Supportive Care in OncologyRome, April 8, 2001

Neurological complications

Paolo AloisiPaolo AloisiU.O. NeurofisiopatologiaU.O. Neurofisiopatologia

P.O. San Salvatore P.O. San Salvatore ASL - L’Aquila ASL - L’Aquila

Modelli di continuità assistenziale

• FavorisconoFavoriscono l’integrazione tra Ospedale e Territorio; l’integrazione tra Ospedale e Territorio;

• Mettono in reteMettono in rete (e non in conflitto o competizione) le (e non in conflitto o competizione) le

risorse sanitarie;risorse sanitarie;

• FacilitanoFacilitano l’accesso del malato ai servizi; l’accesso del malato ai servizi;

• MiglioranoMigliorano la qualità e l’omogeneità delle cure; la qualità e l’omogeneità delle cure;

• ConsentonoConsentono la raccolta dati sulla storia naturale di la raccolta dati sulla storia naturale di

malattiamalattia

Cure domiciliari

• Rispetto della Q of L del paziente;Rispetto della Q of L del paziente;

• Umanizzazione del rapporto di cura;Umanizzazione del rapporto di cura;

• Riduzione del tempo di Ospedalizzazione,Riduzione del tempo di Ospedalizzazione,

• Riduzione del carico assistenziale per leRiduzione del carico assistenziale per le

famiglie;famiglie;

• Riduzione dei costi a carico del SSNRiduzione dei costi a carico del SSN

Obiettivi assistenza continuativa neurologica domiciliare

- Miglioramento Q of L;

- Miglioramento della disabilità neurologica;

- Controllo dei sintomi;

- Riduzione/Evitamento ricoveri inappropriati o non

necessari (strumenti e suggerimenti di gestione offerti ai

familiari);

- Facilitazione dei decessi a casa

Sintomi Neurologici

• RILEVANZA DEL PROBLEMA

Cause di richiesta di intervento del Cause di richiesta di intervento del neurologo nel “supportive care” a neurologo nel “supportive care” a

domicilio domicilio

- Ipertensione endocranica, gestione e Ipertensione endocranica, gestione e

controllo dell’edema cerebrale;controllo dell’edema cerebrale;

- Epilessia: controllo e gestione crisi e terapia;- Epilessia: controllo e gestione crisi e terapia;

-Depressione, psicosi, stati confusionali conDepressione, psicosi, stati confusionali con

eccitamento, allucinatori o soporosieccitamento, allucinatori o soporosi

Incidenza di sintomi neurologici nell’assistenza domiciliare

• Epilessia;Epilessia;

• Infezioni;Infezioni;

• Patologie del SNP (polineuropatie, mielopatie);Patologie del SNP (polineuropatie, mielopatie);

• Disturbi del sonno;Disturbi del sonno;

• Delirium, Psicosi, Ansia, depressione;Delirium, Psicosi, Ansia, depressione;

• Tossicità da CT;Tossicità da CT;

• AltreAltre

ARGOMENTI

• Delirium • Epilessie e Stati di male

epilettico• Importanza della DD con

altre condizioni in oncologia• Criteri di management

DELIRIUM

Stato confusionale-Delirium

• Sindrome cerebrale organica transitoria, multifattoriale, caratterizzata da compromissione acuta della sfera attentiva, cognitiva, psicomotoria e percettiva.

• Elevata fluttuazione dei sintomi con caratteristiche esacerbazioni notturne

• Presentazione clinica variabile, dall’agitazione allo stupor

PREVALENZA

• Alterazioni dello stato mentale in oncologia sono estremamente comuni

• Incidenza aumentata tra pazienti anziani e pazienti in fase di malattia avanzata

• 83% dei pz deceduti manifestava deficit cognitivo/comportamentale mediamente già 16 gg prima del decesso

(Bruera, Pain,1992)

CAUSE di DELIRIUM in Oncologia

• Neoplasia primitiva o secondaria del SNC• Complicanze non metastatiche:• Encefalopatia metabolica• Alterazioni idroelettroelettrolitiche• Disidratazione• Alterazioni ematologiche• Effetti collaterali della chemioterapia• Effetti collaterali di altri farmaci

Stato confusionale-Delirium

• IPOATTIVO: IPERATTIVO

• Caratterizzato Spesso associato

da letargia ad allucinazioni

Fenomenologia Clinica

• Alterato livello di coscienza (aumentato o diminuito, spesso fluttuante),interferente con capacità attentive e cognitive, percettive e comportamentali, e con ritmo sonno veglia.

• Possono essere presenti movimenti involontari: mioclonie, tremore, asterixis, segni o riflessi tipici di danno corticale diffuso (riflesso del muso, prensione forzata, paratonia, etc)

DIAGNOSI DIFFERENZIALI

• Demenza: Esordio lento, coscienza integra, rari i movimenti involontari, le allucinazioni, l’agitazione psicomotoria

• Psicosi Acute: coscienza integra, assenza di movimenti involontari, deliri consapevoli e sistematizzati, EEG normale

• Sindromi neurologiche focali:Sindrome frontale, lesioni causa di afasia fluente, segni neurologici focali, (talora overlap di più d’una di queste condizioni).

DIAGNOSI DIFFERENZIALI

• Epilessia: in genere non confondibile, ma qualche tipo di crisi può essere seguita da stato confusionale protratto.

• Il perdurare di crisi parziali complesse o di assenze, senza recupero di coscienza, (Stato di Male Non Convulsivo- NCSM) può rappresentare un serio problema di Diagnosi Differenziale.

DIAGNOSI DIFFERENZIALI

• Ruolo dell’EEG: correlato allo stato clinico, fornisce informazioni sulla presenza ed entità di encefalopatia metabolica, da farmaci, tossica, comiziale, attraverso il riscontro di anomalie (pattern epilettiformi, modificazioni in frequenza ed ampiezza, ritmi rapidi) che,seppur non specifiche, sono di grande utilità nella D.D. tra Delirium, crisi comiziali e psicosi.

TRATTAMENTO del Delirium

• Acquisire dati anamnestici (ruolo del team)• Identificare l’etiologia• Trattare la condizione di acuzie • Trattare il problema specifico che ha

determinato il Delirium• Monitorare la safety e lo stato psichico• Stabilire e mantenere alleanze• Educare paziente e familiari sulla malattia• Provvedere alla gestione del post-Delirium

TRATTAMENTO del Delirium

• E’ ovviamente diverso se il Delirium è ipoattivo o iperattivo:

• D. ipoattivo: NO neurolettici, spesso opportuna astensione dal trattamento, farmaci che aumentano la vigilanza (Modafinil)

• D. Iperattivo: Neurolettici classici (aloperidolo, clorpromazina etc);

• Neurolettici atipici (olanzapina, risperidone, quetiapina,amisulpiride);

• Benzodiazepine (Midazolam, diazepam, lorazepam).

TRATTAMENTO del Delirium

• Se reversibile: trattamento delle cause e terapia sintomatica

• Se irreversibile: Solo terapia sintomatica, golden standard aloperidol: se necessario sedare il paziente: agitazione acuta 05-1 mg ogni 30 min fino a controllo dei sintomi

• Midazolam IV:1 max 2 mg/h in pompa• in caso di metastasi cerebrali valutare

l’opportunità di terapia antiedemigena

DELIRIUM

• Poichè spesso annuncia l’approssimarsi dell’exitus è necessario affinare in modo interdisciplinare le conoscenze e l’approccio neurologico, oncologico e di cure palliative per sostenere al meglio il paziente e la famiglia, anche ricorrendo, ove necessario, ad una sedazione “ per gestire problemi altrimenti intrattabili in prossimità della fine della vita”

• • Cowan and Walsh, Support Care Cancer 2001

EPILESSIEe Stati di Male

in Oncologia

Incidenza di Epilessia nei tumori cerebrali

L’Epilessia è il sintomo più frequente nelle neoplasie L’Epilessia è il sintomo più frequente nelle neoplasie cerebralicerebrali

-incidenza di E all’esordio 20-40%-incidenza di E all’esordio 20-40%

-in progressione malattia 20-45%-in progressione malattia 20-45%

-in fase terminale 18%-in fase terminale 18%

Tipo di crisiTipo di crisi

Netta, ovvia preponderanza delle crisi focali ( 75% ) rispetto alle Netta, ovvia preponderanza delle crisi focali ( 75% ) rispetto alle generalizzate; non raro lo Stato di Male convulsivo o non convulsivo generalizzate; non raro lo Stato di Male convulsivo o non convulsivo (10-14%), spesso “subtle” (10-14%), spesso “subtle”

E tumoraliE tumorali

3,6-6% di tutte le Epilessie (in Italia circa 16.000)3,6-6% di tutte le Epilessie (in Italia circa 16.000)

Epilessia nei tumori cerebraliEpilessia nei tumori cerebrali

- Problema di difficile gestione per i familiari;- Problema di difficile gestione per i familiari;

-incidenza e sopravvivenza correlata a istotipo della -incidenza e sopravvivenza correlata a istotipo della

neoplasia:neoplasia:

• Astrocitomi low-grade 80%Astrocitomi low-grade 80%

• Oligodendrogliomi 70%Oligodendrogliomi 70%

• Gliomi anaplastici 35%Gliomi anaplastici 35%

• Meningiomi 30-50%Meningiomi 30-50%

• Metastasi cerebrali 20-40%Metastasi cerebrali 20-40%

Epilessia nel paziente Epilessia nel paziente oncologicooncologico

1)1) Crisi epilettiche come sintomo di neoplasia cerebraleCrisi epilettiche come sintomo di neoplasia cerebrale primitiva o metastatica. primitiva o metastatica. Metastasi = maggior frequenza di crisi Metastasi = maggior frequenza di crisi Gliobastomi = maggior severità del quadro EEG Gliobastomi = maggior severità del quadro EEG

2) Crisi epilettiche come complicanza di:2) Crisi epilettiche come complicanza di: - interventi neurochirurgici - interventi neurochirurgici - radioterapia- radioterapia - chemioterapia- chemioterapia In tutte queste situazioni cliniche è possibile l’esordioIn tutte queste situazioni cliniche è possibile l’esordio o la evoluzione delle crisi in Stato di Maleo la evoluzione delle crisi in Stato di MaleGlantz MJ 2000; Vecht 2003Glantz MJ 2000; Vecht 2003

Epilessia tumoraleEpilessia tumorale

In genere In genere farmacoresistentefarmacoresistente: nella nostra : nella nostra casistica (circa 250 casi) questo dato mostra casistica (circa 250 casi) questo dato mostra una significatività minore: sono cioè una significatività minore: sono cioè numerose le E “gestibili” ed i casi di numerose le E “gestibili” ed i casi di overtreatment o di possibile sospensione overtreatment o di possibile sospensione della terapia.della terapia.

Tra le Epilessie, la forma ad etiologia Tra le Epilessie, la forma ad etiologia tumorale va comunque posta tra le tumorale va comunque posta tra le E parziali E parziali sintomatiche con prognosi negativa.sintomatiche con prognosi negativa.

Epidemiologia

• Crisi epilettiche costituiscono una parte rilevante delle chiamate in emergenza di pazienti neurooncologici, rappresentando un situazioni di difficile gestione a domicilio, causa di ricoveri frequenti e ripetuti.

• In elevata percentuale (14%) si presentano con caratteri di crisi subentranti o SM

Prasad K et al, Cochrane Datab. Syst.Reviews 2005

Epidemiologia dello Stato di Male nelle Epilessie tumorali

• Dati scarsi e non omogenei• Riconosciuta maggior incidenza di Stato di Male

nelle Epilessie oncologiche ( >>> nelle E secondarie a metastasi).

• Elevata incidenza di crisi (10%) non riconosciute all’esordio; (elevata % di SM non identificati in fase avanzata o terminale )

Van Breemen MS et al, Lancet Neurol 2007

Epidemiologia dello Stato di Male nelle Epilessie tumorali

• Le dimensioni del problema restano mal definite: esistono pochi studi sulla incidenza di SM nelle E tumorali primitive o secondarie, solo dati di piccole casistiche tratte da RCS su SM da tutte le possibili cause.

• Il fenomeno è sottostimato e ritenuto non prioritario, anche se denso di implicazioni prognostiche e terapeutiche gravi (mortalità del17-23%)

Neligan A, Shorvon S, Arch Neurol 2010

Prasad K et al, Cochrane Datab. Reviews 2005

Modalità cliniche di presentazione dello Stato di Male in pz oncologico

• Stato Convulsivo Generalizzato: frequente soprattutto all’esordio, ma possibile in tutte le fasi di malattia, pur se verosimilmente a partenza focale non evidenziata.

• Stato Epilettico non Convulsivo: differenti condizioni epilettiche ( SNC Assenze, SNC focale semplice o complesso, SNC sequela di uno CGSE (subtle), manifestazioni parossistiche continue in corso di danno cerebrale acuto)

Modalità cliniche di presentazione dello Stato di Male in pz oncologico

Lo SENC può essere confuso con numerose patologie:• Encefalopatie dismetaboliche • Amnesia globale transitoria o post-trauma• Stato confusionale postcritico o vascolare• Disturbi psichiatrici• Intossicazioni o abuso di farmaciPer effettuare una DD è indispensabile in area critica

un monitoraggio EEG di lunga durata: con un cEEG di 24-48 h è possibile diagnosticare oltre 85% di CNC o di SENC

Rossetti AO and Oddo M Curr Opin in Crit Care 2010

EPILESSIA NEL PAZIENTE ONCOLOGICO

Crisi più frequenti per localizzazione sovratentoriale (> cortico-sottocorticale) rispetto a localizzazione sottotentoriale o profonda.

Maggior potenzialità epilettogena (60-95%) per neoplasie a bassa malignità e lento accrescumento (astrocitomi, oligodendrogliomi, meningiomi) rispetto ai gliomi maligni (15-25%)

(Glantz M 1997)

Incidenza di metastasi cerebrali in Incidenza di metastasi cerebrali in relazione al tipo di neoplasiarelazione al tipo di neoplasia

- Microcitoma polmonare 80%;- Microcitoma polmonare 80%;

- Altre neoplasie polmonari 25-30%;- Altre neoplasie polmonari 25-30%;

- Melanoma 50%;- Melanoma 50%;

- Rene 5-10%;- Rene 5-10%;

- Mammella 10-20%;- Mammella 10-20%;

- Testicoli 8-15%;- Testicoli 8-15%;

- Coriocarcinoma 10-15%;- Coriocarcinoma 10-15%;

L’Epilettogenicità tumorale è funzione L’Epilettogenicità tumorale è funzione dell’istotipo e del pattern di crescitadell’istotipo e del pattern di crescita

-negli astrocitomi infiltranti il focolaio è -negli astrocitomi infiltranti il focolaio è solitamente periferico al tumore, spesso solitamente periferico al tumore, spesso multiplo, e può coinvolgere strutture temporo-multiplo, e può coinvolgere strutture temporo-mesiali;mesiali;

-la corteccia adiacente al tumore presenta -la corteccia adiacente al tumore presenta modificazioni istochimiche con riduzione dei modificazioni istochimiche con riduzione dei neuroni e dei recettori GABAergici (inibitori).neuroni e dei recettori GABAergici (inibitori).

Epilessie farmacoresistentiEpilessie farmacoresistenti

• Scarso accumulo intraparenchimale di AED;Scarso accumulo intraparenchimale di AED;

• Il gene MDR-1 codifica la glicoproteina pg P1, che Il gene MDR-1 codifica la glicoproteina pg P1, che trasporta i farmaci fuori dalle cellule endoteliali trasporta i farmaci fuori dalle cellule endoteliali della barriera ematoencefalica; la della barriera ematoencefalica; la sovraespressione di tale gene sarebbe sovraespressione di tale gene sarebbe responsabile della farmacoresistenza;responsabile della farmacoresistenza;

• In pz. con E tumorale l’incremento della pg P1 In pz. con E tumorale l’incremento della pg P1 potrebbe essere causato dal tumore stesso.potrebbe essere causato dal tumore stesso.

Epilessia nel paziente Epilessia nel paziente oncologicooncologico

1)1) Crisi epilettiche come sintomo di neoplasia cerebraleCrisi epilettiche come sintomo di neoplasia cerebrale primitiva o metastatica. primitiva o metastatica. Metastasi = maggior frequenza di crisi Metastasi = maggior frequenza di crisi Gliobastomi = maggior severità del quadro EEG Gliobastomi = maggior severità del quadro EEG

2) Crisi epilettiche come complicanza di:2) Crisi epilettiche come complicanza di: - interventi neurochirurgici - interventi neurochirurgici - radioterapia- radioterapia - chemioterapia- chemioterapia

Glantz MJ 2000; Vecht 2003Glantz MJ 2000; Vecht 2003

• Controllo delle crisi Controllo delle crisi • Riduzione degli effetti collateraliRiduzione degli effetti collaterali• Limitazione dell’ interazione tra i farmaciLimitazione dell’ interazione tra i farmaci

Parametri di valutazione

• N° crisi (controllo o significativa riduzione delle crisi)N° crisi (controllo o significativa riduzione delle crisi)• Quadro cognitivo ed emotivo comportamentale Quadro cognitivo ed emotivo comportamentale

(presenza e peso degli effetti collaterali)(presenza e peso degli effetti collaterali)• Qualità della vita e miglioramento soggettivo percepitoQualità della vita e miglioramento soggettivo percepito

Obiettivi prioritari della terapia

Aspetti controversi nella terapia Aspetti controversi nella terapia antiepiletticaantiepilettica

- - Profilassi peri-operatoria;Profilassi peri-operatoria;

- Profilassi post-operatoria;- Profilassi post-operatoria;

- Profilassi pre e post-radioterapia;- Profilassi pre e post-radioterapia;

- Scelta dei farmaci;- Scelta dei farmaci;

- Terapia nella fase terminale.- Terapia nella fase terminale.

• Verificare la necessità di terapia con AEDVerificare la necessità di terapia con AED• Ricondurre le politerapie ad una monoterapiaRicondurre le politerapie ad una monoterapia• Sostituire farmaci con stretto indice terapeutico o con Sostituire farmaci con stretto indice terapeutico o con

alto rischio di interazionealto rischio di interazione• Sostituire farmaci con importanti effetti sedativo e/o Sostituire farmaci con importanti effetti sedativo e/o

con impatto negativo cognitivocon impatto negativo cognitivo• Sostituire farmaci induttori enzimatici con farmaci non Sostituire farmaci induttori enzimatici con farmaci non

interferenti con CY P450, utilizzando di preferenza interferenti con CY P450, utilizzando di preferenza quelli ad eliminazione esclusiva o prevalentemente quelli ad eliminazione esclusiva o prevalentemente renale e/o con via metabolica propria (tiagabina, renale e/o con via metabolica propria (tiagabina, gabapentin, pregabalin, topiramato, levetiracetam)gabapentin, pregabalin, topiramato, levetiracetam)

Criteri di intervento terapeutico nei pz. oncologici a rischio

epilettogeno

Considerazioni conclusive

Nel pz oncologico con Epilessia i nuovi AED sembrano doversi preferire per:

• Minore incidenza di interazioni farmacologiche e di effetti avversi (soprattutto sotto il profilo cognitivo)

• Profilo di sicurezza migliore• Pari efficacia

Considerazioni conclusiveConsiderazioni conclusive

• E’ necessario sviluppare strategie di collaborazione tra E’ necessario sviluppare strategie di collaborazione tra equipes (NCH, Oncologi, Epilettologi) al fine di:equipes (NCH, Oncologi, Epilettologi) al fine di:

– Individuare casi in cui una profilassi è necessariaIndividuare casi in cui una profilassi è necessaria– Utilizzare, anche preventivamente, i nuovi AED per Utilizzare, anche preventivamente, i nuovi AED per

risolvere problemi di titolazione risolvere problemi di titolazione – Impostare la miglior terapia possibile per il singolo Impostare la miglior terapia possibile per il singolo

pz tenendo conto della complessità delle politerapie pz tenendo conto della complessità delle politerapie (Chemioterapici, oppioidi, farmaci per comorbidità)(Chemioterapici, oppioidi, farmaci per comorbidità)

– Sviluppare studi più omogenei ed in linea con EBM Sviluppare studi più omogenei ed in linea con EBM per verificare potenzialità, efficacia ed incidenza di per verificare potenzialità, efficacia ed incidenza di SE dei singoli AED nelle specifiche patologieSE dei singoli AED nelle specifiche patologie

GRAZIE PER L’ATTENZIONEGRAZIE PER L’ATTENZIONE