stratifizierte therapie des mcrc = 178 cetuximab + ct bevacizumab + ct p value overall response rate...
TRANSCRIPT
Volker Heinemann
Comprehensive Cancer Center
Klinikum Grosshadern, Med Klinik III
LMU München
Stratifizierte Therapie
des mCRC
● ESMO-Behandlungsgruppen
● ECOG Performance Status
● Molekulare Strata
RAS-Mutation
BRAF-Mutation
● Tumorlokalisation
Strata in der Behandlung des mCRC
Klinische Gruppen entsprechend der aktuellen
ESMO Guideline
Gruppe 0
primär
resektabel
Operation
Gruppe 1
potentiell
resektabel
intensive
Chemotherapie
OP
Gruppe 2
rasche
Progression
symptomatisch
intensive
Chemotherapie
Gruppe 3
nicht resektabel
asymptomatisch
Komorbidität
Intensive
Chemotherapie
oder
sequenzielle
Chemotherapie
10-15% 10-15% 10% 60-70%
modifziert nach Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012
Metastasiertes, nicht
resektables KRK
Patient kann
keine Doublet-
Chemotherapie erhalten
Patient qualifiziert für
Doublet (Triplet)
Chemotherapie
Capecitabin + Bevacizumab
5-FU/FA + Bevacizumab
Qualifikation für intensive Therapie
Modest D, …Heinemann V, INTERNIST 2013
Relevanz der Erstlinientherapie
Richtige Entscheidungen in der Erstlinientherapie haben den
größten Einfluss auf das Gesamtüberleben
Palliative Behandlungslinien des mCRC
Tumorregister Kolorektales Karzinom I , iOMEDICO März 2012
Weniger als 50% der mCRC Patienten erhalten eine
3rd-Line Chemotherapie.
[%] Tod
[%] Patienten
Effektivität der Erstlinientherapie im Vergleich
mit späteren Therapielinien
Parameter* 1st line 2nd line later lines
Response rate 38–64%1,2 10–35%5,6 1–13%8,9
Progression-free
survival 8–11 months3,4 4–7 months5,7 2–3 months8,10
Ansprechen in der Erstlinientherapie ist eine kritische Determinante des
Gesamtüberlebens
*Range of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials
(KRAS wt exon 2 for EGFR inhibitor trials)
1. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103–2114; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335–2342;
5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28:4706–4713;
7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539‒1544; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38:303–312;
9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757‒1765; 10. Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626–1634
mCRC
RAS-wt 50%
RAS mut 50%
Cetuximab
Panitumumab
sensitiv
Cetuximab
Panitumumab
resistent
anti-EGFR
Therapie
anti-VEGF
Therapie
Stratum RAS-Mutationsstatus
anti-VEGF
Therapie
1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506);
2. Venook A, et al. ASCO 2014 (LBA);
3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK3
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 804052
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=1140
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOX/FOLFIRI
Bev + FOLFOX/FOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOX/FOLFIRI*
*Arm closed to accrual as of 09/10/2009
R
Head-to-head Vergleiche
All RAS WT Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value
Overall response rate
primary endpoint not met 65.5% 59.6% 0.32
Progression-free survival 10.4 months 10.2 months 0.54
33.1
months 25.6
months
Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=171)
Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=171)
Overall
survival
HR=0.70
p=0.011
0.0
12 24 36 48 60 72
0.75
1.0
0.50
0.25
0.0
Months since start of treatment
Δ = 7.5 months
OS
es
tim
ate
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17)
0
FIRE-3: RAS WT Patients KRAS and NRAS Wild-Type
N = 178 Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value
Overall response rate 38% 51.2% 0.097
Progression-free survival 7.5 months 10.1 months 0.085
20.3
months Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=92)
Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=86)
Overall
survival
HR=1.09
p=0.60
20.6
months
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17) *Compared with bevacizumab containing regimen
OS
es
tim
ate
12 24 36 48 60 72
0.75
1.0
0.50
0.25
0.0
Months since start of treatment
0
FIRE-3: any RAS Mutation Mutation in KRAS and NRAS exon 2-4
Fazit:
Keine anti-EGFR Therapie bei
Vorliegen einer RAS Mutation
im Tumor
PEAK study RAS analysis
OS (longer follow-up analysis)
FOLFOX + Pan
FOLFOX + Bev
R
N = 285
Prim. Endpoint = PFS
WT all RAS WT KRAS exon 2
Δ = 9.9 months Δ = 12.4 months
Schwarzberg et al. JCO 2014
4
KRAS Exon 2 WT Panitumumab + CT Bevacizumab + CT p value
Overall response rate 57.8% 53.5% n.s.
Progression-free survival 10.9 months 10.1 months n.s.
CALGB/SWOG 80405: Venook et al.
N = 1140
1° Endpoint: Overall Survival
90% Power to detect a HR of 0.80 (2-sided alpha = 0.05)
(OS 22 to 27.5 mo, Δ = 5.5 mo)
Chemo + Cetuximab
Chemo + Bevacizumab
mCRC
1st-line
KRAS wild type
(codons 12,13)
STRATA: FOLFOX/FOLFIRI
Prior adjuvant
Prior XRT
FOLFIRI or
FOLFOX
MD choice
CALGB/SWOG 80405: Overall Survival
A. Venook, et al. ASCO 2014
Arm N (Events) OS (m)
Median 95% CI
Chemo + Cet 578 (375) 29.9 27.0-32.9
Chemo + Bev 559 (371) 29.0 25.7-31.2
P=0.34
HR 0.925 (0.78-1.09)
73% FOLFOX
27% FOLFIRI
CALGB/SWOG 80405: Overall Survival FOLFOX Treated
Presented by: A. Venook
Arm N (Events) OS (m) Median
95% CI
FOLFOX + Cetux 426 (277) 30.1 26.6-34.8
FOLFOX + Bev 409 (290) 26.9 24.7–30.0
P=0.09
HR 0.9 (0.7-1.0)
Fazit: Keine Schlussfolgerungen möglich ohne Vorlage
der Daten zu Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren
Gepoolte Analyse
der Daten zu Patienten mit KRAS exon 2 Wildtyp Tumoren
Take Home Message: G. Folprecht
HR 0.83 [0.73-0.94], p=0.003
FIRE3
PEAK
CALGB
favors anti-EGFR favors anti-VEGF
G. Folprecht ASCO Highlights 2014
Metastasiertes, nicht
resektables KRK
Patient kann
keine Doublet-
Chemotherapie erhalten
Patient qualifiziert für
Doublet (Triplet)
Chemotherapie
RAS-mutiert RAS-Wildtyp
FOLFOX + Bevacizumab
XELOX + Bevacizumab
FOLFIRI + Bevacizumab
FOLFOXIRI + Bevacizumab
FOLFIRI + Cetuximab
FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX + Cetuximab
FOLFOX + Bevacizumab
XELOX + Bevacizumab
FOLFIRI + Bevacizumab
FOLFOXIRI + Bevacizumab
Capecitabin + Bevacizumab
5-FU/FA + Bevacizumab
50% 50%
Relevanz der Methodik in der RAS Testung
Study Evaluable
patients*
Method Sensitivität
Cut-off
Other RAS
mutations, %
CRYSTAL 430 BEAMing† ≤5% 14.7
OPUS 118 BEAMing† 0.1% 26.3
FIRE-3‡ 407 Pyrosequencing ca 5% 16.0
PRIME§ 620 Sanger
Wave-based Surveyor** 10-20%
1%
17.4
PEAK 221 Sanger
Wave-based Surveyor** 10-20%
1%
23.1
*For other tumor RAS mutations †5% mutant/wild-type alleles diagnostic cutoff ‡KRAS codons 59 and 117 not considered §KRAS and NRAS codon 59 not considered
Patients with KRAS exon 2 wild-type tumors
Wave-based Surveyor Scan Kit (Transgenomic)**
CRYSTAL Study: Overall survival
*KRAS codon 12/13 or other RAS
RAS wild-type Any RAS mutant*
Pro
bab
ilit
y o
f O
S
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57
178 174 163 155 142 140 128 108 97 89 73 66 56 52 45 29 16 5 3 0
189 182 171 160 135 115 98 85 79 70 58 47 38 32 28 20 10 6 2 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Number of patients at risk
Months
FOLFIRI + cetuximab
FOLFIRI
246 223 205 186 164 134 107 84 66 55 43 38 36 32 27 22 12 3 2 1 0
214 205 189 168 148 113 93 72 59 51 42 38 32 23 20 13 3 1 1 0 0
Pro
bab
ilit
y o
f O
S
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
FOLFIRI + cetuximab
FOLFIRI
Number of patients at risk
Months
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
HR (95% CI) 1.05 (0.86-1.28)
No. of events
Median, months
95% CI
216
16.4
14.9-18.4
182
17.7
15.4-19.6
HR (95% CI) 0.69 (0.54-0.88)
No. of events
Median, months
95% CI
130
28.4
24.7-31.6
154
20.2
17.0-24.5
Ciardello F, et al. ASCO 2014
OS = 20.2 Mo
OS = 28.4 Mo
Study Biomarker n HR (95% CI)
CRYSTAL1 KRAS 316 0.80 (0.67 – 0.95)
RAS 178 0.69 (0.54 – 0.88)
PRIME2 KRAS 325 0.83 (0.70 – 0.98)
RAS 259 0.78 (0.62 – 0.99)
COIN OxMdG3 KRAS 244 0.77 (0.59 – 1.01)
FIRE 34 KRAS 297 0.77 (0.62 – 0.96)
RAS 171 0.70 (0.53 – 0.92)
CALGB5 KRAS 1137 0.92 (0.78 – 1.09)
RAS
COIN CAPOX3 KRAS 485 1.06 (0.88 – 1.28)
NORDIC76 KRAS 97 1.14 (0.80 – 1.61)
Phase III studies 1st line mCRC: OS benefit with or without anti-EGFR
1.0 2.0 0.1
Benefit with anti-EGFR Benefit without anti-EGFR 1 Ciardiello F et. al., ASCO 2014, Chicago/USA, Abstract #3600. Van Cutsem E et. al., J Clin Oncol 2011; 29(15):2011-9. 2 Douillard JY et. al. Ann Oncol 2014; Apr 8 (ahead of print). 3 Maughan TS et. al., Lancet 2011; 377:2103-14. 4 Stintzing S et. al., Eur J Cancer 2013; 49(Suppl 3):s8-9; Abstract #LBA 17. Heinemann V et. al., J Clin Oncol 2013; 31(suppl): Abstract LBA3506. 5 Venook A et. al., ASCO 2014, Abstract #LBA3. 6 Tveit KM et. al., J Clin Oncol 2012; 30(15):1755-62.
vs. CT
vs.
CT+
VEGF
vs.
other
CT
Stratum BRAF Mutation
Events
n/N (%)
Median
(months)
95% CI
― FOLFIRI + Cetuximab 18/23
(78.3%)
12.3 5.5 – 21.7
― FOLFIRI + Bevacizumab 24/25
(96.0%)
13.7 7.8 – 19.5
HR 0.87 (95% CI: 0.47 – 1.61)
p (log-rank)= 0.65
0.75
1.0
0.50
0.25
12 24 36 48 60 72 months since start of treatment
23
25
No. at
risk 11
12
4
3 1
1 1
0.0
Pro
ba
bilit
y o
f s
urv
iva
l
10% BRAF
Mutationen
Stintzing S et al. ASCO-GI 2014
Phase I B Studie: Vemurafenib in Kombination mit
Irinotecan und Cetuximab bei BRAF Mutation
Hong DS, …Kopetz S, et al. ASCO 2014
Andere Kombinationen
• Dabrafenib + Panitumumab;
• Dabrafenib + Panitumumab + Trametinib (MEK-Inhibitor)
• Encorafenib + Cetuximab + BYL719 (PIK3CA-Inhibitor)
Vemurafenib + Cetuximab + Irinotecan
Stratum KRAS G13D Mutation Subgruppe der KRAS Exon 2 Mutationen
Fazit: Die Hypothese einer Wirksamkeit von Cetuximab bei mCRC Patienten mit
KRAS G13D Mutation wurde zurückgewiesen
Schirripa M, …Falcone A, et al. ASCO 2014
Progression after treatment with
fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan and
bevacizumab or no other valid therapeutic
option
N = 12 Patients
H0: ≤3 /12 patients progression-free at 4 mo
Heinemann V….Stintzing S., et al. ASCO #3600
FIRE-3: Effekt der Tumorlokalisation auf PFS und OS
Fazit
•Höhere Effektivität der
anti-EGFR Therapie bei
linksseitigen Tumoren
•Dieser Effekt erscheint
bei Bevacizumab-basierter
Therapie geringer
ausgeprägt
Presented by: Rodrigo Dienstmann
Molekulare Subgruppen des CRC CRCSC: Colorectal Cancer Subtyping Consortium
CMS1 13% Females, older age, right colon, MSI,
hypermutation, BRAF mut, immune activation
Better RFS, intermediate OS,
worse SaR
CMS2 35% Left colon, epithelial, MSS, high CIN, TP53 mut,
WNT/MYC pathway activation
Intermediate RFS, better OS,
better SaR
CMS3 11% Epithelial, CIN/MSI, KRAS mut,
IGFBP2 overexpression
Intermediate
RFS, OS and SaR
CMS4 20% Younger age, stage III/IV, mesenchymal, CIN/MSI,
TGFβ/VEGF activation, NOTCH3 overexpression
Worse RFS, worse OS
Intermediate SaR
Unclassified 21% Mixed subtype with variable epithelial-
mesenchymal activation?
Intermediate
RFS, OS and SaR
Presented by: Rodrigo Dienstmann
CRCSC – Results
Survival after relapse
Overall logrank p= 0.0004*
CMS1 vs. CMS2
HR = 2.3 (1.4 – 3.8)
p = 0.001*
CMS4 vs. CMS2
HR = 1.5 (1.1 – 2.1)
p = 0.008*
N at risk 593 371 243 142 78 28 1
All follow-up times censored at 72 months
* Adjusted for stage, MSI, BRAF
mut, and stratified by dataset.
CMS2
left-sided
CMS1
right-sided
• Die Erstlinientherapie hat für das Gesamtüberleben eine
ausschlaggebende Bedeutung
• Patienten mit RAS Wildtyp Tumoren zeigten in der FIRE-3 und
PEAK Studie ein signifikant längeres Überleben wenn sie einer
primären anti-EGFR Therapie zugeführt wurden
• Keine Effektivität von anti-EGFR Substanzen bei RAS Mutation
• BRAF Mutationen sind mit einer schlechten Prognose verbunden,
was die Entwicklung neuer Therapiestrategien erfordert
• Erste Daten der FIRE-3 Studie belegen, dass eine anti-EGFR
Therapie insbesondere bei linksseitigen Tumoren effektiv ist
Zusammenfassung
Metastasiertes, nicht
resektables KRK
Patient kann
keine Doublet-
Chemotherapie erhalten
Patient qualifiziert für
Doublet (Triplet)
Chemotherapie
RAS-mutiert RAS-Wildtyp
FOLFOX + Bevacizumab
XELOX + Bevacizumab
FOLFIRI + Bevacizumab
FOLFOXIRI + Bevacizumab
FOLFIRI + Cetuximab
FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX + Cetuximab
FOLFOX + Bevacizumab
XELOX + Bevacizumab
FOLFIRI + Bevacizumab
FOLFOXIRI + Bevacizumab
Capecitabin + Bevacizumab
5-FU/FA + Bevacizumab
50% 50%