Terapi Midazolam Intranasal untuk Anak dengan Status Epilepticus

Timothy R. Wolfe MD *, Thomas C. Macfarlane MD

Departemen of Emergency Medicine, Rumah Sakit Jordan Valley, West Jordan, UT 84088, USA

5 November 2005; diterima 7 Nov 2005

Abstrak aktivitas kejang berkepanjangan pada anak adalah pengalaman yang menakutkan bagi keluarga serta perawatan penyedia. Karena durasi dampak aktivitas kejang kesakitan dan kematian, metode yang efektif untuk kontrol kejang harus dilembagakan secepat mungkin, sebaiknya di rumah. Sayangnya, parenteral. Metode pengiriman obat yang tidak tersedia untuk sebagian besar pengasuh dan diazepam rektal, yang paling umum digunakan terapi rumah, mahal dan sering tidak efektif. Ulasan artikel singkat ini membahas Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa ada cara yang lebih baik untuk mengobati kejang anak dalam situasi di mana tidak ada Akses intravena segera tersedia. Intranasal midazolam, yang memberikan antiepilepsi obat langsung ke darah dan cairan cerebrospinal melalui mukosa hidung, aman, murah, mudah dipelajari oleh orang tua dan paramedis, dan memberikan kontrol yang lebih baik dari kejang diazepam rektal.

D 2006 Elsevier Inc All rights reserved.

1. Pendahuluan

Insiden seumur hidup kumulatif epilepsi adalah 3%, dengan setengah dari kasus-kasus ini dimulai pada masa kanak-kanak [1]. Sekitar 10% sampai 20% dari epilepsi pada anak adalah refrakter terhadap obat-obatan, sehingga sering terejadi episode kejang [1]. Sebagian besar kejang ini singkat dan selesai tanpa pengobatan. Namun, jika mereka bertahan selama lebih dari 5 menit, disarankan intervensi yang cepat [2]. Intervensi antiepilepsi awal pada pasien aktif mengurangi durasi kejang,

*Financial disclosure: Dr Wolfe is the medical director and ashareholder in Wolfe Tory Medical, a company that manufactures madmucosal atomization devices for nasal medication delivery. He has notparticipated with nor influenced any of the research studies presented inthis document.

* Corresponding author. 1119 East Alpine Place, Salt Lake City, UT 84105, USA. Tel.: +1 801 910 8518 (office), +1 801 583 1540 (home); fax: +1 801 281 0708 (office), +1 801 583 1540 (home). E-mail address: wolfeman@csolutions.net (T.R. Wolfe).

Penurunan kedua morbiditas dan mortalitas [3,4]. Karena kebanyakan episode kejang berkepanjangan. Kejang dimulai di luar rumah sakit, orang tua dan pengasuh membutuhkan pilihan pengobatan sederhana, aman, dan efektif untuk memastikan intervensi awal. Saat ini, diazepam dan lorazepam adalah yang paling banyak digunakan dalam manajemen kejang pada orang dewasa dan anak-anak [5-7]. Diazepam harus diberikan secara intravena (IV) atau rektal karena penyerapan lambat dan tidak menentu jika diberikan melalui intramuskular [8,9]. Lorazepam dapat diberikan melalui IV, intramuskular, atau transmucosal [10,11]. Di luar rumah sakit, di mana IV dan terapi intramuscular mungkin sulit atau tidak mungkin, transmucosal diazepam rektal telah muncul sebagai pilihan pengobatan utama untuk kejang. Sayangnya, dibandingkan dengan IV , diazepam rektal memiliki onset lebih lambat tindakan dan kurang efektif dalam mengendalikan kejang [8,12-15]. Melalui dubur pemberian obat ini juga kurang diterima secara sosial dari rute lainnya, membuat kepatuhan pengobatan masalah

[16-18]. Akhirnya, karena perlindungan paten, secara komersial Produk diazepam rektal tersedia (Diastat-Xcel farmasi, San Diego, California) jauh lebih mahal daripada formulasi generik lain yang biasa. benzodiazepin digunakan, sulit di jangkau untuk beberapa keluarga (lihat Tabel 1). Pemakaian transmucosal benzodiazepin generik melalui mukosa hidung menarik dan hemat biaya alternatif di luar rumah sakit. Midazolam dan lorazepam mudah diabsorbsi mukosa hidung dan darah penghalang otak, sehingga kenaikan pesat baik dalam plasma dan konsentrasi cairan serebrospinal [11,13,19]. Banyak sekali penelitian sekarang menunjukkan efikasi dan keamanan benzodiazepin intranasal untuk pengobatan kejang, baik dalam rumah sakit, pra-rumah sakit, perawatan diperpanjang, dan rumah pengaturan [15-18,20-25]. Berikut pembahasan akan meninjau konsep pengiriman obat intranasal dan literatur yang mendukung rumah sakit dan berbasis rumah- manajemen kejang dengan benzodiazepin intranasal.

2. Diskusi

Pengiriman benzodiazepine transmucosal intranasal untuk pengobatan kejang menawarkan beberapa keuntungan lebih dari transmucosal dubur. Pertama-tama, intranasal benzodiazepine mudah dipahami dan dikuasai oleh masyarakat awam dan tidak membawa tabu sosial terkait dengan pemberian obat dubur [16-18,25]. Kedua, mukosa hidung besar (180 cm2) [26]. Pleksus vaskular ini dan mukosa penciuman yang berdekatan menyediakan rute langsung untuk benzodiazepine menyerap ke dalam aliran darah dan cairan tulang belakang otak [27,28]. Bahkan, dalam beberapa menit pengiriman, kadar serum intranasal midazolam sebanding dengan tingkat injeksi [13]. Sebaliknya, pemberian rektal hasil benzodiazepin di kadar jauh lebih rendah dari pemberian IV [8,12]. Hasilnya adalah tingkat darah tinggi, onset lebih cepat dari tindakan, dan kontrol kejang lebih efektif dengan intranasal dibandingkan dengan benzodiazepin rektal [8,12-15]. Namun, untuk mencapai hasil yang optimal menggunakan intranasal pengiriman benzodiazepine, penting untuk menggunakan obat terkonsentrasi disampaikan sebagai lapisan tipis di atas mukosa. Terlalu banyak obat hidung atau di bagian belakang tenggorokan, rendering itu tidak efektif. Oleh karena itu, volume lebih dari sekitar 1/2 ml per lubang hidung tidak optimal diserap [29]. Penyerapan dapat lebih ditingkatkan jika setengah obat ditempatkan ke setiap lubang hidung, pemotongan volume per lubang hidung dalam setengah sambil menggandakan luas permukaan yang tersedia untuk penyerapan. Metode yang dipilih untuk memberikan obat pada mukosa hidung juga penting. Meliputi luas permukaan mukosa besar dengan lapisan tipis obat akan menghasilkan penyerapan obat lebih baik dari administrasi tetesan besar untuk luas permukaan kecil [27]. Pada Hidung bioavailabilitas obat meningkat sebagai obat Sistem pengiriman berubah dari bentuk drop untuk bentuk semprot ke bentuk gas [28,30]. Tiga uji coba terkontrol secara acak dan 1 pra-rumah sakit percobaan observasional , membandingkan diazepam rektal baik bukal (transmucosal oral) atau intranasal midazolam [15,24,31,32]. Scott et al [32] melakukan acak controlled trial membandingkan midazolam bukal ke dubur diazepam pada siswa epilepsi di sekolah perawatan diperpanjang. Seorang perawat sekolah diberikan obat untuk semua siswa yang menderita kejang terus menerus selama lebih dari 5 menit. Pasien dengan kejang persisten untuk tambahan 10 menit dirawat di dokter on-call. Lisan transmucosal midazolam efektif dalam 75% kasus (30 dari 40 kejang), sedangkan diazepam rektal efektif dalam 59% (23/39) (P = non signifikan). Tidak ada yang merugikan Efek kardiorespirasi dalam kelompok kedua. Meskipun perbedaan tidak mencapai signifikansi statistik, tren menuju hasil yang lebih baik bersama dengan lebih sosial pengiriman diterima obat transmucosal lisan memimpin sekolah untuk mengganti pengobatan yang disukai ke transmucosal lisan rute. Camfield et al [31] menemukan khasiat yang sama ditrail acak mereka membandingkan ini 2 rute dan menarik identik kesimpulan-oral transmucosal midazolam adalah disukai daripada diazepam rektal karena kemudahan penggunaan dan penerimaan sosial. Sidang ketiga terkontrol secara acak, dilakukan oleh Fisgin et al, dibandingkan intranasal (bukan bukal) transmucosal midazolam ke diazepam rektal [15]. Di Penelitian ini, midazolam dibatalkan 20 (87%) dari 23 kejang dan dubur diazepam 13 (60%) dari 22 kejang (P b .05). Ini hasilnya secara statistik signifikan dalam mendukung intranasal yang rute bila dibandingkan dengan rute dubur. Sekali lagi, seperti dalam studi sebelumnya, efek samping tidak penting secara klinis diidentifikasi dalam 2 kelompok. Penelitian terakhir adalah dilakukan dalam pengaturan pra-rumah sakit ambulans [24]. Dalam hal ini studi, sistem medis seluruh darurat dikonversi dari diazepam rektal untuk intranasal midazolam untuk pengobatan kejang anak. Para penulis efektivitas dibandingkan dan Data komplikasi sebelum dan setelah perubahan. Tingkat kontrol kejang pra-rumah sakit (100% vs 78%), perlu untuk kebutuhan untuk intubasi muncul (0% vs 33%), dan kebutuhan untuk rumah sakit penerimaan (40% vs 89%) adalah semua substansial kurang dalam

Dan kebutuhan rumah sakit penerimaan (40% vs 89%) adalah semua substansial kurang dalam Kelompok intranasal midazolam dibandingkan dengan dubur yang kelompok diazepam. Semua penulis ini menyimpulkan bahwa transmucosal midazolam lebih nyaman, lebih mudah digunakan, hanya aman, dan lebih diterima secara sosial dari dubur diazepam. Selain itu, jika diberikan melalui rute intranasal, midazolam lebih efektif daripada diazepam rektal. Bukti di atas jelas menunjukkan bahwa intranasal midazolam lebih unggul midazolam dubur untuk terapi kejang pada anak-anak. Namun, IV benzodiazepin yang lini pertama Terapi di kebanyakan rumah sakit-bagaimana intranasal midazolam dibandingkan dengan IV benzodiazepin? Dua terkontrol acak percobaan membandingkan intranasal midazolam ke IV diazepam menjawab pertanyaan ini [22,23]. Lahat et al [22] dibandingkan midazolam intranasal untuk IV diazepam pada anak merebut 10 menit atau lebih. Pasien diacak untuk menerima diazepam, 0.3mg / kg IV, atau midazolam 0,2 mg / kg intranasal. Midazolam hidung berhenti 23 (88%) dari 26, sedangkan 24 (92%) dari 26 yang dikendalikan dengan diazepam IV (P = non signifikan). Sementara itu dari kedatangan pasien untuk kejang penghentian 6,1 menit dengan midazolam dan 8,0 menit dengan diazepam. Para penulis menyimpulkan bahwa intranasal midazolam adalah sebagai aman dan efektif sebagai IV diazepam, tetapi Waktu keseluruhan untuk penghentian kejang setelah tiba di rumah sakit lebih cepat dengan intranasal midazolam karena waktu yang dibutuhkan untuk membangun jalur IV pada kelompok diazepam. Penelitian serupa dilakukan oleh Mahmoudian dan Zadeh [23]. Para penulis ini membandingkan efektivitas intranasal midazolam (0,2 mg / kg) ke IV diazepam (0,2 mg / kg) di 70 pasien (usia 2 sampai 15 tahun) yang datang ke darurat Departemen dengan aktivitas kejang. Kedua metode yang sama efektif, dan tidak ada efek samping terjadi pada kelompok kedua. Para penulis ini menyimpulkan bahwa midazolam hidung harus digunakan tidak hanya di pusat-pusat medis tetapi juga secara umum kantor praktisi serta di rumah dengan keluarga anak kejang rawan setelah instruksi yang tepat. Mungkin manfaat terbesar dari intranasal midazolam akan bagi pengobatan kejang pada pra-rumah sakit, rumah atau diperpanjang pengaturan perawatan. Wilson dkk [17] dikirim intranasal midazolam rumah dengan keluarga anak-anak yang menderita epilepsi dan menemukan bahwa 33 (83%) dari 40 yang menggunakannya ditemukan itu efektif dan 83% (20/24) disukai menggunakan transmucosal midazolam ke diazepam rektal. Harbord et al [18] melaporkan pengalaman menggunakan intranasal midazolam untuk perawatan di rumah dari 54 kejang pada 22 anak. Penulis ini ditemukan untuk menjadi 89% efektif, dengan tidak ada bukti gangguan pernapasan. Sembilan puluh persen dari keluarga tidak menemukan kesulitan dengan hidung pemberian obat. Dari 15 orang tua dengan sebelumnya Pengalaman diazepam rektal, 13 pemikiran pengiriman intranasal lebih mudah dan lebih suka untuk 14 rute dubur. Jeannet et al [25] digunakan intranasal midazolam baik di bangsal medis dan sebagai terapi rumah. Pengalaman mereka dengan 26 anak-anak menderita kejang 125 mencatat efektivitas 98% dalam waktu kurang dari 10 menit, tanpa efek samping yang serius. Bila dibandingkan dengan diazepam rektal, mereka melaporkan bahwa rute intranasal adalah baik mudah digunakan dan bahwa pemulihan postictal lebih cepat. Scheepers dkk [16] melaporkan pengalaman mereka dengan intranasal pengiriman obat di fasilitas perawatan peduli diperpanjang untuk remaja dan orang dewasa dengan gangguan epilepsi yang parah. Dari 84 kegunaan, mereka menemukan rute ini efektif dalam 79 (94%). Di 5 contoh ketika itu tidak efektif, 3 dari 5 dosis disampaikan intraoral daripada intranasal. Semua laporan ini menegaskan bahwa intranasal midazolam adalah aman dan efektif untuk mengobati kejang di rumah sakit, pra-rumah sakit, dan rawat jalan pengaturan. Dibandingkan dengan standard saat diazepam rektal, midazolam intranasal lebih disukai karena keberhasilan unggul, kemudahan penggunaan, mengurangi periode postictal, dan rute yang lebih bermartabat administrasi. Temuan ini semua menunjukkan bahwa intranasal midazolam harus mengganti diazepam rektal sebagai pilihan metode untuk mengobati kejang berkepanjangan pada pasien tanpa Akses IV di tempat. Kesimpulannya, intranasal midazolam menawarkan sederhana, aman, dan cara yang efektif untuk mengobati kejang berkepanjangan. Terapi initerbukti efektif menghentikan dan mengontrol paling akut kejang. Hal ini sama efektifnya dengan IV diazepam dan lebih efektif daripada diazepam rektal. Orang tua, pengasuh, paramedis, perawat, dan dokter dapat dengan mudah mempelajari intranasal midazolam pengiriman. Hal ini aman seperti dubur tradisional dan pengiriman IV metode, dan lebih bermartabat dibanding diazepam rektal. Dokter darurat yang mengelola anak-anak epilepsy harus mempertimbangkan midazolam metode yang layak intranasal untuk Kontrol terobosan kejang di rumah, di pra-rumah sakit tersebut pengaturan, dan di departemen darurat

References

[1] Johnston MV. Seizures in childhood. In: Behrman RE, editor. Nelson textbook of pediatrics. Philadelphia7 W.B. Saunders; 2004.p. 1994- 2009.

[2] Lowenstein DH. Status epilepticus: an overview of the clinicalproblem. Epilepsia 1999;40(Suppl 1):S3 - S8.

[3] Alldredge BK, Gelb AM, Isaacs SM, et al. A comparison oflorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Engl J Med 2001;345:631- 7.

[4] Bassin S, Smith TL, Bleck TP. Clinical review: status epilepticus. Crit Care 2002;6:137- 42.

[5] DeLorenzo RJ, Hauser WA, Towne AR, et al. A prospective,population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia. Neurology 1996;46:1029- 35.

[6] Gilbert DL, Gartside PS, Glauser TA. Efficacy and mortality in treatment of refractory generalized convulsive status epilepticus in children: a meta-analysis. J Child Neurol 1999;14:602 - 9.

[7] Pang T, Hirsch LJ. Treatment of convulsive and nonconvulsive status epilepticus. Curr Treatm Opt Neurol 2005;7:247- 59.

[8] Magnussen I, Oxlund HR, Alsbirk KE, Arnold E. Absorption of diazepam in man following rectal and parenteral administration. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1979;45:87 - 90.

[9] Hung OR, Dyck JB, Varvel J, Shafer SL, Stanski DR. Comparative absorption kinetics of intramuscular midazolam and diazepam. Can J Anaesth 1996;43:450 - 5.

[10] Yager JY, Seshia SS. Sublingual lorazepam in childhood serial seizures. Am J Dis Child 1988;142:931- 2.

[11] Wermeling DP, Miller JL, Archer SM, Manaligod JM, Rudy AC. Bioavailability and pharmacokinetics of lorazepam after intranasal, Intranasal midazolam for seizures 345 intravenous, and intramuscular administration. J Clin Pharmacol 2001;41:1225- 31.

[12] Dhillon S, Oxley J, Richens A. Bioavailability of diazepam after intravenous, oral and rectal administration in adult epileptic patients. Br J Clin Pharmacol 1982;13:427- 32.

[13] Knoester PD, Jonker DM, Van Der Hoeven RT, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam administered as a concentrated intranasal spray. A study in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2002;53:501 -7.

[14] Remy C, Jourdil N, Villemain D, Favel P, Genton P. Intrarectal diazepam in epileptic adults. Epilepsia 1992;33:353- 8.

[15] Fisgin T, Gurer Y, Tezic T, et al. Effects of intranasal midazolam andrectal diazepam on acute convulsions in children: prospective randomized study. J Child Neurol 2002;17:123- 6.

[16] Scheepers M, Scheepers B, Clarke M, Comish S, Ibitoye M. Isintranasal midazolam an effective rescue medication in adolescents and adults with severe epilepsy? Seizure 2000;9:417 - 22.

[17] Wilson MT, Macleod S, ORegan ME. Nasal/buccal midazolam use in the community. Arch Dis Child 2004;89:50 - 1.

[18] Harbord MG, Kyrkou NE, Kyrkou MR, Kay D, Coulthard KP. Use of intranasal midazolam to treat acute seizures in paediatric community settings. J Paediatr Child Health 2004;40:556- 8.

[19] Malinovsky JM, Lejus C, Servin F, et al. Plasma concentrations of midazolam after i.v., nasal or rectal administration in children. Br J Anaesth 1993;70:617- 20.

[20] Fisgin T, Gurer Y, Senbil N, et al. Nasal midazolam effects on childhood acute seizures. J Child Neurol 2000;15:833- 5.

[21] Kutlu NO, Yakinci C, Dogrul M, Durmaz Y. Intranasal midazolam forprolonged convulsive seizures. Brain Dev 2000;22:359 - 61.

[22] Lahat E, Goldman M, Barr J, Bistritzer T, Berkovitch M. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomised study. BMJ 2000;

321:83 -6.

[23] Mahmoudian T, Zadeh MM. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizures in children. Epilepsy Behav 2004;5:253 - 5.

[24] Holsti M, Sill BL, Firth SD, Joyce SM, Filloux F, Furnival RA. Prehospital intranasal versed for pediatric seizures, American Academy of Pediatrics National Meeting, San Francisco 2004;[Abstract presentation].

[25] Jeannet PY, Roulet E, Maeder-Ingvar M, Gehri M, Jutzi A, Deonna T. Home and hospital treatment of acute seizures in children with nasal midazolam. Eur J Paediatr Neurol 1999;3:73-7.

[26] Stanley TH. Anesthesia for the 21st century. BUMC Proceedings2000;13:7 - 10.

[27] Chien YW, Su KSE, Chang SF. Chapter 1: anatomy and physiologyof the nose. Nasal systemic drug delivery. New York7 Dekker; 1989.p. 1 - 26.

[28] Henry RJ, Ruano N, Casto D, Wolf RH. A pharmacokinetic study of midazolam in dogs: nasal drop vs. atomizer administration. Pediatr Dent 1998;20:321- 6.

[29] Dale O, Hjortkjaer R, Kharasch ED. Nasal administration of opioids for pain management in adults. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46: 759- 70.

[30] Mygind N, Vesterhauge S. Aerosol distribution in the nose. Rhinology1978;16:79 - 88.

[31] Camfield PR. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomised trial. J Pediatr 1999;135:398 - 9.

[32] Scott RC, Besag FM, Neville BG. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomised trial. Lancet 1999;353:623- 6.