técnicas de next generation sequencing y paneles de ... · en qué se basa la decisión de incluir...

Técnicas de Next Generation

Sequencing y Paneles de Screening

Preconcepcionales

Lic. Ignacio J. Chiesa

Indice:

1. Introducción

2. Screening de portador tradicional

3. Screening pre-concepcional (SPC)

4. Técnicas de Next Generation Sequencing

5. Paneles pre-concepcionales: ejemplos

6. Implementación Responsable - SPC

7. Aportes, limitaciones y desventajas

8. Secuenciación de exóma completo como SPC

1. Introducción

Más de 1300 enfermedades genéticas hereditarias son recesivas (autosómicas o ligadas al cromosoma X)

Estas enfermedades producen aprox. el 20% de muertes infantiles y el 10 % de hospitalizaciones pediátricas

1-2 en 100 parejas poseen riesgos de tener un hijo afectado con una enfermedad genética recesiva

1. Introducción Herencia autosómica recesiva (ambos padres portadores)

Herencia en desórdenes ligados al cromosoma X (madre portadora)

1. Introducción

• Estudia la presencia, en individuos asintomáticos, de mutaciones en genes asociados a diversas enfermedades

2. Screening de Portadores Tradicional

• Screening basado en la etnia o en historia familiar


Enfermedad Población

Fibrosis Quística Caucásicos

Fragilidad Cromosoma X Individuos seleccionados (con historia

familiar)

Beta – Talasemia Chipre – Cerdeña – Israel – Turquía

Tay-Sachs / Canavan/ Neuropatía autosómica hereditaria Tipo 3

Judío - Ashkenazi

Estudio Pre - Concepcional

Fibrosis Quística

NIH

National Institutes of Health

ACMG

American College of Medical Genetics

ACOG

American College of Obstetricians and

Gynaecologist

• Sin embargo, este screening no se ofrece en muchos países y generalmente está

restringido a familiares de pacientes con FQ y a portadores


En 1999:

• Después de 40 años de screening preconcepcional en la población Judío-Ashkenazi

(EEUU y Cánada) se redujo la incidencia de la enfermedad de Tay Sachs en un 90%

Screening pre-

concepcional

Consejo genético

Fuerte descenso en el número de casos de

enfermedades hereditarias recesivas

severas.


Screening Pre-Concepcional

Pan-Etnico

Nuevas tecnologías de Secuenciación

Masiva

Fuerte descenso de

Costos de secuenciación

de ADN

Sociedad Multirracial

3. Screening Pre-Concepcional

3. Screening Pre-Concepcional

Screening de Portadores Expandido

Secuenciación Masiva

Permite realizar estudios pre-

concepcionales

Analizando cientos de

mutaciones en genes, asociadas

a diversas enfermedades

Sin importar la etnia de los individuos


(Secuenciación por síntesis)


(Secuenciación por pH)

5. Paneles Pre-Concepcionales: Ejemplos

5. Paneles Pre-Concepcionales: Ejemplos

• En total se estudian más de 120 enfermedades genéticas recesivas

https://www.pathway.com/

https://www.pathway.com/

6. Implementación responsable - SPC

6.1. Qué enfermedades y variantes genéticas se deben incluir en los paneles

6.2. En qué se basa la decisión de incluir o excluir genes en el panel?

6.3. Cuáles son las actitudes y preferencias, públicas y profesionales hacia los

paneles de screening expandidos?

6.4. Cómo puede optimizarse la educación/ consejo genético pre y post estudio

para facilitar la toma de decisión de acuerdo al resultado del informe?

Aspectos a considerar:


6.1. Que enfermedades y variantes genéticas se deben incluir en los paneles?

• Tener una frecuencia de portador de 1 en 100 o mayor • Tener un fenotipo bien determinado • Poseer un efecto perjudicial en la calidad de vida • Causar discapacidad intelectual o física • Requerir cirugía o intervención médica • Desarrollarse a temprana edad

6.2. En que se basa la decisión de incluir o excluir genes en el panel?

• No deben incluir condiciones asociadas con enfermedades que se desarrollan en el adulto (ejemplo: genes BRCA 1 y 2.)


6.3. Cuáles son las actitudes y preferencias, públicas y profesionales hacia los paneles de screening prenatal expandidos?

Profesionales de la salud y sistemas de salud tradicional

• En general tienen una actitud positiva

• Sin embargo existen algunas barreras: impacto psicológico, falta de conocimiento, riesgo de estigmatización/ discriminación de ser un portador, condicionar la libertad de elección de una pareja y los costos

Actitud del público

• El interés más alto se observó en personas en edad reproductiva

• En algunas comunidades, el screening de portadores es una práctica muy bien aceptada (ej: Judío Ashkenazi)

Si un individuo es portador de una condición específica, se debe ofrecerle a su pareja realizarse el estudio y obtener el asesoramiento de un médico genetista

Si los dos individuos son portadores de una misma condición genética, deben recibir asesoramiento genético, y asesorarse en nuevas tecnologías de reproducción para disminuir el riesgo de tener hijos afectados


6.4. Cómo puede optimizarse la educación/ consejo genético pre y post estudio para facilitar la toma de decisión de acuerdo al resultado del informe?


Fertilización in vitro

Selección de embriones

Donación de espermatozoides u

óvulos

Adopción

Abstenerse de tener hijos

En caso de que sean portadores, orientar a los pacientes para evaluar opciones como:


• Al aumentar el número de desordenes estudiados, la probabilidad de identificar un portador aumenta

• No se estudian todas las mutaciones o alelos asociados a enfermedades

• Pueden producirse mutaciones de novo

8. Secuenciación de exóma como SPC

Objetivos de trabajo:

• Investigar la secuenciación de exóma completo, como test pre-concepcional

de una manera más amplia

• Desarrollar una estrategia de filtrado de datos, que pueda ser utilizada

tanto para parejas consanguíneas y no-consanguíneas

Consejo genético previo al estudio.

Secuenciación de exóma completo

Seleccionar posibles variantes

Aplicar filtros genéricos

Comparar las variantes obtenidas de los dos individuos

en genes superpuestos.

Confirmar si las variantes son patogénicas o no y discutir con

grupos multidisciplinarios

Consejo genético post-estudio.


Se trata de un análisis rentable y posible de informar en un corto plazo

Se pueden estudiar todos los genes asociados a enfermedades genéticas en lugar de algún panel acotado

Alelos recesivos muy raros (baja frecuencia), asociados a enfermedades, pueden ser muy importantes para parejas consanguíneas y generalmente no están incluidos en los paneles ofrecidos


Conclusiones del trabajo:

Preguntas?

Gracias!!

Lic. Ignacio J. Chiesa

[email protected]

mailto:[email protected]

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