7/29/2019 The history of Cushing's disease: a controversial tale

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J o u r n a l o f t h e R o y a l S o c i e t y o f M e d i c i n e V o l u m e 8 4 J u n e 1 9 9 1 3 6 3

The h i s t o r y o f C u s h i n g ' s d i s e a s e : a c o n t r o v e r s i a l t a l e

V C Medvei MD F R C P 3 8 W e s t m o r e l a n d T e r r a c e , London SWl V3HLK e y w o r d s : H a r v e y C u s h i n g ; J u l i u s B a u e r ; C u s h i n g ' s d i s e a s e ; p i t u i t a r y

T h e h i s t o r y o f C u s h i n g ' s d i s e a s e now g o e s b a c k q u i t ea l o n g t i m e . Y e t n o c l e a r c u t d e f i n i t i o n o f t h e i s s u e si n v o l v e d h a s e me r g e d . T h e p a t h o g e n e s i s o f t h ec o n d i t i o n i s s t i l l c o n t r o o v e r s i a l .H a r v e y C u s h i n g ( 1 8 6 9 - 1 9 3 9 ) was o n e o f t h e m o s to u t s t a n d i n g s u r g e o n s o f t h e p r e s e n t c e n t u r y a n d , a sG a r r i s o n p u t i t , ' f a c i l e p r i n c e p s i n n e u r o l o g i c a ls u r g e r y , p a r t i c u l a r l y s u r g e r y o f t h e h e a d a n d t h ep i t u i t a r y b o d y ' ( F i g u r e 1 ) .B o r n i n C l e v e l a n d , O h i o , a n d e d u c a t e d a t Y a l e a n dH a r v a r d M e d i c a l S c h o o l s , h e w o r k e d , a f t e r s p e n d i n gs o m e t i m e i n E u r o p e , m a i n l y a t J o h n s - H o p k i n s i nB a l t i m o r e a n d , f i n a l l y , a s M o s e l e y P r o f e s s o r o fS u r g e r y a t t h e H a r v a r d S c h o o l o f M e d i c i n e i nB o s t o n a n d S u r g e o n - i n - C h i e f o f t h e P e t e r B r e n tB r i g h a m H o s p i t a l f r o m 1 9 1 2 t o 1 9 3 2 . He g a v e h i sc e l e b r a t e d ' O r a t i o n i n S u r g e r y ' o n ' T h e H y p o p h y s i sC e r e b r i : C l i n i c a l A s p e c t s o f H y p e r p i t u i t a r i s m a n d o fH y p o p i t u i t a r i s m ' t o t h e S e c t i o n o f S u r g e r y o f t h eA m e r i c a n M e d i c a l A s s o c i a t i o n a t t h e 1 6 t h A n n u a lS e s s i o n , h e l d a t A t l a n t i c C i t y , i n J u n e 1 9 0 9 1 . A t t h a tt i m e h e s t i l l w o r k e d i n B a l t i m o r e .T h e s u b j e c t h e r e c o n c e r n s , h o w e v e r , h i s p u b l i c a t i o ni n 1 9 3 2 o f a p o l y g l a n d u l a r s y n d r o m e : T h e b a s o p h i l i ca d e n o m a s o f t h e p i t u i t a r y b o d y a n d t h e i r c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s ( p i t u i t a r y b a s o p h i l i s m ) ' 2 . T h i s was ar e v i e w o f 1 2 s u c h p a t i e n t s , t h e f i r s t o f w h o m wasa c e r t a i n M i n n i e o f Ne w Y o r k . S h e d e v e l o p e d t h es y n d r o m e a t t h e a g e o f 1 6 . C u s h i n g h a d m e n t i o n e dh e r b r i e f l y i n 1 9 1 2 3 a n d t h o u g h t t h a t h e r c l i n i c a lp i c t u r e r e s e m b l e d t h o s e s e e n i n s o m e a d r e n a lt u mo u r s . L a t e r h e c h a n g e d h i s o p i n i o n a n d s a i d , i fa c r o m e g a l y was d u e t o a c i d o p h i l h y p e r p i t u i t a r i s m ,

F i g u r e 1 . H a r v e y C u s h i n g , 1 8 6 9 - 1 9 3 9

P a p e r r e a d t oj o i n t m e e t i n go f t h e S e c t i o n so f P a t h o l o g y a n dH i s t o r y o fM e d i c i n e ,2 1 J u n e 1 9 8 8

F i g u r e 2 . J u l i u s B a u e r , 1 8 8 7 - 1 9 7 9t h e r e w a s a n o t h e r f o r m , d u e t o e x c e s s o f t h e b a s o p h i lc e l l s , i n v o l v i n g s e x u a l f u n c t i o n ( a m e n o r r h o e a i nw o m e n , i m p o t e n c e i n m e n ) . M i n n i e w a s s t i l l a l i v e i n1 9 3 2 . T h e l a t e F MP B i s h o p a n d R G C l o s e o f G u y ' sH o s p i t a l , L o n d o n , r e c o g n i z e d a n d d e s c r i b e d s u c h ac a s e i n t h e s a m e y e a r : ' A C a s e o f B a s o p h i l A d e n o m ao f t h e A n t e r i o r L o b e o f t h e P i t u i t a r y : C u s h i n g ' sS y n d r o m e ' , t h u s g i v i n g i t t h i s name f u r t h e f i r s tt i m e 4 .My own i n v o l v e m e n t w i t h t h e s u b j e c t b e g a nb e t w e e n 1 9 3 2 a n d 1 9 3 4 , i n V i e n n a . My t h e n c h i e f ,P r o f e s s o r o f M e d i c i n e J u l i u s B a u e r ( 1 8 8 7 - 1 9 7 9 )( F i g u r e 2 ) h a d p u b l i s h e d t h e c a s e r e p o r t o f a p a t i e n ti n 1 9 3 1 . He h a d b e e n d i a g n o s e d a s a d r e n a l t u m o u r ,o p e r a t e d o n , b u t n o t u m o u r was f o u n d . He d i e d a f t e rt h e o p e r a t i o n . P o s t m o r t e m e x m i n a t i o n b y P r o f e s s o rC a r l S t e r n b e r g ( o f S t e m n b e r g c e l l s f a m e ) c o m p e l l e d ac h a n g e o f d i a g n o s i s t o h y p e r f i m c t i o n o f t h e t o t a la d r e n a l s y s t e m w i t h o u t a n a t o m i c a l b a s i s 5 . M o n t h sl a t e r , C u s h i n g a d v i s e d B a u e r t o l o o k a t t h e p i t u i t a r y ,i f s t i l l a v a i l a b l e . I t w a s , a n d s e r i a l s e c t i o n r e v e a l e da b a s o p h i l a d e n o m a .I was a t t h a t t i m a a C h i e f A s s i s t a n t o n B a u e r ' sM e d i c a l P r o f e o r i a l U n i t . T o g e t e w i t h my c o l l e a g u e ,t h e l a t e D r P a u l W e r m e r * , we o b s e r v e d i n t h o s e y e a r s7 p a t i e n t s ( i n c l u d i n g t h e B a u e r - S t e r n b e r g c a s e ) i nw hom w e m a d e t h e d i a g n o s i s o f b a s o p h i l a d e n o m a

0 1 4 1 - 0 7 6 8 / 9 1 /0 6 0 3 6 3 4 ) 4 0 2 . 0 0 / 0* D r P a u l Wermer ( 1 8 9 8 - 1 9 7 9 ) l a t e r d e s c i b e d - t h e MEN 1 9 9 1( m u l t i p l e e n d o c r i n e n e o p l a s i a ) t y p e 1 yndrome ( W e r m e r ' s T h e R o y a ls y n d r o m e ) , w h e n h e w o r k e d a t t h e C o l l e g e o f P h y s i c a n s a n d S o c i e t y o fS u r g e o n s , C o l u m b i a U n i v e r s i t y , Ne w Y o r k . M e d i c i n e

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3 6 4 J o u r n a l o f t h e R o y a l S o c i e t y o f M e d i c i n e V o l u m e 8 4 J u n e 1 9 9 1

B A S O P H I L I C A D R E N O C O R T I C A LA D E N O N A T U M O U R+ I+ +++ + + +++ +++++ + 4+++

++

+ ( ? )

++++

V I R I L I S I N G T U R O U R SO F T H E O V A R Y

o f t h e p i t u i t a r y . B a s e d on t h o s e o b s e r v a t i o n s , wea t t e m p t e d t o p r e s e n t a s t u d y on t h e d i f f e r e n t i a ld i a g n o s i s o f b a s o p h i l a d e n o m a o f t h e p i t u i t a r y , w h i c hwas p u b l i s h e d i n 1 9 3 4 6 ( T a b l e 1 ) . T h e symptom o fd e p r e s s i o n w a s , h o w e v e r , m i s s i n g i n o ur a c c o u n t .C u s h i n g , who h a p p e n e d t o h e a r a b o u t o ur paper,w r o t e t o me i n O c t o b e r 1 9 3 4 a n d r e q u e s t e d a r e p r i n t ,w h i c h I s e n t h i m . He w r o t e a g a i n i n A p r i l , 1 9 3 9 ,unaware o f t h e f a c t t h a t s i n c e 1 9 3 8 , I h a d b e c o m e am e d i c a l s t u d e n t on a s c h o l a r s h i p a t t h e M e d i c a lC o l l e g e o f S t B a r t h o l o m e w ' s H o s p i t a l i n L o n d o n , I t o l dhim a b o u t i t a n d h e w r o t e t o me a g a i n , b u t s o o n a f t e rh e d i e d o f a s u d d e n p o s t e r i o r c o r o n a ry h e a r t a t t a c kon 7 O c t o b e r 1 9 3 9 .

I n an i n d e p e n d e n t i n v e s t i g a t i o n , I h a d f o u n d i na c o n s e q u e n t i a l s e r i e s o f 1 0 0 a p p a r e n t l y n o r m a lp i t u i t a r i e s h i s t o l o g i c a l e v i d e n c e o f b a s o p h i l m i c r o -a d e n o m a s i n 6% o f t h e g l a n d s e x a m i n e d i n 1 9 3 7 , b u tt h i s r e m a i n e d u n p u b l i s h e d as I l e f t V i e n n a . Unknownt o m e , R T C o s t e l l o , o f t h e Mayo C l i n i c , h a d r e p o r t e di n 1 9 3 5 on 7 2 ( 7 . 2 % ) b a s o p h i l i c a d e n o m a s among1 0 0 0 p i t u i t a r i e s e x a m i n e d i n a r o u t i n e m a n n e r ,w i t h o u t any c l i n i c a l s i g n s , h a l f as many as t h ec h r o m o p h o b e a d e n o m a s a n d t h r e e a n d a h a l f t i m e smore numerous t h a n e o s i n o p h i l c e l l e d a d e n o m a s 7 .Susman ( M a n c h e s t e r , E n g l a n d ) f o u n d a l s o i n 1 9 3 5 ,8% b a s o p h i l a d e n o m a s i n 2 6 0 p i t u i t a r i e s , r a t h e rmore f r e q u e n t t h a n o t h e r a d e n o m a s 8 . H e , t h e r e f o r e ,c o n t e s t e d t h e a n a t o m i c a l b a s i s o f C u s h i n g ' s p i t u i t a r yb a s o p h i l i s m . A u t o p s y s t u d i e s h a v e s h o w n , h o w e v e r ,t h a t 5 0 - 6 0 % o f p a t i e n t s w i t h C u s h i n g ' s d i s e a s e h a v ep i t u i t a r y a d e n o m a s , a b o u t t w o - t h i r d s o f w h i c h ar e o ft h e m i n u t e b a s o p h i l i c v a r i e t y . I t seems t h a t i n ar e c e n t f o l l o w - u p o f t h e s e i n v e s t i g a t i o n s ( C T a n dm a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g s c a n s i n t h e U n i t e dS t a t e s ) many p a t i e n t s ar e b e i n g f o u n d t o h a v es y m p t o m l e s s a b n o r m a l i t i e s i n t h e i r p i t u i t a r i e s -s o -c a l l e d ' i n c i d e n t a l o m a s ' . N e u r o s u r g e o n s h a v e c o n c l u d e dt h a t m o s t o f t h e s e l e s i o n s ar e b e n i g n a n d n e e d n o tb e r e m o v e d 9 .

I n 1 9 5 0 , J u l i u s B a u e r , wh o b y t h e n w o r k e d i n L o sA n g e l e s , C a l i f o r n i a , p u b l i s h e d a p ap e r ' T h e s o - c a l l e dC u s h i n g ' s s y n d r o m e , i t s h i s t o r y , t e r m i n o l o g y , a n dd i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s " ' . I n i t h e s a i d : ' C u s h i n g ' sd i s e a s e , t h e r e f o r e , i s t h e a s s o c i a t i o n o f t h e knownc l i n i c a l s y n d r o m e w i t h p i t u i t a r y b a s o p h i l i s m . H e n c ei t i s t h i s a s s o c i a t i o n o f t h e known c l i n i c a l s y n d r o m e ,t h a t s h o u l d b e a r t h e eponym " C u s h i n g ' s d i s e a s e " .I s t u c k t o my c o n c e p t i o n o f h y p e r f u n c t i o n o f t h ea d r e n a l s as s o l e e x p l a n a t i o n o f t h e c l i n i c a l p i c t u r e... p r e s u m e d i n 1 9 3 3 t h a t , b e s i d e s t h e g o n a d o t r o p i c

a n d t h y r o t r o p i c h o r m o n e s , t h e p i t u i t a r y m u s t p r o d u c ea n i n t e r r e n o t r o p i c h o r m o n e , s e l e c t i v e l y s t i m u l a t i n gt h e a d r e n a l c o r t e x . ' ' A f e w m o n t h s l a t e r , i n 1 9 3 3 , t h i sh o r m o n e w a s a c t u a l l y d i s c o v e r e d a n d i t s e x i s t e n c ep r o v e d b y C o l l i p a n d h i s c o - w o r k e r s 1 " . I t i s knowna s a d r e n o c o r t i c o t r o p i c ( p i t u i t a r y ) h o r m o n e ( A C T H ) .T h e r e e x i s t , t h e r e f o r e , i n my o p i n i o n , t w o t y p e s o fi n t e r r e n a l i s m : o n e ( p r i m a r y ) , p r o d u c e d b y f u n c t i o n i n gt u m o u r s o f t h e a d r e n a l c o r t e x , a n d a n o t h e r ( s e c o n d a r y ) ,p r o d u c e d b y e x c e s s i v e s t i m u l a t i o n o f t h e a d r e n a lc o r t e x b y a d i s e a s e d p i t u i t a r y . O n l y t h e l a t t e r d e s e r v e st h e e p o n y m " C u s h i n g ' s D i s e a s e " . ' A l t h o u g h ' t h ee s s e n t i a l f e a t u r e s o f p r i m a r y a n d s e c o n d a r y h y p e r -c o r t i c i s m m u s t b e i d e n t i c a l ' , a c c o r d i n g t o B a u e r ,' q u a n t i t a t i v e r a t h e r t h a n q u a l i t a t i v e d i f f e r e n c e s i nt h e c l i n i c a l p i c t u r e a r e t o b e e x p e c t e d , a s w a s p o i n t e do u t b y my c o - w o r k e r s , M e d v e i a n d Wermer i n 1 9 3 4 ' 6 .J u l i u s B a u e r d i s c u s s e d s i n c e 1 9 3 0 t h e f a c t t h a t s u c ha s m a l l g l a n d l i k e t h e p i t u i t a r y , c o n t a i n i n g o n l y af e w g r o u p s o f d i f f e r e n t c e l l s s h o u l d p r o d u c e m o r eh o r m o n e s t h a n c a n b e a l l o c a t e d t o t h e h i s t o l o g i c a lg r o u p s . He h a d a p r e m o n i t i o n t h a t c e l l s c o u l d p r o d u c ev a r i o u s h o r m o n e s , p e r h a p s w h a t i s now t e r m e d' h y b r i d h o r m o n e s ' l i k e g r o w t h h o r m o n e a n d p r o l a c t i n .He a l s o s u s p e c t e d t h a t many o t h e r o r g a n s mayp r o d u c e e n d o c r i n e m a t e r i a l . He s a i d - when t h eB a u e r - S t e r n b e r g p a t i e n t d i d n o t d i s p l a y a n a t o m i c a lc h a n g e s i n t h e s u p r a r e n a l s - t h a t a n o t h e r e n d o c r i n eg l a n d , p e r h a p s t h e p i t u i t a r y m i g h t h a v e c a u s e d t h es t i m u l a t i o n o f t h e a d r e n a l s . H i s i d e a was t h a t t h ep i t u i t a r y m i g h t p r o d u c e a g e n e r a l ( ' m o t h e r ' ) h o r m o n ea c t i n g a s a s t i m u l u s o n o t h e r e n d o c r i n e g l a n d s , w h i c hw o u l d r e s p o n d w i t h a n o v e r p r o d u c t i o n o f t h e i r ownm a n u f a c t u r e . A c c o rd i n gl y , h y p e r c o r t i c a l i s m o f t h ea d r e n a l s may b e p r i m a r y o r s e c o n d a r y , d u e t o s u c ha g e n e r a l h o r m o n e o f t h e p i t u i t a r y o r e v e n o t h e ro r g a n s . A s r e g a r d s t h e r o l e o f t h e b a s o p h i l c e l l s , h ea d m i t t e d t h a t t h e y c o u l d a c t s t i m u l a t i n g t h e a d r e n a lc o r t e x , b u t - h e a r g u e d - who k n o w s , how many o t h e re n d o c r i n e a n d n o n - e n d o c r i n e o r g a n s t h e y c o u l ds t i m u l a t e . B a u e r a n t i c i p a t e d t h e d i s c o v e r y o f ACTHb u t m o r e i n t h e f o r m o f a p i t u i t a r y ' m o t h e r - h o r m o n e ' ,a c t i n g o n d i f f e r e n t e n d o c r i n e a n d n o n - e n d o c r i n eo r g a n s . He u s e d t h e p a n c r e a s a s a n e x a m p l e o f am i x e d e x o c r i n e a n d e n d o c r i n e o r g a n a n d f e l t t h a tmany - m o r e s u c h c o m b i n a t i o n s m i g h t e x i s t . I n c i d e n t -a l l y , B a u e r w a s o r i g i n a l l y t r a i n e d a s a n e u r o l o g i s t ( h eh a d b e e n C h i e f A s s i s t a n t t o O b e r s t e i n e r ) a n d h i sm e t h o d o f a r g u m e n t a t i o n was i n f l u e n c e d b y t h en e u r o l o g i s t ' s a p p r o a c h a n d a l s o b y h i s o t h e r g r e a ti n t e r e s t a s a g e n e t i c i s t .T h a t C u s h i n g ' s d i s e a s e ' i s d u e t o e x c e s s i v e p r o d u c -t i o n o f t h e a d r e n o c o r t i c o t r o p i c h o r m o n e o f t h ep i t u i t a r y ' , w a s s u b s t a n t i a t e d i n 1 9 3 5 b y J o r e s 1 2 a n di n 1 9 4 1 b y A l b r i g h t a n d c o - w o r k e r s ' 3 a n d b y K e p l e ri n 1 9 4 5 1 4 . A l b r i g h t a l s o p o i n t e d o u t t h e p r e s e n c e o fa n e g a t i v e n i t r o g e n b a l a n c e - i r r e s p e c t i v e o f t h e t y p eo f C u s h i n g ' s s y n d r o m e i n v o l v e d . A c c o r d i n g t o h i m ,C u s h i n g ' s s y n d r i o m e w a s t h e f i n a l r e s u l t o f e x c e s s i v ep r o d u c t i o n o f ' s i g a r h o r m o n e ' ( g l u c o c o r t i c o i d ) b y t h ea d r e n a l c o r t e x ' 5 .G u t h r i e a n d d ' E s t e E m e r y d i s c u s s e d p r e c o c i o u so b e s i t y , p r e m a t u r e s e x u a l a n d p h y s i c a l d e v e l o p m e n ta n d h i r s u t i e s i n r e l a t i o n t o h y p e r n e p h r o m a a n do t h e r m o r b i d c o n d i t i o n s a s e a r l y a s 1 9 0 7 1 6 . ( S i r )G o r d o n H o l m e s ( L o n d o n ) p u b l i s h e d i n 1 9 2 4 ' A c a s eo f v i r i l i s m a s o c i a t e d w i t h a s u p r a r e n a l t u m o u r :R e c o v e r y a f t e r i t s r e m o v a l ' 1 7 . I t was t h e s t o r y o fa 2 4 - y e a r - o l d woman w i t h h i r s u t i e s , m a s c u l i n e

T a b l e 1A f t e r M E D V E I a n d WERMER M e d K l i n 1 9 3 4 N 3C

S I G N

O B E S I T Y ( M A S C U L I N E D I S T R I B U T I O N )H I R S U T I E SG O N A D A L DY S ( H Y P O ) F U N C T I O NM A S C U L I N I S A T I O N O F E X T E R N A L G E N I T A L I A I NW O M E NP U R P L E S T R I A EO S T E O P O R O S I SH Y P E R T E N S I O NP O L Y C Y T U E N I AH Y P E R G L Y C A E N I ADR Y A ND R O U G H S K I NE N L A R G E R E N T O f S E L L AP AL PA BL E A BD OM IN A L T U R O UR SP A L P A B L E O V A R I A N T U M O U R

7/29/2019 The history of Cushing's disease: a controversial tale

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J o u r n a l o f t h e R o y a l S o c i e t y o f M e d i c i n e V o l u m e 8 4 J u n e 1 9 9 1 3 6 5a p p e a r a n c e , a m e n o r r h o e a a n d v i r i l i s m . I n J u l y 1 9 1 4 ,Mr P e r c y S a r g e n t r e m o v e d a t u m o u r , e n t i r e l y o u t s i d et h e p e r i t o n e u m , c l o s e l y a t t a c h e d t o t h e u p p e r p o l e o ft h e r i g h t k i d n e y . T h e o p e r a t i o n w a s s u c c e s s f u l . I nA u g u s t 1 9 1 4 s h e h a d t h e f i r t p e r i o d f o r 9 y e a r s . T h eh i r s u t i e s d i s a p p e a r e d . S h e w a s r e - e x a m i n e d i n 1 9 2 0a n d i n 1 9 2 3 when s h e was 3 5 y e a r s o l d : s h e t h e n h a dn o r m a l f e m a l e c h a r a c t e r i s t i c s . T h e h i s t o l o g y o f h e rt u mo u r w a s t h a t o f t h e s u p r a r e n a l z o n a r e t i c u l a r i s .T h i s a n d o t h e r s i m i l a r p a t i e n t s , S i r G o r d o n H o l m e sd i s c u s s e d w i t h H a r v e y C u s h i n g , when t h e l a t t e r w a sv i s i t i n g L o n d o n i n 1 9 2 9 .

I n J a n u a r y , 1 9 2 6 F P a r k e s W e b e r ( n d o n ) p u b l i s h e da c a s e h i s t o r y ' C u t a n e o u s s t r i a e , p u r p u r a , h i g h b l o o dp r e s s u r e , a m e n o r r h o e a a n d o b e s i t y , o f t h e t y p es o m e t i m e s c o n n e c t e d w i t h c o r t i c a l t u m o u r s o f t h ea d r e n a l g l a n d s , o c c u r r i n g i n t h e a b s e n c e o f a n y s u c ht u m o u r s - w i t h s o m e r e m a r k s o n t h e m o r p h o g e n e t i ca n d h o r m o n i c e f f e c t s o f t r u e h y p e r n e p h r o m a t a o f t h ea d r e n a l c o r t e x . ' 1 8 . T h e p a t i e n t w a s d e m o n s t r a t e d a tt h e S e c t i o n o f D e r m a t o l o g y o f t h e R o y a l S o c i e t y o fM e d i c i n e i n L o n d o n o n 1 8 J u n e 1 9 2 5 . T h i s w a su n d o u b t e d l y a C u s h i n g ' s s y n d r o m e w h i c h P a r k e sW e b e r d i s c u s s e d w i t h C u s h i n g . P a r k e s W e b e r a l s or e f e r r e d t o a s i m i l a r ( f e m a l e ) p a t i e n t d e m o n s t r a t e d a n dr e c o r d e d b y Dr H G T u r n e y i n - 1 9 1 3 1 9 . S h e h a dp r e c o c i o u s p l e t h o r i c o b e s i t y , l a r g e p u r p l e s t r i a e ,a m e n o r r h o e a , r e l a t i v e l y t h i n l e g s a n d a r m s , a S y s t o l i cb l o o d p r e s s u r e o f 2 0 0 mmHg, p o l y c y t h a e m i a , s p o n -t a n e o u s f r a c t u r e s ( o s t e o p o r o t i c ) ; X - r a y s h o w e d p a r t i a la b s o r p t i o n o f t h e d o r s u m s e l l a e . A p a r t f r o m h e c h e s ,t h e r e w e r e n o o b v i o u s s y m p t o m s s u g g e s t i n g i n c r e a s e di n t r a c r a n i a l p r e s s u r e . S h e d i e d i n May 1 9 1 4 , a g e d 2 5 .P o s t m o r t e m e x a m i n a t i o n s h o w e d t h e l e f t s u p r a r e n a lg l a n d t o b e n e a r l y t w i c e a s l a r g e a s t h e r i g h t o n e ,w h i c h w a s o f n o r m a l s i z e . M i c r o s c o p i c a l l y t h e r e w e r ec o r t i c a l ' i s l e t s ' i n w h i c h t h e c e l l s w e r e p a c k e d w i t h' l i p o i d d r o p l e t s ' . N o t h i n g a b n o r m a l w a s f o u n d i n t h ep i t u i t a r y a n d t h y r o i d g l a n d s . T h e b o n e s ( i n c l u d i n g t h es e l l a t u r c i c a ) w e r e s o s o f t t h a t t h e y c o u l d b e c u t e a s i l yw i t h s c i s s o r s . P a r k e s W e b e r f i n a l l y q u o t e s t h e c a s e ,p u b l i s h e d b y D r J o h n A n d e r s o n i n G l a s g o w i n1 9 1 5 2 0 , o f a woman o f 2 8 y e a r s , w i t h a m e n o r r h o e a ,o b e s i t y , h i r s u t i e s , r e d n e s s o f t h e f a c e , h e a d a c h e s ,e x o p h t h a l m o s a n d p e t e c h i a l h a e m o r r h a g e s . S h e d i e d .P o s t m o r t e m e x a m i n a t i o n s h o w e d c h r o n i c i n t e r s t i t i a ln e p h r i t i s , s l i g h t l y h y p e r p l a s t i c s u p r a r e n a l g l a n d s ; i nt h e m e d u l l a o f t h e l e f t o n e w a s a s m a l l t u m o u r ,m i c r o s c o p i c a l l y r e s e m b l i n g t h e z o n a f a s c i c u l a t a . T h ea n t e r i o r l o b e o f t h e p i t u i t a r y c o n t a i n e d a s m a l la d e n o m a , a n d i n t h e r e s t o f t h e a n t e r i o r l o b e t h ec h r o m o p h o b e c e l l s w e r e i n c r e a s e d a t t h e e x p e n s eo f t h e e o s i n o p h i l c e l l s . T h e p a r s i n t e r m e d i a w a sm a r k e d l y c y s t i c ; t h e p o s t e r i o r l o b e w a s n o r m a l .A s r e g a r d s t h e h y a l i n i z a t i o n w i t h d i m i n u t i o n o rd i s a p p e a r a n c e o f t h e g r a n u l e s o f t h e b a s o p h i l i cc e l l s i n p i t u i t a r y b a s o p h i l i s m , d e s c r i b e d b y C r o o k e 2 l ,B a u e r t h o u g h t t h a t i t w a s m o r e l i k e l y ' a s a r e s u l tr a t h e r t h a n a s o r i g i n o f t h e c l i n i c a l s y n d r o m e , s i n c et h e c h a n g e s a r e a s s o c i a t e d w i t h t h e c l i n i c a l s y n d r o m e ,w h e t h e r i t b e d u e t o p r i m a r y o r s e c o n d a r y h y p e r -a d r e n o c o r t i c i s m . ' I n r a r e c a s e s 2 2 t h y m u s t u m o u r sc a n c a u s e t h e c l i n i c a l s y n d r o m e o f h y p e r c o r t i c i s m .F o r p r a c t i c a l p u r p o s e s , o s t e o p o r o s i s a n d p u r p l i s hs t r i a e a r e m o r e common a n d p r o n o u n c e d i n C u s h i n g ' sD i s e a s e , ' w h e r e a s v i r i l i s a t i o n o f t h e f e m a l e g e n i t a l i a. . . b e s p e a k a n a d r e n a l t u m o u r ' ( B a u e r ) . T h e1 7 - k e t o s t e r o i d s i n t h e u r i n e a r e a l s o m o r e e x c e s s i v ei n t h e l a t t e r .

I n a r e c e n t l e c t u r e , g i v e n i n H a m b u r g b y D r A P v a nS e t e r s o f t h e D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y a n dM e t a b o l i c D i s e a s e s o f t h e U n i v e r s i t y H o s p i t a l L e i d e n ,T h e N e t h e r l a n d s , e n t i t l e d ' T h e H i s t o r y o f C u s h i n g ' sS y n d r o m e : C o n t r o v e r s i e s R e g a r d i n g P a t h o g e n e s i s i nt h e - 1 9 3 0 - 1 9 5 0 s ' 2 3 , v a n S e t e r s w a s u n a w a r e o f myh i t h e r t o u n p u b l i s h e d l e c t u r e o u t h e s a m e s u b j e c t ,g i v e n a t t h e j o i n t m e e t i n g o f t h e S e c t i o n s o f P a t h o l o g ya n d H i s t o r y o f M e d i c i n e o f t h e R o y a l S o c i e t y o fM e d i c i n e i n L o n d o n o n t h e 2 1 J u n e 1 9 8 8 . T h e g e n e r a ls u b j e c t t i t l e f o r t h e a f t e r n o o n w a s ' P a t h o l o g y T h e na n d N o w ' . v a n S e t e r s e n d e d h i s l e c t u r e b y s a y i n g :' . . i t h a s b e c o m e c l e a r t h a t t h e e p o n y m ' C u s h i n g -B a u e r S y n d r o me ' m i g h t h a v e s e r v e d a h i s t o r i c a lp u r p o s e . 'I n 1 9 6 6 , G e n e G H u n d e r o f t h e M a y o C l i n i c g r a p p l e dw i t h t h e ' P a t h o g e n e s i s o f C u s h i n g ' s D i s e a s e ' 2 9 . Hec a m e t o t h e c o n c l u s i o n t h a t t h e h o r m o n a l e x c e s sw h i c h p r o d u c e s i t , may r e s u l t f r o m t h e s e c r e t o r ya c t i v i t y o f ( 1 ) h y p e r p l a s t i c a d r e n a l c o r t i c e s w i t h o u ta n y c l i n i c a l l y e v i d e n t e n d o c r i n e l e s i o n ; ( 2 ) a d r e n a lc o r t i c a l a d e n o m a o r c a r c i n o m a ; ( 3 ) e c t o p i c a l l y l o c a t e da d r e n a l - l i k e t u m o u r , f o r e x a m p l e , o f a n o v a r y ;( 4 ) ACTH s e c r e t i n g t u m o u r o f t h e a n t e r i o r p i t u i t a r ya s s o c i a t e d w i t h a d r e n a l c o r t i c a l h y p e r p l a s i a , o r( 5 ) n o n - p i t u i t a r y c a r c i n o m a , f o r e x a m p l e o f l u n g so r t h e p a n c r e a s 2 5 , w i t h s e c r e t i o n o f a n A C T H - l i k em a t e r i a l w h i c h i n d u c e s a d r e n a l c o r t i c a l h y p e r p l a s i a .B e s s e r a n d E d w a r d s i n L o n d o n , a r r i v e d a t a s i m i l a rg r o u p i n g , when d i s c u s s i n g C u s h i n g ' s S y n d r o m e i n1 9 7 2 , c a l l i n g p i t u i t a r y d e p e n d e n t b i l a t e r a l a d r e n o -c o r t i c a l h y p e r p l a s i a ( c o n v e n t i o n a l l y ) C u s h i n g ' sd i s e a s e 2 . I n a n u p d a t e d v e r s i o n , t h e a u t h o r s c a m e t ot h e c o n c l u s i o n , t h a t ' C u s h i n g ' s s y n d r o m e r e m a i n so n e o f t h e m o s t c h a l l e n g i n g p r o b l e m s i n c l i n i c a le n d o c r i n o l o g y . C u s h i n g ' s d i s e a s e i s c a u s e d i n t h em a j o r i t y o f c a s e s b y b a s o p h i l p i t u i t a r y m i c r o a d e n o m a sw h i c h may b e s u c c e s s u l l y t r e a t e d b y t r a n s p h e n o i d a lh y p o p h y s e c t o m y 2 7 .B a u e r h a d a l r e a d y s t r e s s e d t h e i m p o r t a n c e o f t h ed i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s , b e c a u s e o f t h e d i f f e r e n c e i nt r e a t m e n t ' A d r e n a l t u m o u r s r e q u i r e s u r g i c a l r e m o v a l ,C u s h i n g ' s d i s e a s e , X - r a y t r e a t m e n t a p p l i e d t o t h ep i t u i t a r y ' ( i n 1 9 5 0 ) 1 0 .

I n t h e 1 9 4 0 s t h e r e w a s a n a n t i p i t u i t a r y l o b b y ,h e a d e d b y K e p l e r . He t h o u g h t ( l i k e B a u e r ) t h a t t h ec l i n i c a l p i c t u r e was d u e s o l e l y t o e x c e s s a d r e n a lf u n c t i o n a n d t h a t t h e p i t u i t a r y o n l y p r o v i d e d t h er i g h t m i l i e u f o r a d r e n a l h y p e r f i m c t i o n ; t h e a d r e n a lb e c a m e e x c e s s i v e l y s e n s i t i v e t o n o r m a l p i t u i t a r ys t i m u l a t i o n 2 8 .T h e d i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t o f A C T H - d e p e n d e n tC u s h i n g ' s s y n d r o m e a r e d i s c u s s e d b y t h e same g r o u pw i t h t h r e e a d d i t i o n a l a u t h o r s , i n a l a t e r p a p e r - 0 . I n1 0 o u t o f 1 6 c o n s e c u t i v e p a t i e n t s w i t h e c t o p i c ACTHs e c r e t i n g t u m o u r , t h a t w e r e c o m p l e t e l y o c c u l t t or o u t i n e a n d r a d i o l o g i c a l i n v e s t i g a t i o n . No b a s a l o rd y n a m i c i n v e s t i g a t i o n was a b l e c l e a r l y t o d i f T e r -e n t i a t e t h e s e p a t i e n t s f r o m t h o s e w i t h C u s h i n g ' sD i s e a s e . S u c c e s s f u l d i a g n o s i s a n d t u m o u r l o c a l i z a t i o nw a s m o s t f r f e q u e n t l y a c h i e v e d b y a ' c o m b i n a t i o n o f CTs c a n n i n g o f t h e c h e s t a n d a b d o m e n a n d v e n o u sc a t h e t e r s a m p l i n g f o r A C T H . ' . . . . ' O c c u l t e c t o p i cACTH s e c e t i o n . . . may b e i m p o s s i b l e t o d i s t i n g u i s hf r o m p i t u i t a r y C u s h i n g ' s d i s e a s e ' .I n 1 9 6 2 , L i d d l e d e s c r i b e d t h e e c t o p i c ACTHs y n d r o m e s O 3 1 . T h e i n t e n s i t y o f t h e ACTH s t i m u l u sp r o d u c e d b y t h e s e n o n - p i t u i t a r y t u m o u r s i s s og r e a t t h a t t h e c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n c a n b e o n e o f

7/29/2019 The history of Cushing's disease: a controversial tale

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3 6 6 J o u r n a l o f t h e R o y a l S o c i e t y o f M e d i c i n e V o l u m e 8 4 J u n e 1 9 9 1h y p o k a l a e m i c a l k a l o s i s i n t h e a b s e n c e o f s t i g m a t a o fC u s h i n g ' s s y n d r o m e . A c c o r d i n g t o S t u a r t M a s o n 3 2' t h e r e i s g o o d r e a s o n f o r t h e u s e o f " L i d d l e ' sS y n d r o m e " t o d e s c r i b e a l l t h e c l i n i c a l v a r i e t i e s o fc o r t i s o l e x c e s s c a u s e d b y ACTH p r o d u c i n g t n i m o u r so u t s i d e t h e p i t u i t a r y . ' ' C u s h i n g ' s c o n c e p t - o f h y p e r -p i t u i t a r i s m h a s b e e n c o m p l e t e l y v i n d i c a t e d b y m o d e r nr e s e a r c h . ' S t u a r t M a s o n c o n t i n u e s , ' T h a t i n h o n o u r i gC u s h i n g ' s c o n t r i b u t i o n t b - e n d o c r i n o l o g y , we s h o u l da b a n d o n t h e t e r m " C u s h i n g ' s s y n d r o m e " a n d u s e ac l a s s i f i c a t i o n t h a t e x p r e s s e s t h e d i s o r d e r o ' f p h y s i o l o g ' . -S t u a r t M a s o n d r a w s a t t e n t i o n t o t h e f a c t t h a tp i t u i t a r y C u s h i n g ' s d i s e a s e , a l t h o u g h I u s u a l l y i n v o l v - .i n g p e r s i s t e n t d i s o r d e r , ' c a n e n d i n s p o n t a n e o u s ' c u r e :C u s h i n g ' s M i n n i e w a s a l i v e a n d b e t t e r 2 9 y e a r s a f t e rs h e d e v e l o p e d h i s d i s e a s e . A n o t h e r ' c o n f u s i n g p o i n t ,a c c o r d i n g t o S t u a r t M a s o n , i s t h e f a c t t h a t m e n s t r u a lf u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t h v e r y h i g h ACTH p l a s m al e v e l s i s u s u a l l y n o r m a l a n d t h a t t h e y c o n c e i v e e a s i l y .F i n a l l y , S t u a r t M a s o n i n t r o d l i c e s ' t h e t e r m ' i n a p p r o -p r i a t e ACTH s e c r e t i o n ' f o r ' c o n d i t i o n s i n ' w h i c h t h es e c r e t i o n o f ACTH ( f r o m a n y s o u r c e ) i s i n a p p r o p r i a t ef o r t h e p h y s i o l o g i c a l d e m a n d s o f t h e b o d y . ' O u rk n o w l e d g e ' , h e s a y s , ' ' o f t h e ' h y p o t h a l a m i c r 6 l e i nc o n t r o l l i n g ACTH s e c r e t i o n m a k e s i t v i r t u a l l y c e r t a i nt h a t c o r t i c o t r o p h i n r e l e a s i n g f o t o r ( C R F ) l e v e l s m u s tb e h i g h t o p u t a n e x c e S s i v e o u t p u t o f p i t u i t a r y ACTHu n l e s s t h e p i t u i t a r y h a s d e v e l o p e d a n a u t o n o m o u sACTH s e c r e t i n g t u m o u r . 'A f t e r a d r e n e c t o m y t h e g r o w t h o f a p i t u i t a r y a d e n o m ama y b e p r o m p t e d b y s t r o n g s t i m u l a t i o n f r o m C R F .v a n S e t e r s a l s o p o m i t s o u t t h a t s i n c e t h e i n t r o d u c t i o no f ACTH a n d c o r t i s o n e i n 1 9 5 0 , a l l s i g n s a n ds y m p t o m s c a n b e i n d u c e d b y t h e i r c h r o n i c a d m i n i -s t r a t i o n . A g a i n s t t h i s b a c k g r o u n d , i t s e e m s t o hima p p r o p r i a t e t o a p p l y ' t h e t e r m ' C u s h i n g ' s d i s e a s e ' o n l yt o p a t i e n t s w i t h a n e v i d e n t p i t u i t a r y t u m o u r , o r t ot h o s e p a t i e n t s w i t h C u s h i n g s s y n d r o m e w h e r e e c t o p i co r a d r e n a l t u m o u r s h a v e b e e n e x c l u d e d . He c o n c l u d e d :' W e a l l r e a l i z e t h a t , e v e n i n - 1 9 8 9 , t h i s d i s t i n c t i o n c a no f t e n n o t b e m a d e ' .T h i s p a p e r h i g h l i g h t s t h e c o m p l e x i t y o f t h e p r o -b l e m s s u r r o u n d i n g t h e t e r m ' C u s h i n g ' s d i s e a s e ' ,w h i c h H a r v e y C u s h i n g a n d J u l i u s B a u e r s o b r i l l i a n t l ya n t i c i p a t e d i n t h e 1 9 3 0 s .R e f e r e n c e s1 C u s h i n g HW. T h e h y p o p h y s i s c e r e b r i : c l i n i c a l a s p e c t s o fh y p e r p i t u i t a r i s m a n d o f h y p o p i t u i t a r i s m . ( O r a t i o n o n

S u r g e r y , g i v e n t o t h e S e d t i o n o f S u r g e r y o f t h e A m e r i c a nM e d i c a l A s s o c i a t i o n h e l d i n A t l a n t i c C i t y i n J u n e , 1 9 0 9 ) .JAMA 1 9 0 9 ; 5 3 : 2 4 9 4 5 '2 C u s h i n g HW. T h e b a s o p h i l i c a d e n Q m a s o f t h e p i t u i t p r yb o d y a n d t h e i r c l i n i c a l q m n a i e s t a t i o n s ( p i t u i t a r y b a y -p h i l i s m ) . B u l l J o h n H o p I , i n s H o s p 1 9 3 2 ; P : 1 8 8 - 9 53 C u s h i n g HW. T h e p i t u i t a r y b o d y a n d i t s d i s o r d e r s .P h i l a d e l p h i a : L i p p i n c o t t , 1 9 1 2 : 2 1 74 B i s h o p P M F , C l o s e H G . ' A ' C a s e o f B a s o p h i l A d e n o m a o ft h e A n t e r i o r L o b e o f t h e P i t u i t a y : ' C u s h i n g ' s S y n d r o i e " .G u y ' s H o s p R e p 1 9 3 2 ; 8 2 : 1 4 3 - 5 35 B a u e r J . U e b e r f u n k t i o n d g e s t n t e n N e b e n n i e r e n s y s t e m so h n e a n a t o mi s c h e n B e f u n d . W I e n K l i n W- h e I n s e h r1 9 3 0 ; 4 3 : 5 8 2 - 56 M e d v e i V C , W e r m e r P . Z u r , D i f f e r e n t i a l d i a g n o s e d e s

b a s o p h i l e n A d e n o m s d e r H y p o p h , y s e . - M e d K l i n i k 1 9 3 4 ;N o . 3 0 : 9 9 2 - 47 C o s t e l l o R T . S u b c l i , n i c a l a d e n o , m n a s o f t h e p i t u i t a r y b o d y .M a y o C l i n P r o c 1 9 3 5 ; 1 O : 4 4 9 - 5 , 3 ,8 S u s m a n W i n . A d e n o m ' a t a o f p i t u i t a r y : - w i t h s p e c i a lr e f e r e n c e t o p i t u i t a r y b a s o p h i I i ' s m o f C u s h i n g . B r J S u r g1 9 3 5 ; 2 2 : 5 3 9 - 4 4

9 R e i n c k e M , A l l o l i o B , S a e g e r W , M e n z e l J , W i n k e l m a n nW. T h e = ' i n c i d e n t a l o m a ' o f t h e p i t u i t a r y g l a n d . I sn e u r o s u r g e r y r e q u i r e d ? JAMA 1 9 9 0 ; 2 6 3 : 2 7 7 2 - 6 ^1 0 B a u e r J . T h e s o - c a l l e d C u s h i n g ' s j s y n d r o m e , i t s h i s t o r y ,t e r m i n o l o g y a n d d i f f e r e n t a l d i a g n o s i s A c t a Me d S c a n d1 9 5 0 ; 1 3 7 : 4 1 2 - 1 61 1 C o U i p J E , A n d e r s o n E , T h o m p s o n D L . T h e a d r e n o t r o p i ch o r m o n e o f t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y . L a n c e t 1 9 3 3 ; i i : 3 4 7 - 5 01 2 J o r e s A . U e b e r H o r m o n u n t e r s u c h u n g e n b e i M o r b u sC u s h i n g . K l i n W o c h e n s c h r 1 9 4 5 ; 1 4 : 1 3 4 8 - 5 21 3 A l b r i g h t F . C u s h i n g ' s s y n d r o m e . H a r v e y L e c t u r e S e r i e s1 9 4 2 - 1 9 4 3 ; 3 8 : 1 2 3 - 8 61 4 K e p l e r E B J , S p r a g u e R G , C l a e g t O T , O w e r M P , M a s o n H ,R o d g e r s HM. A d r e n o c o r t i c a l t u m o u r a s s o c i a t e d w i t hC u s h i n g ' s s y n d r o m e . J C l i n E n d o c r i n o l 1 9 4 8 ; 8 : 4 9 9 - 5 3 11 5 A l b r i g h t F , P a r s o n W, B l o o m b e r g E . C u s h i n g ' s s y n d r o m ei n t e r p r e t e d a s h y p e r a d r e n o c o r t i c i s m l e a d i n g t o h y p e r -g l u c o n e o g e n e s i s ; r e s u l t s o f t r e a t m e n t w i t h t e s t o s t e r o n ep r o p i o n a t e . J C l i n E n d o c r i n o l 1 9 4 1 ; 1 : 3 7 5 - 8 11 6 G u t h r i e L , d ' E s t e Emery W . P r e c o c i o u s o b e s i t y ,p r e m a t u r e s e x u a l a n d p h y s i c a l d e v e l o p m e n t a n d h i r s u t i e si n r e l a t i o n t o h y p e r n e p h r o m a a n d o t h e r m o r b i d c o n d i -t i o n s . T r a n s C l i n S o c L o n d 1 9 0 7 ; 4 0 : 1 7 5 - 2 0 21 7 H o l m e s G . A c a s e o f v i r i l i s m n a s s o c i a t e d w i t h as u p r a r e n a l t u m o u r ; r e c o v e r y a f t e r i t s r e m o v a l . Q JMed1 9 2 4 - 2 5 ; 1 7 : 1 4 3 - 5 2

1 8 P a r k e s W e b e r F . C u t a n e o u s s t r i a e , p u r p u r a , h i g h b l o o dp r e s s u r e , a m e n o r r h o e a a n d o b e s i t y , o f t h e t y p e se sc o n n e c t e d w i t h c o r t i c a l t u m o u r s o f t h e a d r e n a l g l a n d s ,o c c u r r i g i n t h e a b s e n c p o f a n y s u c h t u m o u r - w i t h s o m er e ma r k s o n t h e m o r p h o n o g e n e t i c a n d h o r m o n i c e f f e c t so f t r u e h y p e r n e p h r o m a t a o f t h e a d r e n a l c o r t e x . B r JD e i m d t o l S y p h i l i s 1 9 2 6 ; 3 3 : i - 51 9 T u r n e y H G . D i s c u s s i o n o n d i s e a s e o f t h e p i t u i t a r y b o d y .P r o c R S o c Me d 1 9 1 2 1 1 3 6 - 6 92 0 A n d e r s o n J . A c a s e o f p o l y g l a n d u l a r s y n d r o m e w i t ha d r e n a l h y p e r n e p h r o m a a n d a d e n o m a o f t h e p i t u i t a r yg l a n d - b o t h o f s m a l l s i z e . , G l a s g o w Me d J 1 9 1 5 ; n e ws e r i e s ; 1 3 3 : 1 7 8 - 9 2

. 1 C r o o k e A C . A c h a n g e i n t h e b a s o p h i l i c c e l l s o f t h ep i t u i t a r y g l a n d common t o c o n d i t i o n s w h i c h e x h i b i t t h es y n d r o m e - a t t r i b u t e d t o b a s o p h i l i c a d e n o m a . J P a t h o lB a c t e r i o t 1 9 3 5 ; 4 1 : 3 3 9 - 4 92 2 H u b b l e D . C u s h i n g ' s s y n d r o m e a n d t h y m i c c a r c i n o m a .Q J Me d 1 9 4 9 ; 1 8 : 1 9 3 - 52 3 v a n S e t e r s A P . T h e h i s t o r y o f C u s h i n g ' s s y n d r o m e :c o n t r o v e r s i e s r e g a r d i n g p a t h o g e n e s i s i n t h e 1 9 3 0 - 1 9 5 0 s .I n : L u e d e c k e D K , C h r o u s G P , T o l i s G , e d s . ACTH,C u s h i n g ' s s y n d r o m e a n d o t h e r h y p e r c o r t i s o l e m i c s t a t e s .Ne w Y o r k . R a v e n P r e s s , 1 9 9 12 4 H u n d e r Q G . P a t h o g e n e s i s o f C u s b i n g ' s d i s e a s e . M a y oC l i n P r o c 1 9 6 6 ; 4 1 : 2 9 - 3 92 5 C r o o k e A C . B a s o p h i l i s m a n d c a r c i n o m a o f t h e p a n c r e a s .J P a t h o l B a c t e r i o l 1 9 4 6 ; " : 6 6 7 - 7 0 02 6 B e s s e r G M , E d w a r d s CRW. C u s h i n g ' s s y n d r o m e . C l i ng n d o c r i n M e t a b I 9 7 2 ; 1 : 4 3 1 - 9 02 7 H o w l e t t T A , R e e s I L , B e s s e r (M. C u s h i n g ' s s y n d r o m e .C l i n E n d o c r i n o l M e t a b 1 9 8 5 ; 1 4 : 9 1 1 - 4 5' 2 8 K e p l e r - E S . R e l a t i o n s h i p o f C r o o k e ' s c h a n g e s i n t h eb a p h i l i c c e l l s o f t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y b o d y t oC u e a h i g ' s . s y n d r o m e . ( p i t u i t a r y b a p o p h i l i s m ) . J C l: n d o c r i n o l 1 9 4 5 ; 5 : 7 0 - 32 9 H o w l e t t T A , D r u r y P L , P e r r y L , D o n i a c h I , R e e s L H ,B e s s e r GM. D i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t o f A C t H -d e p e n d e n t C u s h i n g ' s s y n d i o m e : c o m p a r i s o n o f t h ef e a t u r e s i n e c t o p i c a n d p i t u i t a r y ACTH p r o d u c t i o n . C l i n

- E n d o c r i n o 1 1 9 8 6 ; 2 4 : 6 9 9 - 7 1 3 -3 0 L i d d l e G W , I s l a n d D > , M e a d e r C K . R e c e n t P r o g Horm- R e s 1 9 6 2 ; 1 8 : 1 2 5 - 3 5 -3 1 Lide G W , N i c h o l s o W, I l a n d D P , A b e K , L o w v d e r S C .- 1 C l i n i c a l w n d l a b o r t o r y s t u d i e s . o f e c t o p i c h o r m o n a ls y d o m e 3 s . R e c e n t P r o g g r H I o r m R e s 1 9 6 9 ; 2 5 ; : 2 8 3 - 3 0 53 2 S t u a r t M a s o n A . R e f l e c t i o n s o n G u s h i n D g ' s s y n d r o m e .P r o c R S o c Me d 1 9 7 1 ; 6 4 : 7 4 9 - 5 2( A c c e p t e d 2 J u l y 1 9 9 0 )