Enoxaparin, effective dosage for intensive care patients: double-blinded, randomised clinical trial

Ringkasan

Pendahuluan: pasien unit perawatan (ICU) dapat terkena tromboemboli. Antikoagulasi profilaksis rutin secara luas direkomendasikan. Berat molekul rendah heparins seperti enoxaparin, semakin digunakan karena farmakokinetik diprediksi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui dosis (SC) enoxaparin subkutan yang akan memberikan tingkat tertinggi anti-faktor Xa pada pasien ICU. Metode: 72 pasien dirawat di ICU campuran Odense University Hospital (Ouh) di Denmark secara acak ke dalam empat kelompok untuk menerima 40, 50, 60 atau 70 mg enoxaparin SC selama periode 24 jam. Anti-faktor Xa aktivitas (aFXa) diukur sebelum dan jam 4, 12 dan 24 setelah pemberian. AFXa tingkat antara 0.1 sampai 0.3 IU / ml dianggap sebagai bukti kegiatan antitrombotik efektif. Hasil: puncak rata-rata (4 jam setelah administrasi), tingkat aFXa meningkat secara signifikan dengan peningkatan dosis enoxaparin sebesar 0,13 IU / ml pada 40 mg, untuk 0,14 IU / mg, 50 ml 0 , 27 IU / m

Pendahuluan

Geerts et al. [1] menentukan prevalensi deep vein thrombosis (DVT) di unit perawatan intensif (ICU) pasien yg tidak menerima profilaksis pada kisaran 10-80%. Pasien kritis sangat rentan terhadap tromboemboli, memiliki banyak faktor risiko yang melekat: gagal jantung, trauma, sepsis, kanker, usia meningkat, dan obesitas [1-5]. Akuisisi orang lain, misalnya: dukungan pernapasan dengan mobilitas berkurang dan pemantauan invasif, kiat-kiat skala lebih mendukung trombosis selama tinggal ICU. Dengan demikian, pasien tersebut harus menjalani penilaian rutin untuk tromboemboli vena (VTE). Penggunaan tromboprofilaksis rutin dapat dibenarkan pada sebagian besar [1,2]. Membedakan DVT pada pasien kritis sulit [6]. Sejarah dan pemeriksaan fisik sering digunakan kecil, dan dengan demikian, pasien rentan terhadap keterlambatan dalam diagnosis. Rendah-molekul-berat heparins (LMWHs) sering digunakan sebagai sarana yang aman dan efektif

Aktivitas antithrombotic dari LMWHs sering ditentukan oleh uji aFXa, meskipun beberapa penelitian tidak menemukan korelasi langsung antara aFXa aktivitas dan hasil klinis. Mayr [11] menyimpulkan bahwa dosis harian 40 mg standar enoxaparin Eropa [12] tidak efektif di ICU pasien untuk mencapai, disarankan meskipun belum terbukti, tingkat aFXa dari 0.1 sampai 0.3 IU / ml. Jadi, pedoman yang ada pada populasi pasien lain sebaiknya tidak langsung diterapkan pada pasien perawatan kritis tanpa studi lebih lanjut [2].

Kebanyakan dokter perawatan intensif luas menyadari perlunya pedoman berbasis bukti untuk profilaksis antithromboembolic pada populasi pasien dan menyesali kurangnya penelitian tentang VTE pada pasien perawatan kritis [4]. Penelitian ini bertujuan untuk menetapkan dosis optimal enoxaparin untuk pasien di ICU. Studi Populasi bahan dan metode populasi sampel terdiri dari 72 pasien berturut-turut dirawat di ICU yang ≥ 18 tahun, dengan tinggal minimum> 24 jam. Pasien dengan berat <50 kg atau> 90 kg dikeluarkan. Selain itu, pasien dengan perdarahan diatesis, kebutuhan operasi dalam studi, pasien hamil, dan pasien yang memerlukan hemofiltration Veno-vena kontinyu dianggap memenuhi syarat. Kami mencatat demografi pasien seperti usia, jenis kelamin, berat badan, tinggi badan dan indeks massa tubuh (BMI). Hal ini juga mencatat pada diagnosis admisi, dan pasien diklasifikasikan menurut tingkat keparahan ICU standar sistem penilaian

penyakit (APACHE II, fisiologi akut dan kronis kesehatan evaluasi II dan penyesuaian struktural, disederhanakan skor fisiologi akut) pada hari awal penelitian.

Studi desain

penelitian prospektif studi acak double-blind dilakukan di ICU bedah medis-18-tempat tidur tersier. Pasien secara acak ke dalam empat kelompok / amplop lengan berurutan nomor, disegel untuk menerima dosis SC enoxaparin: 40, 50, 60 atau 70 mg selama 24 jam. Pasien, peneliti dan staf lain yang terlibat dalam pelaksanaan penelitian ini adalah buta untuk tugas-tugas pemrosesan individu. Dokter telah menerima amplop dengan dosis yang ditetapkan, yang kemudian ditetapkan. Dosis uji diberikan oleh perawat. Perawat dan dokter tidak buta.

Hari penelitian, sampel darah diambil dari kateter segera sebelum dan pada jam 4, 12 dan 24 setelah pemberian enoxaparin tetap untuk menentukan anti-faktor Xa (aFXa) antithrombin (AT), waktu protrombin (PT), diaktifkan tromboplastin sebagian waktu (aPTT), kompleks trombin-antithrombin (TAT), fibrinogen, platelet dan D-dimer. Bersihan kreatinin serum dan kreatinin ditentukan untuk setiap pasien. Pasien dianggap non-penanggap jika mereka tidak menunjukkan perubahan dalam anti-faktor tingkat referensi Xa setelah pemberian enoxaparin.

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika yang dinyatakan dalam Deklarasi Helsinki dan peraturan. Komite untuk Good Clinical Practice di Ouh disetujui dan dipantau studi. Informed consent diperoleh dari setiap pasien bila memungkinkan, atau oleh anggota keluarga terdekat.

Obat: Enoxaparin (Klexane; Sanofi-Aventis Denmark A / S, Hørsholm, Denmark) yang tersedia, seperti jarum suntik prefilled dosis tunggal yang mengandung 20 mg dan 40 mg. Perawat diperintahkan untuk titrasi dosis hati-hati untuk menghindari ketidakakuratan. Metode pengujian sampel kegiatan aFXa heparin di TAT plasma dan disimpan pada -80 ° C sebelum analisis, sedangkan sampel untuk semua parameter hemostatik lainnya dianalisis dalam waktu 2 jam koleksi. Sampel plasma beku telah dicairkan dan diuji dalam batch. Tingkat aFXa kegiatan ditentukan menggunakan kit uji divalidasi berkromogen (COAMATIC heparin Chromogenix, Instrumentasi Laboratorium Perusahaan, Lexington, KE, USA) dengan substrat S-2732 dan kamera (perubahan STA-R Stago Diagnostica, Asnieres, Perancis).. TAT kompleks ditentukan menggunakan immunoassay (Enzygnost TAT mikro, Siemens, Marburg, Jerman).

Hasil endpoint langkah utama adalah puncak anti-faktor tingkat Xa. hasil sekunder termasuk PT, APTT, TAT, fibrinogen, platelet dan dimer. Analisis statistik dihitung bahwa 80 pasien akan diperlukan untuk mendeteksi perbedaan absolut dari 30% dalam anti-faktor Xa level 4 jam setelah pemberian enoxaparin antara kelompok, dengan asumsi kekuatan 80% dan tingkat signifikansi 5 %. Tes statistik dua sisi dan dilakukan dengan menggunakan tingkat signifikansi 5%. Database adalah diselenggarakan dalam Microsoft Excel. pasien ICU yang terdaftar dalam penelitian ini antara Februari 2006 dan Maret 2009. Diagram permaisuri [13] menunjukkan kesediaan pasien. (Gambar 1).

Karakteristik Pasien Tiga puluh dua pasien dirawat di rumah sakit dengan pneumonia, eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), atau keluhan pernapasan lainnya. Kelompok terbesar berikutnya pasien medis, terdiri dari 15 pasien, terdiri seluruhnya dari pasien dengan atau tanpa kehadiran syok septik. Di antara sembilan pasien bedah mengakui dengan ileus atau keluhan usus lainnya, lima dengan pankreatitis atau infeksi di pohon empedu, dan lima dengan beberapa trauma. Pada awal, usia, skor APACHE II, BMI, dan clearance kreatinin tidak berbeda secara signifikan antara kelompok kontrol (kelompok yang menerima enoxaparin 40 mg), dan tiga kelompok uji. Skor dari program penyesuaian struktural II, namun, jauh lebih rendah pada kelompok yang menerima enoxaparin 70 mg. Semua data demografis adalah tabulasi (Tabel 1). primer hasil ditemukan korelasi positif yang kuat antara dosis tingkat aktivitas enoxaparin dan aFXa. Puncak aFXa tingkat menengah (4 jam setelah administrasi) meningkat secara signifikan dengan peningkatan dosis enoxaparin sebesar 0,13 IU / ml pada 40 mg, untuk 0,14 IU / ml pada 50 mg, 0 , 27 IU / ml 60 mg dan 0,29 IU / ml 70 mg (P = 0,002). Kelompok yang menerima 40 mg memiliki jumlah tertinggi orang yang tidak merespon (n = 5). Kelompok yang menerima 70 mg memiliki jumlah tertinggi pasien dengan tingkat aFXa> 0,3 IU / (n = 7) ml. Ada beberapa variabilitas dalam tingkat antifactor Xa pada kelompok dosis yang sama. Untuk dosis 40 mg enoxaparin, tingkat subterapeutik terjadi pada 28% dalam 4 jam, 67% dalam 12 jam dan 83% dalam 24 jam. Untuk dosis 60 enoxaparin mg, tingkat subterapeutik terjadi pada 5% pada 4 jam, 30% pada 12 jam dan 90% dalam 24 jam. Pada 12 jam setelah administrasi, tingkat aFXa Media masih dalam kisaran terapi untuk pasien yang menerima 60 mg (P = 0,02) (Gambar 2 dan 3).

Hasil Sekunder Tidak ada perbedaan yang signifikan ditemukan di fibrinogen, PT, aPTT, AT, platelet count,, TAT kompleks, atau D-dimer level diantara empat kelompok. Tidak ada perubahan signifikan dasar tercatat dalam parameter koagulasi dalam kelompok masing-masing selama masa studi 24 jam (Tabel 2). Kami melakukan analisis regresi berganda untuk menentukan apakah bersihan kreatinin, BMI, usia atau organ skor kegagalan memiliki pengaruh pada tingkat anti-faktor Xa. Tidak ada efek seperti itu ditemukan. Efek samping yang kecil mimisan terjadi pada pasien dengan berkurangnya jumlah trombosit (<65 × 109 / L) enoxaparin diberikan 50 mg. Salah satu kematian terjadi pada setiap kelompok 40 mg, 50 mg dan 60 mg. Pasien-pasien ini tidak mati dengan perdarahan /.

Diskusi

Efektivitas enoxaparin diukur oleh aktivitas aFXa . Konsentrasi puncak aFXa kegiatan adalah 3 sampai 4 jam setelah penyuntikan enoxaparin SC [12.14]. Apakah tingkat aktivitas dianggap AFXa antara 0,1 dan 0,3 IU / ml adalah aktivitas antitrombotik efektif [11]. Dosis standar Eropa dari enoxaparin 40 mg SC sekali sehari, sering digunakan sebagai profilaksis VTE pada pasien perawatan intensif [12]. Priglinger dan Mayr et al. [10,11] menunjukkan efisiensi yang rendah standar ini untuk mencapai tingkat aFXa antikoagulan direkomendasikan. Penelitian ini setuju dengan kesimpulan bahwa 40 mg menghasilkan tingkat aFXa subterapeutik pada pasien sakit kritis. Alasan untuk ini resistensi / kegagalan jelas heparin yang menarik dan tidak sepenuhnya jelas. Beberapa penulis menyarankan bahwa mekanisme fisiologis, atau agen farmakologis, misalnya, vasopressors, mengganggu penyerapan heparin SC melalui vasokonstriksi adrenergik-dimediasi pembuluh darah perifer [11,14,16,17]. Lain berteori bahwa kehadiran edema dapat mengurangi penyerapan heparin SC. Namun, tidak ada perbedaan dalam aktivitas aFXa setelah injeksi SC dari 2.500 dalteparin IU untuk profilaksis VTE antara pasien ICU dengan dan tanpa edema ditemukan [18]. Lainnya berpendapat bahwa kehadiran disfungsi organ multiple pada pasien ICU dapat mengubah metabolisme obat, distribusi, dan pengikatan protein albumin dan fase akut [11].

Penelitian ini melibatkan 80 pasien di persidangan (dalam jumlah yang sama pasien bahwa percobaan yang dilakukan oleh Mayr et al.), Delapan dipindahkan sebelum mereka dapat berpartisipasi. Yang 72 lainnya pasien diacak dan diperlakukan sesuai dengan prinsip niat untuk mengobati. Kami menemukan korelasi positif antara dosis tingkat enoxaparin dan aFXa ≤ 60 mg. Beberapa variabilitas dalam tingkat anti-faktor Xa adalah dalam kelompok dosis yang sama, menyarankan dispersi lebar sekitar mean. Dalam studi et al Mayr. [11], pasien ICU menerima enoxaparin 40 mg. konsentrasi aFXa selanjutnya berada di bawah tingkat terapi di 27% dari pasien dalam 4 jam, 58% dalam 12 jam dan 88% dalam 24 jam. Hasil ini mencerminkan hasil dalam penelitian kami, di mana, bagi pasien yang menerima 40 enoxaparin mg, tingkat subterapeutik terjadi pada 28% dalam 4 jam, 67% pada 12 jam dan 83% dalam 24 jam. Untuk dosis 60 enoxaparin mg, tingkat subterapeutik terjadi pada 5% pada 4 jam, 30% pada 12 jam dan 90% dalam 24 jam. Kami mengamati efek langit-langit di 60 mg, di atas yang memperkenalkan kemungkinan komplikasi perdarahan. uji klinis lebih lanjut diperlukan dengan 60 mg sehari, dengan titik akhir klinis.

Tidak ada perubahan yang signifikan dari baseline di aPTT, PT, tingkat, jumlah trombosit, dimer, dan fibrinogen, independen dari dosis enoxaparin. Hasil ini konsisten dengan studi lain yang ditemukan tidak ada perubahan dalam parameter hemostatik dengan penggunaan LMWH [10.11]. TAT berfungsi sebagai indikator generasi trombin dan mencerminkan aktivasi koagulasi. Sebagai Enoxaparin dimoderasi konversi prothrombin untuk trombin, TAT tingkat bisa diharapkan untuk

mengurangi dengan menggunakan enoxaparin [19,20]. Dalam penelitian kami, tren penurunan tingkat umum dipamerkan TAT dengan dosis tinggi enoxaparin diamati.

Mayr et al. [11] menunjukkan korelasi negatif yang signifikan antara tingkat aFXa dan disfungsi beberapa organ. Dilihat oleh skor APACHE II, pasien dalam penelitian ini semua tampaknya sedang bagi penderita yang parah. Temuan bahwa pasien yang menerima 70 mg memiliki skor yang lebih rendah SAP II tak terduga, seperti penelitian ini adalah acak, tapi perbandingan beberapa parameter selalu mengarah ke parameter tertentu mencapai signifikansi murni secara kebetulan.

pemantauan berkala tingkat aFXa direkomendasikan pada populasi khusus (misalnya, pasien hamil, anak-anak, pasien dengan cedera ginjal akut (AKI), atau pada mereka dengan berat badan ekstrim [21] aFXa 3 jam setelah enoxaparin miliki. korelasi negatif dengan BMI [ 10], karena aliran darah berkurang di jaringan lemak, sehingga penyerapan obat turun [11], dan dengan demikian tidak termasuk pasien obesitas dengan Standar enoxaparin. therapeuticdose pada pasien dengan berat menyebabkan AKI Tabel 2 parameter koagulasi lainnya di dasar parameter 40 mg Enoxaparin Enoxaparin 50 mg Enoxaparin Enoxaparin 60 mg 70 mg TAT p (mg / L) 8 (6-16) 10 (5-15) 13 (7-25) 11 (6-19) 0,5 aPTT (detik) 41 (36-49) 44 (36-47) 40 (37-46) 43 (39-49) 0,9 PT (%) 73 (43-81) 73 (56-82) 60 (54-88) 67 (52 -77) 1.0 Trombosit (× 109 / L) 211 (147-356) 220 (165-278) 201 (137-283) 299 (200-394) 0,4 AT (%) 77 (48-99) 72 (40 - 109) 72 (45-105) 82 (65-99) 0,9 Fibrinogen (ìmol / L) 15 (13-18) 16 (1akumulasi, sehingga tingkat yang lebih tinggi dari aFXa dan meningkatkan risiko komplikasi perdarahan seiring [21,22]. Banyak merekomendasikan menghindari penggunaan molekul atau menggunakan dosis yang lebih rendah dari agen ini dikombinasikan dengan pemantauan yang cermat tingkat obat dan efek antikoagulan [1,23]. Bersihan kreatinin median pada Tabel 1, adalah mudah untuk menyimpulkan bahwa pasien studi memiliki fungsi ginjal berkisar dari normal sampai sedang terganggu. Hal ini dilakukan untuk mencegah AKI mempengaruhi efek antikoagulan dosis yang berbeda enoxaparin.

Sebuah batasan yang jelas dari penelitian kami tidak dirancang untuk mendeteksi VTE. Para pasien memiliki paparan obat hanya 24 jam dan tidak dipertimbangkan untuk VTE menggunakan USG Doppler. Selain itu, perawat agak sulit untuk menilai ini dosis kecil enoxaparin, dan ini mungkin telah menyebabkan variabilitas dalam tingkat anti-faktor Xa dilihat dalam kelompok dosis yang sama. Namun, penelitian ini adalah tepat waktu dan relevan dengan isu-isu yang mempengaruhi perawatan intensif medis. Dimasukkannya 72 pasien cukup baik untuk sebuah proyek alam ini, dan penelitian ini didukung menjadi 80%. Di samping itu, penelitian kami meningkatkan hipotesis dosis tidak memadai, salah satu mekanisme yang mungkin untuk tingkat kegagalan lebih tinggi enoxaparin pada pasien ICU

Temuan kami tidak dapat diekstrapolasi berarti bahwa ICU pasien yang menerima 60 mg dilindungi lebih baik daripada mereka yang menerima dosis standar 40 mg, sebagai kegiatan aFXa hanya penggantian parameter. Kebanyakan penelitian menunjukkan bahwa meskipun aktivitas aFXa tidak bisa langsung dikaitkan dengan hasil klinis [7,20,24,25], konsentrasi lebih rendah sepertinya kurang efektif menghasilkan pencegahan VTE. Salah satu penelitian bahkan menunjukkan hubungan statistik yang signifikan antara tingkat dan hematoma aFXa luka dan darah, dengan analisis regresi menunjukkan bahwa tingkat aFXa adalah prediksi dari hasil [15]. Itu masih harus ditentukan apakah hasil yang diperoleh dengan enoxaparin dapat digeneralisasi untuk LMWHs lain.

Kesimpulan Penelitian kami menegaskan bahwa dosis standar 40 mg enoxaparin menyebabkan tingkat subterapeutik dari aFXa antara pasien sakit kritis. Dalam studi ini, 60 mg atau 1,5 kali dosis standar, mengakibatkan tingkat tertinggi puncak aFXa. Studi ini tampaknya menunjukkan dosis tidak cukup sebagai mekanisme yang mungkin bagi pasien yang lebih tinggi tingkat kegagalan enoxaparin ICU. percobaan lebih lanjut menggunakan 60 mg per hari, dengan titik akhir klinis diperlukan.

Pesan-pesan kunci dari studi ini tampaknya menunjukkan dosis tidak cukup sebagai suatu mekanisme mungkin untuk menilai pasien tinggi enoxaparin kegagalan ICU. 60 mg atau 1,5 kali dosis standar, mengakibatkan tingkat tertinggi puncak aFXa. Pengujian menggunakan lebih dari 60 mg per hari, dengan titik akhir klinis diperlukan.