El  Proceso  de  Descubrimiento  de  Fármacos  

María Angeles Martínez Grau, PhD Senior Research Advisor and Group Leader

Lilly

Desarrollo de un Fármaco

2  

Identificación de la Diana y Validación

Biológica

Desarrollo

de Ensayos

Generación del Lead

4-5 años

QUIMICA MÉDICA BIOLOGÍA in vitro BIOLOGÍA in vivo

ADME-TOX BIOFARMACEUTICA

PROCESOS LEGAL

1 año 4-5 años 1 año

MEDICINA ADME

TOXICOLOGÍA BIOFARMACEUTICA

PROCESOS

MEDICINA FORMULACIÓN

MARKETING INGENIERÍA

FÁBRICA

Optimización del Lead

Tox GLP Fase I Fase II Lanzamiento

Mejora del

Producto Fase III Registro

CANDIDATO CLINICO

10.000

10

20

1

Investigación Básica

Investigación Preclínica

Investigación Clínica

2 Registro

Años M $$$

4 - 5 800

1 200

4 - 5 1000

1 20

10 - 12 2.020

Nuevos Compuestos

Lanzamiento

¿Cuanto cuesta sacar un fármaco al mercado?

3  

Fármaco Farmacología in vivo

Toxicidad

Metabolismo (ADME)

Propiedades Físicas

Formulación

Propiedad Intelectual

Síntesis

¿Qué es la Química Médica?

La estructura de un compuesto determina sus propiedades

Farmacología in vitro

Química Médica es la disciplina que integra todas las áreas implicadas en el descubrimiento de un fármaco

4  

¿Qué es la Química Médica?

5  

•   Es  la  disciplina  en  la  intersección  entre  la  Química  y  la  Farmacología  

•   Implica  el  Diseño  y  la  Síntesis  de  los  compuestos  

•   Interpreta  la  interacción  de  los  Compuestos  con  las  Dianas  Terapéu>cas  a  nivel  molecular  

•   Iden9fica  los  Ac>vos  y  los  Op>miza  hasta  conver9rlos  en  Candidatos  Clínicos  mediante  la  realización  de  modificaciones  en  su  estructura    

•   U9liza  Herramientas  Computacionales  para  diseñar  y  priorizar  compuestos  

La Química Médica es un Proceso Iterativo

6  

Nuevo Compuesto

Biología y ADME: Generan datos in vitro,

de eficacia y perfil farmacocinético

Química Médica: Diseña compuestos utilizando los datos y las herramientas computacionales

Hipótesis Datos

•  Es clave tener experiencia sintética para preparar los compuestos •  Se necesita experiencia en química médica para diseñar nuevos compuestos que solucionen los problemas multifactoriales de cada proyecto

Síntesis Orgánica: Prepara los compuestos y los escala

Biología

Validación del Target Propiedad Intelectual

Biofarmaceutica

Toxicología Ruta sintética

ADME

Eficacia in vivo

Todas las piezas tienen que encajar

7  

Etapas en la Generación de un Candidato Clínico

8  

Diana Farmacológica

Colección de compuestos

Activos Hits Lead Candidato Clínico

Ensayos in vitro

Ensayos eficacia in vivo ADME Toxicología en dos especies

Ensayos primarios

de afinidad

ADME en roedores y no

roedores

Toxicología en roedores y no

roedores

CN

NHS

O O

Síntesis del compuesto

Hipótesis de trabajo

Ensayos funcionales in

vitro

Eficacia en modelos animales

Proceso de Escalado

Stage I Stage II Stage III

Proceso de Escalado

Secuencia de Ensayos de un Proyecto

9  

Area Terapéutica Selección de la Diana

Terapéutica

Química Médica Identificación de Activos

Biología Cuantitativa Desarrollo de Ensayos

Inicio de un Proyecto

10  

Diana Terapéutica

11  

•  Proteína o gen ligado a una enfermedad. •  Capaz de reconocer un fármaco y producir una

respuesta celular que modifique el curso de una enfermedad en el sentido esperado.

•  Localizada en cualquier parte de la célula. •  Las dianas que tienen gran homología entre

especies (humano y roedor) facilitan la validación preclínica en modelos animales.

•  Hay gran número de potenciales dianas terapéuticas pero la mayoría no han sido completamente caracterizadas ni se ha establecido su asociación con una enfermedad concreta.

•  Los fármacos en el mercado actúan sobre unas 600 dianas diferentes.

Clasificación de las Dianas Terapéuticas

12  

Enzimas

Receptores acoplados a Proteína G (GPCRs)

Canales Iónicos

Receptores Nucleares

Transportadores

Dianas

La Diana define el Tipo de Fármaco

13  

Química  Médica  se  dedica  a  la  Op9mización  de  Moléculas  Pequeñas  

Moléculas Pequeñas (Orales)

Péptidos y Proteínas (Inyectables)

Anticuerpos (Inyectables)

Se incrementa el tamaño, la complejidad estructural y la especificidad

BIOFARMACOS  

Cada compañía farmacéutica decide la proporción de fármacos orales e inyectables de su portfolio

Diferencias entre Moléculas Pequeñas y Biofármacos

14  

Moléculas  Pequeñas   Biofármacos  

Atraviesan  la  membrana  celular   No  atraviesan  la  membrana  celular  

Permite  su  uso  en  dianas  intracelulares  

Se  limita  su  uso  a  dianas  extracelulares  o  presentes  en  la  membrana  

Tienen  tendencia  a  ser  menos  selec9vas  

Son  más  selec9vas  y  podrían  provocar  menos  reacciones  adversas  

Tiempo  de  vida  variable   Tiempo  de  vida  más  prolongado  ya  que  se  asimilan  más  a  las  moléculas  biológicas  reales  

En  general  son  más  baratos   En  general  son  más  caros  

Se  administran  oralmente   Se  administran  como  inyectables  

Pueden  llegar  al  cerebro   Normalmente  no  pueden  llegar  al  cerebro  

Impacto de la Localización de la Diana Terapéutica

15  

•  La localización de la Diana Terapéutica tiene un gran impacto en la estrategia para abordar el proyecto

•  En ocasiones no se sabe con certeza donde está expresada la Diana Terapéutica

•  Las Dianas localizadas en múltiples tejidos pueden presentar más efectos secundarios

•  Cómo incrementar la concentración de un compuesto en un tejido concreto es muy complejo a menos que el tejido sea el cerebro

•  Las Dianas expresadas en el cerebro requieren compuestos con unas determinadas propiedades físico-químicas

•  Excluir un compuesto del cerebro es relativamente sencillo. En otros tejidos no lo es tanto

Grado de Validación de una Diana Terapéutica

16  

NO

VED

AD

RIE

SGO

Grado de Validación

Sin Validación: Diana Nueva

Validación in vitro

Validación Preclínica in vivo

Validación Clínica

VALI

DA

CIO

N

-

+ +

- +

-

Las Dianas Terapéuticas tienen diferentes grados de validación en función de su novedad

First in class

Best in class

Validación Preclínica de una Diana Terapéutica

17  

Objetivo: Demostrar Eficacia en un Modelo Animal probando que la eficacia observada proviene de la Diana Terapéutica

• La Validation de una Diana Terapéutica es el proceso de evaluación fisiológica, patológica y farmacológica que se realiza a cabo a nivel molecular, celular y en una especie animal

• Se necesita una molécula conocida o el ligando endógeno

¿Cómo se prueba que la eficacia observada proviene de la Diana Terapéutica? •  Dianas Periféricas y CNS: Animales Knock-out •  Dianas de CNS: Ensayo de Ocupación del Receptor •  Para receptores: Demostrar el bloqueo de la actividad in vivo cuando

se administra la farmacología opuesta

La validación preclínica de la diana terapéutica no asegura que el fármaco funcione en clínica

Desarrollo de un Ensayo Biológico in vitro

DISEÑO ANALISIS Y OPTIMIZACION VALIDACION

Adquirir materiales

Elegir formato

Correr el ensayo

Optimizar ensayo

Diseñar el ensayo

Protocolo inicial

Refinar protocolo

Obtener datos

Validar ensayo

Probar compuestos

18  

GLP-1 receptor expressing HEK 293 cells

Exendin-4 vs. Exendin (9-39)

Concentration of compound ( nM )

0 0.01 0.1 1 10 100ra

diolig

and

boun

d (

% )

0

25

50

75

100

IC50

Inhibi9o

n  (%

)                      

Screening  de  la  colección  de  compuestos  

Información  estructural  

Screening  Virtual  

Diseño  racional  

Generación de Activos

Información  pública  

Diseño  de  Librerías  

ACTIVOS  

N N

NR

R´

19  

Screening

Lead: Hit con actividad mejorada, selectividad, tendencias de SAR, adecuadas propiedades de ADME, actividad in vivo y espacio estructural para elaborar una estrategia de propiedad intelectual.

Confirmación de Estructura Confirmación de Actividad/Selectividad en un Ensayo Secundario Búsqueda de Análogos Estructurales

SAR / SPR Optimization

Activo: Compuesto que muestra actividad en el ensayo primario

Hit: Activo de estructura confirmada con actividad en un ensayo secundario

De Activo a Candidato

20  

Validación de Hipótesis Optimización in vivo Toxicología

Candidato: Compuesto que cumple los criterios de eficacia y seguridad para avanzar a ensayos clínicos.

Parámetros que son Objeto de Optimización

21  

•  Parámetros farmacológicos: - Afinidad frente al receptor/enzima - Selectividad

•  Parámetros farmacocinéticos: - Aumentar permeabilidad - Reducir metabolismo oxidativo - Aumentar la exposición oral

•  Solubilidad •  Ruta Sintética •  Eficacia en modelos animales •  Predicción de la dosis en humanos •  Margen de seguridad •  Protección Intelectual

Hit Optimización

A veces hay que optimizar uno o dos parámetros pero

frecuentemente la optimización es multifactorial

Optimización de Parámetros Farmacológicos

22  

• La optimización de la actividad de los compuestos es una característica de la mayoría de los proyectos.

• Se necesitan datos en un ensayo primario (ensayo enzimático para enzimas y ensayo de afinidad para receptores) y en un ensayo secundario (ensayo celular para enzimas y ensayo funcional para receptores).

• El ensayo celular requiere que los compuestos sean permeables. A veces hay que mejorar la permeabilidad de los compuestos para obtener resultados aceptables en el ensayo celular.

• La situación óptima requiere tener los ensayos in vitro donde se utilizan receptores/enzimas de al menos un par de especies: humano y la especie en la que se va a desarrollar el modelo animal. Es frecuente encontrar desconexiones cuando no hay una alta homología del receptor entre especies.

• La mayoría de los receptores/enzimas tienen una alta homología con otros receptores y se requiere optimizar la selectividad fundamentalmente cuando el efecto biológico de los otros receptores/enzimas es indeseado.

Optimización de Parámetros Farmacológicos

23  

• El conocimiento de la Estructura de Rayos X de la diana terapéutica en presencia de un compuestos activo permite analizar las interacciones claves del bolsillo activo y utilizar la estructura de Rayos X para crear un Modelo Computacional que permita diseñar nuevas moléculas.

• Es mucho más fácil cristalizar una Enzima que un Receptor Acoplado a Proteína G. La mayor parte de las estructuras cristalinas disponibles corresponden a enzimas.

• A partir de la estructura de Rayos X de dianas con una alta homología se puede crear un Modelo de Homología que se refina a medida que se obtienen datos de afinidad con la diana terapéutica.

• Cuando se conoce la actividad de varios ligandos por la misma diana terapéutica se puede establecer un Modelo de Farmacóforo que ayuda a predecir la actividad de nuevos ligandos.

• Si se dispone de un modelo de homología o un modelo de farmacóforo se puede realizar un Screening Virtual que puede ayudar a identificar otras series mientras se optimiza la serie principal.  

Herramientas Computacionales  

Procesos que Determinan la Respuesta in vivo

Plasma Lugar

de acción

Dosis

PK

Señal biológica Respuesta

Biomarcador

PD

24  

Farmacocinética (PK): Estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo.

Farmacodinámica (PD): Estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto producido.

Optimización de Parámetros Farmacocinéticos

Absorción

Distribución

Metabolismo

Eliminación

Para que un fármaco ejerza su acción, tiene que interaccionar con el receptor/enzima

25  

Absorción Oral de Fármacos

ADME

26  

¿Qué factores determinan la Absorción?

•  Permeabilidad a través de la membrana gastrointestinal - Difusión Pasiva - Transporte Activo

•  Propiedades Físico-Químicas: - Peso Molecular - Lipofilia - pKa - PSA - Número de dadores o aceptores de hidrógeno

• Solubilidad

Las características de un fármaco que se absorbe bien son alta solubilidad acuosa y moderada lipofilia

Barreras a la Absorción Oral

ADME

27  

Fármaco en el torrente sanguíneo

Membrana gastrointestinal

Desintegración de la tableta y

disolución en agua en el estómago/

intestino

Eflujo

Barreras a la Absorción Oral: - Solubilidad - Falta de Permeabilidad - Eflujo

Mecanismos de Absorción

ADME

28  

Difusión pasiva: El paso del fármaco se produce a través de la membrana sin gasto de energía y el proceso está gobernado por un gradiente de concentración

Transporte Paracelular: El transporte se realiza utilizando los espacios intersticiales de la membrana

Transporte Activo: - El paso del fármaco implica un gasto energético (ATP) - Permite la absorción contra gradiente - Depende de moléculas transportadoras - Es un mecanismo saturable

Eflujo: Determinados transportadores expulsan los fármacos previamente absorbidos

MEMBRANA GASTROINTESTINAL

Es el proceso por el que el fármaco alcanza la circulación sistémica

TRANSPORTE ACTIVO

DIFUSION PASIVA

TRANSPORTE PARACELULAR EFLUJO

Peso Molecular

29  

Peso molecular óptimo: 300-450

• Aumentar el peso molecular generalmente es la forma más sencilla de optimizar la afinidad ya que se aumentan las interacciones con el receptor

• Se recomienda aumentar el peso molecular hasta un límite (Mw<500) en el que se consiga suficiente afinidad y selectividad ya que se aumenta la probabilidad de aumentar los problemas relacionados con ADME

Lipofilia

30  

• Es una medida del entorno que prefiere un fármaco (hidrófilo o lipófilo) • Se estima determinando el coeficiente de reparto (P) de la molécula entre

una fase lipófila (octanol) y acuosa. Se expresa como logP • Se considera un factor muy importante en el diseño de fármacos • Está relacionada con los procesos de solubilidad, absorción, distribución y

metabolismo • Un valor alto de lipofilia favorece la afinidad por el receptor, la absorción

intestinal y la penetración al cerebro pero disminuye la solubilidad e incrementa el metabolismo y potencialmente la toxicidad

pKa

31  

• El pKa determina el pH al que un compuesto esta en un 50% en forma ionizada • Muchos fármacos son ionizables presentando grupos ácidos, bases o ambos • Los grupos funcionales cargados mejoran la solubilidad pero tienden a reducir

la permeabilidad • Solamente cruzan la membrana gastrointestinal y la membrana cerebral por

difusión pasiva las especies neutras a pH fisiológico • Si una molécula cruza una membrana como molécula cargada lo hace

utilizando un transportador • Se recomienda evitar compuestos muy ácidos (pKa<2) o muy básicos (pKa>9)

Bases  

Neutros  

Acidos  fuertes  

Acidos  debiles  

Switeriones  

42%

30%

18%

6% 4%

PSA (Polar Surface Area)

32  

• PSA se define como el área que ocupa la superficie polar de van der Waal’s de un compuesto

• Compuestos con PSA >125 A2 tienen muy baja permeabilidad. Para que un compuesto penetre la barrera hematoencefácila se recomienda un PSA <90 A2

SOO

N

NN

N

O

O

NN H

Sildenafil 109 A2

O

CF3

NH

Fluoxetine 23 A2

Solubilidad Acuosa

33  

•  La solubilidad de un compuesto puede afectar a los resultados de los ensayos. •  Una solubilidad acuosa baja puede limitar la absorción de un compuesto en el

tracto intestinal resultando en una biodisponibilidad reducida. •  La ausencia de adecuada solubilidad puede requerir estudios adicionales de

formulación que incrementan el coste y retrasan la obtención de resultados.

La baja solubilidad acuosa de un compuesto es un problema que puede desembocar en la ausencia de actividad biológica

•  En el proceso de generación de un candidato clínico la evaluación de la solubilidad acuosa es una prioridad.

•  Los grupos funcionales de la molécula son responsables de la solubilidad observada.

•  Las moléculas altamente lipofílicas tienen baja solubilidad acuosa. •  La solubilidad de los fármacos con grupos ionizables depende del pH.

Balance de los Parámetros Fisico-Químicos

34  

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

logP

Solubility Mol Weight Permeability PSA

Una adecuada absorción oral requiere un balance adecuado de las propiedades físico químicas del fármaco

Distribución

35  

•  Una vez que el fármaco ha traspasado la membrana intestinal, entra en el torrente sanguíneo y se distribuye a lo largo del cuerpo hasta que llega al sitio de acción. El fármaco debe penetrar varios órganos y tejidos para actuar.

•  Los factores que gobiernan la Distribución de un fármaco son: pH del tejido y pKa del fármaco

Lipofilia

Flujo sanguíneo

Unión a las Proteínas Plasmáticas

Transportadores •  El Volumen de Distribución es el parámetro farmacocinético que cuantifica la distribución de un fármaco en el cuerpo • Cuanto mayor es el volumen de distribución de un fármaco más probabilidad hay de encontrar efectos indeseados

ADME

HIGADO

TEJIDO PLASMA

FARMACO FARMACO

Unión a las Proteínas Plasmáticas

36  

ADME La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas (albúmina) tiene un impacto grande en el Volumen de Distribución y en la penetración en el tejido deseado:

Fármaco Proteína Plasmática

Equilibrio Fármaco

Libre Unido

Fármaco

• Los compuestos que se unen a la albúmina se quedan retenidos en el plasma • Lo que importa es el porcentaje del fármaco que queda libre

Unión  a  Proteína   Impacto  

0-50%   Insignificante (100-50% fármaco libre)

50-90%   Moderado (50-10% fármaco libre)  

90-99%   Alto  (10-­‐1%  fármaco  libre)  

>99%   Muy  alto  (<1%  fármaco  libre)  

Metabolismo

•  El fármaco puede ser metabolizado por una colección de enzimas •  Aunque puede haber varias rutas de metabolismo, el hígado es el principal

órgano donde se metabolizan los fármacos

•  El metabolismo convierte un fármaco lipofílico en un compuesto soluble en agua que se elimina fácilmente

ADME

Fase I

Prepara la molécula para la Fase II Oxidación: CYPs

Reducción Dealquilación

Hidrólisis

Fase II

Prepara la molécula para la eliminación Glucurónidos Conjugaciones con sulfato Metilación Acetilación

El Metabolismo de Fármacos se divide en dos fases

37  

Metabolismo Hepático

Fenacetina (Analgésico)

CYP2D6 25%

CYP3A4 50%

CYP1A2 5%

CYP2D6

CYP2E1 CYP1A2 CYP2A6 Incluye: teofilina

olanzapina , CYP2C9

15% Incluye:

warfarina fenitoina

tolbutamida losartan

Incluye: antidepresivos tricíclicos, SSRI´s, haloperidol, propanolol, atomoxetina

Incluye: lovastatina

ciclosporina nifedipina

midazolam ritonavir

Participación de CYPs en el

Metabolismo de Fármacos

Fase I Fase II

CYPs Conjugacióncon Sulfato

OEt OEt OEt

NH

O

N

O

OHN

O

OSOH

O

OFase I Fase II

CYPs Conjugacióncon Sulfato

OEt OEt OEt

NH

O

N

O

OHN

O

OSOH

O

O

38  

ADME

Relación entre los Fármacos y los CYP450s

39  

Con respecto a los citocromos los fármacos pueden ser: Substratos: • El fármaco ocupa el centro activo de un CYP450 y se metaboliza Inhibidores: • Hay fármacos que inhiben un citocromo reduciendo el metabolismo de todos

los compuestos a los que metaboliza.

Interacción entre dos Fármacos El metabolismo de un fármaco por un citocromo se puede afectar por la presencia de otro fármaco que puede inhibir ese citocromo

CYP Substrato

CYP Inhibidor ↑ Concentration de Substrato

↑ Toxicidad

ADME

Eliminación

ADME

40  

•  Consiste en la expulsión del fármaco o sus metabolitos desde el organismo al exterior.

•  En general los fármacos muy polares se eliminan sin metabolizar y los muy lipofílicos se eliminan metabolizados.

•  Mecanismos de eliminación:

ClTOTAL = ClHEPATICO + ClBILIAR + ClRENAL

•  Los mecanismos de eliminación son aditivos. •  Parámetros utilizados para medir la eliminación: Tiempo de vida media (T½): Tiempo que tarda un fármaco en reducir su

concentración en plasma a la mitad Aclaramiento (Cl): Volumen aparente de plasma (en mL) que queda

depurado de un fármaco por unidad de tiempo (min)

EXTRACCION BIOTRANSFORMACION

Requiere Transporte Activo Fase I o II

La Complejidad Estructural de los Fármacos

41  

Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2337-2347

• La complejidad estructural de las moléculas se incrementa para conseguir mejores fármacos con posición de patente. • La media del número de pasos sintéticos por molécula patentable se ha incrementado a más de 8. •  La mayor parte de las rutas sintéticas iniciales son lineales. El proceso de escalado proporciona una oportunidad para desarrollar rutas convergentes o más cortas.

Rutas sintéticas susceptibles de

optimización

•  La Síntesis Orgánica tiene un papel clave en el descubrimiento de fármacos •  Los compuestos se preparan inicialmente en pequeña escala (50 – 300 mg) •  Si los compuestos avanzan se necesita un proceso de escalado •  La síntesis en gran escala requiere optimización para:

•  Reducir el número de pasos •  Mejorar el rendimiento global •  Reemplazar los reactivos y los disolventes peligrosos •  Evitar la formación de productos secundarios indeseados •  Desarrollar procedimientos eficaces de aislamiento y purificación

•  Las condiciones finales de reacción para cada paso de la síntesis pueden ser diferentes de la síntesis original y en ocasiones es necesario diseñar una ruta nueva •  La selección de la ruta sintética para el proceso de comercialización la lleva a cabo el grupo de Procesos. La fase de producción de un fármaco tiene que ser segura, eficiente, económica, y con un rendimiento y calidad consistente.

Optimización de la Ruta Sintética

42  

Optimización de la Síntesis de la Aspirina

•  La síntesis inicial de la aspirina utilizaba cloruro de acetilo para la acetilación. •  El producto secundario (HCl) es corrosivo y peligroso para el entorno. •  Una síntesis mejorada utiliza anhídrico acético como agente acilante. •  El producto secundario (Acido acético) no presenta las propiedades indeseadas del HCl y se puede reciclar.

CO2HOH

CO2HO

O

CH3COCl(Acetyl Chloride)

Salicylic Acid Acetylsalicylic Acid(Aspirin)

+ HCl

CO2HOH

CO2HO

O

(CH3CO)2O(Acetyc Anhydride)

Salicylic Acid Acetylsalicylic Acid(Aspirin)

+ CH3CO2H

43  

Toxicología Preclínica

44  

•  La toxicología preclínica es el estudio cualitativo y cuantitativo de los efectos secundarios en al menos dos especies animales (roedor y animal grande). Constituye una parte clave en el desarrollo de un fármaco.

•  El objetivo es evaluar el riesgo potencial que un compuesto puede ocasionar sobre la salud humana cuando es objeto de exposiciones agudas o crónicas y por tanto hay que elegir especies que sean farmacológicamente relevantes.

•  La toxicidad de un compuesto depende de múltiples factores: Estructura, afinidad y selectividad del compuesto, dosis, duración, ruta de administración, diana terapéutica y las características del organismo con el que entra en contacto, entre otros.

•  Cuanto más alto es el margen de seguridad de un fármaco más seguro es. Se expresa numéricamente como la relación entre la exposición del compuesto a la dosis máxima que no provoca un efecto adverso (NOAEL=nivel sin efecto adverso observable) y la exposición a la dosis eficaz.

•  También se evalúan in vitro los riesgos de arritmia, toxicología genética y efectos carcinogénicos tanto del compuesto como de los metabolitos.

El Margen de Seguridad

45  

Dose

No se observan Efectos Secundarios

Efectos no Adversos

Efectos Adversos

Efectos Secundarios Letales

NOAEL MTD

NOAEL: No-Observed Adverse Effects

MTD: Maximum Tolerated Dose

MOS: Margin of Safety

NOAEL AUC MOS = Dosis Eficaz AUC

•  Las patentes permiten a las compañías los derechos del uso exclusivo de los fármacos y los beneficios derivados de la comercialización de los mismos durante un período de 20 años desde la fecha de la patente. Un período importante de la vida de la patente se pierde como resultado del tiempo que lleva poner un fármaco en el mercado (10 años aprox). •  Las patentes se publican tan pronto como se identifica un potencial fármaco. Pueden cubrir un compuesto solo o una clase estructural de compuestos. •  Para obtener los derechos de una patente la compañía tiene que solicitar la concesión exponiendo la invención objeto de patente y la Oficina de Patentes decide si lo que se inventa tiene la suficiente novedad para satisfacer la concesión de los derechos. • Las estructuras reclamadas en una nueva patente tienen que diferenciarse significativamente de las estructuras reclamadas en patentes anteriores tanto propias como ajenas.

•  Las patentes pueden cubrir estructuras, su uso medicinal y el método de síntesis.

Protección Intelectual: Patentes

46  

Razones para Terminar el Desarrollo de un Fármaco

47  

Farmacocinética

Toxicología Animal

Otras razones

Efectos adversos en Humanos

Razones Comerciales

Falta de Eficacia

48  

Y además hay que tener intuición y suerte…

49  

Coopera y obtendrás grandes

resultados

Químicos Biólogos Farmacólogos Estadísticos ADME Toxicólogos Farmacéuticos Formulación Computacional Automatización Procesos Médicos Abogados Técnicos de la Información Logística y Operaciones

50