syndrome des anticorps anti-phospholipides lupus erythemateux dissemine module dimmuno-pathologie...
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SYNDROME DES ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES
LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Module d’Immuno-Pathologie
DCEM 3 – module 8
Professeur Patrick JégoService de Médecine Interne
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J C Piette et C FrancesAnn Dermatol Venereol 2002; 129 : 2S106-2S112
Examen National Classant.
Lupus érythémateux disséminéSyndrome des antiphospholipides
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LE SYNDROME DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES
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Plus de 100 ans d’histoire, …
1906 Wasserman
1941 Pangborn
1953 : Conley et Hartman
1963 : Bowie
1972 : Feinstein et Rapaport
Réaction de fixation du complément pour détecter les réagines (syphilis)
Antigène : acide phospholipidique extrait du muscle cardiaque
Allongement du TCA chez les patients lupiques
Anticoagulant de type lupique
Premiers accidents thrombotiques
1974 : Lechner
Incidence élevée des thromboses
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Plus de 100 ans d’histoire, …
1987 Harris Br J Rheumatol 1987 ; 26 : 19 (abstract)
1989 Ashershon, Khamashta Medicine 1989 ; 68 : 366-374
Thromboses ou accidents gravidiques
Sérum : aCL ou LA
1999 Critères de Sapporo
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Sydney 2005 IgG ou IgM anti-b2 GP1
au moins 12 semaines
Sapporo
1999
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SYNDROME PRIMAIRE DES aPL
SAP associé au LUPUS
Lupus-Like syndrome
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Les thromboses sont au premier rang des manifestations du SAP
Sur une paroi indemne de toute inflammation
Tous les vaisseaux peuvent être concernés
Risque de récidive, notamment dans le même territoire
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Les thromboses veineuses :
Membres inférieurs +++Membres supérieursVeine cave inférieure ou supérieureVeines rénales, mésentériques, sus-hépatiques, porteVeines pulmonairesVeines rétiniennesSinus cérébrauxVeines superficielles…
potentialité emboligène
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Les thromboses artérielles :
Atteintes neurologiques +++Membres supérieurs et inférieursArtères rénales, mésentériques, spléniquesArtères coronairesArtères rétiniennes…
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Les thromboses artériolaires :
Diagnostic histologique
Rôle majeur dans le syndrome catastrophique du SAP
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AVC, AIT, atteintes rétiniennes, thrombophlébite cérébrale, chorée, hémiballisme, épilepsie,syndrome extra-pyramidal, myélite transverse, migraine, démence
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Infarctus, valvulopathies, embolie, insuffisance cardiaque, endocardite, thrombose intra-cardiaque, HTAP, thromboses veineuses ou artérielles
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Thromboses artérielles et veineuse, MAT, HTAInsuffisance rénale, thrombose de fistule,
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Arthritis & Rheumatism, Vol 52, N0 6, June 2005, pp 1785-1793.
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Manifestation initiale : 17,5 %
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3,5 à 7,5 %
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Nécrosescutanées
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Manifestations dermatologiques :
diverses et hétérogènes
de mineures à graves
souvent inaugurales
parfois isolées
intérêt de l’histologie
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Le syndrome catastrophique
des antiphospholipides
ou
Syndrome d’Asherson (1992)
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Critères diagnostiques du syndrome d’Asherson
Installation rapide d’un tableau conduisant à une défaillance multiviscéraleUne maladie occlusive des petits vaisseaux
Preuve histologique d’une microangiopathieDes nécroses tissulaires rapides
Une atteinte fréquente d’organes habituellement non atteints
Marqueurs biologiques de CIVD fréquemment rencontrés
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Syndrome primaire des APL : 49,9 %
LED ou lupus-like syndrome : 45 %
Autres : 5 %
Polyarthrite rhumatoïdeSclérodermie systémiqueDermatopolymyositeMaladie de CrohnPolychondriteBehçet
LE SYNDROME D’ASHERSON PEUT ETRE INAUGURAL
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Un facteur déclenchant est retrouvé dans 60 % des cas
Infection 22 %Traumatisme 13 %Arrêt de l’anticoagulation 7,2 %Néoplasie 6,8 %Evénements obstétricaux 4,2 %Poussées de lupus 3 %Médicaments Induction d’ovulationvaccination
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Atteintes :
rein 70 %poumon 66 %cerveau 60 %cœur 52 %peau 47 %
Atteintes cardiaques et pulmonaires : mauvais pronosticAtteintes neurologiques : coma et AVC
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Les manifestations obstétricales
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+ + les critères biologiques
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Principales circonstances associées à la présence d’aPL
SAPL primaire
SAPL associé aux maladies auto-immunes connectivites : LES, PR, …autres : PTI, SEP, DID, …
aux affections malignes tumeurs solideshémopathies
à une prise médicamenteuse b-bloquants, interféron
à une maladie infectieuse syphilis, Lyme, BK, CMVendocardite, VIH, …
Divers vascularitesarcoïdose…
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Principales circonstances associées à la présence d’aPL
SAPL primaire
SAPL associé aux maladies auto-immunes connectivites : LES, PR, …autres : PTI, SEP, DID, …
aux affections malignes tumeurs solideshémopathies
à une prise médicamenteuse b-bloquants, interféron
à une maladie infectieuse syphilis, Lyme, BK, CMVendocardite, VIH, …
Divers vascularitesarcoïdose…
Risque thrombotique
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Quels tests demander ?
Fausse sérologie syphilitique : VDRL + et TPPA -
Allongement spontané du TCA
Les tests ELISA : anticorps anti-cardiolipinesanticorps anti-b2 GP1
VERIFIER LA PERSISTANCE DES ANTICORPS
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LES SAPL séro-négatifs
Anticorps anti-cardiolipine d’isotype IgM et IgAVDRLAutres cibles : sérine, éthanolamine, …Antimitochondries de type VAnti-annexine V…
INTERET DE L’HISTOLOGIE PLACENTAIRE
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Prévalence des anticorps anti-cardiolipines et anti-b2GP1
aCL anti-b2 GP1
Sujets normaux 1 à 5 % 0 à 2 %Sd Primaire AP 70 à 90 % 54 à 84 %LED 15 à 39 % 10 à 17 %Infections 8 à 25 % 0 à 10 %
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Caractéristiques des aCL
aCL et infections acl Lupus/SAPL
IgM IgGTaux faibles Taux élevésIndépendant de cofacteur b2-GP1Transitoire DurableSans manifestation clinique Avec
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Quelques données physiopathologiques :
Tableau clinique très hétérogène
Peu de chevauchement artériel, veineux, placentaire
Récidives dans le même territoire
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Récidives
Muray-Rodriguez (1999) : 86 % dans le même territoire
Thromboses veineuses artérielles
Rosove (1992) 84 % versus 16 % 100 % vs 0 %
Khamashta (1995) 66 % versus 34 % 93 % vs 7 %
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1°) Les antigènes reconnus par les APL
2°) L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes
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Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL
-> dirigés contre des complexes cofacteur-PL anioniques
PL anioniques
cardiolipinesphosphatidyl sérinephosphatidyl éthanolamine
Les cofacteurs
complexe prothrombinase (LA)b2 GP1prothrombineprotéine C et protéine Sthrombomodulineannexine V
-> protéines impliquées / coagulation
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Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL
La bêta2-glycoprotéine Sans doute, le cofacteur principalRôle pathogène direct des Ac anti-b2GP1 ?
Ac anti-b2GP1 sont très hétérogènesDifficultés pour établir des corrélations / clinique(premier domaine -> thrombogène)
L’annexine V Pathologie placentaire ?
Hétérogénéité des Ac expliquerait l’hétérogénéité clinique
Problème de standardisation du dosages des Ac anti-PL
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L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL
Objets de débats Interaction avec les protéines de la coagulationdérégule la balance de l’hémostase -> prothrombotique
Inhibition de la fibrinolyse
Activation des cellules endothéliales
Production de cytokines pro-inflammatoires
(initiation de la thrombose veineuse)
Activation des plaquettes
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L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL
(pathologie obstétricale)
Fausses-couches précoces, FC tardives, pré-éclampsie
Transfert passif des Ac anti-PL chez des souris gestantes
J Salmon : activation du complément, inflammation
JL Pasquali : Ac anti-PL / annexine V : pas d’inflammation
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TRAITEMENT
Supprimer les anticorps : dangereux, inconstant, transitoire
S’opposer à la thrombose : traitement anti-coagulant
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Le traitement du SAPL n’est que partiellement codifié
Aucun traitement ne permet de faire disparaître durablement les aPL
Prévention primaire
Prévention secondaire
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Prévention primaire
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Découverte fortuite d’aPL asymptomatique chez un sujet sain chez un lupique
Prescription empirique d’aspirine (aucune étude)
Modèle mathématique
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Bénéfice clinique chez des patients lupiquesSans anticorps anti-cardiolipinesAvec anticorps anti-cardiolipinesAvec un lupus anticoagulant
Indemne de tout antécédent thrombotique
Effet prophylactique de l’aspirine, d’une anticoagulation, d’aucun traitement
Données de la littérature, cohorte hypothétique, évaluation risque/bénéfice
Résultats :
Aspirine : meilleure stratégie
AVK : lupus – LA – faible risque hémorragique
Wahl D. Arch Intern Med 2000 : 160 : 2042-8
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Prévention secondaire
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Khamashta MA. The management of thrombosis in the anti-phospholipid syndrome.N Eng J Med 1995. 332 :993-997.
Etude rétrospective : 147 patients dont 124 femmesAntécédent de thromboses veineuses ou artérielles
Syndrome primaire : 62 patientsAssocié à un Lupus : 66 patientsLupus-like syndrome : 19 patients
101 patients (69 %) ont présenté 186 récidives thrombotiques
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AVK avec INR > 3 +/- aspirine (75 mg par jour)
>
AVK avec INR < 3 +/- aspirine (75 mg par jour) ou aspirine seule
Taux de récidive par an 0,013 INR > 30,23 INR < 30,18 aspirine seule
Les récidives apparaissent dans les 6 premiers mois après arrêt AVK
Hémorragies totales 0,071 INR > 3 sévères 0,017
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Crowther MA. N Eng J Med 2003. 349 : 1133-8
Etude prospective, randomisée, double aveugle
INR entre 3 et 4 pas plus efficace qu’un INR entre 2 et 3
Exclusion des patients qui avaient déjà thrombosés avec un INR > 2Co-prescription d’aspirine chez certains maladesNon prise en compte du traitement par hydroxychloroquineInclusion très mineure des thromboses artérielles (traitement plus difficile)Rareté des formes associant aCM etLAMédiocre respect des objectifs thérapeutiques
Levine SR. JAMA 2004. 291 : 576-84
Aucune différence entre aspirine 325 mg/j et AVK (INR entre 1,4 et 2,8)
Prévention secondaire après un AVC ischémique
Problèmes méthodologiques : seuils très bas, faible niveau INR
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En pratique
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Identification d’un sous-groupe artériel
Livedo AVC 68 % 70 %
Livedo valvulopathies 55 % 75 %
Sd Primaire Lupus
Livedo à mailles fines est associé à la présence d’aPL
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INR proche de 2,5 dans les formes veineuses
INR entre 3 et 3,5 dans les formes artérielles
La durée ? Traitement prolongé
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Garcia DA. Blood. 2007 ; 110 : 3122-3127
Risque de récidive / an :50 à 67 %
Traitement : durée infinie
Evaluation au cas par cas
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Si récidive : introduction d’aspirine
Potentialisation des AVK par bolus de Méthylprednisolone
Place des statines ?
Activité anti-thrombotique de l’hydroxychloroquine
Prise en charge des autres facteurs de risque vasculaire
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CONCLUSION
Savoir y penser devant un accident thrombotique
Connaître le bilan biologique à demander
Savoir discuter un allongement du TCA
Devant un SAPL complications thrombotiquesémergence d’un lupus
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LE LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
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Maladies et Syndromes Systémiques
Professeur Marcel Francis Kahn
230 pages
3500 références
Lupus : 15 à 50 cas pour 100000 par an
85 % des cas
Femme jeune
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LA PRISE EN CHARGE DES MALADIES SYSTEMIQUES
LE CADRE NOSOLOGIQUE(ne pas conclure trop vite)
L’ETAT DES LIEUX(étape essentielle)
LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE(adaptation permanente)
(gestion de la maladie et du traitement)
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LE CADRE NOSOLOGIQUE
ou donner un nom à la maladie
Parfois facile : tableau riche, complet, anticorps positifs, …Souvent : ambiance systémique mal étiquetée
Ne pas conclure trop vite : AAN : 10 à 13 % de la populationFR : prévalence augmente avec âge
Comment utiliser les critères diagnostiques ?
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Critères de la maladie lupique :
Eruption malaire en aile de papillonEruption de lupus discoïdePhotosensibilitéUlcérations buccales ou nasopharyngéesPolyarthrite non érosivePleurésie ou péricarditeAtteinte rénale : protéinurie > 0,5g / 24 heuresAtteinte neurologiqueAtteinte hématologiqueDésordres immunologiquesPrésence d’un titre anormal d’AAN
4 critères : diagnostic de lupus chez 90 % des patients lupiquesexclusion de la PR dans 99 % des casexclusion des autres connectivites dans 98 % des cas
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ETATS DES LIEUX
ETAPE ESSENTIELLE
Passer en revue les différents appareils
Peau, articulations, syndrome sec : doléances des patients
Rein, cœur, poumon, nerf : gravité potentielle
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Signes généraux :
fièvre : 80 % des casAnorexie, asthénie, amaigrissement
cortico-sensibilité ++++
Atteintes articulaires :
Arthlragies aux arthritesNon destructrices, rythme inflammatoireMCP, IPP, poignets, genoux, chevillesKystes poplités, ténosynovites, rupture, …
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Syndrome sec :
buccal : buvez-vous la nuit ?avez-vous modifier votre alimentation ?avez-vous le goût des aliments ?existe-il des caries du collet ?
oculaire : sensation de grains de sableanomalies quantitatives ou qualitatives des larmespaupières collées le matin au réveiltests objectifs : Schirmer, vert de Lissamine, BUT
Nasal, cutané, vaginal
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Intérêt de la biopsie cutanée :
zone lésée > zone photo-exposée > zone cachée
Microscopie optique
Immunofluorescence : lupus band test (dépôts d’Ig et de fractions du C à la jonction dermo-épidermique)
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Rein : pression artérielle, poidsprotéinurie des 24 heuresbandelette urinaireclairance de la créatininémie
intérêt de la biopsie rénale en cas d’atteinte rénale
Cœur : données cliniquesECGEchocardiographie
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Poumon : données cliniquesradiographie pulmonaireépreuves fonctionnelles respiratoires+/- scanner thoracique
Nerf : central IRM cérébralepériphérique EMG-VCN
![Page 74: SYNDROME DES ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Module dImmuno-Pathologie DCEM 3 – module 8 Professeur Patrick Jégo Service de](https://reader033.vdocuments.us/reader033/viewer/2022050905/551d9da2497959293b8d2488/html5/thumbnails/74.jpg)
Anémie chez une patiente lupique
En rapport avec la maladie
Mécanismes non immunologiques
Inflammation chroniqueHypersplénismeCarence martialeInsuffisance rénaleMAT, SAMMédicaments…
Mécanismes immunologiques
Anémie hémolytiqueErythroblastopénie…
Sans rapport avec la maladie
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LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
Avoir une certitude diagnostique
Connaître l’état des lieux
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IL EST AISE DE CONSTRUIRE UNE MALADIE AUTO-IMMUNE
10 à 13 % de la population a des anticorps anti-nucléaires
NE PAS CONCLURE TROP VITE
LA CERTITUDE DIAGNOSTIQUE
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IL SERA ADAPTE AUX ATTEINTES VISCERALES
IL NE FAUT PAS SOUS-TRAITER LE PATIENT
IL NE FAUT PAS SUR-TRAITER LE PATIENT
=> ADAPTATION PERMANENTE !
LE TRAITEMENT
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« Petits moyens »AntalgiquesAnti-inflammatoiresPlaquenilColchicineCorticoïdesImmuno-suppresseurs : imurel, endoxan, cellcept, …Immunoglobulines Intra-VeineusesGreffe de moelle
Soutien psychologique +++
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AU TOTAL :
PATHOLOGIE COMPLEXE, parfois GRAVE
LONGUE EVOLUTION
TRAGEDIE ou COMEDIE
SUIVI ATTENTIF, RIGOUREUX
DEUX PARAMETRES A GERER : LA MALADIE
LE TRAITEMENT
PRISE EN CHARGE MULTI-DISCIPLINAIRE