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UNIVERSITED’ORAN

FACULTE DES SCIENCES

DEPARTEMENT DE CHIMIE

LABORATOIRE DE SYNTHESE ORGANIQUE APPLIQUEE

MEMOIRE

Présenté par

Rim AMARA

Pour l’obtention du diplôme de Magister en Chimie

Ecole Doctorale : Chimie Moléculaire et Biomoléculaire

SYNTHESE ET CARACTERISATION DE QUELQUES

DERIVES DU TETRAZOLE À PARTIR DE

L’AZOTURE DE SODIUM ET DES BENZO[β] PYRANS

NITRILES

Soutenu le 18-09- 2012 devant la commission d’examen:

Mr

M

Miloud Mohamed MAZARI Professeur. Université d'Oran Président

me

M

Salima SAIDI-BESBES Professeur. Université d’Oran Examinatrice

r

M

Taher BENAISSA MCA. Université de Saida Examinateur

me Fatima-Zohra ZRADNI MCA. Université USTO-MB Encadreur

Avant-Propos

Ce travail a été réalisé au laboratoire de Chimie de l’université des Sciences et de la Technologie d’Oran « Mohamed Boudiaf » –USTOMB.

Je tiens tout d’abord, à remercier infiniment Madame Dr F.Z.Zradni, mon encadreur, pour ses encouragements et ses conseils tout au long de mon travail de Magister. Merci Madame !

Monsieur le Professeur M.M.Mazari, m’a fait l’honneur de présider mon jury de soutenance de Magister. Je l’en remercie vivement.

Madame le Professeur S.Salima et Monsieur Dr. T. Benaissa, des Universités d’Oran et de Saida respectivement pour avoir accepté d’examiner et de juger ce travail en qualité d’examinateurs, qu’ils trouvent ici l’expression de ma profonde gratitude.

J’adresse également, mes sincères remerciements et mon profond respect à Madame le professeur A.Derdour, Rectrice de l’USTOMB et Ex-directrice du laboratoire de synthèse organique appliquée pour m’avoir accepté à l’école Doctorale.

Enfin, merci aux chercheurs et aux technicien(ne)s des deux laboratoires (USTOMB et Es-sénia) qui m’ont aidé et soutenu pour réaliser ce travail.

Dédicace

Je dédie ce travail à :

Mes frères et mes sœurs et surtout mon ange Zaki

Mes Cousins et mes Cousines

Toute ma famille,

A Tous mes amis

A Tous Ceux qui me sont chers,

Et m’ont toujours soutenu,

Et enfin, mille mots ne seraient suffisants pour exprimer ma gratitude envers mes chers Parents qui m’ont soutenu tout au long de ma vie, pour leur aide, leur joie de vivre et leur Amour …………mille Merci Papa et Mama.

Sommaire

Abréviations

Introduction Générale 1

ChapitreI : Généralités sur les Micro-ondes et Rappels bibliographies sur les

Chromènes 3

Introduction 4

I-1-Généralités sur les Micro-ondes 4

I-1-1-Nature et domaine des micro-ondes 4

• Nature des micro-ondes 4

• Domaine des micro-ondes 5

I-1-2-Utilisation des micro-ondes en synthèse organique 5 I-1-3-Exemples de réactions effectuées avec un solvant 6

I-1-4-Exemples de réactions réalisées sans solvant 6

I- 1-5-Avec support solide 7

I-2-Généralités sur les Chromènes 8

I-2-1-Structure et propriétés 8

I-2-2-Relation structure-propriétés 9

I-2-3 Synthèse des Systèmes Chromèniques 10

I-2-4-Synthèse des oléfines 11

I-2-5-Quelques synthèses récentes des chromènes : 11

I-2-5-1-Préparation de biscoumarin et dihydropyrano [c] chromène

en présence de TBAB 11

I-2-5-2-Préparation de Chromène à partir du cyclohexane-1,2-dione 12

I-2-5-3-Préparation de Chromène en présence de Palladium 13

I-2-5-4-Préparation de Chromène en une seule étape « One pot » 13

I-2-5-5-Préparation de Chromène sous irradiation Micro-ondes 14

I-2-5-6-Préparation de Chromène sans solvant 15

I-2-5-7-Synthèse des chromènes à partir des aldéhydes salicyliques 15

I-2-5-8-Synthèse des flav-3-ène (2-phenyl-2H-Chromène) 15

I-2-5-9-Synthèse des chromènes par ultrasons 16

I-3-Conclusion 16

Chapitre 2: Etude bibliographique sur les Tétrazoles 18

II-1-Introduction 19

II-2-Propriétés chimiques et physiques des tétrazoles 19

II-2-1-Aromaticité 19

II-2-2-Acidité 19 II-2-3-Solubilité 20

II-2-4- Réactivité des Tétrazoles 20

II-3- Application des tétrazoles 21

II-3-1- Propriétés pharmaceutiques 21 II-3-2- L'activité cardiovasculaire 22

II-4 Synthèse des Tétrazoles 23

II-4-1- Synthèse des tétrazoles à partir des nitriles et des azides 23

Cycloaddition Neutre Mécanisme anionique Participation du proton

II-4-2-- Synthèse des tétrazoles en présence d'acide de Lewis 25

II-4-3- Méthode de Sharpless: approche de la «

II-5- Quelques Synthèses récentes des tétrazoles 26

click chemistry » 25

II-5-1- Synthèse des tétrazoles sans solvant 26

II-5-2- Synthèse des tétrazoles en présence de MWO4 comme Catalyseur 27

II-5-3- Synthèse des tétrazoles à température ambiante 27

II-5-4- Synthèse en « One pot » de tétrazole sans catalyseur 27

II-5-5- Synthèse des tétrazoles sous irradiation aux Micro-ondes 28

II-5-6- Synthèse de tétrazoles dissubstitués 28

II-5-7- Synthèse des tétrazoles en présence de zéolite 29 II-6-Conclusion 29 Chapitre 3 : Partie Expérimentale : Synthèse des Tétrazoles à partir

des Chromènes 31

Généralité 32

Appareillage et techniques d’analyses 32

III-1- Synthèse des oléfines 33

III -2-

a) Synthèse de 2-amino-4-phenyl-4H-chromène-3-carbonitrile 35

Synthèse des chromènes carbonitrilés 34

b) Synthèse de 2-amino-4-p-tolyl-4H-chromène-3-carbonitrile 36

c) Synthèse de 2-amino-4-(4-methoxyphenyl)-4H-chromène-3-carbonitrile 37

d) Synthèse de 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-4H-chromène-3-carbonitrile 38

III -3-

a) Synthèse de 2-amino-6-hydroxy-4-phenyl-4H-chromène-3-carbonitrile 40

Synthèse des hydroxy-chromènes carbonitrilés 40

b) Synthèse de 2-amino-6-hydroxy-4-p-tolyl-4H-chromène-3-carbonitrile 41

c) Synthèse de 2-amino-4(4-methoxyphenyl)-6-hydroxy-4H-chromène-3-carbonitrile 43 d) Synthèse de 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-6-hydroxy-4H-chromène-3-carbonitrile 44 III -4-

a)Synthèse de 4-phenyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-2-amine 46

Synthèse des tétrazoles 45

b) Synthèse de de 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4-p-tolyl-4H-chromen-2-amine 47

c) Synthèse de de 4-(4-methoxyphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H- 48

chromen-2-amine

d) Synthèse de de 4-(4-chlorophenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H- 49 chromen-2-amine

e) Synthèse de 2-amino-4-phenyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-6-ol 50

f) Synthèse de 2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4-p-tolyl-4H-chromen-6-ol 50

g) Synthèse de 2-amino 4-(4-methoxyphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H- 52

chromen-6- ol

h) Synthèse de 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H- 53

chromen-6-ol

III -4-3- Synthèse des tétrazoles par voie classique 54

III -5- Interprétation des résultats 54

Conclusion générale 56

Références bibliographiques

Annexes

58

Liste des abréviations Hz, MHz Hertz, mégahertz

Mmol Millimole

Cat. Catalyseur

Eq Equivalent

M.O Micro-onde

Tf Point de fusion

Rdt Rendement

Rf

TA Température ambiante

Rapport frontal

δ Déplacement chimique

(A-taphos)2PdCl2

R

Bis(di-tert- butyl(4-dimethylaminophenyl) phosphine)dichloropalladium(II)

2B(OH)2

C

Acide diarylboronique

s

DME Dimethyl ether

F Fluorure de Césium

[Bmim]BF4

Me

1-Butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate

3

THF Tétrahydrofuran

SiCl Chlorure de Trimethylsilyl

LiAlH4

TBAB Bromure de tétrabutylammonium

Aluminohydrure de lithium

NH4BF4

Pd(pph

Fluoroborate d'ammonium

3

Fe(HSO

) Triphenylphosphine de palladium

4)3

DBU

Hydrogenosulfate de fer

Diazabicycloundécène

K2CO3 Carbonate de potassium

NaOAc Acétate de sodium

Et3N Triéthylamine

NaBH4 Borohydrure de Sodium

IPA Isopropyl amine

CsOH Hydroxide de Césium

NH4N3

BF

Azoture d’ammonium

3

NaN

Trifluorure de bore

3

TBAF Florure de tetra-butylammonium

Azoture de sodium

TMSN3 Azoture de Trimethylsilyl

IL Liquide ionique

DIAD Diisopropyl azodicarboxylate

))))))

MWO

Ultrasons

4 Complexe métallique du tétraoxyde de Tungstène

1

Introduction Générale

La recherche de réactions chimiques à la fois modulables et efficaces, a longtemps fait

partie des priorités de la communauté scientifique. Fort de cette idée, Sharpless et ses

collaborateurs, introduisent en 2001 le concept de la « click chemistry »

Selon cette première définition, la « click chemistry » englobe toutes les réactions répondant

à une série de critères précis.

ayant pour objectif de

développer une large gamme de blocs sélectifs, modulables et facilement assemblables pour

un vaste champ d’applications [1].

Figure 1: Critères définissant une réaction de « Click Chemistry

Les réactions remplissant ces critères ont généralement une forte enthalpie de réaction (> 20

kcal mol

»

-1

Ainsi, selon Sharpless plusieurs classes de transformations chimiques peuvent être considéré

comme réactions de click chemistry : Des cycloadditions d’espèces insaturées (1,3-dipolaire,

Diels-Alder,…….), certaines substitutions nucléophiles (ouverture d’hétérocycles

électrophiles) ou additions sur liaison C-C (époxydation, dihydroxylation, aziridination,

additions de Mickael,…[1].

), afin de conduire rapidement à un produit unique.

La cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen [2] est une réaction entre un dipolarophile

(alcène, alcyne, carbonyle, nitrile) et un dipôle (Azide, diazoalcane,…..) conduisant ainsi à la

formation d’un hétérocycle à cinq chainons.

2

Après son identification comme étant une réaction de type « click chemistry » en 2001[1], la

cycloaddition 1,3-dipolaire thermique activée est utilisée en 2002 par Sharpless et al. pour

synthétiser des motifs tétrazoliques, à partir de fonction azoture et nitrile (figure2) [3,4].

Figure 2: Formation d’un composé tétrazole par cycloaddition 1,3-dipolaire azoture/nitrile.

Pour notre part, nous nous sommes intéressés à ce type de réaction pour préparation

d’hétérocycles à cinq chainons : Les tétrazoles, qui sont des molécules à visés thérapeutiques

avérées [5], et ce, à partir de bicycles hétérocycliques, que sont les Chromènes.

Ces derniers seront préparés préalablement à partir d’oléfines trisubstituées, du phénol

et du para-hydroxyphénol, en utilisant deux (02) catalyseurs : le Bromure de

tétrabutylammonium (TBAB) et le Tétrafluoroborate d’Ammonium (NH4BF4

Nos travaux ainsi que les résultats obtenus sont regroupés dans ce manuscrit de la

manière suivante :

) et deux (02)

modes d’activation : Chauffage classique et irradiation aux micro-ondes, pour pouvoir

comparer l’efficacité de chaque méthode.

Un premier chapitre, dans lequel on y trouve des généralités sur les micro-ondes et

leur application en synthèse organique et une étude bibliographique sur les chromènes.

Le second chapitre sera consacré à une synthèse bibliographique d’un certain nombre

de dérivés tétrazoliques.

Le troisième chapitre concernera la partie importante de notre travail, à savoir : La

préparation et la caractérisation des produits de départ (les chromènes) pour la synthèse des

tétrazoles.

Ces derniers seront caractérisés par les méthodes physico-chimiques usuelles (Tf,

CCM, IR, RMN,…….)

Et en fin, une conclusion générale qui viendra clore ce mémoire et des références

bibliographiques.

3

Chapitre 1 :

Généralités sur les Micro-ondes et Rappels bibliographiques sur les

Chromènes

4

Introduction :

C’est au cours des années 1975 que les fours micro-ondes domestiques sont apparus

dans les laboratoires [6]. Utilisés initialement pour sécher la verrerie ou réaliser des réactions

de minéralisation, ce n’est que depuis le milieu des années 1980 [7] que le four à micro-ondes

s’est révélé être un bon équipement pour réaliser des synthèses organiques, remplaçant le

célèbre « reflux ».

Le domaine d’application du chauffage micro-onde en chimie est à l’heure actuelle

très vaste : synthèse organique, synthèse organométallique, synthèse inorganique, synthèse de

composés de coordination,……..etc [8-9].

Actuellement, l’application du chauffage micro-ondes dans les synthèses chimiques

s’oriente vers deux voies de recherches : La première est la réalisation des réactions

chimiques difficiles ou impossibles avec d’autres méthodes permettant d’accéder à des

niveaux thermiques et/ou des temps de réaction réduits. La seconde voie est la mise en

évidence d’une activation spécifique par les micro-ondes [9].

I-1-Généralités sur les Micro-ondes

I-1-1-Nature et domaine des micro-ondes

• Nature des micro-ondes

Les micro-ondes sont des ondes électromagnétiques qui résultent de la superposition

d’un champ électrique E etd’un champ magnétique H perpendiculaire,E et H variant de façon

sinusoïdale dans le temps (figure 3).

Figure 3

L’onde se propage dans une direction perpendiculaire au plan contenant les champs

qui la composent (E et H).Dans le vide par exemple,cette propagation s’effectue à la vitesse

de la lumière (C =2,99 108m.s-1

).

5

• Domaine des micro-ondes

Comme on peut le voir sur le spectre électromagnétique (figure 4),les micro-ondes

sont situées entre l’ Infrarouge et les bandes Radio ; c’est-à-dire à des longueurs d’ondes

Variant de 1 cm et 1m.

Figure 4: Longueur d’onde en m [10]

I-1-2-Utilisation des micro-ondes en synthèse organique :

Les micro-ondes sont utilisées en synthèse organique selon différentes approches

expérimentales pour la mise au point de réactions. Celles-ci peuvent être classées de la

manière suivante :

Réactions effectuées dans un solvant (polaire le plus souvent)

En présence d’un catalyseur organique (acide ou base,de Bronsted ou de

Lewis)

En présence d’un catalyseur inorganique (silice,alumine,argiles,…)

Réactions réalisées sans solvant (dites en « milieu sec »

En absence de catalyseur

)

En présence d’un catalyseur organique (acide ou base,de Bronsted ou de

Lewis)

En présence d’un catalyseur inorganique (silice,alumine,argiles,…)

En présence d’un agent de transfert de phases.

Afin d’illustrer cette classification de réactions réalisées sous irradiations micro-ondes,

nous avons sélectionné dans la littérature quelques exemples de réactions récentes réalisées

soit avec un solvant, soit sans solvant.

6

I-1-3-Exemples de réactions effectuées avec un solvant

Synthèse de 2-aryl / hétéroaryl imidazo[4,5-b] Pyridine-3-substitué

Les micro-ondes ont été utilisées par Ayyiliath M. Sajith et Muralidharan [11] pour la

préparation des 2-aryl/heteroaryl imidazo[4,5-b] Pyridine-3-substitué. Ces composés ont

été obtenus en une seule étape en se basant sur la réaction de couplage de Suzuki entre

l’acide aryl/heteroaryl boronique et les dérivés de 2-iodo-3H- imidazo[4,5-b] pyridine -3-

substitué , dans un mélange de solvants DME/MeOH (4:1) à 150W et 110°C pendant 30

min en présence d’un catalyseur au Palladium.

D’excellents rendements ont été obtenus (schéma 1).

N N

N

I

R1

(A-taphos)2PdCl2

R2B(OH)2 4CsF,DME/MeOH (4:1) N N

N

R2

R1

R1= Cyclohexyl,CyclopentylR2= Aryl/Heteroaryl

M.O,110°C,150W,30min

85-96 %

Schéma 1: Synthèse de 2-aryl/hétéroaryl imidazo[4,5-b]Pyridine-3-substitué

I-1-4-Exemples de réactions réalisées sans solvant

Synthèse d’acide diarylglycolique:

Neetu Singh et co. [12] ont rapporté l’exemple de la synthèse de l’acide α,α-

diarylglycolique sous irradiation microondes, à partir des aldéhydes aromatiques en présence

du liquide ionique ([Bmim] BF4

La réaction s'est effectuée de manière efficace avec des rendements élevés au bout de 20-

25minutes et en absence de solvant. Par contre, il a fallu 3-4 h en chauffage classique pour

donner des rendements comparables (schéma 2).

).

7

Schéma 2:Synthèse d’acide diarylglycolique

Synthèse de 1,2,4-triazole : [13]

Les 1,2,4-triazoles ont été préparés par réaction de cyclisation des dérivés d’amide N-

acylé et d’hydrazine chlorée. Une étude comparative des deux modes de chauffages(classique

et irradiation micro-onde) a été réalisée (Schéma 3).

R1

O

NH

O

R2

HN

NH2.HCl+pyridine

N

NN

R2

R1

Reflux : t = 240 min, Rdt = 45-76 %, T = 300 °C.M.O : t = 1 min, Rdt = 68-85 %, 300 W.

Schéma 3: Synthèse de 1,2,4-triazole

I- 1-5-Avec support solide : Synthèse des indoles polyfonctionnels

Z.- G. Zhang et ses collaborateurs [14]ont réussi à synthétiser des indoles

polyfonctionnels en utilisant des réactifs organozincique fonctionnalisés qui réagissent avec

des sels d'aryldiazonium sous irradiations micro ondes (schéma 4).

8

Schéma 4:Synthèse des indoles polyfonctionnels

I-2-Généralités sur les Chromènes :

I-2-1-Structure et propriétés:

Chromène est le nom usuel apparu dès 1904 du « 1-benzopyrane »

O1

34

5

6

2

78

[15]

2H-1-benzopyrane

Les chromènes sont initialement connus pour leurs propriétés biologiques,spasmolytique,

diurétique, anti-coagulant, anti-cancer et anti- anaphylactique[16], ils ont aussi des intérêts

considérables comme colorants,cosmétique, agrochimique potentiel et comme étant les

principaux constituants de nombreux produits naturels [17].

Ils sont tous disubstitués en position2.Quelques exemples [18] sont montrés ici :

OMe

Me

Meo

O

O

MeOMe

MeOMe

OMe

Lapachénole Evodione

9

O

C6H5

O OH

Me

Me

O

Me

OHMe

Me Me

Lonchocarpin D, L-Cannabichromène

Les chromènes ont aussi un intérêt pharmacologique (analgésique ou euphorisant).

Autre particularité de ces Chromènes, étant leur caractère photochromique évoqué par Becher

en 1966 [19-22].

L’absorption photonique UV conduit à l’état excité singulet de lamolécule entrainant la

rupture de la liaison CSP3-O du motif pyranique donnant une forme colorée de type « ortho

quinolide » par un réarrangement éléctrocyclique [4+2]. En effet l’addition d’un réducteur

(LiALH4) à une solution irradié (figure-5), Conduit à la formation d’un phénol.

Forme fermée Forme ouverte

Figure 5: équilibre photochromique des chromènes et réduction de la forme ouverte.

I-2-2-Relation structure-propriétés :

Lalittérature sur les chromènes à caractère photochromique est essentiellement basée

sur les brevets.

En effet l’intérêt des industriels pour ces molécules est à l’origine de la multiplication des

travaux depuis le début des années 1990 (commercialisation des verres organiques

ophtalmiques). Des indications peuvent être dégagées sur la relation structure-propriétés.

10

Une extension de la conjugaison du motif de base chromènique par des groupes aryles en

position 2 s’accompagne d’une amélioration des propriétés photochromiques de ces

molécules [21, 23, 24].

I-2-3 Synthèse des Systèmes Chromèniques

Les chromènes sont généralement obtenus par condensation d’oléfines substituées sur

des cycles à six chainons saturés ou insaturés.

Pour les Chromènes carbonitrilés que nous avons synthétisés, nous avons utilisés, des oléfines

trisubstituées [25], le phénol et le para-hydroxyphénol, selon le schéma réactionnel suivant :

Schéma 5 : Préparation des Chromènes

Cette réaction se fait selon le mécanisme ci-dessous :

11

I-2-4-Synthèse des oléfines

Les oléfines que nous avons utilisées, sont obtenues par réaction de Knovoenagelà

partir de méthylènes actifs et de composés carbonylés [26] diversement substitués.

Ces alcènes jouent également le rôle d’intermédiaires réactionnels dans de nombreuses

synthèses [27] :Cycloadditions,condensations,…etc.Récemment,cette réaction a été étudiée à

deux reprises,en milieu liquide ionique et plus particulièrement sous irradiation micro-ondes

[28].

Mécanisme global de la condensation de knoevenagel

CHO

X

+C.opératoires

-H2OCN

CN

XCN

CN CH

OH

HC CN

CN

X

Schéma 6: Synthèse d’oléfines diversement substituées

I-2-5-Quelques synthèses récentes des chromènes :

I-2-5-1-Préparation de biscoumarin et dihydropyrano [c] chromène en présence deTBAB :

Une procédure simple, efficace et respectueuse de l'environnement a été développée en

utilisant le bromure de tétrabutylammonium (TBAB) comme catalyseur, pour la synthèse de

quelques dérivés des biscoumarin et dihydropyrano [c] chromènes dans l’eau [29].

(Schéma7-8).

12

Cette réaction offre plusieurs avantages, à savoir :

1) Conditions opératoires plus douces

2) Temps de réaction courts

3) Excellent Rendement (Les rendements et les temps de réactions varient selon la nature du Radical R).

4) Respect de l’environnement (utilisation de l’eau comme solvant)

R CHO

O

2

O

OH

TBAB (10 mol%)O O

OH

O

R

O

OH

25-40 min/ H2O

82-95 %

Schéma 7: Synthèse de Bis-coumarine.

R CHO

CN

CN

+ +O

OH

O

TBAB (10 mol%)

O O

O

NH2

CN

R

84-93 %

45- 60 min / H2O

Schéma 8: Synthèse de 3,4-dihydropyrano[c]chromène.

I-2-5-2-Préparation de Chromène à partir du cyclohexane-1,2-dione :

Les 2-amino-8-oxo-4H-chromène-3-carbonitriles3 ont été synthétisés pour la première

fois à partir de l'addition tandem de Michael [30].Il s’agit d’une réaction de cyclisation entre

le cyclohexane -1,2- dione1et des benzylidenemalononitriles2.

C’est une synthèse énantiosélective, où l’on obtient des valeurs des excès énantiomériques

(e.e) modérés allant jusqu'à 63 % (e.e) en utilisant un catalyseur qui dérive dela thiourée

(schéma 9).

13

O

OR

CN

CN

catalyseurO

O

R

NH2

CN

20-72 h / TA

29-79 %

1 23

Schéma 9: Synthèse de 2-amino -8- oxo-tétrahydro-4H- chromène -3- carbonitrile.

I-2-5-3-Préparation de Chromène en présence de Palladium :

Les chromène -2,5 diones7ont été efficacement synthétisés avec une excellente

sélectivité, via une cycloaddition de type [3+2+1] entre les 1,3- cyclohexanediones 4 , les

alcynes terminaux 5 et le monoxyde de carbone (CO) 6 catalysée par le Pd(PPh3)4

R

O

O

R' CO cat.Pd(PPh3)4 (5 mol %)

OO

R'O

R

solvant, 100 °C, 15h

4 5 67

10-82 %

[31]

(Schéma 10).

Schéma 10 : Synthèse des chromène -2,5 diones

I-2-5-4-Préparation de Chromène en une seule étape « One pot » :

C’est la Condensation de plusieurs composés (réactifs) à la fois et en une seule étape,

avec de meilleurs résultats, en présence de :

a) Fe(HSO4

xy

CHO

R

Fe(HSO4)3

CH3CN,ref lux / 2-7h O

R

O

Rx,y = H ou OH 55-84 %

) :

Schéma 11 : Synthèse de 1,3-(3H)-benzo(f)chromène disubstitué [32]

14

b) DBU :

R H

O

R1

CNDBU

ref lux/ eau

O O

OH

O O

OH

O

OR1

R

O

NH2

O

O

NH2

CN

R

O

5-20 min

81-94 %

R1 = CN,COOEt

Schéma 12 : Synthèse de 3,4-dihydropyrano [3,2-c]chromène et dihydropyran [4,3b]pyrane [33]

I-2-5-5-Préparation de Chromène sous irradiation Micro-ondes :

La technologie des micro-ondes a été appliquée pour la synthèse de différents types de

composés hétérocycliques avec de meilleurs rendements et des temps réduits.

a) Synthèse de 2-amino-4H-chromène en milieu aqueux [34] (Schéma 13).

R-CHO

HO OH

M.O/ 2-3.5 min

O

CN

NH2HO

HR

CH2(CN)2

88-92 %

95-105 °Cmilieu aqueux.K2CO3

Schéma 13

b) Synthèse de 2-amino-4H-benzo[e]chromène en milieu aqueux [34](Schéma 14).

R-CHOMO / 2-3.5 min

milieu aqueux.K2CO3CH2(CN)2

OHO

CNNH2

RH

87-93 %

95-105 °C

Schéma 14

15

I-2-5-6-Préparation de Chromène sans solvant :[35]

La réaction de condensation de trois composés (One pot) pour l’obtention des dérivés

du chromène peut également se faire sans solvant, c’est le cas de la synthèse des 2-amino-4H-

chromène (Schéma15).

CHO

OH

X

CN

R1R2CHNO2 NaOAc/KFO

NO2R1R2

X

NH2

sans solvant

60 °C/ 1-3h

39-93 %

Schéma15 : Synthèse des 2-amino-4H-chromène

I-2-5-7-Synthèse des chromènes à partir des aldéhydes salicyliques :

Lele wen et co [36] ont développé une synthèse efficace des 4-hydroxy-2-

(trifluoromethyl) - 4 H- Chromene, à partir des aldéhydes salicyliques et des méthyle (Z)-2-

bromo-4,4,4-trifluoro-2- butenoate. En utilisant Et3

CHO

OH

R1

R2

R3

Br

COOMeH

F3C

DMSO48-72h/TA

ET3N

O

COOMe

CF3

R2

R3

R1 OH

83-98 %

N dans DMSO (Schéma 16).

Schéma16 : Synthèse des 4-hydroxy-2-(trifluoromethyl) - 4H- Chromene

I-2-5-8-Synthèse des flav-3-ène (2-phenyl-2H-Chromène) :

Il s’agit d’une stratégie de cyclisation réductrice du 1- (2 hydroxy phenyl)-3-phenyl

prop-2-en-1-one-substitué en flav-3-ène. C’est une réaction rapportée par Clark-Lewis et

Jemison [37], utilisant du NaBH4 comme catalyseur dans l’isopropylamine (Schéma 17).

16

Schéma17 :Synthèse des flav-3-ène (2-phenyl-2H-Chromène)

I-2-5-9-Synthèse des chromènes par ultrasons: [38]

La condensation de trois-composés en une seule étape, s’est faite entre l’aldéhyde, le

malononitrile et le résorcinolsousactivationultrasonique. La réaction a été catalysée par la

glycine dans un milieu aqueux. Ceci a permis l’obtention des 2-amino-4H-Chromenes

correspondant dans des temps très courts et avec de très bons rendements (Schéma 18).

Schéma18 : Synthèse de chromènes par ultrasons

I-3-Conclusion

D’après les quelques exemples cités, on remarque que la technologie micro-ondes est

de plus en plus présente en chimie organique, que ce soit dans des réactions réalisées avec ou

sans solvant (polaire ou non). Les intérêts sont multiples :

Amélioration des rendements de réaction

Gain de temps.

Réduction de la production des produits secondaires…

17

Il convient aussi de signaler, que de nombreuses revues ont été réalisées dans le même

contexte, deux d’entre-elles ont particulièrement retenu notre attention :

La synthèse organique sans solvant,utilisant des réactifs supportés et des micro-ondes,

par Varma [39].

Une tentative de rationalisation des effets micro-ondes en synthèse organique, en

tenant compte du solvant de réaction et des mécanismes réactionnels, par Loupy [40].

.

18

Chapitre 2 : Etude bibliographique sur les

Tétrazoles

19

II-1-Introduction :

Les tétrazoles sont une classe d'hétérocycles avec une large gamme d'applications qui

attirent actuellement une attentionconsidérable [41,42].La littérature sur les tétrazoles esten

pleine expansion [43-45].Ce groupe fonctionnel a un rôle dans la chimie de coordination

entant queligand[46,47],ainsi que dans divers applications en sciences des matériaux, telle que

la photographie, les explosifs…….[48].D'importants travaux ont également été menés dans le

domaine de la chimie médicinale, où les tétrazoles sont fréquemment utilisés comme

substituts des acides carboxyliquesmétaboliquement stable[49-51].

Moins apprécié, mais au potentiel énorme, les réactions de réarrangement de Huisgen, sont

considérés comme l’une des transformations les plus fréquentes qui conduisent aux

intermédiaires tétrazoliques polyvalents [52,53].

La raison principale de la rareté des applications pratiques de ces réactions complexes à base

de tétrazole, est l’absence des voies d’accès pour la synthèse clé des intermédiaires

tétrazoliques substitués en position 5.

II-2-Propriétés chimiques et physiques des tétrazoles

II-2-1-Aromaticité

Le noyau tétrazole est un système de type 6π-azapyrrole [41,54].La réactivité des

tétrazoles substitués sur le carbone-5, leur permet d'être classer parmi les composés

aromatiques [41]. Dans le noyau tétrazole, deux des six électrons π -requis par la règle de

Hückel sont fournies par la paire d’électrons libre d'unazote tandis que lesélectrons π restant,

sont fournis par les quatre autres atomes du noyau.

II-2-2-Acidité Les tétrazoles substitués en position 5 affichent une acidité comparable à celle des

acides carboxyliques correspondants[41,55]. La différence entre l'anneau tétrazole et le

groupement acide carboxylique c’est la tautomérie annulaire du tétrazole. Les Substituants en

C-5 ont des effetssemblables que ceux des acides carboxyliques, alors qu'en général, les 5-

aryltetrazoles sont des acidesplus forts.

L'augmentation de l'acidité est attribuée à une stabilisation par résonance accrue dans les

anions5-phényltétrazole par rapport au benzoate [41]. Les anions tetrazolates sont générés

20

facilement avec des hydroxydes métalliques et sont stables dans des solutions alcooliques et

aqueuses à chaud (Schéma19)[41,56].

Schéma19: Exemple d'un sel de métal tetrazolate

II-2-3-Solubilité Les tétrazoles substitués en position 5 sont généralement solubles dans les solvants

organiques polaires tels que l'acétate d’Ethyl et le DMSO, mais dans des conditions basiques,

ils peuvent aisément être extraits dans la phase aqueuse sous forme de sel, comme les acides

carboxyliques.

II-2-4- Réactivité des Tétrazoles Les tétrazoles sont très réactifs du fait de la présence des doublets libres non-liants des

différents azotes du noyau.

La disponibilité de ces électrons π, leur permet d'être attaqués par divers réactifs

électrophiles [41,57]. Outre la variété des substituants alkyles, de nombreux autres

groupements peuvent être introduits : Acyle, silyle, phosphoryle, sulfonyle, aryle, vinyle,

…..etc [57].

N NN

HNR

N NNH

NR OH

N NN

NR

NN

N

NR

R'X

NN

N

NRR'

R'

NN

N

NR

NN

N

NR

R'

R'

R''R''

Schéma20 : Réaction avec les électrophiles

Cl

N

NN

NH

CsOH.H2OMeOH

Cl

N

NN

N

Cs

21

II-3- Application des tétrazoles

Les tétrazoles ontune fonctionnalité de plus en plus croissante avec de vastes

applications [5].

Ils sont utilisésen chimie de coordination [56,58] et en sciences des matériaux dans

différentesapplications, y compris la photographie [41,59],les explosifs [48], dans des

systèmes d’informations[60] et en agrochimie[61].De plus, d’énormes travaux ont été réalisés

dans le domaine de la chimie médicinale[41,52].

II-3-1- Propriétés pharmaceutiques Le Tétrazole non substitué « nu » ne présente pas d'activité pharmacologique, mais

bon nombre de ses dérivés possèdent des activités biologiques intéressantes, et ils sont

fréquemment utilisés comme substituts des acides carboxyliquesmétaboliquement

stables.Bien que les tétrazoles offrent généralement unprofilpharmacocinétiquefavorable

[41,62- 65]. Comme leurs analogues (les acides carboxyliques), les tétrazoles présentent une

structure plane.

Cependant,Hansch a montré que les anions tétrazoles sont presque 10 fois plus lipophiles que

les Carboxylates correspondants [66], c’est un facteur important permettant à la molécule de

traverser les membranes cellulaires.

En outre,dans la conception des médicaments, l’avantage qu’il ya avec les tétrazoles

contrairement aux acides carboxyliques, est qu’ils sont résistants à de nombreuses voies de

dégradation métabolique biologiques [67].Les dérivés du tétrazole, ont été étudiés dans divers

domaines tels que : Les agents anti-arythmiques [68],anti-diabétiques [65, 69],anti-

cholestérol[41], antifongiques[70], anti-allergie [62,71,72], Les maladies neurodégénératives

[41, 62,73] entre autres[51]. Quelques exemples sont donnés dans les figures (6-9).

N N

NN

R1 R2n

n= 0,1,2,3,4R1= p -MeO-, p -Me-, p -F-R2= p -Cl-, -O-Me-

Figure 6 : Agents anti-arrythmiques

22

N

N

N

NHN

CH3 O CH3

N

N

NHNO

Et

Figure 7 : Agoniste MuscariniqueFigure 8 : Anti-allergie

Figure 9 : Dérivés du tétrazole ayant une activité dans le Système Nerveux Central (SNC)

II-3-2- L'activité cardiovasculaire

Les 5-(4'-méthyl-1,1'-biphényl-2-yl)-tétrazolesétant une classe de composés très

utilisés et très connus sous le nom de: Dérivés de Sartans.

L'angiotensineII (AII) est l'octapeptide responsable des effets périphériques du système

rénine-angiotensine [74, 75-78]incluant la régulation de la pression sanguine et le

volumehoméostasique. Lorsartan a été le premier antagoniste des récepteurs de l'angiotensine

non peptidique mit sur le marché[73 ,75 ,79 ,80] suivi par le valsartan (figure 10).

N

N

N

NHN

NHO

Cl

N

OH

ON

NHN

N

O

LosartanValsartan

(MSD) (Novartis)

Figure 10 : Les Sartans

23

II-4 Synthèse des Tétrazoles

Les tétrazoles substitués en position 5, sont généralement obtenus par l'addition de

l'ion azoture à des nitriles organiques et de nombreuses méthodes sont rapportés dans la

littérature [41,51,81-83]. Néanmoins, chacun de ces protocoles souffre de quelques

inconvénients: l'utilisation des métaux toxiques et réactifs onéreux, des conditions de

réaction drastiques, la sensibilité à l'eau et la probabilité de présence de produits dangereux

tels que l’acide hydrazoïque ou autres précipités explosifs.

II-4-1- Synthèse des tétrazoles à partir des nitriles et des azides

Les tétrazoles sont généralement préparés par la réaction d'une source d'acide

hydrazoïque avec unnitrile, dans un solvant inerte à des températures élevées. Ils se

répartissent en trois grandes catégories: cellesqui utilisent des azotures d'étain ou le silicium,

celles qui utilisent des acides de Lewis forts[84,85] et celles quisont gérés dans des milieux

acides [86].

Le peu de méthodes qui visent à éviter la libération d'acide hydrazoïquelors de la réaction en

évitant des conditions acides, exigent un très grand excès d’azide de sodium [87]. En outre,

toutes les méthodes connues utilisent des solvants organiques, en particulier, les solvants

polaires aprotiques tels que la Diméthylformamide (DMF).

Le mécanisme de la réaction des sels d'azides avec les nitriles est différent pour différentes

espècesd’azides [88- 90] et plusieurs voies de synthèsepeuvent-êtreenvisagées [91- 93].

Cycloaddition Neutre

La cycloaddition [2+3] est la voie la plus probable pour l'addition bimoléculaire

d’azides non-ionique auxnitriles [96].En cycloadditions concertées, deux isomères du

tétrazole, peuvent-être formé : le 1,5- et le 2,5-disubstitué. En général, la TS1 est l’état de

transition préféré en utilisant des substituants électro-attracteurs R (schéma 21).

24

N

R

+

N

N

N

R'

N

N

N

N

R'R

TS1

N

N

N

N

R

TS2

N

N

N

N

RR'

N

N

N

N

R

R'R'

1,5-tetrazole

2,5-tetrazole

Schéma 21 : Cycloaddition Neutre

Mécanisme anionique Dans les réactions où NaN3

Soit la cycloaddition dipolaire [2+3] directe.

est ajoutée aux nitriles dans des solvants organiques

aprotiques, tels que le DMF, il a été constaté que les rendements sont généralement faibles et

les températuresrequisessont plus élevées [86,90]. Dans ces cas, il ya deux

mécanismespossibles[91] :

Soit un mécanisme en deux étapes dans lequel l’anion azoture attaque le nitrile en tant

que nucléophile, suivie d'une cyclisation.

Exemple de réaction de l’azoture d’ammonium sur le benzonitrile dans le DMF pour

conduire au 5-Phényltétrazole [90](Schéma 22).

N

NH4N3DMF

100-125°C, 7h75%

NN

HN

N

Schéma 22 : Synthèse du 5-phényltétrazole avec l'azoture d'ammonium

Participation du proton Koldobskii et al [92] ont montré que les sels d'ammonium protiques d'azide sont de

bons dipôles; par contre l’azoture de tétrabutylammonium ne réagit pas. Quand un proton est

25

présent dans le milieu, le nitrileest activé et la réaction est censée passer par un intermédiaire

au lieu d’une cycloaddition dipolaire [2+3] directe(Schéma 23) [91].

N

R

+

N

N

N

R'

R'2NH

R

N

NN

H

N

N N

N

HN

R

Schéma 23

II-4-2-Synthèse des tétrazoles en présence d'acide de Lewis

Finnegan et Lofquist ont rapporté en 1958 l'étude de la formation de tétrazole, en

présence d'acides de Lewis [90]. Le mécanisme proposé implique une attaque nucléophile de

l'ion azoture sur le carbone du groupe nitrile, suivie par la fermeture du cycle. L’utilisation de

l’acide de Lewis augmente ou favorise la charge δ+

sur le nitrile du carbone, doncaugmente la

vitesse de la réaction (Schéma 24).

R N: BF3 R N:BF3N3 R

NN

NHN

Schéma 24: Formation de tétrazole en présence d'acide de Lewis Près de quatre décennies plus tard, Shechter et al. ontrapporté la préparation de quelques 5 -

(Hydroxy-phényl) tétrazoles par l'ajout de nitriles arylés avec l'azoture de sodium en présence

de trifluorure de bore (Schéma 25)[93].

CN

NaN3, BF3

DMF, ref lux88%

HOHONH

N

NN

Schéma 25 : Préparation de tétrazoles avec NaN3 en présence de BF

II-4-3- Méthode de Sharpless: approche de la

3

«

Le terme «Click Chemistry» a été introduit par K. Barry Sharpless et al. en 2001

[94,95].C’est une approche adaptable, faisant appel à des réactions pratiques et fiables avec

click chemistry »

26

des réactifs disponibles. Dans plusieurs cas, l'eau est le solvant idéal de réaction, donnant les

meilleurs rendements et les plus élevés.

L'un des exemples utilisant cette approche, étant la formation du 1,2,3-triazole à partir

d’azides et des acétyléniques catalysée par le cuivre (I).

II-5- Quelques Synthèses récentes des tétrazoles :

II-5-1- Synthèse des tétrazoles sans solvant :

a) En présence de ZnCl2

C’est une réaction entre le nitrile et l’azide utilisant le Chlorure de Zinc

(ZnCl

:[96]

2

-l’utilisation de produits commerciaux disponibles.

)comme catalyseur.Cette méthode présente des avantages comme :

-catalyseur peu couteux et respectueux de l’environnement.

-Des temps de réactions plus courts.

-Des rendements plus élevés.

-Absence de solvant.

R C N NaN3ZnCI2

NN

NHN

CRsans solvant85-120°C/ 5-24h

69-92 % Schéma 26

b) En présence de Fluorure de tétrabutylammonium(TBAF) : [97]

Le TBAF est un catalyseur efficace pour la réaction de cycloaddition [3+2] du nitrile

organique et l’azide en absence du solvant.

Le tetrazole est obtenu sous différentes conditions et avec des rendements allant de 80 à 97%.

CN

TMSN3-TBAF.3H2O

NN

N

HN

50-120°C/ 1-48h/

82-97 %

Schéma 27

27

II-5-2- Synthèse des tétrazoles en présence de MWO4

Sharpless et al ont travaillé sur une nouvelle méthode de synthèse des tétrazoles en

présence d’un complexe métallique de tétraoxyde de tungsten MWO

commeCatalyseur : [98]

4

R

CN

NaN3

MWO4

DMF , 120°C/ 6-24 hN

NN

N

R

H

5-93 %M = Cu, Zn, Cd, Ca, Na, H

comme catalyseur qui

active la triple liaison C-N, avec un rendement élevé et un temps réduit.

Schéma 28

II-5-3- Synthèse des tétrazolesà température ambiante : [99]

Une méthode simple et rapide utilisant des solvants et des catalyseurs verts, qui

servent à solubiliser l’azide de sodium, et facilite la cycloaddition.

Le DMSO et le liquide ionique comme milieu réactionnel, présente un excellent rendement à

température ambiante.

R NH2 CH(OET)3NaN3

IL/DMSO1-15h/30°C N

N

N

HN

R Schéma 29

II-5-4- Synthèse en « One pot » de tétrazole sans catalyseur : [100]

La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 des composés carbonylés, malononitrile, et

l’azoture de sodium, permet d’obtenir les 1H-tetrazole-5- substitués en une seule étape.

Minoo Dabiri et al, ont réalisé cette réaction sans catalyseur en utilisant l’eau comme solvant,

des meilleurs résultats sont obtenus.

28

O

Ar H

CN

CN

NaN3 H2O24-30h / 50°C

NC

Ar H

NH

N

NN

63-81 %

Schéma 30

II-5-5- Synthèse des tétrazoles sous irradiation aux Micro-ondes :

Synthèsede tétrazolo[5,1-a]isoquinoline :

Comme nous l’avons cité au premier chapitre, la technologie des micro-ondes a été appliquée pour la synthèse de différents types de composés hétérocycliques.

Chih –Wei Tsai et al [101] ont réalisé la synthèse des tétrazolo[5,1-a]isoquinolines, à partir

des alcynes substitués et l’azide de sodium dans le DMF en présence de Bromure de zinc.

CN

R

N

R

N N

N

NaN3/ ZnBr2

DMF, 100°C, 75 W0.5-5 min

0-85 %

Schéma 31

II-5-6- Synthèse de tétrazoles dissubstitués: [102]

M.Gretchem et al, ont rapportés récemment la réaction de conversion des amides en

tétrazoles dissubstitués correspondants, dans des conditions améliorées utilisant le

DIADdans le tétrahydrofurane (THF). Les rendements obtenus varient de 0 à 88%.

N

O

NH

N

NN

N N

Azide phosphine, DIAD,THF25-45 °C/ 24 h

0-88 % Schéma 32

29

Eva.S-Schaffert et al [103] ont eux aussi réalisés la synthèse des tétrazoles

dissubstitués sous irradiations microondes, à partir du paraformaldéhyde, l’amine,

l’isocyanide et le TMSN3

(CH2O)x NH2

R1

R2

R3 NC TMSN3MeOH, 80°CM.O, 1,5h N

N

N

NN

R2

R1

R3

56-99 %

.

Schéma 33

II-5-7- Synthèse des tétrazoles en présence de zéolite : [104]

La cycloaddition dipolaire-1,3 entre les différents nitriles et l’azide de sodium, à donner des

tétrazoles, en présence de zéolite comme catalyseur pour la synthèse de 1-H-tétrazole-5-

substitué.

La réaction a été menée dans l’eau, en éliminant les réactifs dangereux et en donnant de bons

rendements.

R CN NaN3 ref lux dans l'eau / 24 hZeolite

N

N N

NH

R

37-90 %

Schéma 34

II-6-Conclusion :

Dans ce chapitre, nous avons donné un bref aperçu sur les différentes méthodes et

conditions opératoires permettant l’accès aux tétrazoles.

Ces hétérocycles, sont généralement obtenues par addition d’azoture de sodium, d’alkyle ou

d’aryle sur des composés nitrilés à des températures le plus souvent élevées allant de 100 à

150 °C.

Pour notre part, nous avons opté pour une nouvelle méthode, permettant la synthèse des

tétrazoles dans des conditions plus douces en utilisant le NH4BF4 comme catalyseur et en

30

combinant deux modes d’activations : Reflux sous irradiation microondes, selon le Schéma

réactionnel ci-dessous :

31

Chapitre 3 : Partie Expérimentale

Synthèse des Tétrazoles à partir des Chromènes

32

Généralité :

Appareillage et techniques d’analyses :

a -Four micro-ondes :

Au cours de ce travail, nous avons utilisé un four micro-ondes domestique multimodes,

marque « SAMSUNG » doté d’une gamme de puissance allant de 100 à 850 Watts.

b- Spectroscopie de RMN : Les spectres RMNont été enregistrés sur un appareil Brüker Avance 300 à l’Ecole

Nationale de Chimie Industrielle de Nancy (France), fonctionnant à des fréquences de 300

MHz. Les déplacementschimiques (δ) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport

au déplacement du tétraméthylsilane (TMS) pris comme référence interne pour la RMN du

proton et du carbone 13.

Pour décrire la multiplicité des signaux, les abréviations suivantessont utilisées : spour

singulet, d pour doublet et m pour multiplet.

c- Spectroscopie d’IR: Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil FT/IR-4200 type A au

laboratoire de synthèse organique appliquée (L.S.O.A) à l’université d’Oran, dans des

pastilles au KBr.

d- caractéristique physique :

Les points de fusions (notés Tf) sont mesurés à l’aide d’un appareil Büchi et ne sont pas

corrigés.

e- Les réactifs utilisés :

Le phénol et le parahydroxyphénolsont des produits commerciaux par contre les oléfines

ont été synthétisés selon la réaction de Knoevenagel (Voir chapitre I).

f-Chromatographies sur couche mince (CCM) : L’évolution des réactions est suivie par Chromatographie sur couche mince (CCM) sur

des plaques de silice Kiesiegel 60 F254 (Merck). La révélation se fait par lampe UV (λ =

254 nm). L’éluant utilisé étant : cyclohexane/éther diéthylique = 4/1.

33

III-1 Synthèse des oléfines :

Mode opératoire général pour la préparation des oléfines trisubstituées:

Schéma 35

(x.g) de composé nitrile (2) et (y.g) de benzaldéhyde substitué (1a-d), en

solutiondans (v.ml) de dioxane et (v'.ml) de pipéridine.

: Préparation des oléfines.

La solution est maintenue à froid (sur un bain de glace) et sous agitation pendant

untemps (t)en minutes. Ensuite, on dilue par 300 à 400 ml d'eau, l'éthylénique qui

précipite estessoré, lavé à l'eau puis séché. Le tableau N°1regroupe les conditions

opératoires et lescaractéristiquesphysiques (points de fusion, temps de réaction et

rendement) de chaque composé.

1(a-d)

X

Produits

Quantité(mol) Volumes (ml)

Temps

(min)

Rdt (%)

Tf (°C) 1

(y.g)

2

(x.g)

Dioxane

(v)

Pipéridine

(v’)

H

3a

0.5

0.5

120

2

25

90

84-85

4-CH

3 3b

0.25

0.25

120

1

10

76.3

136-7

4-(-O-CH3

) 3c

0.25

0.25

120

1

15

89

114-5

4-Cl

3d

0.25

0.25

120

2

08

75.5

162-3

Tableau 1

34

III -2-Synthèse des chromènes carbonitrilés :

III -2- 1

Schéma réactionnel général :

Schéma 36 : Préparation des Chromènes Carbonitrilés

III -2- 2Modes opératoires

Méthode A: (Irradiation aux micro-ondes)

:

La procédure générale pour la synthèse des chromènes est comme suit :

Une quantité de catalyseur (TBAB =0,032g ou NH4BF4=0,01g) et quelques gouttes

d’éthanol sont ajoutés à un mélange équimolaire (3.10-3

Le mélange réactionnel est mis dans le four à micro-onde. L’irradiation s’effectue en un

temps allant de 1 à 2,5 min avec une puissance variant de 300-450 watt.L’évolution de la

réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (CCM).A la fin de la réaction le

brut obtenu est repris dans un minimum d’éthanol. Après évaporation du solvant, les produits

récupérés sont caractérisés par RMN et IR.

mol) de phénol ou d’hydroxyphénol

et d’alcène dans un bêcher de 50 ml.

Méthode B : (Chauffage classique)

Dans un ballon de 150 ml une quantité de catalyseur (TBAB =0,032g ou

NH4BF4=0,01g) et 20 ml d’éthanol sont ajoutés à un mélange équimolaire de (310-3 mol)

d’alcène et de phénol ou d’hydroxyphénol, avec quelques pierres ponce pour homogénéiser le

milieu.Le mélange est porté au reflux avec un suivi par CCM. Après filtration et évaporation

du solvant, le produit obtenu est recristallisé par l’éthanol.

35

III -2-Synthèse des chromènes carbonitrilés par NH4BF4

a)Synthèse de 2-amino-4-phenyl-4H-chromène-3-carbonitrile : (noté a1).

:

Selon la Méthode A

Formule Brute : C16H12N2

Aspect: cristaux de couleur jaune canari.

O.

Purification : Recristallisation dans l'Ethanol

Rf:

Spectre IR du produit a1 (M.O):

0,41

Figure 11 : Spectre IR du produit a1 (M.O)

Le spectre IR du produit a1, laisse apparaitre des bandes de vibrations caractéristiques

àsavoir :νC≡N à 2223,52 cm-1, la νC=Centre 1216,86 cm-1et 1449,24cm-1, νNH2 vers 3033,48 cm-

1, la νC-O à 1186,97 cm-1. Ceci confirme la présence de ces groupements fonctionnels dans la

molécule.

36

Selon la Méthode B

Le même produit a été synthétisé par la 2ème

Aspect : cristaux de couleur jaune.

méthode (Reflux) dans le but de comparer

le temps de la réaction et le rendement.

Rf

: 0, 42

METHODE METHODE A METHODE B

Catalyseur TBAB NH4BF TBAB 4 NH4BF4

Rdt (%) 60,22 63,33 50,19 53,65

Temps (min) 1 2 225 190

Tf (°C) 88-89 87-89

Tableau 2

IR :Le spectre IR du produit a1 obtenu selon la 2ème

b) Synthèse de 2-amino-4-p-tolyl-4H-chromène-3-carbonitrile : noté a2

méthode, laisse apparaitre

pratiquement les mêmes bandes de vibrations, caractéristiques des groupements fonctionnels

présents dans la molécule.

Selon la Méthode A

Formule brute : C17H14N2

Aspect : cristaux de couleur vert pistache

O

37


Rf

Selon la Méthode B

: 0.42

Nous obtenons le même produit que celui de la méthode A, avec des caractéristiques

identiques, sauf pour les rendements qui sont représentés dans le tableau ci-contre

Rf

METHODE

:0, 43

METHODE A METHODE B


Rdt (%) 48,71 53,10 35,10 50,34

Temps (min) 40 sec 2,5 255 180

Tf (°C) 126-127 125,9-127

Tableau 3

IR :Le spectre IR du produit a2obtenu selon les deux (02) méthodes, laisse apparaitre

des bandes de vibrations caractéristiques, à savoir: νC≡N à 2222,56 cm-1, la νC=C entre 1219,76

cm-1et 1445,39 cm-1, la ν NH2vers 3034,44 et la νC-Oà 1188,9 cm-1

c) Synthèse de 2-amino-4-(4-methoxyphenyl)-4H-chromène-3-carbonitrile : noté a3.

. Ceci confirme la présence

de ces groupements fonctionnels dans la molécule. (Voir Annexe 1)

Selon la Méthode A

Formule brute : C17H14N2O2

38

Aspect : cristaux de couleur jaune foncé


Rf

Selon la Méthode B

: 0, 39

Le même produit a été obtenu avec cette méthode.

Les rendements sont représentés dans le tableau ci-contre

Rf

METHODE

: 0, 38

METHODE A METHODE B


Rdt (%) 45,15 50,27 39,90 47,37

Temps (min) 1 1 205 100

Tf (°C) 117-118 119

Tableau 4

IR :Le spectre IR du produit a3obtenu selon les deux (02) méthodes, montre lui aussi

des bandes de vibrations caractéristiques tel que : νC≡N à 2221,59 cm-1, la νC=C entre 1277,61

cm-1et 1426,1 cm-1, νNH2vers 3028,66cm-1et la νC-O= 1184,08 cm-1

d) Synthèse de 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-4H-chromène-3-carbonitrile : noté a 4.


de ces groupements fonctionnels dans la molécule.(Voir annexe 2)

39

Selon la Méthode A

Formule brute : C16H11ClN2

Aspect : cristaux de couleur jaune claire

O


Rf

Selon la Méthode B

: 0, 38

Avec cette méthode, nous obtenons également le même produit, sauf pour les

rendements qui sont représentés dans le tableau ci-contre.

Rf

METHODE

: 0,39

METHODE A METHODE B


Rdt (%) 44,42 40,42 37,87 40,15

Temps (min) 2 1,5 155 110

Tf (°C) 166-167 167-168,5

Tableau 5

IR :Le spectre IR du produit a4 obtenu selon les deux méthodes, laisse apparaitre des

bandes de vibrations caractéristiques tel que : νC≡Nà 2226,42 cm-1, la νC=C entre 1217,83 cm-1et

1409,71cm-1, νNH2vers 3034,44 cm-1,la νC-Oà 1094,4 cm-1

RMN

. (Voir Annexe 3).

1H (300 MHz, CDCl3

):

Le spectre RMN du produit a4, montre l’existence de pics correspondants aux

déplacements chimiques des différents protons existants dans la molécule et qui viennent

s’ajouter aux données Infra-rouge pour confirmer sa structure :δ = 1,55 ppm (s, CH) ; 3,71-

3,74 ppm correspondant aux déplacements NH2

; 7,51 – 7,54 ppm (d,2H); 7,73 ppm (s,1H) ;

7,85 – 7,88ppm (d,2H). (Voir Annexe 4).

40

III -3-Synthèse des hydroxy-chromènes carbonitrilés :

III -3- 1


Schéma 37 : Préparation des hydroxy-Chromènes Carbonitrilés

III -3- 2Mode opératoire

Pour les chromènes hydroxylés, nous avons appliqué les mêmes protocoles opératoires

que les produits précédents (Les deux méthodes d’activation et avec les deux catalyseurs).

Seulement nous avons remarqué qu’il n’y avait pas une grande différence entre les résultats

fournis par les deux catalyseurs : NH

: (Irradiation aux micro-ondes)

4BF4 et TBAB, nous avons donc opté pour l’un deux : le

NH4BF4

a) Synthèse de 2-amino-6-hydroxy-4-phenyl-4H-chromène-3-carbonitrile : noté a5.

qui était plus disponible.

41

Selon la Méthode A

Formule Brute : C16H12N2O

Aspect : cristaux de couleur jaune clair

2


Tf

R

(°C) : 87.6

f

Rdt (%) :70,40

: 0, 48

Temps : 1,5 min

IR : Le spectre IR du produit a5, laisse apparaitre des bandes de vibrations

caractéristiques àsavoir : νC≡N à 2223,52 cm-1, la νC=C entre 1216,86 cm-1et 1449,24cm-1

ν

,

NH2 vers 3032,51 cm-1,la νC-O à 1187,94 cm-1et νO-H à 3368 ,07cm-1

b)Synthèse de 2-amino-6-hydroxy-4-p-tolyl-4H-chromène-3-carbonitrile : noté a6.

. Ceci confirme la

présence de ces groupements fonctionnels dans la molécule.(voir Annexe 5)

Selon la Méthode A

Formule brute : C17H14N2O

Aspect : cristaux de couleur jaune

2


Rf : 0, 46

42

Tf

Rdt(%):49,64

(°C) : 124

Temps : 1 min30

IR : Le spectre IR du produit a6, laisse apparaitre des bandes de vibrations

caractéristiques du produit : νC≡N à 2222,56 cm-1, νC=C entre 1218,79 cm-1et 1464,67 cm

ν

-1

NH2 3033,48 cm-1, la νC-O à 1190,83 cm-1et la νO-H à 3263 ,93 cm-1

RMN :Le spectre RMN du produit a6, montre l’existence de pics correspondants aux

déplacements chimiques des différents protons existants dans la molécule.


de ces groupements fonctionnels dans la molécule.(voir Annexe 6)

Figure 12 :spectre RMN du produit a6

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ = 1,58 ppm (s, CH) ; 2 ,46 ppm (s, CH3) ;4,5 ppm

correspondant aux déplacements NH2 ;

6,72 ppm(s, 1H); 7,33 – 7,35ppm (d,2H); 7,72 ppm

(s,2H); 7,80-7,83 ppm (d,2H).

43

c) Synthèse de 2-amino-4(4-methoxyphenyl)-6-hydroxy-4H-chromène-3-carbonitrile : noté a7.

Selon la Méthode A

Formule brute : C17H14N2O

Aspect : cristaux de couleur beiges

3


Rf

T

:0, 35

f

Rdt(%) :73,04

(°C) : 107

Temps : 30 sec

IR :Le spectre IR du produit a7, montre lui aussi des bandes de vibration

caractéristiques tel que : νC≡N à 2221,59 cm-1, la νC=C entre 1277,61 cm-1et 1471,42cm-1

un épaulement vers 3050cm

, -1correspondant à la νNH2, la νC-O à 1185,04 cm-1et la ν

à3311 ,18 cm

O-H -1

molécule.(voir Annexe7)

Ceci confirme la présence de ces groupements fonctionnels dans la

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): Le spectre RMN du produit a7, montre l’existence des

pics suivants :δ = 1,58 ppm (s, CH) ; 3,91 ppm (s, OCH3) ; un très faible pic vers 4,6 ppm

correspondant aux déplacements NH2 ;

6,71 ppm (s, 1H) ; 7,00 – 7,03ppm (d, 2H) ; 7,65 ppm

(s,2H) ; 7,90-7,93 ppm(d,2H) (Voir Annexe 8).

44

d) Synthèse de 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-6-hydroxy-4H-chromène-3-carbonitrile : noté a8.

Selon la Méthode A

Formule brute : C16H11ClN2O

Aspect :cristaux de couleur grise

2


Rf

T

: 0, 50

f

Rdt (%: 36,90

(°C) : 169

Temps : 1 min

IR : Le spectre IR du produit a8, montre également des bandes de vibrations

caractéristiques tel que : νC≡N à 2225,45 cm-1, la νC=C entre 1216,86 cm-1et 1487,81cm-1,νNH2 à

3032,51 cm-1, la νC-Oà 1189,86 cm-1et la νO-H à 3452 ,92 cm-1

RMN

(voir Annexe 9).

1H (300 MHz, CDCl3): Le spectre RMN du produit a8, montre l’existence des

pics suivants :δ = 1,57 ppm (s, CH) ; un très faible pic vers 4,5 ppm correspondant aux

déplacements NH2

; 6,71 ppm (s, 1H) ; 7,51 – 7,53 ppm (d, 2H) ; 7,73 (s,2H) ; 7,84-7,87 ppm

(d,2H). (voir Annexe 10)

45

III-4-Synthèse des tétrazoles :

III -4- 1


Schéma38 : Préparation des Tétrazoles

Figure 13 : Dispositif combiné « reflux au microonde »

46

III -4-

Plusieurs essais ont été réalisés pour la synthèse des tétrazoles, en faisant varier les

quantités des réactifs (Chromènes et Azide) etle temps d’irradiation. Seulement ils n’ont pas

aboutis, sauf avec le mode opératoire suivant :

2-Mode opératoire :

Dans un ballon de 150 ml avec une quantité de catalyseur (NH4BF4=0,58g, 5.54 10-3

mol) et 20 ml de DMF, sont ajoutés (2.77 10-3 mol)de chromene et (5.54 10-3

Le mélange est porté au reflux sous irradiations micro-ondes pendant un temps (t).

L’évolution de la réaction est suivie parplaque CCM.

mol) d’azoture

de sodium et quelques pierres ponce pour homogénéiser le milieu.

A la fin de la réaction, le brut réactionnel obtenu est repris dans un minimum d’éthanol.

Après évaporation du solvant, les produits récupérés sont caractérisés par RMN et IR.

a)Synthèse de 4-phenyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-2-amine: noté T1.


Aspect : pate marron foncé.

O.

Rdt (%) : 74,07

Rf

Temps : 130 min

:0.33

47

IR : Le spectre IR du produit T1, laisse apparaitre des bandes de vibrations

caractéristiques àsavoir :νC=C entre 1210,11 cm-1et 1472,38cm-1des systèmes benzéniques ; ν

NH2etν NH à 3031,55cm-1et la νC-Oà 1095,37cm-1

.Ceci confirme la présence de ces groupements

fonctionnels dans la molécule (voir spectre ci-contre).

Figure 14 : spectre IR du produit T1

b) Synthèse de de 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4-p-tolyl-4H-chromen-2-amine: noté T2.


Aspect : cristaux de couleur marron.

O.

Rdt (%) : 64, 28

Tf

R

(°C) : 160

f:0, 63

48

Temps : 125 min


caractéristiques àsavoir : ν C=C entre 1223,61 cm-1et 1470,46 cm-1, ν NH2 et ν NH

cm

à 3085,55 -1 etla ν C-O à 1024,98cm-1

c)Synthèse de de 4-(4-methoxyphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-2-amine: noté T3.

.

Formule Brute : C17H15N5 O2

Aspect : cristaux de couleur beige.

.

Rdt (%) : 46, 61

Tf

R

(°C) :151

f

Temps : 120 min

: 0, 43

IR : Le spectre IR du produit T3, montre lui aussi des bandes de vibrations

caractéristiques tel que la νC=C entre 1255,43 cm-1et 1499,38 cm-1 ;la νC-O à 1101,15 cm-1tandis

que la ν NH2et ν NHsont incluse entre 3050 et 3200 cm-1

. Ceci confirme la présence de ces

groupements fonctionnels dans la molécule.( voir Annexe 11).

49

d)Synthèse de de 4-(4-chlorophenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-2-amine: noté T4.

Formule Brute : C16H12ClN5

Aspect :pate marron foncé (NH

O.

4 BF4

Rdt (%) :47, 42

).

Rf

Temps : 90 min

: 0, 70

IR : Le spectre IR du produit T4, montre également des bandes de vibrations

caractéristiques tel que : la νC=C entre1260,25 cm-1et 1472,38 cm-1, la νNH2 et ν NH à 3030,59

cm-1et la νC-O à 1188.9 cm-1

RMN

.( voir Annexe 12)

1H (300 MHz, CDCl3):Le spectre RMN du produit T4, montre l’existence des

pics suivants :δ = 1, 25 ppm (s, CH); entre 4.00 et 4.02 ppm(pic large correspondant aux

déplacements NH et NH2)

; 7,30 – 7,32 ppm (d, 2H); 7,55 ppm(s,1H) ; 7,86-7,89 ppm (d,2H).

(voir Annexe 13)

50

e) Synthèse de 2-amino-4-phenyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-6-ol: note T5.

Formule Brute : C16H13N5O2

Aspect : pate de couleur marron foncé.

.

Rdt (%) : 65, 50

Rf

Temps : 120 min

:0.30


caractéristiques àsavoir : la νC=Centre 1213,01 cm-1et 1463,71cm-1et la νC-O à 1182,15 cm-1et

νO-H à 3363 ,25 cm-1tandis que la ν NH2 et ν NHsont incluse entre 3010 et 3300 cm-1

f) Synthèse de 2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4-p-tolyl-4H-chromen-6-ol : noté T6

Ceci

confirme la présence de ces groupements fonctionnels dans la molécule.(Annexe 14)

51

Formule Brute : C17H15N5O2

Aspect : pate de couleur marron foncé.

.

Rdt (%) :67, 89

Rf

Temps : 110min

: 0.55

IR : spectre IR du produit T6, laisse apparaitre des bandes de vibrations

caractéristiques àsavoir : La νC=C entre 1211 cm-1et 1453,44 cm-1 ; la νC-O à 1188,70 cm-1 ; la

νO-H à 3369 ,81 cm-1 et la ν NH2 et ν NH vers3044 cm-1

RMN

.Ceci confirme la présence de ces

groupements fonctionnels dans la molécule.

1H (300 MHz, CDCl3): Le spectre RMN du produit T6, montre l’existence de

pics correspondants aux déplacements chimiques des différents protons existants dans la

molécule :δ = 1,57 ppm (s, CH) ; 2,46 ppm (s, CH3) ;un très faible pic à 4,5 ppm

correspondant aux déplacements de NH et NH2 ; 6,71 ppm(s, 1H) ; 7,32 – 7,35 ppm (d, 2H) ;

7,72 ppm(s,2H) ; 7,80-7,82 ppm (d,2H) ; un très faible pic à 8,10 ppm (s,OH). Figure N°15

52

Figure 15 : spectre RMN du produit T6

g)Synthèse de 2-amino 4-(4-methoxyphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-6-ol: noté

T7.

Formule Brute : C17H15N5O3.

53

Aspect : cristaux de couleur marron foncé.

Rdt (%) : 63, 49

Tf

R

(°C) : 134

f

Temps : 85 min

:0, 26


caractéristiques àsavoir : la νC=Centre 1213,01 cm-1et 1413,57cm-1et la νC-O à 1180,15 cm-1et

νO-H à 3374 ,82cm-1tandis que la ν NH2 et ν NH vers3165 cm-1

RMN

.Ceci confirme la présence de ces

groupements fonctionnels dans la molécule.

1H (300 MHz, DMSO): Le spectre RMN du produit T7, montre l’existence des

pics suivants : δ = 2,59 ppm (s, CH) ; 3,90 ppm (s, OCH3) ; 5,20 ppm déplacement de NH et

NH2

; 6,64 ppm (s, 1H); 7,02 –7,05 ppm (d,2H) ; 7,60 ppm (s,2H) ;7,97-8,00ppm(d,2H) ;

8,23 ppm(s,OH) (voir Annexe 15).

h)Synthèse de 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-6-ol: noté

T8.

Formule Brute : C16H12ClN5O2

Aspect : cristaux de couleur marron foncé.

.

Rdt (%) : 52, 00

54

Tf

R

(°C) : 188

f

Temps : 60

: 0, 82

IR : Le spectre IR du produit T8, montre également des bandes de vibrations

caractéristiques tel que : la νC=C entre 1211,08cm-1et 1472,38cm-1.pour la νNH2 et ν NHle

spectre présente un épaulement vers 3031 ,55cm-1, la νC-Oà 1095,37cm-1et νO-H à 3262 ,97 cm-

1. (voirAnnexe 16).

III-4-3-

A titre comparatif, nous avons réalisé un reflux pour la préparation d’un des tétrazoles

(T3) et nous avons obtenus les résultats suivants :

Synthèse des tétrazoles par voie classique :

Rdt : 5 %

Temps : 12 h 20’.

III -5- Interprétation des résultats

Après avoir préparé nos différents chromènes selon deux modes de chauffage :

Méthode conventionnelle (Reflux) et non-conventionnelle (irradiation aux microondes), à

partir des oléfines trisubstituées, du phénol et du parahydroxyphénol, nous les avons

caractérisés par les méthodes d’analyses habituelles (T

:

f

En effet, les produits ont été obtenus aisément avec même aspect pour les deux modes

de chauffage et les deux catalyseurs, avec des rendements considérables.

, CCM, IR, RMN, Rdt) afin de

comparerles résultats obtenus selon les deux méthodes et aussi pour les deux catalyseurs

utilisés.

En comparant les résultats obtenus selon les deux modes d’activation, on constate que

les chromènes obtenus par la méthode A (Irradiation aux microondes) présentent les meilleurs

rendements par rapport à ceux obtenus par la méthode B conventionnelle (63.33 au lieu de

53.65%) et en des temps très courts (2’au lieu de 3h10’). Mais aussi, pour la même méthode

(A ou B), nous remarquons une meilleure contribution du catalyseur NH4BF4 par rapport au

TBAB.

55

Ces Chromènes, ont servis par la suite de produits de départ pour la préparation des

tétrazoles, dans un système combiné « Reflux sous irradiation aux microondes », par addition

de l’azoture de sodium dans le DMF en présence de NH4BF4

Quelques essais de synthèse des tétrazoles par voie classique, ont suffit pour conclure que la

méthode non-conventionnelle était la plus adaptée pour la préparation de nos hétérocycles en

des temps plus court (60 min au lieu de 12h) et avec des rendements intéréssants (74 au lieu

de 5%).

comme catalyseur.

Ces produits, ont eux aussi été caractérisés par les méthodes d’analyses usuelles, à savoir :

(Tf

La méthode spectroscopique Infra-rouge nous a été très utile, dans la mesure où elle nous a

permis de détecter l’absence de la bande de vibration relative au groupementnitrile (C≡N),

montrant ainsi son implication dans l’addition avec l’azoture de sodium pour former le

tétrazole.

, CCM, IR, RMN, Rdt).

56

CONCLUSION GENERALE

57

CONCLUSION GENERALE

Dans notre travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse des tétrazoles qui sont

des hétérocycles à cinq chainons, à propriétées pharmacologiques avérés, et ce, à partirdes

chromènes, qui eux aussi ne manquent pas de caractéristiques et de particularités

d’applications dans bons nombres de domaines et de l’azoture de sodium qui est un dipôle-

1,3. Cette synthèse se fait en combinant deux modes d’activation : Reflux sous irradiation aux

microondes.

Dans un premier temps, nous préparons les Chromènes par arrangement et addition

d’oléfines trisubstituées sur le phénol et le parahydroxyphénol en présence de deux

catalyseurs : Le TBAB et le NH4BF4

Deux modes de chauffage ont été élaborés : Chauffage classique et irradiation aux

microondes, afin de comparer l’éfficacité de l’un par rapport à l’autre.

.

En effet, les résultats obtenus par irradiation aux microondes et avec le NH4BF4

Dans un second temps, ces chromènes ont été utilisés comme dipolarophiles pour la

cycloaddition dipolaire-1,3, vis-à-vis de NaN

comme catalyseur, ont été les plus marquants.

3

Par rapport à toutes les méthodes vues dans la littérature, celle que nous avons adopté

a été plus efficace, en voyant les résultats expérimentaux obtenus.

pour la synthèse des tétrazoles.

Facilement, elle nous a permis de mettre en évidence nos hétérocycles en peu de

temps, avec de bons rendements. C’est une méthode très simple et pratique permettant l’accès

à une variété de produits.

58

Références bibliographique

59

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[104] A. Teimouri, A. Najafi Chermahini / Polyhedron2011,30 ,2606–2610

ANNEXES

Annexe 1 : Spectre IR du produit a2


Annexe 3: Spectre Infrarouge du produit a4

Annexe 4 : Spectre RMN du produit a4



Annexe 11: Spectre IR du produit T3

Annexe 12 : Spectre IR du produit T4

Annexe 13 : Spectre RMN du produit T4

Annexe 14 : Spectre IR du produit T5

Annexe 15 : Spectre RMN du produit T7

Annexe 16: Spectre IR du produit T8

Résumé :

Les Besoins récents en chimie organique de synthèse appliquée, focalisent lesefforts des

chercheurs au développement de nouvelles voies efficaces et versatiles, pour lapréparation de

molécules bioactives, en prenant en comptes en particulier les critères économiques et

environnementaux. Nous avons développé une méthode novatrice et écologique pour la

préparation de quelques dérivés du tétrazole à partir de NaN3 et des benzo[β]pyrans nitrilés.

Mots clés :Tetrazoles; Synthèse; Caractérisation; Benzo[β]pyrans; Cycloaddition 1,3dipolaire; Azide;

Oléfine; Microondes.

synthese et caracterisation de quelques …theses.univ-oran1.dz/document/th3832.pdf · ii-4-3-...

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