkich hi-poglikemii ogółem był niski, w grupie intensywnej kontroli stwierdzono wzrost odsetka tych zdarzeń w porównaniu z grupą standardowej kontroli gli-kemii. W okresie randomizowanego badania kli-nicznego wzrost ten był statystycznie znamienny, ale na koniec okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego, kiedy w analizie uwzględniono wyłącznie okres obserwacji po bada-niu, okazał się on nieistotny (tab. S8 w załączniku uzupełniającym).

dyskusjaAnaliza danych uzyskanych z bieżącej kohorty w okresie 10 lat, w tym w okresie randomizowa-nego badania klinicznego i okresie obserwacji kli-nicznej po badaniu, wykazała osłabioną, ale nadal

1403

Rycina 4. Współczynniki ryzyka dla zdarzeń we-

dług grupy kontroli glikemii. Współczynniki ryzyka przedstawiono dla zdarzeń występujących w okresie od początku randomi-zowanego leczenia do zakończenia ocen w ko-horcie porównującej kontrolę glikemii (2008) oraz do zakończenia każdego roku okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego (2010–2013). Współczynniki ryzyka przedstawiono dla grupy intensywnej kontroli glikemii w porówna-niu z grupą standardowej kontroli glikemii; wartości poniżej 1,00 ilustrują lepsze wyniki leczenia w gru-pie intensywnej kontroli glikemii. Wartości p doty-czą porównania pomiędzy grupami przeprowadzo-nego w trakcie wizyty końcowej randomizowanego badania klinicznego w 2008 r. oraz po zakończeniu okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu ba-dania klinicznego. Dane z 2013 r. obejmują dane z 2 pierwszych miesięcy 2014 r., kiedy okres obserwa-cji został zakończony. Linie pionowe oznaczają 95% przedziały ufności.

statystycznie znamienną redukcję odsetka zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i z przyczyn sercowo-na-czyniowych wynikającą z 4,5-letniego leczenia hipo-tensyjnego peryndoprylem-indapamidem (średnia różnica ciśnienia krwi, 5,6/2,2 mm Hg między grupą peryndoprylu-indapamidu i grupą placebo w bada-niu wyjściowym). Przeciwnie do sytuacji opisanej wyżej, w badaniu nie zaobserwowano żadnych istot-nych korzyści terapeutycznych w odniesieniu do śmiertelności ani zdarzeń makronaczyniowych czy mikronaczyniowych związanych ze stosowaniem 5-letniej intensywnej kontroli glikemii (średnia róż-nica stężenia hemoglobiny glikowanej na poziomie 0,67 punktu procentowego pomiędzy grupą inten-sywnej i grupą standardowej kontroli glikemii w ba-daniu wyjściowym). Po przeanalizowaniu wcześniej zde#niowanych komponentów mikronaczyniowego punktu końcowego stwierdzono trwałą korzyść te-rapeutyczną intensywnej kontroli glikemii w odnie-sieniu do występowania schyłkowej niewydolności nerek. Niemniej jednak nie zaobserwowano żadnej nowej korzyści terapeutycznej w odniesieniu do wy-stępowania ciężkich powikłań okulistycznych.

Obserwacja prowadzona po badaniu UKPDS nie wykazała utrzymywania się korzyści terapeutycz-nych wcześniejszego okresu ścisłej kontroli ciśnie-nia krwi w odniesieniu do występowania zdarzeń makronaczyniowych czy zgonu. Chociaż przedsta-wione w niniejszej pracy wyniki wydają się różnić od tych uzyskanych w badaniu UKPDS, estymacje punktowe dla głównych punktów końcowych śmier-telności są podobne i zgodne z okresem obserwacji pozostałych badań oceniających wpływ leczenia hi-




Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

2,00

1,00

0,002008 2009 2010 2011 2012 2013

Rok



P= 0,28 P= 0,91

Liczba zdarzeńIntensywna kontrolaStandardowa kontrola

498533

855835

961936

10601046

11391126

E Schyłkowa niewydolność nerek



F Fotokoagulacja siatkówki lub ślepota związana z cukrzycą

2008 2009 2010 2011 2012 2013

P= 0,12 P= 0,63

253289

373398

411424

460476

490498

2008 2009 2010 2011 2012 2013

P = 0,02 P= 0,007

720

2136

2743

2949

2953

Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

2008 2009 2010 2011 2012 2013

Rok

P= 0,32 P= 0,93


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

Rok


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

Rok


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

Rok


Wsp

ółcz

ynni

k ry

zyka

Rok


557590

834842

942918

10351018

10891077

2008 2009 2010 2011 2012 2013

P= 0,11 P= 0,23

212246

307327

343363

368384

390417

1,50

0,50

2,00

1,00

0,00

1,50

0,50

2,00

1,00

0,00

1,50

0,50

2,00

1,00

0,00

1,50

0,50

2,00

1,00

0,00

1,50

0,50

2,00

1,00

0,00

1,50

0,50

2008 2009 2010 2011 2012 2013

P= 0,29 P= 0,69

195216

264277

291302

311314

332337




potensyjnego u pacjentów z wysokim ryzykiem wy-stępowania zdarzeń sercowo-naczyniowych [9–13]. Porównanie liczby zdarzeń występujących w trakcie badania klinicznego i w okresie obserwacji po bada-niu sugeruje, że skumulowane redukcje śmiertelno-ści stwierdzane w grupie peryndoprylu-indapamidu można w dużej mierze przypisać przeniesieniu efek-tów zaobserwowanych w okresie randomizowane-go leczenia. Istnieje możliwość, że przy dłuższym okresie obserwacji po badaniu efekty te mogą ulegać dalszemu rozproszeniu, co miało miejsce na przy-kład w badaniu UKPDS. Efekt przeniesienia oraz stopniowe osłabianie się korzyści terapeutycznych w czasie zwiększa znaczenie kontynuacji leczenia hipotensyjnego dla uzyskania pełni korzyści tera-peutycznych.

Obserwacje prowadzone po badaniach DCCT--EDIC i UKPDS wykazały długotrwałą korzyść te-rapeutyczną wcześniej prowadzonej intensywnej kontroli glikemii w odniesieniu do występowania zdarzeń makronaczyniowych i zgonów [1, 2]. Au-torzy przedstawionej pracy nie zaobserwowali tak długotrwałych korzyści terapeutycznych w okre-sie obserwacji po badaniu. W niniejszym badaniu wyjściowe korzyści intensywnej kontroli glikemii wynikały głównie ze zmniejszenia częstości wystę-powania nowych przypadków nefropatii i częstości pogarszania się stanu w przypadkach dotychczaso-wych na skutek zmniejszenia progresji albuminurii i ciężkich chorób nerek wymagających stosowania leczenia nerkozastępczego [5, 6]. Autorzy badania nie mogli uzyskać pomiarów parametrów bioche-micznych (stężenie kreatyniny w surowicy i stosu-nek albuminy do kreatyniny w moczu) wymaga-nych do oceny występowania nowych przypadków nefropatii i pogarszania się stanu w przypadkach dotychczasowych u wszystkich chorych objętych obserwacją kliniczną po badaniu. Tym samym ja-kiekolwiek wnioski można wyciągnąć wyłącznie na podstawie niektórych składowych oceny, takich jak występowanie schyłkowej niewydolności nerek czy zgonów z powodu choroby nerek. W badaniu zaob-serwowano korzyści terapeutyczne w odniesieniu do występowania schyłkowej niewydolności nerek, ale nie w stosunku do odsetka zgonów z powodu choroby nerek, co może odzwierciadlać utrzymywa-nie się efektów stwierdzanych w trakcie randomizo-wanego badania klinicznego. Istnieje możliwość, że niewielkie różnice wartości ciśnienia krwi pomiędzy grupą intensywnej i standardowej kontroli glikemii stwierdzane w okresie badania klinicznego i obser-wacji prowadzonej po badaniu przyczyniły się do uzyskania nawet 25% korzystnego efektu terapeu-tycznego zaobserwowanego w badaniu wyjściowym [5]. W kontekście niskiej liczby przypadków schył-kowej niewydolności nerek (29 w grupie intensyw-nej kontroli i 53 w grupie standardowej kontroli

glikemii) korzyści terapeutyczne dotyczące opisy-wanego punktu końcowego należy interpretować ze szczególną ostrożnością i ocenić w kolejnych bada-niach klinicznych.

Rozbieżne punkty końcowe uzyskane w przed-stawionym badaniu w porównaniu z pozostałymi badaniami oceniającymi kontrolę glikemii u pacjen-tów z cukrzycą można po części tłumaczyć różnica-mi w odpowiedzi na leczenie hipoglikemizujące ob-serwowanymi w różnych populacjach badanych. Po pierwsze, u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 1 (jak w badaniu DCCT-EDIC) [1] lub z nowo roz-poznaną cukrzycą typu 2 (jak w badaniu UKPDS) [2] może występować większe prawdopodobieństwo uzyskania długotrwałych korzyści terapeutycznych leczenia hipoglikemizującego w porównaniu ze star-szymi pacjentami z długo trwającą chorobą, którzy stanowili populację niniejszego badania. Po drugie, stwierdzono różnice pomiędzy ocenianymi bada-niami w odniesieniu do stężeń glukozy (odzwier-ciedlanych w stężeniach hemoglobiny glikowanej) w okresie randomizowanego leczenia. W okresie 5 lat badania ADVANCE stężenie hemoglobiny gli-kowanej różniło się pomiędzy grupami badanymi średnio o 0,67 punktu procentowego, jednak w ba-daniu DCCT ta różnica międzygrupowa była jeszcze wyższa (2,0 punkty procentowe w okresie badania wynoszącym średnio 6,5 roku); w badaniu UKPDS wspomniana różnica była nieco wyższa (0,9 punk-tu procentowego w okresie badania o medianie 10 lat) [1, 2, 5]. Wyjściowe stężenia hemoglobiny gli-kowanej u pacjentów z badań DCCT i UKPDS (> 8,5% w obydwu badaniach) były również znacz-nie wyższe od wyjściowych wartości tego parametru obserwowanych w populacji badania ADVANCE (7,5%) [1, 2, 5]. Ponadto w okresie obserwacji po badaniu UKPDS [2] średnie stężenie hemoglobi-ny glikowanej w obydwu grupach stopniowo się obniżało, podczas gdy w niniejszym badaniu stę-żenie hemoglobiny glikowanej utrzymywało się na stabilnym poziomie w grupie standardowej kon-troli glikemii i rosło w grupie intensywnej kontroli glikemii. Po trzecie, okres obserwacji po badaniu opisanym w przedstawionej pracy (5 lat) był krót-szy niż w przypadku badań DCCT-EDIC i UKPDS (> 10 lat w obydwu badaniach) i mógł być niewy-starczający do uwidocznienia ewentualnych korzy-ści terapeutycznych. Po czwarte, istnieje możliwość, że powszechniejsze stosowanie skutecznego podsta-wowego leczenia zapobiegawczego w badaniu AD-VANCE zamaskowało długotrwałe efekty terapeu-tyczne. W końcu zaś obecność współistniejących czynników ryzyka, stanowiąca istotniejszy problem w populacji starszych niż młodszych pacjentów, po-tencjalnie uniemożliwiła zaobserwowanie pełnych efektów kontroli glikemii zastosowanej w niniej-szym badaniu.




Przedstawiona analiza okresu obserwacji prowa-dzonej po zakończeniu badania klinicznego posiada pewne ograniczenia. Po pierwsze, uzyskane dane należy rozważać w kontekście niepełnej obserwacji całej kohorty badania ADVANCE. Niemniej jednak charakterystyka wyjściowa pacjentów z wszystkich grup utworzonych w badaniu wyjściowym uczest-niczących w obserwacji prowadzonej po zakoń-czeniu tego badania oraz tych, którzy ukończyli wizytę w ostatnim roku obserwacji, była podobna do charakterystyki całej populacji badanej, co po-zwoliło uwzględnić efekt przeżywalności w zdrowiu. Po drugie, punkty końcowe rejestrowane w okresie obserwacji po badaniu nie zostały zwery#kowane przez komisję zewnętrzną. Niemniej jednak auto-rzy pracy wykazali wcześniej, że zastosowanie cen-tralnej wery#kacji punktów końcowych w badaniu klinicznym ma niewielki wpływ na obserwowane współczynniki ryzyka dla wystąpienia jakichkolwiek punktów końcowych [14]. Po trzecie, wiele wizyt kontrolnych w okresie obserwacji po badaniu prze-prowadzono przez telefon lub w formie kwestio-nariusza, zatem pełna ocena kliniczna oraz wyniki pomiarów parametrów biochemicznych były do-stępne tylko w ograniczonej podgrupie pacjentów. Dlatego też autorzy pracy nie mogli ocenić ewentu-alnego utrzymywania się korzyści terapeutycznych w odniesieniu do wyjściowych mikronaczyniowych punktów końcowych. Po czwarte, należy podkreślić, że chociaż porównanie punktów końcowych wy-stępujących w całym okresie obserwacji pozwoliło utrzymać zasadę wyodrębnienia zgodnie z zaplano-wanym leczeniem, porównania dotyczące punktów końcowych występujących wyłącznie w okresie ob-serwacji prowadzonej po zakończeniu badania kli-nicznego mają charakter czysto obserwacyjny i ge-nerują hipotezy, ponieważ ich znaczenie może być zakłócane przez różnice pro#li ryzyka pojawiające się w trakcie randomizowanego leczenia. W końcu, przy uwzględnieniu wielokrotności porównań, wy-niki uzyskane z ocen danej hipotezy należy oceniać z odpowiednią ostrożnością.

Podsumowując, u pacjentów z długotrwałą cu-krzycą typu 2 leczenie hipotensyjne peryndopry-lem-indapamidem stosowane przez średnio 4,5 roku przyczyniło się do osłabienia korzyści terapeutycz-nych w odniesieniu do zgonu z jakiejkolwiek przy-czyny i z przyczyn sercowo-naczyniowych, chociaż zaobserwowana różnica była nadal statystycznie znamienna. Z kolei intensywna kontrola glikemii stosowana średnio przez okres 5 lat nie przyczyniła się do uzyskania długotrwałych korzyści terapeu-tycznych względem zgonu ani poważnych zdarzeń makronaczyniowych.

Praca s#nansowana z grantów przyznanych przez Natio-nal Health and Medical Research Council of Australia (1006367, 358395 i 571281), wspólnego grantu przyzna-nego przez Diabetes UK oraz British Heart Foundation (28562) i nieograniczonego grantu przyznanego przez #r-mę Servier International.

Dr Zoungas otrzymywała wynagrodzenie za pracę w komitetach doradczych od #rm: Merck Sharp and Dohme, Bristol-Myers Squibb-AstraZeneca, Sano#-Aventis, Novo Nordisk i Amgen, wynagrodzenie za wykłady od #rm: Servier, Merck Sharp and Dohme i Bristol-Myers Squibb-AstraZeneca, a także środki #nansowe dla jej ośrodka za pracę w ramach umowy badawczej od #rm: Bristol-Myers Squibb-AstraZeneca; dr Chalmers otrzymywał wynagrodzenie za wykłady oraz pomoc na pokrycie kosztów podróży od #rmy Servier; dr Neal otrzymywał wynagrodzenie od #rm: Abbott, Novartis, P#zer, Servier i Roche, a także wsparcie w postaci grantu od #rm: Roche, AbbVie, Janssen i Dr. Reddy’s Laboratories; dr Colagiuri otrzymywał wynagrodzenie za pracę w komitetach badawczych i za wykłady od #rmy Servier; dr Hamet otrzymywał wynagrodzenie za konsultacje od #rmy Servier; dr Harrap otrzymywał wynagrodzenie za wykłady od #rm: Servier, Takeda i Novartis; dr Heller otrzymywał wynagrodzenie za pracę w komitetach doradczych od #rm: Eli Lilly, Novo Nordisk i Takeda oraz za wykłady od #rm: Eli Lilly, Novo Nordisk, Takeda i Boehringer Ingelheim; dr Mancia otrzymywał wynagrodzenie za wykłady od #rm: Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Medtronic, Novartis, Menarini International, Recordati, Servier i Takeda; dr Marre otrzymywał wynagrodzenie od #rm: Novo Nordisk, Sano#, Eli Lilly, Merck Sharp and Dohme, Abbott, Novartis i Astra-Zeneca oraz wsparcie w postaci grantu od #rm: Novo Nordisk, Sano#, Eli Lilly, Merck Sharp and Dohme i Novartis; dr Perkovic otrzymywał wynagrodzenie za pracę w komitetach organizacyjnych od #rm: AbbVie, Boehringer Ingelheim, Janssen, Vitae i Astellas, za pracę w komitetach doradczych od #rmy Eli Lilly i za wykłady od #rm: AstraZeneca, Roche i Merck, a także wsparcie w postaci grantu od #rm: Baxter, Janssen i Novartis; dr Poulter otrzymywał wynagrodzenie od #rm: Servier, Takeda, Menarini i P#zer, a także wsparcie w postaci grantu od #rm Servier i P#zer; dr Williams otrzymywał wynagrodzenie za wykłady od #rm: Novartis, Boehringer Ingelheim i Merck Sharp and Dohme. Nie zgłoszono żadnych innych potencjalnych kon�iktów interesów dotyczących niniejszego artykułu.

Oświadczenia w sprawie ujawnienia kon�iktów inte-resów przez autorów pracy przedstawiono w załączniku uzupełniającym, dostępnym wraz z pełną treścią niniej-szego artykułu na stronie NEJM.org.




1. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and car-diovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643-53.2. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Mat-thews DR, Neil HA. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabe-tes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89.3. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up a�er tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1565-76.4. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. E�ects of a #xed combination of perin-dopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVAN-CE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-40.5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.

6. Perkovic V, Heerspink HL, Chalmers J, et al. Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes. Kidney Int 2013; 83: 517-23.7. ADVANCE Management Committee. Study rationale and design of ADVANCE: action in diabetes and vascular disease – preterax and diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia 2001; 44: 1118-20.8. Schulz KF, Grimes DA. Multiplicity in randomised trials I: endpoints and treat-ments. Lancet 2005; 365: 1591-5.9. Kostis WJ, �ijs L, Richart T, Kostis JB, Staessen JA. Persistence of mortality re-duction a�er the end of randomized the-rapy in clinical trials of blood pressure-lo-wering medications. Hypertension 2010; 56: 1060-8.10. Appel LJ, Wright JT Jr, Greene T, et al. Intensive blood-pressure control in hyper-tensive chronic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363: 918-29.11. Beckett N, Peters R, Tuomilehto J, et al. Immediate and late bene#ts of treating

very elderly people with hypertension: results from active treatment extension to Hypertension in the Very Elderly ran-domised controlled trial. BMJ 2012; 344: d7541.12. Brouwers FP, Asselbergs FW, Hillege HL, et al. Long-term e�ects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria: ten years of follow-up of Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease Interven-tion Trial (PREVEND IT). Am Heart J 2011; 161: 1171-8.13. Kostis WJ, Cabrera J, Messerli FH, et al. Competing cardiovascular and noncardio-vascular risks and longevity in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Am J Cardiol 2014; 113: 676-81.14. Hata J, Arima H, Zoungas S, et al. Ef-fects of the endpoint adjudication process on the results of a randomised controlled trial: the ADVANCE trial. PLoS One 2013; 8(2): e55807.

PIŚMIENNICTWO

Pełne imiona, nazwiska oraz stopnie naukowe autorów pracy: Sophia Zoungas, M.D., Ph.D., John Chalmers, M.D., Ph.D., Bruce

Neal, M.D., Ph.D., Laurent Billot, M.Sc., Qiang Li, M.Biostat., Yoichiro Hirakawa, M.D., Ph.D., Hisatomi Arima, M.D., Ph.D.,

Helen Monaghan, B.Sc., Rohina Joshi, M.D., Ph.D., Stephen Colagiuri, M.D., Ph.D., Mark E. Cooper, M.D., Ph.D., Paul Glasziou,

M.D., Ph.D., Diederick Grobbee, M.D., Ph.D., Pavel Hamet, M.D., Ph.D., Stephen Harrap, M.D., Ph.D., Simon Heller, M.D., Liu

Lisheng, M.D., Giuseppe Mancia, M.D., Michel Marre, M.D., Ph.D., David R. Matthews B.M., Ph.D., Carl E. Mogensen, M.D.,

Ph.D., Vlado Perkovic, M.D., Ph.D., Neil Poulter, M.D., F.Med.Sci., Anthony Rodgers, M.D., Ph.D., Bryan Williams, M.D., Ph.D.,

Stephen MacMahon, D.Sc., Ph.D., Anushka Patel, M.D., Ph.D., Mark Woodward, Ph.D.

A#liacje autorów: George Institute for Global Health (S.Z., J.C., B.N., L.B., Q.L., Y.H., H.A., H.M., R.J., V.P., A.R., S.M., A.P.,

M.W.) i Boden Institute (S.C.), University of Sydney, Sydney, School of Public Health and Preventive Medicine, Monash Univer-

sity (S.Z.), Baker IDI Heart and Diabetes Institute (M.E.C.) i University of Melbourne and Royal Melbourne Hospital (S. Harrap),

Melbourne, VIC i Bond University, Robina, QLD (P.G.) – wszystkie ośrodki w Australii; Julius Center for Health Sciences and

Primary Care, University Medical Center Utrecht, i Julius Clinical Research, Utrecht, Holandia (D.G.); Research Centre, Centre

Hospitalier de l’Université de Montréal, Montreal (P.H.); University of She�eld and She�eld Teaching Hospitals NHS Foun-

dation Trust, She�eld (S. Heller), Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (D.R.M.) i George Institute for

Global Health (S.M., M.W.), University of Oxford, Oxford, i International Centre for Circulatory Health, Imperial College (N.P.),

University College London (UCL) i National Institute for Health Research UCL Hospitals Biomedical Research Centre (B.W.),

Londyn – wszystkie ośrodki w Wielkiej Brytanii; Chinese Hypertension League Institute, Pekin (L.L.); University of Milan-Bi-

cocca i Istituto Auxologico Italiano, Mediolan (G.M.); Hôpital Bichat-Claude Bernard i Université Paris 7, Paryż (M.M.); Medical

Department M, Aarhus Sygehus, Aarhus, Dania (C.E.M.); Department of Epidemiology, John Hopkins University, Baltimore

(M.W.).

ZAŁĄCZNIK


Copyright © 2014 Massachusetts Medical Society


The New England Journal of Medicine (ISSN 0028-4793) is published weekly in the English language from Editorial Offices at 10 Shattuck Street, Boston, MA 02115-6094 USA – Fax: (617) 734-4457. Business and Subscription Offices are at 860 Winter Street, Waltham, MA 02451-1412 USA – Fax: (781) 893-0413; Tel: (781) 893-3800 x5515; website: www.nejm.org. Those wishing to order subscriptions from outside The Americas may also contact European Magazine Distribution (EMD) – Fax: (49) 30 3132032 (Berlin, Germany).

The New England Journal of Medicine (NEJM) is a publication of NEJM Group, a division of the Massachusetts Medical Society. Material printed in NEJM is copyrighted by the Massachusetts Medical Society. All rights reserved. No part of this reprint may be reproduced, displayed, or transmitted in any form or by any means without prior written permission from the Publisher. Please contact the Permissions & Licensing Department at 860 Winter Street, Waltham, MA 02451 USA, or fax permissions requests to: (781) 434-7633. For bulk reprints please fax to (781) 893-8103.

NEJM does not hold itself responsible for statements made by any contributor. Statements or opinions expressed in NEJM reflect the views of the author(s) and not the official policy of the Massachusetts Medical Society unless so stated. NEJM reprints are not intended as the sole source of clinical information on this topic. Readers are advised to search the NEJM Web site at www.nejm.org and other medical sources for relevant clinical information on this topic. Reprints of articles published in NEJM are distributed only as free-standing educational material. They are not intended to endorse or promote any organization or its products or services.


the new england journal of medicinemultimedia.serviermailing.pl/servier/1/1/documents/1080.pdf ·...

Documents