www.sciencetranslationalmedicine.org/cgi/content/full/3/114/114ra127/DC1

Supplementary Materials for

Predicting Adverse Drug Events Using Pharmacological Network Models

Aurel Cami,* Alana Arnold, Shannon Manzi, Ben Reis

*To whom correspondence should be addressed. E-mail: aurel.cami@childrens.harvard.edu

Published 21 December 2011, Sci. Transl. Med. 3, 114ra127 (2011)

DOI: 10.1126/scitranslmed.3002774

This PDF file includes:

Methods Table S1. Definition of covariates. Table S2. List of drugs and their ATC codes. Table S3. Number of missing observations for PubChem properties extracted for this study. Table S4. Number of missing observations for DrugBank properties extracted for this study. Table S5. Intercorrelation analysis of covariates. Table S6. Prediction cases studies. Table S7. List of supplementary source code files. Fig. S1. Newly associated ADEs per drug in each ATC top-level group. Fig. S2. Newly associated drugs per ADE in each MedDRA top-level group. Fig. S3. Comparative histograms of scores for the observed edges and non-edges by the three model types. Fig. S4. Three-way Venn diagrams for the sets of true and false positives generated by models NET, TAX, and INT. Fig. S5. Comparative histograms of selected network covariates for the predicted edges and non-edges. Fig. S6. Comparative histograms of selected taxonomic covariates for the predicted edges and non-edges. Fig. S7. Comparative histograms of the intrinsic covariates for the predicted edges and non-edges. Fig. S8. Drug-specific AUROCs. Fig. S9. ADE-specific AUROCs.

Other Supplementary Material for this manuscript includes the following: (available at www.sciencetranslationalmedicine.org/cgi/content/full/3/114/114ra127/DC1)

File “meddra_mapping_code.sas” (SAS code to perform MedDRA mapping). File “NET_INT_covariates.R” (R code to compute network and intrinsic covariates). File “TAX_covariates.sas”(SAS code to compute taxonomic covariates). File “Fig2-highres.tif” (high-resolution version of Fig. 2).

 

1  

Supplementary Methods 

Mapping ADE names to MedDRA taxonomy We  employed  the  following  approach  to  map  ADE  names  to  the  Medical  Dictionary  for 

Regulatory Activities (MedDRA) terminology. First, we performed exact matching of each ADE 

name against the  lowest  level terms (LLTs) of MedDRA. This step  led to approximately 40% of 

the  unique  ADE  names  being matched  to  LLTs. Next,  for  each  non‐matched  ADE  name we 

identified the two closest LLTs in terms of the string generalized edit distance (computed using 

function COMPGED  in  the  Statistical Analysis  System  (SAS)  v9.2). Computer  code  to perform 

exact matching and to  identify the two closest LLTs of an ADE name  is provided below and as 

supplementary online  files  (table  S7): meddra_mapping_code.sas, NET_INT_covariates.R,  and 

TAX_covariates.sas. Then, we performed a manual scan of the list of ADE names and their two 

closest LLTs and were able  to determine a match between an ADE name and one of  its  two 

closest LLTs for approximately half of the list. We coded the final 30% of ADE names that were 

still left unmatched at the end of the preceding step by performing term‐based searches using a 

MedDRA browser. After the mapping of all ADE names to MedDRA LLT level was completed, we 

identified the unique PT corresponding to each LLT. Finally, we  identified the  list of HLTs that 

corresponded  to  each  PT  generated  by  the  preceding  step.  In  this  study,  all  adverse  events 

were represented by their MedDRA HLT codes.  

 

Source code Any reuse of all or part of these codes must reference this publication. The corresponding SAS 

and R files are provided as supplementary online material.                                                    

MedDRA mapping SAS code  /***************************************************************** Macro to exact-match ADE names to MedDRA LLT names. "in_ds" should be a SAS library containing two kinds of input files: First, it should contain a list of unique ADE names occurring in the drug-ADE database. This list is assumed to have been stored in a SAS data set named "<YEAR>_aes", where YEAR is 2005 or 2010. This data set contains one column named "ae_name". Second, the library should contain a list of unique LLT names occurring in MedDRA. This list is assumed to be stored in a SAS data set named "<YEAR>_unique_llts_meddra". This data set should contain one column named

 

2  

"llt_name" as well as other columns including the MedDRA information pertaining to an LLT, such as the pt_code, pt_name, and so on. ******************************************************************/ %macro exact_match(year= ); proc sort data=in_ds._&year._aes; by ae_name; run; quit; proc sort data=in_ds._&year._unique_llts_meddra; by llt_name; run; quit; data out_ds._&year._aes_meddra; merge in_ds._&year._aes(in=a) in_ds._&year._unique_llts_meddra(in=b rename=(llt_name=ae_name)); by ae_name; if(a); run; quit; %mend exact_match; /****************************************************************** Macro to compute the smallest GED distance between ADE names and MedDRA LLT names. "in_ds" should be a SAS library containing two input SAS data sets: First, this library is supposed to contain the list of ADE names that were not exact-matched after running the previous macro. This list is assumed to be stored in the SAS data set "<YEAR>_unique_aes_llt_nomatch" where YEAR is either 2005 or 2010. This data set contains one column named "ae_name". Second, this library is supposed to contain the list of all unique LLT names in MedDRA. This is list is supposed to be stored in a SAS data set named "llt_lltname_only". This file has only one one column named "llt_name". out_ds: is a library that will contain output file(s) produced by the macro. To limit the running time to a few hours, this macro should be run in a cluster, with each computing node processing a portion of the ADE names contained in the input file "<YEAR>_unique_aes_llt_nomatch". This portion is defined by the macro variables: "jobnum": taking values 1,... "rows_per_job": number of ADE names in the job "total_rows": total number of ADE names to be processed One output file per job will be produced. These partial output files should in the end merged together. Each output file produced by a job contains the following fields: AE_name min_llt1: the closest LLT name in terms of GED min_score1: the GED between AE_name and min_llt1 min_llt2: the second closest LLT name min_score2: the GED between AE_name and min_llt2

 

3  

Notes on running time: The GED computation for all the ADE names occurring in the drug-ADE database in our study took a few hours using the Orchestra cluster (http://ritg.med.harvard.edu/cluster.html)and a few hundred jobs. ******************************************************************/ /* The macro variables below should be re-defined as needed before submitting each job (e.g. using an external script). The values below are given for illustration purposes only */ %let jobnum=1; %let rows_per_job=20; %let total_rows=1000; %macro find_min_ged_llt(year= ,num_llts= ); /* create a local macro variable per LLT name */ data _null_; set in_ds.llt_lltname_only; call symputx(cats("llt_name_", _N_), llt_name, "L"); run; quit; /* find two closest LLTs to each ADE name */ data out_ds._&year._unique_aes_geds_&jobnum; length min_llt1 min_llt2 $ 255; length min_score1 min_score2 8; set in_ds._&year._unique_aes_llt_nomatch; start_ob = (&jobnum - 1)* &rows_per_job + 1; end_ob = &jobnum * &rows_per_job; if (end_ob > &total_rows) then end_ob = &total_rows; if (_N_ < start_ob OR _N_ > end_ob) then delete; else do; *put "_N_ = " _N_; i = 1; min_score1 = 100000; min_score2 = 100000; /* very large values */ min_llt1 = ""; min_llt2 = ""; do while (i <= &num_llts); llt_name_i = SYMGET(cats("llt_name_", i)); score = COMPGED(ae_name, llt_name_i); if (score < min_score1) then do; min_score2 = min_score1; min_score1 = score; min_llt2 = min_llt1; min_llt1 = llt_name_i; end; else if (score < min_score2) then do; min_score2 = score; min_llt2 = llt_name_i;

 

4  

end; i = i+1; end; end; keep AE_name min_llt1 min_score1 min_llt2 min_score2; run; quit; run; quit; %mend find_min_ged_llt; /* example calls */ *%exact_match(year=2010); *%find_min_ged_llt(year=2010, num_llts=67159);  

 

NET, INT covariates R code ####################################################################### # The following functions require R libraries "network" and "sna". # One way to acquire these libraries is to install the "statnet" suite # of packages (www.statnetproject.org). # # Note on running time: The functions listed below were executed for # 689,268 drug-ADE pairs in the network discussed in the paper # # This task was carried out using the Orchestra cluster # (http://ritg.med.harvard.edu/cluster.html), with a few hundred jobs in parallel and took about one day to complete. ###################################################################### ####################################################################### # Function to compute the covariate "euclid-min" discussed in the # paper. # # G is a network object # node1 denodes the PubChem_Compound_ID of a drug # node2 denotes the HLT code (MedDRA) of an ADE # # All properties of drugs and ADEs should have been stored as vertex attributes of the network object G # # This function returns a vector of length two. The first element of this vector denotes the value of covariate "euclid-min" ###################################################################### compute.value.euclid.dist.features = function(G, node1, node2) { all.attr.names = list.vertex.attributes(G) quant.attr.names = setdiff(all.attr.names, c("node_id","drug_name","DrugCard_ID","na", "PubChem_Compound_ID","stitch_compound_name1","vertex.names"))

 

5  

n.drugs = network.size(G) n.attributes = length(quant.attr.names) attr.mat = matrix(-999, nrow=n.drugs, ncol=n.attributes) for (i in 1:n.attributes) { attr.vec = get.vertex.attribute(G, quant.attr.names[i]) attr.mat[,i] = attr.vec } attrs.node1 = attr.mat[node1, ] N2 = get.neighborhood(G, node2) N2 = setdiff(N2, node1) result.value.attr = numeric(2) min.feature.name = "min_euclid_dist" mean.feature.name = "mean_euclid_dist" names(result.value.attr) = c(min.feature.name, mean.feature.name) if (length(N2) == 0) { result.value.attr[min.feature.name] = 0 result.value.attr[mean.feature.name] = 0 } else { attr.mat.node2 = attr.mat[N2, ] merged.attr.mat = rbind(attrs.node1, attr.mat.node2) dist.mat = as.matrix(dist(merged.attr.mat)) dist.vec = dist.mat[1,2:nrow(merged.attr.mat)] result.value.attr[min.feature.name] = min(dist.vec) result.value.attr[mean.feature.name] = mean(dist.vec) } return(result.value.attr) } ####################################################################### # Function to compute the distribution of Euclidean distances # in the neighborhood of a drug-ADE pair. This distribution is used # in the computation of covariate "euclid-KL" discussed in the # paper. # # G is a network object # node1 denodes the PubChem_Compound_ID of a drug # node2 denotes the HLT code (MedDRA) of an ADE # # All properties of drugs and ADEs should have been stored as vertex attributes of the network object G # # This function returns a discretized version of the distribution # of Euclidean distances in the neighborhood of pair (node1, node2) ###################################################################### compute.value.euclid.dist.features.full = function(G, node1, node2) { all.attr.names = list.vertex.attributes(G) quant.attr.names = setdiff(all.attr.names, c("node_id","drug_name","DrugCard_ID","na", "PubChem_Compound_ID","stitch_compound_name1","vertex.names"))

 

6  

n.drugs = network.size(G) n.attributes = length(quant.attr.names) attr.mat = matrix(-999, nrow=n.drugs, ncol=n.attributes) for (i in 1:n.attributes) { attr.vec = get.vertex.attribute(G, quant.attr.names[i]) attr.mat[,i] = attr.vec } attrs.node1 = attr.mat[node1, ] N2 = get.neighborhood(G, node2) N2 = setdiff(N2, node1) nbins = 20 result.value.attr = numeric(nbins) bin.names = character(nbins) for (i in 1:nbins) { bin.names[i] = paste("euclid_bin",i,sep="") } names(result.value.attr) = bin.names breaks.vec = c(seq(from=0, by=40, length.out=20), 10^10) if (length(N2) == 0) { result.value.attr=rep(0,20) } else { attr.mat.node2 = attr.mat[N2, ] merged.attr.mat = rbind(attrs.node1, attr.mat.node2) dist.mat = as.matrix(dist(merged.attr.mat)) dist.vec = dist.mat[1,2:nrow(merged.attr.mat)] histogram.obj = hist(dist.vec, breaks=breaks.vec, plot=FALSE) result.value.attr = histogram.obj$density } return(result.value.attr) } ####################################################################### # Function to compute the covariates "degree-prod" and "degree-absdiff" discussed in the paper. # # G is a network object # node1 denodes the PubChem_Compound_ID of a drug # node2 denotes the HLT code (MedDRA) of an ADE # # All properties of drugs and ADEs should have been stored as vertex attributes of the network object G # # This function returns a vector of length four. The third and second # elements of this vector denote "degree-prod" and "degree-absdiff", # respectively. ###################################################################### compute.degree.features = function(G, node1, node2, D) {

 

7  

#D = degree(G, gmode="graph") D.node1 = D[node1] D.node2 = D[node2] result.degree = numeric(4) result.degree[1:4] <- NA names(result.degree) = c('degree_sum', 'degree_absdiff', 'degree_prod', 'degree_ratio') result.degree['degree_sum'] = D.node1 + D.node2 result.degree['degree_absdiff'] = abs(D.node1 - D.node2) result.degree['degree_prod'] = D.node1 * D.node2 result.degree['degree_ratio'] = D.node1/D.node2 return(result.degree) } ####################################################################### # Function to compute the covariate "jackard-drug-max" # discussed in the paper. # # G is a network object # node1 denodes the PubChem_Compound_ID of a drug # node2 denotes the HLT code (MedDRA) of an ADE # # All properties of drugs and ADEs should have been stored as vertex attributes of the network object G # # This function returns a vector of length three. The second # element of this vector denotes covariate "jackard-drug-max" ###################################################################### compute.jackard.drug.features = function(G, node1, node2) { N1 = get.neighborhood(G, node1) N2 = get.neighborhood(G, node2) N2 = setdiff(N2, node1) n.neighbors = length(N2) result.jackard.drug = numeric(3) result.jackard.drug[1:3] <- NA names(result.jackard.drug) = c('jackard_drug_min','jackard_drug_max','jackard_drug_mean') if (n.neighbors == 0) { result.jackard.drug['jackard_drug_min'] = 0 result.jackard.drug['jackard_drug_max'] = 0 result.jackard.drug['jackard_drug_mean'] = 0 } else { jackard.vector = numeric(n.neighbors) for (i in 1:n.neighbors) { neighbor.i = N2[i] N1.i = get.neighborhood(G, neighbor.i) intersection.i = intersect(N1, N1.i) union.i = union(N1, N1.i) jackard.vector[i] = length(intersection.i)/length(union.i) }

 

8  

result.jackard.drug['jackard_drug_min'] = min(jackard.vector) result.jackard.drug['jackard_drug_max'] = max(jackard.vector) result.jackard.drug['jackard_drug_mean'] = mean(jackard.vector) } return(result.jackard.drug) } ####################################################################### # Function to compute the distribution of Jackard coefficients in the neighborhood of a drug-ADE pair. This distribution is used in the computation of covariate "jackard-drug-KL" discussed in the paper. # # G is a network object # node1 denodes the PubChem_Compound_ID of a drug # node2 denotes the HLT code (MedDRA) of an ADE # # All properties of drugs and ADEs should have been stored as vertex attributes of the network object G # # This function returns a discretized version of the distribution # of Jackard coefficients in the neighborhood of pair (node1, node2) ####################################################################### compute.jackard.drug.features.full = function(G, node1, node2) { N1 = get.neighborhood(G, node1) N2 = get.neighborhood(G, node2) N2 = setdiff(N2, node1) n.neighbors = length(N2) nbins = 20 result.jackard.drug = numeric(nbins) bin.names = character(nbins) for (i in 1:nbins) { bin.names[i] = paste("jackard_drugs_bin",i,sep="") } breaks.vec = seq(from=0, by=0.05, length.out=21) if (length(N2) == 0) { result.jackard.drug=rep(0,20) } else { jackard.vector = numeric(n.neighbors) for (i in 1:n.neighbors) { neighbor.i = N2[i] N1.i = get.neighborhood(G, neighbor.i) intersection.i = intersect(N1, N1.i) union.i = union(N1, N1.i) jackard.vector[i] = length(intersection.i)/length(union.i) } histogram.obj = hist(jackard.vector, breaks=breaks.vec, plot=FALSE) result.jackard.drug = histogram.obj$density #cat("sum ", sum(result.jackard.drug), "\n"); flush.console() }

 

9  

names(result.jackard.drug) = bin.names return(result.jackard.drug) } ####################################################################### # Function to compute the covariate "jackard-ADE-max" discussed in the paper. # # G is a network object # node1 denodes the PubChem_Compound_ID of a drug # node2 denotes the HLT code (MedDRA) of an ADE # # All properties of drugs and ADEs should have been stored as vertex attributes of the network object G # # This function returns a vector of length three. The second element of this vector denotes covariate "jackard-ADE-max" ####################################################################### compute.jackard.ae.features = function(G, node1, node2) { N1 = get.neighborhood(G, node1) N2 = get.neighborhood(G, node2) N1 = setdiff(N1, node2) n.neighbors = length(N1) result.jackard.ae = numeric(3) result.jackard.ae[1:3] <- NA names(result.jackard.ae) = c('jackard_ae_min','jackard_ae_max','jackard_ae_mean') if (n.neighbors == 0) { result.jackard.ae['jackard_ae_min'] = 0 result.jackard.ae['jackard_ae_max'] = 0 result.jackard.ae['jackard_ae_mean'] = 0 } else { jackard.vector = numeric(n.neighbors) for (i in 1:n.neighbors) { neighbor.i = N1[i] N2.i = get.neighborhood(G, neighbor.i) intersection.i = intersect(N2, N2.i) union.i = union(N2, N2.i) jackard.vector[i] = length(intersection.i)/length(union.i) } result.jackard.ae['jackard_ae_min'] = min(jackard.vector) result.jackard.ae['jackard_ae_max'] = max(jackard.vector) result.jackard.ae['jackard_ae_mean'] = mean(jackard.vector) } return(result.jackard.ae) } ####################################################################### # Function to compute the distribution of Jackard coefficients # in the neighborhood of a drug-ADE pair. This distribution is used # in the computation of covariate "jackard-ADE-KL" discussed in the # paper. #

 

10  

# G is a network object # node1 denodes the PubChem_Compound_ID of a drug # node2 denotes the HLT code (MedDRA) of an ADE # # All properties of drugs and ADEs should have been stored as vertex attributes of the network object G # # This function returns a discretized version of the distribution # of Jackard coefficients in the neighborhood of pair (node1, node2) ####################################################################### compute.jackard.ae.features.full = function(G, node1, node2) { N1 = get.neighborhood(G, node1) N2 = get.neighborhood(G, node2) N1 = setdiff(N1, node2) n.neighbors = length(N1) nbins = 20 result.jackard.ae = numeric(nbins) bin.names = character(nbins) for (i in 1:nbins) { bin.names[i] = paste("jackard_aes_bin",i,sep="") } breaks.vec = seq(from=0, by=0.05, length.out=21) if (n.neighbors == 0) { result.jackard.ae=rep(0,20) } else { jackard.vector = numeric(n.neighbors) for (i in 1:n.neighbors) { neighbor.i = N1[i] N2.i = get.neighborhood(G, neighbor.i) intersection.i = intersect(N2, N2.i) union.i = union(N2, N2.i) jackard.vector[i] = length(intersection.i)/length(union.i) } histogram.obj = hist(jackard.vector, breaks=breaks.vec, plot=FALSE) result.jackard.ae = histogram.obj$density } names(result.jackard.ae) = bin.names return(result.jackard.ae) } ####################################################################### # Function to compute the covariate "edge-density" discussed in the paper. # # G is a network object # node1 denodes the PubChem_Compound_ID of a drug # node2 denotes the HLT code (MedDRA) of an ADE # # All properties of drugs and ADEs should have been stored as vertex attributes of the network object G

 

11  

# # This function returns a vector of length one denoting the covariate # "edge-density" ####################################################################### compute.edge.density.features = function(G, node1, node2) { N1 = get.neighborhood(G, node1) N2 = get.neighborhood(G, node2) numer = sum(G[N2,N1]) denom = length(N1)*length(N2) result.edge.dens = numeric(1) result.edge.dens[1] <- NA names(result.edge.dens) = c('edge_dens') result.edge.dens['edge_dens'] = numer/denom return(result.edge.dens) }  

TAX covariates SAS code  /* * Function to compute the covariate "atc-min" discussed in the * paper. * * all_pairs_ds is a list of all possible drug-ADE pairs * node_id_1: drug id (PubChem_ID) * node_id_2: AE id (HLT code) * * returns a new data set named <all_pairs_ds>_atc which also contains * the value of "atc-min" covariate for each drug-ADE pair */ %macro add_ATC_codes_min(all_pairs_ds= ); %local macro_i; /* create hash tables */ data in_ds.&all_pairs_ds._2005edge; set in_ds.&all_pairs_ds; where (is_old_edge EQ 1); keep node_id_1 node_id_2; run; quit; proc sort data=in_ds.&all_pairs_ds._2005edge; by node_id_2; run; quit; proc transpose data=in_ds.&all_pairs_ds._2005edge out=in_ds.&all_pairs_ds._2005edge_t prefix=node_id_1_; by node_id_2; var node_id_1; run; quit;

 

12  

data in_ds.&all_pairs_ds._2005edge_t; set in_ds.&all_pairs_ds._2005edge_t; drop node_id_1 _NAME_ _LABEL_; run; quit; /* perform ATC distance computations */ data in_ds.&all_pairs_ds._atc; length node_id_1 8; length node_id_2 8; length atc_min_val 8; length atc_max_val 8; length atc_mean_val 8; %let macro_i=1; %do %while (&macro_i < 657); /* (1 + max AE degree) in the 2005 network */ length node_id_1_&macro_i 8; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; length PubChem_Compound_ID 8; length atc_code_min_dist 8; length atc_code_min_tmp 8; length atc_code1-atc_code11 $ 7; length L1 L3 L4 L1_prime L3_prime L4_prime $ 1; length L2 L2_prime $ 2; set in_ds.&all_pairs_ds; array atc_codes_d1{11} $ 8 atc_code_d1_1-atc_code_d1_11; array atc_codes_d2{11} $ 8 atc_code_d2_1-atc_code_d2_11; array atc_min_distances{657} 8; if (_N_ = 1) then do; /* for each drug there were 1-11 ATC codes */ declare hash atcHash(dataset: 'in_ds._2005_drugs_atc_data'); rc = atcHash.definekey('PubChem_Compound_ID'); rc = atcHash.definedata('atc_code1', 'atc_code2', 'atc_code3', 'atc_code4', 'atc_code5', 'atc_code6', 'atc_code7', 'atc_code8', 'atc_code9', 'atc_code10', 'atc_code11'); atcHash.definedone(); /* for each HLT, the neighbors in 2005 network */ declare hash neighborHash(dataset: "in_ds.&all_pairs_ds._2005edge_t"); rc = neighborHash.definekey('node_id_2'); rc = neighborHash.definedata(ALL: 'YES'); neighborHash.definedone(); end; atc_min_val = .; atc_max_val = .; atc_mean_val = .;

 

13  

PubChem_Compound_ID = node_id_1; rc = atcHash.find(); if (rc NE 0) then put "Could not find" PubChem_Compound_ID; else do; atc_code_d1_1 = atc_code1; atc_code_d1_2 = atc_code2; atc_code_d1_3 = atc_code3; atc_code_d1_4 = atc_code4; atc_code_d1_5 = atc_code5; atc_code_d1_6 = atc_code6; atc_code_d1_7 = atc_code7; atc_code_d1_8 = atc_code8; atc_code_d1_9 = atc_code9; atc_code_d1_10 = atc_code10; atc_code_d1_11 = atc_code11; rc = neighborHash.find(); if (rc NE 0) then put "Could not find" node_id_2; else do; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i < 657); atc_min_distances[&macro_i] = .; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i < 657); PubChem_Compound_ID = node_id_1_&macro_i; if (PubChem_Compound_ID NE . AND PubChem_Compound_ID NE node_id_1) then do; rc = atcHash.find(); if (rc NE 0) then put "Could not find " PubChem_Compound_ID; else do; atc_code_d2_1 = atc_code1; atc_code_d2_2 = atc_code2; atc_code_d2_3 = atc_code3; atc_code_d2_4 = atc_code4; atc_code_d2_5 = atc_code5; atc_code_d2_6 = atc_code6; atc_code_d2_7 = atc_code7; atc_code_d2_8 = atc_code8; atc_code_d2_9 = atc_code9; atc_code_d2_10 = atc_code10; atc_code_d2_11 = atc_code11; atc_code_min_dist = 99; /* very large value */ i=1;

 

14  

do while (i <= 11); /* max number of unique ATC codes */ if (atc_codes_d1[i] EQ "") then do; leave; end; L1 = substrn(atc_codes_d1[i],1,1); L2 = substrn(atc_codes_d1[i],2,2); L3 = substrn(atc_codes_d1[i],4,1); L4 = substrn(atc_codes_d1[i],5,1); j=1; do while (j <= 11); if (atc_codes_d2[j] EQ "") then do; leave; end; L1_prime = substrn(atc_codes_d2[j],1,1); L2_prime = substrn(atc_codes_d2[j],2,2); L3_prime = substrn(atc_codes_d2[j],4,1); L4_prime = substrn(atc_codes_d2[j],5,1); if (L1 EQ L1_prime AND L2 EQ L2_prime AND L3 EQ L3_prime AND L4 EQ L4_prime) then atc_code_min_tmp = 2; else if (L1 EQ L1_prime AND L2 EQ L2_prime AND L3 EQ L3_prime) then atc_code_min_tmp = 4; else if (L1 EQ L1_prime AND L2 EQ L2_prime) then atc_code_min_tmp = 6; else if (L1 EQ L1_prime) then

 

15  

atc_code_min_tmp = 8; else atc_code_min_tmp = 10; if (atc_code_min_tmp < atc_code_min_dist) then atc_code_min_dist = atc_code_min_tmp; j = j+1; end; /* while j */ i = i+1; end; /* while i */ atc_min_distances[&macro_i] = atc_code_min_dist; end; /*else*/ end; /* if Pubchem_compound_ID */ %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; /*while macro i*/ atc_min_val = min(of atc_min_distances{*}); atc_max_val = max(of atc_min_distances{*}); atc_mean_val = mean(of atc_min_distances{*}); end; end; keep node_id_1 node_id_2 atc_min_val atc_max_val atc_mean_val is_old_edge is_old_edge_class is_new_edge is_new_edge_class is_test_pair is_test_pair_class; run; quit; %mend add_ATC_codes_min; /* * Function to compute the distribution of ATC distances * in the neighborhood of a drug-ADE pair. This distribution is used * in the computation of covariate "atc-KL" discussed in the * paper. * * all_pairs_ds is a list of all possible drug-ADE pairs * node_id_1: drug id (PubChem_ID) * node_id_2: AE id (HLT code) * * returns a new data set named <all_pairs_ds>_atcb which also contains * the distribution ATC distances in the neighborhood of each pair

 

16  

*/ %macro add_ATC_codes_bins(all_pairs_ds= ); %local macro_i; /* create hash tables */ data in_ds.&all_pairs_ds._05e; set in_ds.&all_pairs_ds; where (is_old_edge EQ 1); keep node_id_1 node_id_2; run; quit; proc sort data=in_ds.&all_pairs_ds._05e; by node_id_2; run; quit; proc transpose data=in_ds.&all_pairs_ds._05e out=in_ds.&all_pairs_ds._05et prefix=node_id_1_; by node_id_2; var node_id_1; run; quit; data in_ds.&all_pairs_ds._05et; set in_ds.&all_pairs_ds._05et; drop node_id_1 _NAME_ _LABEL_; run; quit; /* compute full distribution of distances */ data in_ds.&all_pairs_ds._atcb; length node_id_1 8; length node_id_2 8; length atc_min_val 8; length atc_max_val 8; length atc_mean_val 8; length atc_bin1-atc_bin5 8; %let macro_i=1; %do %while (&macro_i < 657); length node_id_1_&macro_i 8; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; length PubChem_Compound_ID 8; length atc_code_min_dist 8; length atc_code_min_tmp 8; length atc_code1-atc_code11 $ 7; length L1 L3 L4 L1_prime L3_prime L4_prime $ 1; length L2 L2_prime $ 2; set in_ds.&all_pairs_ds; array atc_codes_d1{11} $ 8 atc_code_d1_1-atc_code_d1_11; array atc_codes_d2{11} $ 8 atc_code_d2_1-atc_code_d2_11; array atc_min_distances{657} 8;

 

17  

if (_N_ = 1) then do; declare hash atcHash(dataset: 'in_ds._2005_drugs_atc_data'); rc = atcHash.definekey('PubChem_Compound_ID'); rc = atcHash.definedata('atc_code1', 'atc_code2', 'atc_code3', 'atc_code4', 'atc_code5', 'atc_code6', 'atc_code7', 'atc_code8', 'atc_code9', 'atc_code10', 'atc_code11'); atcHash.definedone(); declare hash neighborHash(dataset: "in_ds.&all_pairs_ds._05et"); rc = neighborHash.definekey('node_id_2'); rc = neighborHash.definedata(ALL: 'YES'); neighborHash.definedone(); end; atc_min_val = .; atc_max_val = .; atc_mean_val = .; atc_bin1 = 0; atc_bin2 = 0; atc_bin3 = 0; atc_bin4 = 0; atc_bin5 = 0; PubChem_Compound_ID = node_id_1; rc = atcHash.find(); if (rc NE 0) then put "Could not find" PubChem_Compound_ID; else do; atc_code_d1_1 = atc_code1; atc_code_d1_2 = atc_code2; atc_code_d1_3 = atc_code3; atc_code_d1_4 = atc_code4; atc_code_d1_5 = atc_code5; atc_code_d1_6 = atc_code6; atc_code_d1_7 = atc_code7; atc_code_d1_8 = atc_code8; atc_code_d1_9 = atc_code9; atc_code_d1_10 = atc_code10; atc_code_d1_11 = atc_code11; rc = neighborHash.find(); if (rc NE 0) then put "Could not find" node_id_2; else do; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i < 657); atc_min_distances[&macro_i] = .; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i < 657);

 

18  

PubChem_Compound_ID = node_id_1_&macro_i; if (PubChem_Compound_ID NE . AND PubChem_Compound_ID NE node_id_1) then do; rc = atcHash.find(); if (rc NE 0) then put "Could not find " PubChem_Compound_ID; else do; atc_code_d2_1 = atc_code1; atc_code_d2_2 = atc_code2; atc_code_d2_3 = atc_code3; atc_code_d2_4 = atc_code4; atc_code_d2_5 = atc_code5; atc_code_d2_6 = atc_code6; atc_code_d2_7 = atc_code7; atc_code_d2_8 = atc_code8; atc_code_d2_9 = atc_code9; atc_code_d2_10 = atc_code10; atc_code_d2_11 = atc_code11; atc_code_min_dist = 99; i=1; do while (i <= 11); if (atc_codes_d1[i] EQ "") then do; leave; end; L1 = substrn(atc_codes_d1[i],1,1); L2 = substrn(atc_codes_d1[i],2,2); L3 = substrn(atc_codes_d1[i],4,1); L4 = substrn(atc_codes_d1[i],5,1); j=1; do while (j <= 11); if (atc_codes_d2[j] EQ "") then do; leave; end; L1_prime = substrn(atc_codes_d2[j],1,1); L2_prime = substrn(atc_codes_d2[j],2,2); L3_prime = substrn(atc_codes_d2[j],4,1); L4_prime = substrn(atc_codes_d2[j],5,1); if (L1 EQ L1_prime AND

 

19  

L2 EQ L2_prime AND L3 EQ L3_prime AND L4 EQ L4_prime) then atc_code_min_tmp = 2; else if (L1 EQ L1_prime AND L2 EQ L2_prime AND L3 EQ L3_prime) then atc_code_min_tmp = 4; else if (L1 EQ L1_prime AND L2 EQ L2_prime) then atc_code_min_tmp = 6; else if (L1 EQ L1_prime) then atc_code_min_tmp = 8; else atc_code_min_tmp = 10; if (atc_code_min_tmp < atc_code_min_dist) then atc_code_min_dist = atc_code_min_tmp; j = j+1; end; /* while j */ i = i+1; end; /* while i */ atc_min_distances[&macro_i] = atc_code_min_dist; end; /*else*/ end; /* if Pubchem_compound_ID */ %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; /*while macro i*/ atc_min_val = min(of atc_min_distances{*}); atc_max_val = max(of atc_min_distances{*}); atc_mean_val = mean(of atc_min_distances{*}); atc_min_nonmiss = N(of atc_min_distances{*}); k = 1; do while (k <= dim(atc_min_distances));

 

20  

if (atc_min_distances[k] NE .) then do; if (atc_min_distances[k] EQ 2) then atc_bin1 = atc_bin1 + 1; if (atc_min_distances[k] EQ 4) then atc_bin2 = atc_bin2 + 1; if (atc_min_distances[k] EQ 6) then atc_bin3 = atc_bin3 + 1; if (atc_min_distances[k] EQ 8) then atc_bin4 = atc_bin4 + 1; if (atc_min_distances[k] EQ 10) then atc_bin5 = atc_bin5 + 1; end; k = k+1; end; atc_bin1 = atc_bin1/atc_min_nonmiss; atc_bin2 = atc_bin2/atc_min_nonmiss; atc_bin3 = atc_bin3/atc_min_nonmiss; atc_bin4 = atc_bin4/atc_min_nonmiss; atc_bin5 = atc_bin5/atc_min_nonmiss; end; end; keep node_id_1 node_id_2 is_old_edge atc_bin1 atc_bin2 atc_bin3 atc_bin4 atc_bin5 ; run; quit; %mend add_ATC_codes_bins; /* Function to compute the Kullback-Leibler (KL) distance between a distribution and a desired reference distribution. This function if used to compute all KL-based covariates discussed in the paper. dist_type: what type of distribution--to distinguish between NET, TAX and INT covariates. bin_ds: is a data set containing the (discrete) distribution associated with each drug-ADE pair nbins: is the number of bins in that discrete distribution */ %macro compute_kldist(dist_type= ,bin_ds= ,nbins= ); proc means data=in_ds.&bin_ds mean noprint; var &dist_type._bin1-&dist_type._bin&nbins; where (is_old_edge = 1); output out=in_ds.&bin_ds.M; run; quit; data in_ds.&bin_ds.M;

 

21  

set in_ds.&bin_ds.M; where (_STAT_ EQ "MEAN"); keep &dist_type._bin1-&dist_type._bin&nbins; run; quit; proc means data=in_ds.&bin_ds mean noprint; var &dist_type._bin1-&dist_type._bin&nbins; where (is_old_edge = 0); output out=in_ds.&bin_ds.N; run; quit; data in_ds.&bin_ds.N; set in_ds.&bin_ds.N; where (_STAT_ EQ "MEAN"); keep &dist_type._bin1-&dist_type._bin&nbins; run; quit; proc means data=in_ds.&bin_ds mean noprint; var &dist_type._bin1-&dist_type._bin&nbins; output out=in_ds.&bin_ds.Q; run; quit; data in_ds.&bin_ds.Q; set in_ds.&bin_ds.Q; where (_STAT_ EQ "MEAN"); keep &dist_type._bin1-&dist_type._bin&nbins; run; quit; %local macro_i ; data _null_; set in_ds.&bin_ds.M; if (_N_ = 1) then do; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i <= &nbins); corrected_bin = &dist_type._bin&macro_i + 0.000001; call symput("refBin1_&macro_i", corrected_bin); %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; end; run; quit; data _null_; set in_ds.&bin_ds.N; if (_N_ = 1) then do; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i <= &nbins); corrected_bin = &dist_type._bin&macro_i + 0.000001; call symput("refBin0_&macro_i", corrected_bin); %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; end; run; quit; data _null_; set in_ds.&bin_ds.Q; if (_N_ = 1) then do;

 

22  

%let macro_i = 1; %do %while (&macro_i <= &nbins); corrected_bin = &dist_type._bin&macro_i + 0.000001; call symput("refBin01_&macro_i", corrected_bin); %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; end; run; quit; data in_ds.&bin_ds.K; length kl0_&dist_type kl1_&dist_type kl01_&dist_type 8; set in_ds.&bin_ds; kl0_&dist_type = 0; kl1_&dist_type = 0; kl01_&dist_type = 0; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i <= &nbins); if (&dist_type._bin&macro_i > 0) then do; kl0_&dist_type = kl0_&dist_type + &dist_type._bin&macro_i*(log2(&dist_type._bin&macro_i)-log2(&&refBin0_&macro_i)); kl1_&dist_type = kl1_&dist_type + &dist_type._bin&macro_i*(log2(&dist_type._bin&macro_i)-log2(&&refBin1_&macro_i)); kl01_&dist_type = kl01_&dist_type + &dist_type._bin&macro_i*(log2(&dist_type._bin&macro_i)-log2(&&refBin01_&macro_i)); end; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; drop is_old_edge; run; quit; %mend compute_kldist; /* * Function to compute the covariate "meddra-min" discussed in the * paper. * * all_pairs_ds is a list of all possible drug-ADE pairs * node_id_1: drug id (PubChem_ID) * node_id_2: AE id (HLT code) * * returns a new data set named <all_pairs_ds>_meddra_h which also contains * the value of "meddra-min" covariate for each drug-ADE pair */ %macro add_meddra_min_dist_hlt(all_pairs_ds= ); /* create hash tables */ data in_ds.&all_pairs_ds._2005edge; set in_ds.&all_pairs_ds; where (is_old_edge EQ 1); keep node_id_1 node_id_2;

 

23  

run; quit; proc sort data=in_ds.&all_pairs_ds._2005edge; by node_id_1; run; quit; proc transpose data=in_ds.&all_pairs_ds._2005edge out=in_ds.&all_pairs_ds._2005edge_t prefix=node_id_2_; by node_id_1; var node_id_2; run; quit; data in_ds.&all_pairs_ds._2005edge_t; set in_ds.&all_pairs_ds._2005edge_t; drop node_id_2 _NAME_ _LABEL_; run; quit; data meddra.mdhier_hlt_hlgt; set meddra.mdhier; keep hlt_code hlgt_code; run; quit; proc sort data=meddra.mdhier_hlt_hlgt noduprecs; by hlt_code hlgt_code; run; quit; proc transpose data=meddra.mdhier_hlt_hlgt out=meddra.mdhier_hlt_hlgt_t prefix=hlgt_code; by hlt_code; var hlgt_code; run; quit; /* HLT to HLGT mapping */ data meddra.mdhier_hlt_hlgt_t; set meddra.mdhier_hlt_hlgt_t; drop _NAME_; run; quit; data meddra.mdhier_hlgt_soc; set meddra.mdhier; keep hlgt_code soc_code; run; quit; proc sort data=meddra.mdhier_hlgt_soc noduprecs; by hlgt_code soc_code; run; quit; proc transpose data=meddra.mdhier_hlgt_soc out=meddra.mdhier_hlgt_soc_t prefix=soc_code; by hlgt_code; var soc_code; run; quit;

 

24  

/* HLGT to SOC mapping */ data meddra.mdhier_hlgt_soc_t; set meddra.mdhier_hlgt_soc_t; drop _NAME_; run; quit; /* perform meddra distance computations */ data in_ds.&all_pairs_ds._meddra_h; length meddra_h_min_val 8; length meddra_h_max_val 8; length meddra_h_mean_val 8; %let macro_i=1; %do %while (&macro_i < 213); /* (1 + max drug degree) in the 2005 network */ length node_id_2_&macro_i 8; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; length hlt_code hlgt_code 8; length hlgt_code1 hlgt_code2 8; length hlgt_code11 hlgt_code12 hlgt_code21 hlgt_code22 8; length soc_code1 soc_code2 8; length soc_code11 soc_code12 soc_code21 soc_code22 8; set in_ds.&all_pairs_ds; array meddra_h_min_distances{212} 8; if (_N_ = 1) then do; declare hash neighborHash(dataset: "in_ds.&all_pairs_ds._2005edge_t"); rc = neighborHash.definekey('node_id_1'); rc = neighborHash.definedata(ALL: 'YES'); neighborHash.definedone(); declare hash hltHash(dataset: "meddra.mdhier_hlt_hlgt_t"); rc = hltHash.definekey('hlt_code'); rc = hltHash.definedata('hlgt_code1','hlgt_code2'); hltHash.definedone(); declare hash hlgtHash(dataset: "meddra.mdhier_hlgt_soc_t"); rc = hlgtHash.definekey('hlgt_code'); rc = hlgtHash.definedata('soc_code1','soc_code2'); hlgtHash.definedone(); end; meddra_h_min_val = .; meddra_h_max_val = .; meddra_h_mean_val = .; rc = neighborHash.find(); if (rc NE 0) then do; put "Could not find PubChem_Compound_ID " node_id_1; end; else do;

 

25  

%let macro_i = 1; %do %while (&macro_i < 213); meddra_h_min_distances[&macro_i] = .; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; hlt_code = node_id_2; rc1 = hltHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlt1 in hltHash " hlt_code; end; else do; hlgt_code11 = hlgt_code1; hlgt_code12 = hlgt_code2; end; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i < 213); if (node_id_2_&macro_i NE . AND node_id_2_&macro_i NE node_id_2) then do; /* second HLT */ hlt_code = node_id_2_&macro_i; rc1 = hltHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlt2 in hltHash " hlt_code; end; else do; hlgt_code21 = hlgt_code1; hlgt_code22 = hlgt_code2; end; if ((hlgt_code11 EQ hlgt_code21) OR (hlgt_code22 NE . AND hlgt_code11 EQ hlgt_code22) OR (hlgt_code12 NE . AND hlgt_code12 EQ hlgt_code21) OR (hlgt_code12 NE . AND hlgt_code22 NE . AND hlgt_code12 EQ hlgt_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 2; end; else do; /* hlgt_code11 */ hlgt_code = hlgt_code11; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code11 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code11 = soc_code1; soc_code12 = soc_code2;

 

26  

/* hlgt_code21 */ hlgt_code = hlgt_code21; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code21 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code21 = soc_code1; soc_code22 = soc_code2; if ((soc_code11 EQ soc_code21) OR (soc_code22 NE . AND soc_code11 EQ soc_code22) OR (soc_code12 NE . AND soc_code12 EQ soc_code21) OR (soc_code12 NE . AND soc_code22 NE . AND soc_code12 EQ soc_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 4; end; /* hlgt_code22 */ if (hlgt_code22 NE .) then do; hlgt_code = hlgt_code22; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code22 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code21 = soc_code1; soc_code22 = soc_code2; if ((soc_code11 EQ soc_code21) OR (soc_code22 NE . AND soc_code11 EQ soc_code22) OR (soc_code12 NE . AND soc_code12 EQ soc_code21) OR (soc_code12 NE . AND soc_code22 NE . AND soc_code12 EQ soc_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 4; end; end; /* hlgt_code12 */ if (hlgt_code12 NE .) then do; hlgt_code = hlgt_code12; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code12 in hlgtHash " hlgt_code; end;

 

27  

soc_code11 = soc_code1; soc_code12 = soc_code2; /* hlgt_code21 */ hlgt_code = hlgt_code21; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code 21 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code21 = soc_code1; soc_code22 = soc_code2; if ((soc_code11 EQ soc_code21) OR (soc_code22 NE . AND soc_code11 EQ soc_code22) OR (soc_code12 NE . AND soc_code12 EQ soc_code21) OR (soc_code12 NE . AND soc_code22 NE . AND soc_code12 EQ soc_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 4; end; /* hlgt_code22 */ if (hlgt_code22 NE .) then do; hlgt_code = hlgt_code22; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code21 = soc_code1; soc_code22 = soc_code2; if ((soc_code11 EQ soc_code21) OR (soc_code22 NE . AND soc_code11 EQ soc_code22) OR (soc_code12 NE . AND soc_code12 EQ soc_code21) OR (soc_code12 NE . AND soc_code22 NE . AND soc_code12 EQ soc_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 4; end; end; end; /* if hlgt_code12 NE . */ end; /* else do */ if (meddra_h_min_distances[&macro_i] EQ .) then meddra_h_min_distances[&macro_i] = 6; end; /* if node_id_2_&macro_i NE node_id_2 */

 

28  

%let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; meddra_h_min_val = min(of meddra_h_min_distances{*}); meddra_h_max_val = max(of meddra_h_min_distances{*}); meddra_h_mean_val = mean(of meddra_h_min_distances{*}); meddra_h_min_nonmiss = N(of meddra_h_min_distances{*}); end; /* else do */ keep node_id_1 node_id_2 meddra_h_min_val meddra_h_max_val meddra_h_mean_val is_old_edge is_old_edge_class is_new_edge is_new_edge_class is_test_pair is_test_pair_class; run; quit; %mend add_meddra_min_dist_hlt; /* * Function to compute the distribution of Meddra distances * in the neighborhood of a drug-ADE pair. This distribution is used * in the computation of covariate "meddra-KL" discussed in the * paper. * * all_pairs_ds is a list of all possible drug-ADE pairs * node_id_1: drug id (PubChem_ID) * node_id_2: AE id (HLT code) * * returns a new data set named <all_pairs_ds>_atcb which also contains * the distribution Meddra distances in the neighborhood of each pair */ %macro add_meddra_min_dist_bins(all_pairs_ds= ); data in_ds.&all_pairs_ds._05e; set in_ds.&all_pairs_ds; where (is_old_edge EQ 1); keep node_id_1 node_id_2; run; quit; proc sort data=in_ds.&all_pairs_ds._05e; by node_id_1; run; quit; proc transpose data=in_ds.&all_pairs_ds._05e out=in_ds.&all_pairs_ds._05e_t prefix=node_id_2_; by node_id_1; var node_id_2; run; quit;

 

29  

data in_ds.&all_pairs_ds._05e_t; set in_ds.&all_pairs_ds._05e_t; drop node_id_2 _NAME_ _LABEL_; run; quit; data meddra.mdhier_hlt_hlgt; set meddra.mdhier; keep hlt_code hlgt_code; run; quit; proc sort data=meddra.mdhier_hlt_hlgt noduprecs; by hlt_code hlgt_code; run; quit; proc transpose data=meddra.mdhier_hlt_hlgt out=meddra.mdhier_hlt_hlgt_t prefix=hlgt_code; by hlt_code; var hlgt_code; run; quit; data meddra.mdhier_hlt_hlgt_t; set meddra.mdhier_hlt_hlgt_t; drop _NAME_; run; quit; data meddra.mdhier_hlgt_soc; set meddra.mdhier; keep hlgt_code soc_code; run; quit; proc sort data=meddra.mdhier_hlgt_soc noduprecs; by hlgt_code soc_code; run; quit; proc transpose data=meddra.mdhier_hlgt_soc out=meddra.mdhier_hlgt_soc_t prefix=soc_code; by hlgt_code; var soc_code; run; quit; data meddra.mdhier_hlgt_soc_t; set meddra.mdhier_hlgt_soc_t; drop _NAME_; run; quit; data in_ds.&all_pairs_ds._medb; length meddra_h_min_val 8; length meddra_h_max_val 8; length meddra_h_mean_val 8; length med_bin1-med_bin3 8;

 

30  

%let macro_i=1; %do %while (&macro_i < 213); length node_id_2_&macro_i 8; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; length hlt_code hlgt_code 8; length hlgt_code1 hlgt_code2 8; length hlgt_code11 hlgt_code12 hlgt_code21 hlgt_code22 8; length soc_code1 soc_code2 8; length soc_code11 soc_code12 soc_code21 soc_code22 8; set in_ds.&all_pairs_ds; array meddra_h_min_distances{212} 8; if (_N_ = 1) then do; declare hash neighborHash(dataset: "in_ds.&all_pairs_ds._05e_t"); rc = neighborHash.definekey('node_id_1'); rc = neighborHash.definedata(ALL: 'YES'); neighborHash.definedone(); declare hash hltHash(dataset: "meddra.mdhier_hlt_hlgt_t"); rc = hltHash.definekey('hlt_code'); rc = hltHash.definedata('hlgt_code1','hlgt_code2'); hltHash.definedone(); declare hash hlgtHash(dataset: "meddra.mdhier_hlgt_soc_t"); rc = hlgtHash.definekey('hlgt_code'); rc = hlgtHash.definedata('soc_code1','soc_code2'); hlgtHash.definedone(); end; meddra_h_min_val = .; meddra_h_max_val = .; meddra_h_mean_val = .; med_bin1 = 0; med_bin2 = 0; med_bin3 = 0; rc = neighborHash.find(); if (rc NE 0) then do; put "Could not find PubChem_Compound_ID " node_id_1; end; else do; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i < 213); meddra_h_min_distances[&macro_i] = .; %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; hlt_code = node_id_2; rc1 = hltHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlt1 in hltHash " hlt_code;

 

31  

end; else do; hlgt_code11 = hlgt_code1; hlgt_code12 = hlgt_code2; end; %let macro_i = 1; %do %while (&macro_i < 213); if (node_id_2_&macro_i NE . AND node_id_2_&macro_i NE node_id_2) then do; /* second HLT */ hlt_code = node_id_2_&macro_i; rc1 = hltHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlt2 in hltHash " hlt_code; end; else do; hlgt_code21 = hlgt_code1; hlgt_code22 = hlgt_code2; end; if ((hlgt_code11 EQ hlgt_code21) OR (hlgt_code22 NE . AND hlgt_code11 EQ hlgt_code22) OR (hlgt_code12 NE . AND hlgt_code12 EQ hlgt_code21) OR (hlgt_code12 NE . AND hlgt_code22 NE . AND hlgt_code12 EQ hlgt_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 2; end; else do; /* hlgt_code11 */ hlgt_code = hlgt_code11; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code11 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code11 = soc_code1; soc_code12 = soc_code2; /* hlgt_code21 */ hlgt_code = hlgt_code21; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code21 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code21 = soc_code1; soc_code22 = soc_code2; if ((soc_code11 EQ soc_code21) OR

 

32  

(soc_code22 NE . AND soc_code11 EQ soc_code22) OR (soc_code12 NE . AND soc_code12 EQ soc_code21) OR (soc_code12 NE . AND soc_code22 NE . AND soc_code12 EQ soc_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 4; end; /* hlgt_code22 */ if (hlgt_code22 NE .) then do; hlgt_code = hlgt_code22; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code22 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code21 = soc_code1; soc_code22 = soc_code2; if ((soc_code11 EQ soc_code21) OR (soc_code22 NE . AND soc_code11 EQ soc_code22) OR (soc_code12 NE . AND soc_code12 EQ soc_code21) OR (soc_code12 NE . AND soc_code22 NE . AND soc_code12 EQ soc_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 4; end; end; /* hlgt_code12 */ if (hlgt_code12 NE .) then do; hlgt_code = hlgt_code12; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code12 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code11 = soc_code1; soc_code12 = soc_code2; /* hlgt_code21 */ hlgt_code = hlgt_code21; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find hlgt_code 21 in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code21 = soc_code1; soc_code22 = soc_code2;

 

33  

if ((soc_code11 EQ soc_code21) OR (soc_code22 NE . AND soc_code11 EQ soc_code22) OR (soc_code12 NE . AND soc_code12 EQ soc_code21) OR (soc_code12 NE . AND soc_code22 NE . AND soc_code12 EQ soc_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 4; end; /* hlgt_code22 */ if (hlgt_code22 NE .) then do; hlgt_code = hlgt_code22; rc1 = hlgtHash.find(); if (rc1 NE 0) then do; put "Could not find in hlgtHash " hlgt_code; end; soc_code21 = soc_code1; soc_code22 = soc_code2; if ((soc_code11 EQ soc_code21) OR (soc_code22 NE . AND soc_code11 EQ soc_code22) OR (soc_code12 NE . AND soc_code12 EQ soc_code21) OR (soc_code12 NE . AND soc_code22 NE . AND soc_code12 EQ soc_code22)) then do; meddra_h_min_distances[&macro_i] = 4; end; end; end; /* if hlgt_code12 NE . */ end; /* else do */ if (meddra_h_min_distances[&macro_i] EQ .) then meddra_h_min_distances[&macro_i] = 6; end; /* if node_id_2_&macro_i NE node_id_2 */ %let macro_i = %eval(&macro_i + 1); %end; meddra_h_min_val = min(of meddra_h_min_distances{*}); meddra_h_max_val = max(of meddra_h_min_distances{*}); meddra_h_mean_val = mean(of meddra_h_min_distances{*}); meddra_h_min_nonmiss = N(of meddra_h_min_distances{*}); k = 1; do while (k <= dim(meddra_h_min_distances)); if (meddra_h_min_distances[k] NE .) then do;

 

34  

if (meddra_h_min_distances[k] EQ 2) then med_bin1 = med_bin1 + 1; if (meddra_h_min_distances[k] EQ 4) then med_bin2 = med_bin2 + 1; if (meddra_h_min_distances[k] EQ 6) then med_bin3 = med_bin3 + 1; end; k = k+1; end; med_bin1 = med_bin1/meddra_h_min_nonmiss; med_bin2 = med_bin2/meddra_h_min_nonmiss; med_bin3 = med_bin3/meddra_h_min_nonmiss; end; /* else do */ keep node_id_1 node_id_2 is_old_edge med_bin1-med_bin3 ; run; quit; %mend add_meddra_min_dist_bins;

 

35  

SUPPLEMENTARY TABLES  Table S1. Definition of covariates. Variable i denotes a drug, variable j denotes an ADR, and  ( )N i  denotes 

the set of neighbors of node i. Definition of taxonomic covariates relies on the pre‐computed ATC‐ and 

MedDRA‐based  distances  ATCd ,  MedDRAd   discussed  in  the  paper.  The  definition  of  intrinsic  covariates 

relies on the pre‐computed Euclidean distances  INTd  discussed in the paper. 

Covariate name  Covariate definition  Additional information 

Network covariate     

degree‐prod  1 ( , ) ( ) ( )X i j i j= ´degree degree    

degree‐sum 2 ( , ) ( ) ( )X i j i j= +degree degree    

degree‐ratio 3 ( , ) ( ) / ( )X i j i j=degree degree    

degree‐absdiff 4 ( , ) ( ) ( )X i j i j= -degree degree    

jackard‐ADE‐max 5

( ) { }( , ) max { ( , )}

k N i jX i j J j k

Î -=   ( , ) ( ) ( ) ( ) ( )J j k N j N k N j N k= Ç È  denotes the 

Jackard coefficient between the sets  ( )N j  

and  ( )N k  

jackard‐ADE‐KL  6 ( , )X i j : Kullback‐Leibler (KL) distance between the 

distribution  ( , )aeD i j  of the variable 

( , ), ( ) { }J i k k N j iÎ -  and a reference distribution 

The  reference  distribution  aeD   was 

computed  as  the  mean  of  distributions 

( , )aeD i j  over the training edges  ( , )i j  

jackard‐drug‐max 7

( ) { }( , ) max { ( , )}

k N j iX i j J i k

Î -=    

jackard‐drug‐KL 

8 ( , )X i j  : KL distance between the distribution 

( , )drugD i j  of the variable ( , ), ( ) { }J j k k N i jÎ -

 and a 

reference distribution 

The reference distribution  drugD  was 

computed as the mean of distributions 

( , )drugD i j  over the training edges  ( , )i j  

edge‐density 9 ( , )X i j  : The edge density in the subgraph induced 

by  ( ) ( ) { , }N i N j i jÈ - . 

 

Taxonomic covariate     

atc‐min 10

( ) { }( , ) min { ( , )}ATC

k N j iX i j d i k

Î -=    

atc‐KL 11 ( , )X i j  : KL distance between the distribution 

( , )ATCD i j  of the variable  ( , ), ( ) { }ATCd i k k N j iÎ -  and 

a reference distribution 

The reference distribution  ATCD was 

computed as the mean of distributions 

( , )ATCD i j  over the training edges  ( , )i j  

meddra‐min 12

( ) { }( , ) min { ( , )}MedDRA

k N i jX i j d j k

Î -=    

meddra‐KL 13 ( , )X i j  : KL distance between the distribution 

( , )MedDRAD i j  of the variable 

( , ), ( ) { }MedDRAd j k k N i jÎ -  and a reference 

distribution 

The  reference  distribution  MedDRAD was 

computed  as  the  mean  of  distributions 

( , )MedDRAD i j  over all training edges  ( , )i j  

Intrinsic covariate     

euclid‐min 14

( ) { }( , ) min { ( , )}INT

k N j iX i j d i k

Î -=    

euclid‐KL 15 ( , )X i j  : KL distance between the distribution 

( , )INTD i j  of the variable  ( , ), ( ) { }INTd i k k N j iÎ -  and 

a reference distribution 

The reference distribution  INTD was 

computed as the mean of distributions 

( , )INTD i j  over the training edges  ( , )i j  

 

36  

Table S2. List of drugs and their ATC codes. 

Drug name  atc1  atc2  atc3  atc4  atc5  atc6  atc7  atc8  atc9  atc10 atc11

abacavir  J05AF06 

                   

acamprosate  N07BB03 

                   

acarbose  A10BF01 

                   

acebutolol  C07AB04 

                   

acenocoumarol  B01AA07 

                   

acetaminophen  N02BE01 

                   

acetazolamide  S01EC01 

                   

acetic acid  G01AD02  S02AA10 

                 

acetylcholine  S01EB09 

                   

acetylcysteine  R05CB01  S01XA08  V03AB23 

               

acitretin  D05BB02 

                   

acyclovir  J05AB01  D06BB03  S01AD03 

               

adapalene  D10AD03 

                   

adefovir  J05AF08 

                   

adenosine  C01EB10 

                   

albendazole  P02CA03 

                   

albuterol  R03AC02  R03CC02 

                 

alclometasone  D07AB10  S01BA10 

                 

alcohol (ethyl)  D01AE06  D08AX08  V03AB16  V03AZ01 

             

alendronate  M05BA04 

                   

alfentanil  N01AH02 

                   

alfuzosin  G04CA01 

                   

allopurinol  M04AA01 

                   

almotriptan  N02CC05 

                   

alosetron  A03AE01 

                   

alprostadil  C01EA01  G04BE01 

                 

altretamine  L01XX03 

                   

amantadine  N04BB01 

                   

ambenonium  N07AA30 

                   

 

37  

amcinonide  D07AC11 

                   

amifostine  V03AF05 

                   

amikacin  D06AX12  J01GB06  S01AA21 

               

aminocaproic acid  B02AA01 

                   

aminolevulinic acid 

L01XD04 

                   

aminophylline  R03DA05 

                   

aminosalicylic acid  J04AA01 

                   

amiodarone  C01BD01 

                   

amitriptyline  N06AA09 

                   

amlexanox  A01AD07  R03DX01 

                 

amobarbital  N05CA02 

                   

amoxapine  N06AA17 

                   

amoxicillin  J01CA04 

                   

amphotericin b (conventional) 

A01AB04  A07AA07  G01AA03  J02AA01 

             

ampicillin  J01CA01  S01AA19 

                 

amsacrine  L01XX01 

                   

amyl nitrite  V03AB22 

                   

anagrelide  L01XX35 

                   

anastrozole  L02BG03 

                   

apomorphine  G04BE07  N04BC07 

                 

apraclonidine  S01EA03 

                   

aprepitant  A04AD12 

                   

aprotinin  B02AB01 

                   

argatroban  B01AE03 

                   

arginine  B05XB01 

                   

aripiprazole  N05AX12 

                   

arsenic trioxide  L01XX27 

                   

ascorbic acid  G01AD03  S01XA15 

                 

aspirin  A01AD05  B01AC06  N02BA01 

               

atazanavir  J05AE08 

                   

 

38  

atenolol  C07AB03 

                   

atomoxetine  N06BA09 

                   

atorvastatin  C10AA05 

                   

atovaquone  P01AX06 

                   

atracurium  M03AC04 

                   

atropine  A03BA01  S01FA01 

                 

auranofin  M01CB03 

                   

azelaic acid  D10AX03 

                   

azelastine  R01AC03  R06AX19  S01GX07 

               

azithromycin  J01FA10  S01AA26 

                 

aztreonam  J01DF01 

                   

bacitracin  D06AX05  R02AB04 

                 

baclofen  M03BX01 

                   

balsalazide  A07EC04 

                   

beclomethasone  A07EA07  D07AC15  R01AD01  R03BA01 

             

benazepril  C09AA07 

                   

bentoquatam  W99WW99*  

                 

benzocaine  C05AD03  D04AB04  N01BA05  R02AD01 

             

benzonatate  R05DB01 

                   

benzphetamine  W99WW99*  

                 

benztropine  N04AC01 

                   

betamethasone  A07EA04  C05AA05  D07AC01  D07XC01  H02AB01  R01AD06  R03BA04  S01BA06  S01CB04  S02BA07  S03BA03 

betaxolol  C07AB05  S01ED02 

                 

bethanechol  N07AB02 

                   

bexarotene  L01XX25 

                   

bezafibrate  C10AB02 

                   

bicalutamide  L02BB03 

                   

bimatoprost  S01EE03 

                   

bismuth  A07BB01 

                   

bisoprolol  C07AB07 

                   

bivalirudin  B01AE06 

                   

 

39  

bleomycin  L01DC01 

                   

bortezomib  L01XX32 

                   

bosentan  C02KX01 

                   

brimonidine  S01EA05 

                   

brinzolamide  S01EC04 

                   

bromazepam  N05BA08 

                   

bromfenac  S01BC11 

                   

bromocriptine  G02CB01  N04BC01 

                 

brompheniramine  R06AB01 

                   

budesonide  A07EA06  D07AC09  R01AD05  R03BA02 

             

bumetanide  C03CA02 

                   

bupivacaine  N01BB01 

                   

buprenorphine  N02AE01  N07BC01 

                 

bupropion  N06AX12 

                   

buspirone  N05BE01 

                   

busulfan  L01AB01 

                   

butabarbital  N05CA23 

                   

butenafine  D01AE23 

                   

butoconazole  G01AF15 

                   

butorphanol  N02AF01 

                   

cabergoline  G02CB03  N04BC06 

                 

caffeine  N06BC01 

                   

calcipotriene  D05AX02 

                   

calcitriol  A11CC04  D05AX03 

                 

calcium acetate  A12AA12 

                   

calcium chloride  A12AA07  B05XA07  G04BA03 

               

candesartan  C09CA06 

                   

capecitabine  L01BC06 

                   

capreomycin  J04AB30 

                   

captopril  C09AA01 

                   

carbachol  N07AB01  S01EB02 

                 

 

40  

carbidopa  W99WW99*  

                 

carbinoxamine  R06AA08 

                   

carboprost tromethamine 

G02AD04 

                   

carisoprodol  M03BA02 

                   

carmustine  L01AD01 

                   

carteolol  C07AA15  S01ED05 

                 

carvedilol  C07AG02 

                   

caspofungin  J02AX04 

                   

cefaclor  J01DC04 

                   

cefadroxil  J01DB05 

                   

cefdinir  J01DD15 

                   

cefditoren  J01DD16 

                   

cefepime  J01DE01 

                   

cefixime  J01DD08 

                   

cefotaxime  J01DD01 

                   

cefotetan  J01DC05 

                   

cefoxitin  J01DC01 

                   

cefpodoxime  J01DD13 

                   

cefprozil  J01DC10 

                   

ceftazidime  J01DD02 

                   

ceftibuten  J01DD14 

                   

ceftizoxime  J01DD07 

                   

cefuroxime  J01DC02 

                   

celecoxib  L01XX33  M01AH01 

                 

cephalexin  J01DB01 

                   

cetirizine  R06AE07 

                   

cetrorelix  H01CC02 

                   

cevimeline  N07AX03 

                   

chloral hydrate  N05CC01 

                   

chlorambucil  L01AA02 

                   

chloramphenicol  D06AX02  D10AF03  G01AA05  J01BA01  S01AA01  S02AA01  S03AA08 

       

 

41  

chloroprocaine  N01BA04 

                   

chloroquine  P01BA01 

                   

chlorothiazide  C03AA04 

                   

chlorpheniramine  R06AB04 

                   

chlorpromazine  N05AA01 

                   

chlorpropamide  A10BB02 

                   

chlorthalidone  C03BA04 

                   

chlorzoxazone  M03BB03 

                   

cholecalciferol  A11CC05 

                   

ciclopirox  D01AE14  G01AX12 

                 

cidofovir  J05AB12 

                   

cilazapril  C09AA08 

                   

cilostazol  B01AC31 

                   

cimetidine  A02BA01 

                   

cinacalcet  H05BX01 

                   

ciprofloxacin  J01MA02  S01AX13  S02AA15  S03AA07 

             

cisapride  A03FA02 

                   

cisatracurium  M03AC11 

                   

citalopram  N06AB04 

                   

cladribine  L01BB04 

                   

clarithromycin  J01FA09 

                   

clemastine  D04AA14  R06AA04 

                 

clindamycin  D10AF01  G01AA10  J01FF01 

               

clobazam  N05BA09 

                   

clobetasol  D07AD01 

                   

clocortolone  D07AB21 

                   

clodronate  M05BA02 

                   

clofarabine  L01BB06 

                   

clomiphene  G03GB02 

                   

clomipramine  N06AA04 

                   

clopidogrel  B01AC04 

                   

 

42  

clorazepate  N05BA05 

                   

clotrimazole  A01AB18  D01AC01  G01AF02 

               

cloxacillin  J01CF02 

                   

clozapine  N05AH02 

                   

cocaine  N01BC01  R02AD03  S01HA01  S02DA02 

             

codeine  R05DA04 

                   

colchicine  M04AC01 

                   

colesevelam  C10AC04 

                   

colestipol  C10AC02 

                   

colistimethate  A07AA10  J01XB01 

                 

corticotropin  H01AA01 

                   

cosyntropin  H01AA03 

                   

crotamiton  D04AX01 

                   

cyanocobalamin  B03BA01 

                   

cyclizine  R06AE03 

                   

cyclobenzaprine  M03BX08 

                   

cyclopentolate  S01FA04 

                   

cyclophosphamide  L01AA01 

                   

cycloserine  J04AB01 

                   

cyclosporine  L04AD01  S01XA18 

                 

cyproheptadine  R06AX02 

                   

cyproterone  G03HA01 

                   

cysteamine  A16AA04 

                   

cysteine  R05CB16  S01XA21  V03AB36 

               

dacarbazine  L01AX04 

                   

danazol  G03XA01 

                   

dantrolene  M03CA01 

                   

dapsone  J04BA02 

                   

darifenacin  G04BD10 

                   

deferoxamine  V03AC01 

                   

delavirdine  J05AG02 

                   

 

43  

demeclocycline  D06AA01  J01AA01 

                 

desflurane  N01AB07 

                   

desipramine  N06AA01 

                   

desloratadine  R06AX27 

                   

desmopressin  H01BA02 

                   

desonide  D07AB08  S01BA11 

                 

desoximetasone  D07AC03  D07XC02 

                 

dexamethasone  A01AC02  C05AA09  D07AB19  D07XB05  D10AA03  H02AB02  R01AD03  S01BA01  S01CB01  S02BA06  S03BA01 

dexmedetomidine  N05CM18 

                   

dexrazoxane  V03AF02 

                   

dextroamphetamine 

N06BA02 

                   

dextromethorphan R05DA09 

                   

diazepam  N05BA01 

                   

diazoxide  C02DA01  V03AH01 

                 

dibucaine  C05AD04  D04AB02  N01BB06  S01HA06 

             

diclofenac  D11AX18  M01AB05  M02AA15  S01BC03 

             

dicloxacillin  J01CF01 

                   

dicyclomine  A03AA07 

                   

didanosine  J05AF02 

                   

diethylpropion  A08AA03 

                   

diflorasone  D07AC10 

                   

diflunisal  N02BA11 

                   

digoxin  C01AA05 

                   

dihydroergotamine 

N02CA01 

                   

diltiazem  C08DB01 

                   

dimenhydrinate  R06AA02 

                   

dimethyl sulfoxide  G04BX13  M02AX03 

                 

dinoprostone  G02AD02 

                   

diphenhydramine  D04AA32  R06AA02 

                 

dipivefrin  S01EA02 

                   

 

44  

dipyridamole  B01AC07 

                   

disopyramide  C01BA03 

                   

disulfiram  N07BB01  P03AA04 

                 

dobutamine  C01CA07 

                   

docetaxel  L01CD02 

                   

docosanol  D06BB11 

                   

dofetilide  C01BD04 

                   

dolasetron  A04AA04 

                   

domperidone  A03FA03 

                   

donepezil  N06DA02 

                   

dopamine  C01CA04 

                   

dorzolamide  S01EC03 

                   

doxapram  R07AB01 

                   

doxazosin  C02CA04 

                   

doxepin  N06AA12 

                   

doxorubicin  L01DB01 

                   

doxycycline  A01AB22  J01AA02 

                 

dronabinol  A04AD10 

                   

droperidol  N01AX01  N05AD08 

                 

dutasteride  G04CB02 

                   

dyclonine  N01BX02  R02AD04 

                 

dyphylline  R03DA01 

                   

echothiophate iodide 

S01EB03 

                   

econazole  D01AC03  G01AF05 

                 

edrophonium  W99WW99*  

                 

efavirenz  J05AG03 

                   

eletriptan  N02CC06 

                   

emedastine  S01GX06 

                   

emtricitabine  J05AF09 

                   

enalapril  C09AA02 

                   

enflurane  N01AB04 

                   

 

45  

enfuvirtide  J05AX07 

                   

entacapone  N04BX02 

                   

entecavir  J05AF10 

                   

epinastine  R06AX24  S01GX10 

                 

epirubicin  L01DB03 

                   

eplerenone  C03DA04 

                   

epoprostenol  B01AC09 

                   

eprosartan  C09CA02 

                   

eptifibatide  B01AC16 

                   

ergocalciferol  A11CC01 

                   

ergoloid mesylates  C04AE01 

                   

ergonovine  G02AB03 

                   

ergotamine  N02CA02 

                   

erlotinib  L01XE03 

                   

ertapenem  J01DH03 

                   

erythromycin  D10AF02  J01FA01  S01AA17 

               

escitalopram  N06AB10 

                   

esmolol  C07AB09 

                   

estazolam  N05CD04 

                   

estradiol  G03CA03 

                   

estramustine  L01XX11 

                   

eszopiclone  N05CF04 

                   

ethacrynic acid  C03CC01 

                   

ethambutol  J04AK02 

                   

ethanolamine oleate 

C05BB01 

                   

ethionamide  J04AD03 

                   

ethosuximide  N03AD01 

                   

ethotoin  N03AB01 

                   

etodolac  M01AB08 

                   

etomidate  N01AX07 

                   

etoposide  L01CB01 

                   

 

46  

exemestane  L02BG06 

                   

exenatide  A10BX04 

                   

ezetimibe  C10AX09 

                   

famciclovir  J05AB09  S01AD07 

                 

famotidine  A02BA03 

                   

felbamate  N03AX10 

                   

felodipine  C08CA02 

                   

fenofibrate  C10AB05 

                   

fenoldopam  C01CA19 

                   

fenoprofen  M01AE04 

                   

fexofenadine  R06AX26 

                   

finasteride  D11AX10  G04CB01 

                 

flavoxate  G04BD02 

                   

flecainide  C01BC04 

                   

floxuridine  L01BC54 

                   

fluconazole  D01AC15  J02AC01 

                 

flucytosine  D01AE21  J02AX01 

                 

fludarabine  L01BB05 

                   

fludrocortisone  H02AA02 

                   

flumazenil  V03AB25 

                   

flunisolide  R01AD04  R03BA03 

                 

fluocinonide  C05AA11  D07AC08 

                 

fluorometholone  C05AA06  D07AB06  D07XB04  D10AA01  S01BA07  S01CB05 

         

fluorouracil  L01BC02 

                   

fluoxymesterone  G03BA01 

                   

flupenthixol  N05AF01 

                   

fluphenazine  N05AB02 

                   

flurandrenolide  D07AC07 

                   

flurazepam  N05CD01 

                   

flurbiprofen  M01AE09  M02AA19  S01BC04 

               

flutamide  L02BB01 

                   

 

47  

fluvastatin  C10AA04 

                   

fluvoxamine  N06AB08 

                   

folic acid  B03BB01 

                   

fomepizole  V03AB34 

                   

formoterol  R03AC13 

                   

fosamprenavir  J05AE07 

                   

foscarnet  J05AD01 

                   

fosfomycin  J01XX01 

                   

fosinopril  C09AA09 

                   

fosphenytoin  N03AB05 

                   

frovatriptan  N02CC07 

                   

fulvestrant  L02BA03 

                   

furosemide  C03CA01 

                   

fusidic acid  D06AX01  D09AA02  J01XC01  S01AA13 

             

gabapentin  N03AX12 

                   

gadopentetate dimeglumine 

V08CA01 

                   

galantamine  N06DA04 

                   

gallium nitrate  V03AG02 

                   

ganciclovir  J05AB06  S01AD09 

                 

gatifloxacin  J01MA16  S01AX21 

                 

gefitinib  L01XE02 

                   

gemcitabine  L01BC05 

                   

gemfibrozil  C10AB04 

                   

gemifloxacin  J01MA15 

                   

gentamicin  D06AX07  J01GB03  S01AA11  S02AA14  S03AA06 

           

gentian violet  D01AE02 

                   

glatiramer acetate  L03AX13 

                   

gliclazide  A10BB09 

                   

glimepiride  A10BB12 

                   

glipizide  A10BB07 

                   

glutamine  A16AA03 

                   

 

48  

glyburide  A10BB01 

                   

glycerin  A06AG04  A06AX01 

                 

glycopyrrolate  A03AB02 

                   

goserelin  L02AE03 

                   

granisetron  A04AA02 

                   

griseofulvin  D01AA08  D01BA01 

                 

guanabenz  C02KX04 

                   

halobetasol  D07AC21 

                   

haloperidol  N05AD01 

                   

hexachlorophene  D08AE01 

                   

homatropine  S01FA05 

                   

hydralazine  C02DB02 

                   

hydrochlorothiazide 

C03AA03 

                   

hydrocortisone  A01AC03  A07EA02  C05AA01  D07AA02  D07XA01  H02AB09  S01BA02  S01CB03  S02BA01 

   

hydroxocobalamin  B03BA03  V03AB33 

                 

hydroxychloroquine 

P01BA02 

                   

hydroxyurea  L01XX05 

                   

hydroxyzine  N05BB01 

                   

hyoscyamine  A03BA03 

                   

ibandronate  M05BA06 

                   

ibuprofen  C01EB16  G02CC01  M01AE01  M02AA13 

             

ibutilide  C01BD05 

                   

ifosfamide  L01AA06 

                   

iloprost  B01AC11 

                   

imatinib  L01XE01 

                   

imipramine  N06AA02 

                   

imiquimod  D06BB10 

                   

inamrinone  C01CE01 

                   

indapamide  C03BA11 

                   

indinavir  J05AE02 

                   

 

49  

indomethacin  C01EB03  M01AB01  M02AA23  S01BC01 

             

ipratropium  R01AX03  R03BB01 

                 

irbesartan  C09CA04 

                   

irinotecan  L01XX19 

                   

isocarboxazid  N06AF01 

                   

isoflurane  N01AB06 

                   

isoniazid  J04AC01 

                   

isoproterenol  C01CA02  R03AB02  R03CB01 

               

isosorbide dinitrate 

C01DA08  C05AE02 

                 

isosorbide mononitrate 

C01DA14 

                   

isotretinoin  D10AD04  D10BA01 

                 

isradipine  C08CA03 

                   

itraconazole  J02AC02 

                   

ivermectin  P02CF01 

                   

kanamycin  A07AA08  J01GB04  S01AA24 

               

ketamine  N01AX03 

                   

ketoconazole  D01AC08  G01AF11  J02AB02 

               

ketoprofen  M01AE03  M02AA10 

                 

ketorolac  M01AB15  S01BC05 

                 

ketotifen  R06AX17  S01GX08 

                 

labetalol  C07AG01 

                   

lactic acid  G01AD01 

                   

lactulose  A06AD11 

                   

lansoprazole  A02BC03 

                   

latanoprost  S01EE01 

                   

leflunomide  L04AA13 

                   

lepirudin  B01AE02 

                   

letrozole  L02BG04 

                   

leuprolide  L02AE02 

                   

levetiracetam  N03AX14 

                   

 

50  

levobunolol  S01ED03 

                   

levocarnitine  A16AA01 

                   

levofloxacin  J01MA12  S01AX19 

                 

levonorgestrel  G03AC03 

                   

levorphanol  N02AX53 

                   

levothyroxine  H03AA01 

                   

lidocaine  C01BB01  C05AD01  D04AB01  N01BB02  R02AD02  S01HA07  S02DA01 

       

lincomycin  J01FF02 

                   

lindane  P03AB02 

                   

linezolid  J01XX08 

                   

liothyronine  H03AA02 

                   

liotrix  H03AA06 

                   

lisinopril  C09AA03 

                   

lithium  N05AN01 

                   

lomustine  L01AD02 

                   

loperamide  A07DA03 

                   

loratadine  R06AX13 

                   

losartan  C09CA01 

                   

lovastatin  C10AA02 

                   

loxapine  N05AH01 

                   

magnesium oxide  A02AA02  A06AD02  A12CC10 

               

magnesium sulfate  A06AD04  A12CC02  B05XA05  D11AX05  V04CC02 

           

malathion  P03AX03 

                   

mannitol  A06AD16  B05BC01  B05CX04 

               

maprotiline  N06AA21 

                   

mebendazole  P02CA01 

                   

mecamylamine  C02BB01 

                   

mechlorethamine  L01AA05 

                   

meclizine  A04AB04  R06AE05 

                 

medroxyprogesterone 

G03AC06  G03DA02  L02AB02 

               

mefenamic acid  M01AG01 

                   

 

51  

mefloquine  P01BC02 

                   

megestrol  G03AC05  G03DB02  L02AB01 

               

meloxicam  M01AC06 

                   

melphalan  L01AA03 

                   

memantine  N06DX01 

                   

mepenzolate  A03AB12 

                   

meperidine  N02AB02 

                   

mephobarbital  N03AA01 

                   

mepivacaine  N01BB03 

                   

meprobamate  N05BC01 

                   

mercaptopurine  L01BB02 

                   

meropenem  J01DH02 

                   

mesalamine  A07EC02 

                   

metaproterenol  R03AB03  R03CB03  R03CB53 

               

metaxalone  M03AX02 

                   

methadone  N07BC02 

                   

methamphetamine 

N06BA03 

                   

methazolamide  S01EC05 

                   

methimazole  H03BB02 

                   

methocarbamol  M03BA03 

                   

methohexital  N01AF01  N05CA15 

                 

methotrexate  L01BA01  L04AX03 

                 

methotrimeprazine 

N05AA02 

                   

methoxsalen  D05AD02  D05BA02 

                 

methsuximide  N03AD03 

                   

methyclothiazide  C03AA08 

                   

methyldopa  C02AB01 

                   

methylergonovine  G02AB01 

                   

methylphenidate  N06BA04 

                   

methylprednisolone 

D07AA01  D10AA02  H02AB04 

               

 

52  

metipranolol  S01ED04 

                   

metoclopramide  A03FA01 

                   

metolazone  C03BA08 

                   

metoprolol  C07AB02 

                   

metyrapone  V04CD01 

                   

metyrosine  C02KB01 

                   

mexiletine  C01BB02 

                   

micafungin  J02AX05 

                   

midazolam  N05CD08 

                   

midodrine  C01CA17 

                   

mifepristone  G03XB01 

                   

miglitol  A10BF02 

                   

miglustat  A16AX06 

                   

milrinone  C01CE02 

                   

minocycline  A01AB23  J01AA08 

                 

minoxidil  C02DC01  D11AX01 

                 

mirtazapine  N06AX11 

                   

misoprostol  A02BB01  G02AD06 

                 

mitomycin  L01DC03 

                   

mitotane  L01XX23 

                   

mitoxantrone  L01DB07 

                   

moclobemide  N06AG02 

                   

modafinil  N06BA07 

                   

moexipril  C09AA13 

                   

molindone  N05AE02 

                   

monobenzone  D11AX13 

                   

montelukast  R03DC03 

                   

moxifloxacin  J01MA14  S01AX22 

                 

mupirocin  D06AX09  R01AX06 

                 

nabilone  A04AD11 

                   

nabumetone  M01AX01 

                   

 

53  

nadolol  C07AA12 

                   

nafarelin  H01CA02 

                   

nafcillin  J01CF06 

                   

naftifine  D01AE22 

                   

nalbuphine  N02AF02 

                   

naloxone  V03AB15 

                   

naltrexone  N07BB04 

                   

nandrolone  A14AB01  S01XA11 

                 

naproxen  G02CC02  M01AE02  M02AA12 

               

naratriptan  N02CC02 

                   

natamycin  A01AB10  A07AA03  D01AA02  G01AA02  S01AA10 

           

nateglinide  A10BX03 

                   

nedocromil  R01AC07  R03BC03  S01GX04 

               

nefazodone  N06AX06 

                   

nelfinavir  J05AE04 

                   

neomycin  A01AB08  A07AA01  B05CA09  D06AX04  J01GB05  R02AB01  S01AA03  S02AA07  S03AA01 

   

neostigmine  N07AA01  S01EB06 

                 

nevirapine  J05AG01 

                   

niacin  C10AD02 

                   

nicardipine  C08CA04 

                   

nicotine  N07BA01 

                   

nifedipine  C08CA05 

                   

nilutamide  L02BB02 

                   

nisoldipine  C08CA07 

                   

nitazoxanide  P01AX11 

                   

nitisinone  A16AX04 

                   

nitrazepam  N05CD02 

                   

nitric oxide  R07AX01 

                   

nitrofurantoin  J01XE01 

                   

nitroglycerin  C01DA02  D03AX07 

                 

nitroprusside  C02DD01 

                   

 

54  

nizatidine  A02BA04 

                   

norepinephrine  C01CA03 

                   

norethindrone  G03AC01  G03DC02 

                 

norfloxacin  J01MA06  S01AX12 

                 

nortriptyline  N06AA10 

                   

nystatin  A07AA02  D01AA01  G01AA01 

               

octreotide  H01CB02 

                   

ofloxacin  J01MA01  S01AX11 

                 

olmesartan  C09CA08 

                   

olopatadine  R01AC08  S01GX09 

                 

olsalazine  A07EC03 

                   

ondansetron  A04AA01 

                   

orlistat  A08AB01 

                   

orphenadrine  M03BC01  N04AB02 

                 

oseltamivir  J05AH02 

                   

oxacillin  J01CF04 

                   

oxaliplatin  L01XA03 

                   

oxandrolone  A14AA08 

                   

oxaprozin  M01AE12 

                   

oxazepam  N05BA04 

                   

oxiconazole  D01AC11  G01AF17 

                 

oxybutynin  G04BD04 

                   

oxymetazoline  R01AA05  R01AB07  S01GA04 

               

oxymorphone  N02AX54 

                   

oxytocin  H01BB02 

                   

paclitaxel  L01CD01 

                   

palonosetron  A04AA05 

                   

pamidronate  M05BA03 

                   

pancuronium  M03AC01 

                   

pantoprazole  A02BC02 

                   

papaverine  A03AD01  G04BE02 

                 

 

55  

paricalcitol  A11CC07 

                   

paromomycin  A07AA06 

                   

pemetrexed  L01BA04 

                   

pemirolast  S01GX52 

                   

penbutolol  C07AA23 

                   

penciclovir  D06BB06  J05AB13 

                 

penicillamine  M01CC01 

                   

pentamidine  P01CX01 

                   

pentazocine  N02AD01 

                   

pentostatin  L01XX08 

                   

pentoxifylline  C04AD03 

                   

permethrin  P03AC04 

                   

perphenazine  N05AB03 

                   

phenazopyridine  G04BX06 

                   

phendimetrazine  A08AX02 

                   

phenelzine  N06AF03 

                   

phenoxybenzamine 

C04AX02 

                   

phentermine  A08AA01 

                   

phentolamine  C04AB01  G04BE05 

                 

phenylephrine  C01CA06  R01AA04  R01AB01  R01BA03  S01FB01  S01GA05 

         

phenytoin  N03AB02 

                   

physostigmine  S01EB05  V03AB19 

                 

phytonadione  B02BA01 

                   

pilocarpine  N07AX01  S01EB01 

                 

pimecrolimus  D11AX15 

                   

pimozide  N05AG02 

                   

pindolol  C07AA03 

                   

pioglitazone  A10BG03 

                   

piperacillin  J01CA12 

                   

piperazine  P02CB01 

                   

pipotiazine  N05AC04 

                   

 

56  

pirbuterol  R03AC08  R03CC07 

                 

piroxicam  M01AC01  M02AA07  S01BC06 

               

porfimer  L01XD01 

                   

potassium chloride  A12BA01  B05XA01 

                 

pralidoxime  V03AB04 

                   

pramipexole  N04BC05 

                   

pravastatin  C10AA03 

                   

praziquantel  P02BA01 

                   

prazosin  C02CA01 

                   

prednicarbate  D07AC18 

                   

prednisolone  A07EA01  C05AA04  D07AA03  D07XA02  H02AB06  R01AD02  S01BA04  S01CB02  S02BA03  S03BA02 

 

prednisone  A07EA03  H02AB07 

                 

prilocaine  N01BB04 

                   

primaquine  P01BA03 

                   

primidone  N03AA03 

                   

probenecid  M04AB01 

                   

probucol  C10AX02 

                   

procainamide  C01BA02 

                   

procaine  C05AD05  N01BA02  S01HA05 

               

procarbazine  L01XB01 

                   

prochlorperazine  N05AB04 

                   

procyclidine  N04AA04 

                   

progesterone  G03DA04 

                   

promethazine  D04AA10  R06AD02 

                 

propafenone  C01BC03 

                   

propantheline  A03AB05 

                   

proparacaine  S01HA04 

                   

propofol  N01AX10 

                   

propoxyphene  N02AC04 

                   

propranolol  C07AA05 

                   

propylthiouracil  H03BA02 

                   

 

57  

protriptyline  N06AA11 

                   

pseudoephedrine  R01BA02 

                   

pyrazinamide  J04AK01 

                   

pyridostigmine  N07AA02 

                   

pyridoxine  A11HA02 

                   

pyrimethamine  P01BD01 

                   

quazepam  N05CD10 

                   

quinapril  C09AA06 

                   

rabeprazole  A02BC04 

                   

raloxifene  G03XC01 

                   

raltitrexed  L01BA03 

                   

ramelteon  N05CH02 

                   

ramipril  C09AA05 

                   

ranitidine  A02BA02 

                   

remifentanil  N01AH06 

                   

repaglinide  A10BX02 

                   

reserpine  C02AA02 

                   

ribavirin  J05AB04 

                   

riboflavin  A11HA04 

                   

rifabutin  J04AB04 

                   

rifampin  J04AB02 

                   

rifapentine  J04AB05 

                   

rifaximin  A07AA11  D06AX11 

                 

riluzole  N07XX02 

                   

rimantadine  J05AC02 

                   

rimexolone  H02AB12  S01BA13 

                 

risedronate  M05BA07 

                   

risperidone  N05AX08 

                   

ritonavir  J05AE03 

                   

rivastigmine  N06DA03 

                   

rizatriptan  N02CC04 

                   

 

58  

rocuronium  M03AC09 

                   

ropinirole  N04BC04 

                   

ropivacaine  N01BB09 

                   

rosiglitazone  A10BG02 

                   

rosuvastatin  C10AA07 

                   

salicylic acid  D01AE12  S01BC08 

                 

salmeterol  R03AC12 

                   

salsalate  N02BA06 

                   

saquinavir  J05AE01 

                   

secobarbital  N05CA06 

                   

selegiline  N04BD01 

                   

selenium sulfide  D01AE13 

                   

sertaconazole  D01AC14 

                   

sertraline  N06AB06 

                   

sevelamer  V03AE02 

                   

sevoflurane  N01AB08 

                   

sibutramine  A08AA10 

                   

sildenafil  G04BE03 

                   

silver sulfadiazine  D06BA01 

                   

simvastatin  C10AA01 

                   

sirolimus  L04AA10 

                   

sodium bicarbonate 

B05CB04  B05XA02 

                 

solifenacin  G04BD08 

                   

sotalol  C07AA07 

                   

spironolactone  C03DA01 

                   

stavudine  J05AF04 

                   

streptomycin  A07AA04  J01GA01 

                 

streptozocin  L01AD04 

                   

succimer  V09CA02  V09IA03 

                 

succinylcholine  M03AB01 

                   

sucralfate  A02BX02 

                   

 

59  

sulfacetamide  S01AB04 

                   

sulfasalazine  A07EC01 

                   

sulfisoxazole  J01EB05  S01AB02 

                 

sulindac  M01AB02 

                   

suramin  P01CX02 

                   

tacrolimus  D11AX14  L04AD02 

                 

tadalafil  G04BE08 

                   

tamoxifen  L02BA01 

                   

tamsulosin  G04CA02 

                   

tazarotene  D05AX05 

                   

tegaserod  A03AE02 

                   

telithromycin  J01FA15 

                   

telmisartan  C09CA07 

                   

temazepam  N05CD07 

                   

temozolomide  L01AX03 

                   

teniposide  L01CB02 

                   

tenofovir  J05AF07 

                   

terazosin  G04CA03 

                   

terbinafine  D01AE15  D01BA02 

                 

terbutaline  R03AC03  R03CC03 

                 

terconazole  G01AG02 

                   

teriparatide  H05AA02 

                   

testosterone  G03BA03 

                   

tetrabenazine  N07XX06 

                   

tetracycline  A01AB13  D06AA04  J01AA07  S01AA09  S02AA08  S03AA02 

         

thalidomide  L04AX02 

                   

theophylline  R03DA04 

                   

thiamine  A11DA01 

                   

thioguanine  L01BB03 

                   

thiopental  N01AF03  N05CA19 

                 

thioridazine  N05AC02 

                   

 

60  

thiothixene  N05AF04 

                   

tiaprofenic acid  M01AE11 

                   

ticlopidine  B01AC05 

                   

tigecycline  J01AA12 

                   

tiludronate  M05BA05 

                   

timolol  C07AA06  S01ED01 

                 

tinidazole  J01XD02  P01AB02 

                 

tioconazole  D01AC07  G01AF08 

                 

tiotropium  R03BB04 

                   

tipranavir  J05AE09 

                   

tirofiban  B01AC17 

                   

tobramycin  J01GB01  S01AA12 

                 

tolazamide  A10BB05 

                   

tolbutamide  A10BB03  V04CA01 

                 

tolcapone  N04BX01 

                   

tolmetin  M01AB03  M02AA21 

                 

tolnaftate  D01AE18 

                   

tolterodine  G04BD07 

                   

topiramate  N03AX11 

                   

topotecan  L01XX17 

                   

toremifene  L02BA02 

                   

torsemide  C03CA04 

                   

trandolapril  C09AA10 

                   

tranexamic acid  B02AA02 

                   

tranylcypromine  N06AF04 

                   

travoprost  S01EE04 

                   

treprostinil  B01AC21 

                   

triamcinolone  A01AC01  D07AB09  D07XB02  H02AB08  R01AD11  R03BA06  S01BA05 

       

triamterene  C03DB02 

                   

triazolam  N05CD05 

                   

trifluoperazine  N05AB06 

                   

 

61  

trifluridine  S01AD02 

                   

trihexyphenidyl  N04AA01 

                   

trimethobenzamide 

A04AD55 

                   

trimethoprim  J01EA01 

                   

trimipramine  N06AA06 

                   

tropicamide  S01FA06 

                   

trospium  G04BD09 

                   

urea  A10BB32 

                   

urofollitropin  G03GA04 

                   

ursodiol  A05AA02 

                   

valrubicin  L01DB09 

                   

valsartan  C09CA03 

                   

vancomycin  A07AA09  J01XA01 

                 

vardenafil  G04BE09 

                   

vasopressin  H01BA01 

                   

vecuronium  M03AC03 

                   

venlafaxine  N06AX16 

                   

verapamil  C08DA01 

                   

verteporfin  S01LA01 

                   

vigabatrin  N03AG04 

                   

vinblastine  L01CA01 

                   

vincristine  L01CA02 

                   

vindesine  L01CA03 

                   

vinorelbine  L01CA04 

                   

vitamin a  A11CA01 

                   

vitamin e  A11HA03 

                   

voriconazole  J02AC03 

                   

warfarin  B01AA03 

                   

yohimbine  G04BE04 

                   

zafirlukast  R03DC01 

                   

zaleplon  N05CF03 

                   

 

62  

zanamivir  J05AH01 

                   

zidovudine  J05AF01 

                   

zileuton  R03DX08 

                   

ziprasidone  N05AE04 

                   

zoledronic acid  M05BA08 

                   

zolmitriptan  N02CC03 

                   

zolpidem  N05CF02 

                   

zonisamide  N03AX15 

                   

zopiclone  N05CF01 

                   

zuclopenthixol  N05AF05 

                   

Note: * indicates a placeholder code that we created in the case of four drugs for which we were unable to determine an ATC code.

    Table S3. Number of missing observations for PubChem properties extracted for this study. The total number of drugs in the study was 809. *XLogP3 and Tautomer Count were excluded from the study due to the missing values. 

Property name  Number of missing observations 

Molecular Weight  0 XLogP3*  41 H Bond Donor  0 H Bond Acceptor  0 Rotatable Bond Count  0 Tautomer Count*  336 Topol Polar Surface Area  0 Heavy Atom Count  0 Formal Charge  0 Complexity  0 Isotope Atom Count  0 Defined Atom StereoCenter (SC) Count  0 Undefined Atom SC Count  0 Defined Bond SC Count  0 Undefined Bond SC Count  0 Covalently Bonded (CB) Unit Count  0 

    

 

63  

    Table  S4.  Number  of  missing  observations  for  DrugBank  properties extracted  for  this  study.  The  total number of drugs  in  the  study was 809. Melting Point and Half Life were excluded from the study owing to the  missing  values.  The  remaining  two  properties  (Exp  LogP Hydrophobicity and Protein Binding) were initially included in the study through  data  imputation.  The  effect  of  the  imputed  data  on  the predictive performance was assessed by excluding these two properties from the model as well. 

Property name  Number of missing observations 

Exp LogP Hydrophobicity  91 Protein Binding  218 Melting Point  261 Half Life  450 

 

64  

Table S5. Intercorrelation analysis of all covariates. The highest positive and negative Pearson correlations are bolded. 

   degree‐prod 

degree‐absdiff 

jackard‐ADE‐max 

jackard‐drug‐max 

jackard‐ADE‐KL 

jackard‐drug‐KL 

atc‐min 

meddra‐min 

atc‐KL 

meddra‐KL 

euclid‐min 

degree‐absdiff 

0.55         

jackard‐ADE‐max 

0.71  0.64       

jackard‐drug‐max 

0.5  0.4  0.57     

jackard‐ADE‐KL 

‐0.62  ‐0.37  ‐0.77  ‐0.55    

jackard‐drug‐KL 

‐0.36  ‐0.2  ‐0.4  ‐0.73 0.45    

atc‐min  ‐0.47  ‐0.36  ‐0.61  ‐0.51 0.66 0.37    

meddra‐min 

‐0.27  ‐0.23  ‐0.28  ‐0.41 0.25 0.37 0.22    

atc‐KL  ‐0.15  ‐0.08  ‐0.18  ‐0.12 0.24 0.17 ‐0.02 0.05    

meddra‐KL 

‐0.09  ‐0.04  ‐0.04  ‐0.16 0.06 0.21 0.02 0.17 0.02   

euclid‐min 

‐0.08  ‐0.06  ‐0.11  ‐0.16 0.12 0.15 0.14 0.05 0.04  0 

euclid‐KL 

‐0.37  ‐0.21  ‐0.53  ‐0.48 0.67 0.49 0.56 0.18 0.31  0.02  0.17

 

65  

Table  S6.  Prediction  cases  studies.  The  selected  drug‐ADE  pairs  represent  some  prominent drug‐ADE associations newly discovered during the period of 2006 to 2010. 

Drug name  ADE  Score Spec (score)  PPV (score)

Aprotinin  Anaphylaxis 0.15895 0.99  0.67

Ibandronate  Osteonecrosis 0.05089 0.91  0.09

Norfloxacin  Tendon ruptures 0.20902 0.95  0.32

Rosiglitazone  Myocardial infarction 0.04632 0.97  0.33

Saquinavir  Torsade de pointes 0.08833 0.94  0.49

Saquinavir  Electrocardiogram QT prolonged 

0.04748 0.89  0.39

Tegaserod  Stroke  0.24184 0.98  0.05

Zonisamide  Suicidal ideation 0.16818 0.93  0.04

 

 

 

Table S7. List of supplementary source code files. 

File name  Comments

meddra_mapping_code.sas  SAS code to perform MedDRA mapping

NET_INT_covariates.r  R code to compute network and intrinsic covariates 

TAX_covariates.sas  SAS code to compute taxonomic covariates

 

 

66  

SUPPLEMENTARY FIGURES  

 

A B C D G H J L M N P R S V0

20

40

60

ATC top-level group

Mean n

um

ber of AEs

 

Fig. S1. Newly associated ADEs per drug  in each ATC top‐level group. ATC top‐level groups: A, alimentary tract and metabolism; B, blood and blood forming organs; C, cardiovascular system; D,  dermatologicals;  G,  genito‐urinary  system  and  sex  hormones;  H,  systemic  hormonal preparations;  J,  anti‐infectives  for  systemic  use;  L,  antineoplastic  and  immunomodulating agents; M, musculo‐skeletal system; N, nervous system; P, antiparasitic products,  insecticides and repellents; R, respiratory system; S, sensory organs; V, various. Data are means and error bars represent 95% CIs. 

 

67  

 

blo

car

con

ear

end

eye

gas

gen

hep

imm inf

inj

inv

met

mus

neo

ner

pre

psy

ren

rep

res

ski

sur

vas

0

20

40

60

MedDRA top-level group

Mean n

um

ber of dru

gs

 

Fig. S2. Newly associated drugs per ADE  in each MedDRA  top‐level group. MedDRA  top‐level groups:  blo,  blood  and  lymphatic  system  disorders;  car,  bardiac  disorders;  con,  congenital, familial and genetic disorders; ear, ear and  labyrinth disorders; end, endocrine disorders; eye, eye  disorders;  gas,  gastrointestinal  disorders;  gen,  general  disorders  and  administration  site conditions;  hep,  hepatobiliary  disorders;  imm,  immune  system  disorders;  inf,  infections  and infestations;  inj,  injury,  poisoning  and  procedural  complications;  inv,  investigations;  met, metabolism and nutrition disorders; mus, musculoskeletal and connective tissue disorders; neo, neoplasms benign, malignant and unspecified; ner, nervous system disorders; pre, pregnancy, puerperium  and  perinatal  conditions;  psy,  psychiatric  disorders;  ren,  renal  and  urinary disorders;  rep,  reproductive  system  and  breast  disorders;  res,  respiratory,  thoracic  and mediastinal  disorders;  ski,  skin  and  subcutaneous  tissue  disorders;  sur,  surgical  and medical procedures; vas, vascular disorders. Data are means and error bars represent 95% CIs. 

 

68  

 

A  B 

0 0.080.16 0.280.36 0.480.56 0.680.76 0.880.96

score

0

20

40

60

80

pe

rce

nt

Mean = 0.03Std = 0.09

 

0 0.080.16 0.28 0.4 0.48 0.60.680.76 0.880.96

score

0

4

8

12

16

20

pe

rce

nt

Mean = 0.46Std = 0.36

 

C  D 

0 0.04 0.10.14 0.20.24 0.30.34 0.40.44 0.50.54

score

0

20

40

60

80

pe

rce

nt Mean = 0.04

Std = 0.09

 

0 0.04 0.10.14 0.20.24 0.30.34 0.40.44 0.50.54

score

0

4

8

12

16

pe

rce

ntMean = 0.25Std = 0.17

 

E  F 

0 0.020.040.060.08 0.1 0.120.140.160.18 0.2 0.22

score

0

10

20

30

40

50

pe

rce

nt Mean = 0.05

Std = 0.06

 

0 0.020.040.060.08 0.1 0.120.140.160.18 0.2 0.22

score

0

4

8

12

16

pe

rce

nt Mean = 0.14

Std = 0.07

 

 

Fig. S3. Comparative histograms of scores   the observed edges and non‐edges by the three model types. (A and B) NET model, non‐edges (A) and edges (B). (C and D) TAX model, non‐edges (C) and edges (D). (E and F) INT model, non‐edges (E) and edges (F). 

for

 

69  

 

True positives  False positives 

 

Fig. S4. Three‐way Venn diagrams for the sets of true positives and false positives generated by models NET, TAX, and INT. Specificity was fixed at 0.95. 

 

70  

 

Pairs predicted as non‐edges  Pairs predicted as edges 

0 4000 10000 16000 22000 28000 34000 40000

degree-prod

0

20

40

60

80

pe

rce

nt

0 4000 10000 16000 22000 28000 34000 40000

degree-prod

0

4

8

12

16

pe

rce

nt

0 50100 200 300 400 500 600 700

degree-absdiff

0

20

40

60

80

pe

rce

nt

0 50100 200 300 400 500 600 700

degree-absdiff

0

5

10

15

20

pe

rce

nt

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

jackard-ae-max

0

10

20

30

40

50

pe

rce

nt

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

jackard-ae-max

0

4

8

12

16

pe

rce

nt

00.4 1.2 22.4 3.2 44.4 5.2 66.4 7.2 8

jackard-ae-KL

0

10

20

30

40

50

pe

rce

nt

00.4 1.2 22.4 3.2 44.4 5.2 66.4 7.2 8

jackard-ae-KL

0

10

20

30

40

pe

rce

nt

Fig.  S5.  Comparative  histograms  of  selected  network  covariates  or  the  predicted edges and non‐edges. The predictions were generated by fixing the specificity of model NET at 0.95. 

f

 

71  

 

Pairs predicted as non‐edges  Pairs predicted as edges 

2 4 6 8 10 12

atc-min

0

10

20

30

40

50

pe

rce

nt

2 4 6 8 102 4 6 8 10 12

atc-min

0

20

40

60

80

pe

rce

nt

2 4 6 8 10

00.3 0.9 1.5 2.12.55 33.3 3.9 4.5 5.15.55 6

atc-KL

0

10

20

30

40

50

pe

rce

nt

00.3 0.9 1.5 2.12.55 33.3 3.9 4.5 5.15.55 6

atc-KL

0

20

40

60

pe

rce

nt

 

Fig.  S6. Comparative histograms of  selected  taxonomic  covariates  or  the predicted edges and non‐edges. The predictions were generated by fixing the specificity of model TAX at 0.95. 

f

 

72  

 

 

Pairs predicted as non‐edges  Pairs predicted as edges 

010 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210

euclid-min

0

2

4

6

8

10

12

pe

rce

nt

010 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210

euclid-min

0

5

10

15

20

25

30

pe

rce

nt

00.30.81.31.82.32.83.33.84.34.85.35.86.36.8

euclid-KL

0

2

4

6

8

10

pe

rce

nt

00.30.81.31.82.32.83.33.84.34.85.35.86.36.8

euclid-KL

0

20

40

60

80

pe

rce

nt

 

Fig. S7. Comparative histograms of the intrinsic covariates  or the predicted edges and non‐edges. The predictions were generated by fixing the specificity of model INT at 0.95. 

f

 

73  

A 

A B C D G H J L M N P R S V0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

ATC top-level category

AU

RO

C

 

B 

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

AUROC

Regression line

Number of newly associated ADEs

AU

RO

C

 

Fig.  S8. Drug‐specific  AUROCs.  (A)  AUROCs were  grouped  by  ATC  top‐level  category. Group means and 95% CIs (error bars) are shown in red. (B) AUROC was plotted against the number of newly associated ADEs. A regression line with slope of 0.00003 and P = 0.86 (F test) is shown. 

 

74  

A 

blo

car

con

ear

end

eye

gas

gen

hep

imm inf

inj

inv

met

mus

neo

ner

pre

psy

ren

rep

res

ski

sur

vas

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

MedDRA top-level category

AU

RO

C

 

B 

0 20 40 60 80 100 120 1400.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

AUROC

Regression line

Number of newly associated drugs

AU

RO

C

 

Fig. S9. ADE‐specific AUROCs. (A) AUROCs were grouped by MedDRA top‐level category. Group means and 95% CIs (error bars) are shown in red. (B) AUROC was plotted against the number of newly associated drugs. A regression line with slope of ‐0.0015 and P < 0.0001 (F test) is shown.