strategii za tretman na hiv infekcija so poseben …infektivnaklinika.mk/pdf/hiv tretman.pdf · 1.2...

UNIVERZITET “Sv. KIRIL I METODIJ” MEDICINSKI FAKULTET-SKOPJE

KLINIKA ZA INFEKTIVNI BOLESTI I FEBRILNI SOSTOJBI

STRATEGII ZA TRETMAN NA HIV INFEKCIJA SO POSEBEN OSVRT NA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA

Seminarski trud

Izrabotil Mentor d-r Milena Stevanovi} Doc. D-r Violeta Grunevska

Skopje, 2003

{PAGE }

Sodrìna Voved 1. HIV- ìvoten ciklus 1.1 Pripojuvawe na HIV i prodor vo osetlivaa kletka 1.2 Transkripcija na virusna RNK vo provirusna 1.3 Integrirawe na virusot vo genomot na kletkata doma}in 1.4 Klini~ka latentna faza na virusot 1.5 Transkripcija na provirusna vo genomski RNK i mRNK i postranskripcionen del na ciklusot 1.6 Sobirawe na delovi na virusot i negovo ispuspuvawe 2. STRATEGII ZA TRETMAN NA HIV INFEKCIJA 2.1 Spre~uvawe na navleguvaweto na HIV vo neinficirana kletka 2.1.1 Terapevtski strategii za blokirawe na virusnoto vrzuvawe 2.1.2Terapevtski strategii za blokirawe na vrzuvaweto na koreceptorite 2.1.3 Terapevtski strategii za blokirawe na membranskata fuzija- inhibitori na fuzija 3. ANTIRETROVIRUSNI SREDSTVA I NIVNA PODELBA 3.1Nukleozidni inhibitori na reverzna traskriptaza (NIRT) ili nukleozidni analozi 3.1.1Nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza ili nukleotidni analozi 3.2 Proteazni inhibitori (PI) 3.3 Ne nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NNIRT) 4.CELI NA LEKUVAWETO SO ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA 4.1 Sredstva za postignuvawe na celite na terapijata 4.2 Koga da se zapo~ne so antiretrovirusna terapija 4.2.1Upotreba na testovite za plazma HIV RNK nivoata i broeweto na CD4+ T kletki, za odreduvawe na terapijata 4.2.2 Testirawa za rezistentnost kon lekovite 4.3 Razmisluvawa za pacienti so vospostavena HIV infekcija 4.3.1 Razmisluvawa za inicirawe na terapija kaj pacient so asimptomatska HIV infekcija 4.3.2 Inicijalna terapija kaj pacienti so asimptomatska HIV infekcija 4.3.3 Zapo~nuvawe terapija kaj pacienti so naprednata HIV infekcija 5. Nesakani klini~ki slu~uvawa asocirani so HAART 6. RAZMISLUVAWA ZA PROMENA NA NEUSPE[NA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA 6.1 Kriteriumi za promena na terapijata 6.2 Kontrolirano prekinuvawe na terapijata 7. ANTIRETROVIRUSNATA TERAPIJA VO PREVENCIJA NA HIV INFEKCIJATA 7.1 Antiretrovirusna terapija kaj HIV inficirani bremeni èni 7.2 Post-ekspoziciona profilaksa na HIV infekcija kaj zdrastveni rabotnici

{PAGE }

Kratenki:

UNAIDS Pove}e organizacii na obedinetite nacii zdru`eno rabotat na HIV/AIDS problemi vo svetot pod imeto UNAIDS

FDA Food and drug administration CDC US centar za kontrola i prevencija

na bolesti AIDS/SIDA Sindrom na steknata

imunodeficiencija ELISA Enzime-linked immunosorbent assay RT-PCR Reversna transkriptaza-Polimeraza

veri`na reakcija ART Antiretrovirusna terapija HAART (Highly active antiretroviral therapy

Visoko aktivna antiretyrovirusna terapija

NIRT (NRTI) Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza

PI Proteazni inhibitori NNIRT (NNRTI) Ne neukleozidni inhibitori na

reverzna transkriptaza ARC ( AIDS relatet complex) CST Cerebro spinalna te~nost Viral loud Virusno opteretuvawe Class-spearing regime Kombinacii na lekovi koi

po{teduvaat odredena grupa na lekovi

CMV Cytomegalo virus MAI Mycobacterium avium intracellulare HCV Hepatitis C virus HBV Hepatitis B virus SIV Simian immunodeficiency virus KT Kompjuterska tomografija MR Magnetna rezonanca SJS Stiven Jonson Sindrom PEP (post-exposure prophylaxis) Post ekspoziciona profilaksa Salvage Terapija na oporavuvawe ili

spasonosna terapija po neuspeh na pove}e kombinacii na lekovi

{PAGE }

VOVED Denes na po~etokot od 2003 godina vleguvame vo tretata decenija od otpo~nuvaweto na HIV/SIDA pandemijata. Sindromot na steknata imunodeficiencija pandemski prodolùva da se {iri vo site delovi od svetot. UNAIDS izvestuva za 42 000 000 lu|e koi ìveat so SIDA vo 2002, brojot na novo inficirani so HIV e okolu 5 000 000, vo 2002 godina 3 100 000 po~inale od SIDA. Vo 1981 godina SIDA za prv pat e prepoznaena kako bolest; ve}e vo 1983 godina identifikuvan e i nejziniot pri~initel, HIV; 1983 godina zapo~nuvaat i prvite obidi za tretman na bolesta so imunomodulatori (gama interferon, interleukin); 1985 godina ve}e e razviena tehnologija za dijagnosticirawe (ELISA); 1987 godina se promovira i prviot antiretrovirusen lek- AZT; 1996 godina predstavena e i visoko akktivnata antiretrovirusna terapija (Highly active antiretroviral therapy-HAART); vo 1997 godina zapo~nuvaat prvite istraùvawa za novi strategii na tretman na HIV infekcijata (T-20 prv inhibitor na fuzijata na HIV); 2002 godina se sledat efektite od razli~nite kombinacii na lekovi, nivnite nesakani efekti i mo`nostite za nivno namaluvawe i lekuvawe, a vo is~ekuvawe se sledat zavr{nite fazi i rezultati od istraùvawata zapo~nati 1997 godina za novi strategii na lekuvawe na HIV infekcijata. Neosporno e napraven zna~aen progres vo razvojot na antiretrovirusnata terapija. Vo upotreba se {esnaeset licencirani antiretrovirusni medikamenti koi se naso~eni protiv replikacijata na HIV. Antiretrovirusnata terapija go podobri kvalitetot i kvantitetot na ìvot na mnogu pacienti inficirani so HIV vo razvienite zemji kade ovie lekovi se dostapni i pacientite moàt finansiski da si gi dozvolat. Sepak, se u{te se potrebni novi klasi na lekovi za da se nadminat problemite so tolerancijata kon lekovite i toksi~nite efekti, latentnite virusni depoa, i rezistentnosta kon lekovite. U{te pova`no, potrebni se efikasni i eftini vakcini za da se spre~i globalnoto {irewe na HIV vo zemjite vo razvoj kade antiretroviralnata terapija e nedostapna.

{PAGE }

1. HIV- ìvoten ciklus

Transformacijata na HIV vo kletkata (CD4+ T-limfocit) za vreme na negovata replikacija e mnogu sloèn proces vo koj u~estvuvaat golem broj na virusni i kleto~ni enzimi. Enzimite nemaat mo`nost za korekcija na gre{kite poradi {to doa|a do brojni mutacii. Poradi ova se nao|aat ogromen broj na razli~ni izolati na HIV, pa duri i kaj eden ist bolen. Ciklusot na replikacija se odviva vo nekolku fazi. Razjasnuvaweto na istite ovozmoùvaat i strategii za sozdavawe na lekovi koi }e go prekinat ovoj proces vo razni nivoi.

1.1 Pripojuvawe na HIV i prodor vo ~uvstvitelnata kletka; 1.2 Transkripcija na virusna RNK vo provirusna DNK; 1.3 Integrirawe na virusot vo genomot na kletkata doma}in; 1.4 Latentna faza na virusot; 1.5 Transkripcija na provirusna DNK vo genomski RNK i mRNK i postranskripcionen del na ciklusot; 1.6 Sobirawe na delovi na virusot i negovo ispuspuvawe.

1.1 Pripojuvawe na HIV i prodor vo osetlivaa kletka

Pripojuvaweto na HIV za CD4+ T-limfocitite, se dolì na visokiot afinitet na strukturite od virusnata obvivka za CD4+ receptorite, koi gi karakteriziraat ovie limfociti. Lipoproteinskata obvivka na HIV ja probivaat trnesti glikoproteini. Celokupniot prekursor, glikoproteiniot gp 160 se sostoi od dva labavo povrzani dela i toa nadvore{en gp 120 koj {tr~i od obvivkata na virusot i vnatre{en, trasmembranozen glikoprotein gp 41 koj e vo vrska so vnatre{nite strukturi na virusot. Po vrzuvaweto na gp 120 za CD4 receptor, transmembranozniot gp 41 prodira vo CD4+ T limfocit vnesuvaj}i gi RNK i enzimite na virusot vo negovata citoplazma. Mehanizmot na navleguvaweto na HIV vo osetlivata kletka se narekuva fuzija na membrani.

1.2 Transkripcija na virusna RNK vo provirusna DNK Sledniot ~ekor vo ciklusot se odviva pod dejstvo na reverznata transkriptaza (RT), koja se sostoi od dva enzima, polimeraza i ribonukleaza H. Transkripcijata na virusnata RNA vo provirusna DNK se odviva pod dejstvo na RT. Na ovoj na~in se sozdava hibrid od po eden lanec RNK i DNK. Ponatamu ribonukleazata H go razloùva RNK lanecot. Vtoriot lanec na dvoveri`nata DNK se sozdava so transkripcija na prviot. Vaka nastanatata dvoveri`na DNK pominuva vo cirkularen oblik na provirusot.

{PAGE }

1.3 Integrirawe na virusot vo genomot na kletkata doma}in

Ne e jasno kako provirusnata patuva do jadroto na kletkata doma}in no se znae deka negovoto navleguvawe vo genomot na kletkata e ovozmoèno so dejstvoto na enzimot integraza. Lekovi koi }e deluvaat vrz dejstvoto na enzimot integraza, “Inhibitori na integraza”, se predmet na najnovite istraùvawa kako nova mo`nost da se blokira replikacijata na HIV.

1.4 Klini~ka latentna faza na virusot Po integriraweto na HIV vo genetskiot materjal na kletkata doma}in, mo`na e negova prividna latencija vo razli~no dolg vremenski period koj moè da trae i pove}e godini. Vakvata latencija na HIV se objasnuva so slednite mehanizmi: Ne doa|a do ekspresija na virusot i negovite elementi na povr{inata od virusot. Vo neaktiviranite kletki latentniot, spor virus e skrien od antitelata vo kleto~niot genom, ostanuva nezabeleàn od imuniot sistem i zapo~nuva replikacija duri so aktivirawe na kletkata vo dopir so antigenite vo po~etokot na nejzinite mitozi. Drug mehanizam koj moè da ja odrùva ravnoteàta pome|u kletkata doma}in i virusot vo fazata na latencija, se taka nare~nite regulatorni geni (tat, rev i nef) na virusot. Sposobnosta na HIV da perzistira, sokrien vo latentno inficiranite kletki vo tek na pove}e godini e edna od golemite pre~ki za eradikacija i izlekuvawe na HIV infekcijata. Poradi istata pri~ina pacientite moraat da dobivaat antiretrovirusna terapija do krajot od ìvotot.

1.5 Transkripcija na provirusna DNK vo genomski RNK i mRNK i postranskripcionen del na ciklusot

Vo ovaa faza se odviva transkripcija na virusnata vo mesinxer RNK (mRNK), koja ponatamu se translatira vo rani, regulatorni, multipli nositeli na poraki, dirigiraj}i ja produkcijata na multipni kopii na virusnite komponenti.

1.6 Sobirawe na delovi na virusot i negovo ispupuvawe Enzimot HIV proteaza gi procesira ostanatite HIV proteini vo nivni funkcionalni, maturirani formi. Poliproteinite gag i onie koi sodràt gag-pol matriks, kapsid, nukleokapsid, kako i enzimite: reverzna transkriptaza, integraza i proteaza, se upatuvaat kon kleto~nata membrana kade doa|a do virusen rascep od strana na virusnata proteaza. Proteaznite inhibitori se potentna grupa na antiretrovirusni lekovi koi deluvaat so blokirawe na eden od najbitnite ~ekori vo ciklusot na replikacija na HIV t.e negovata maturacija. Sozdadeniot nov virus so pupewe se oslobouva od kletkata doma}in, i po kratko vreme na sozrevawe zapo~nuva nov ciklus.

{PAGE }

2. STRATEGII ZA TRETMAN NA HIV INFEKCIJA:

Strategiite za lekuvawe na HIV infekcijata se baziraat na odreni segmenti od ìvotniot ciklus na HIV odnosno vo nivno spre~uvawe:

2.1 Navleguvawe na HIV vo neinficirana kletka

Pristap koj {to vetuva razvoj na lekovi i vakcini e popre~uvawe na HIV navleguvaweto. Navleguvaweto na HIV vo kletkata doma}in e kompleksen, pove}e fazen proces koj involvira tri klu~ni konfiguraciski nivoi, prikaàni na slika 1. CD4+ receptorite i hemokinski receptori se celularni receptori koi sluàt kako koreceptori za HIV. Vrzuvaweto na CD4+ inducira potvrdna promena koja gi doveduva hemokinskite receptorni vrzuva~ki mesta na gp 120 vo prodolènie so hemokinskite koreceptori ovozmoùvajki im da se vrzat. Po vrzuvaweto na koreceptorite, u{te podramati~na konfirmativna promena gi eksponira gp 41 delovi na virusnata obvivka prethodno zatskriena vo vnatre{nosta na kompleksot, rezultirajki vo formacija na promenlivi vidovi nare~eni prehairpin intermediate. Kone~no, prehairpin intermediate preo|a vo spojuva~ki aktiven posrednik, ovozmoùvajki virusnata obvivka da se spoi so kleto~nata membrana i da ja oslobodi virusnata obvivka vo citoplazmata. Postoe~kite interventni strategii imaat za cel da blokiraat eden ili pove}e od spomenatite ~ekori pri navleguvaweto na HIV. Slika 1: [ematski prikaz na postepenoto avleguvawe na HIV vo kletkata doma}in

{PAGE }

2.1.1 Terapevtski strategii za blokirawe na virusnoto vrzuvawe Rastvorlivite (solubilni) preparati na CD4 (sCD4) se izbor na inhibitori na virusnoto vrzuvawe poradi specifi~noto blokirawe na virusniot gp 120 so {to se spre~uva negovoto vrzuvawe za celularniot CD4. Ovie prizvodi imaat terapevtski potencijal no i kako preventivna terapija za periodot vedna{ po eksponiraweto. Najnov proizvod od ovaa kategorija e: 1. PRO 542 odnosno multimeri~ki sCD4 imunoglobulinski molekul na vrzuva~ki protein koj go inkorporira HIV vrzuva~kiot region na humaniot CD4 vo human IgG2. PRO 542 ima pogolem afinitet za gp 120 otkolku monomeri~kite preparati. U{te pove}e, humaniot IgG2 teòk lanec go zgolemuva negoviot polu ìvot i go minimizira negoviot potencijalen imunogen efekt. Ispituvan kaj vozrasni i deca so stabilna terapija pokaùva akutno namaluvawe na virusite vo plazmata. Proizvodot e bezbeden, netoksi~en, ne e imunogen, no od druga strana, e skap i parenteralnata administracija ja limitira negovata rutinska upotreba. Drugi dva antivirusni proizvodi koi go blokiraat inicijalnoto vrzuvawe, imaat potencijal kako mikrobicidi poradi nivnata fizi~kohemiska stabilnost. Obata inhibiraat {iroka paleta na vrzuvawa na HIV-1 kako i na HIV-2 i SIV. 2. PRO 2000: naftalen sulfonat polimer koj e momentalno vo prvata faza na klini~ko ispituvawe. PRO 2000 se vrzuva za CD4 molekulata. Vo preliminarnite studii, PRO 2000 se pokaà efikasen vo prevenirawe na primarnata lentivirus transmisija i e pobezbeden za lu|eto otkolku sli~ni koncentracii na nonoksinol-9. Po {iroki ispituvawa nonoksinol-9 ne gi pokaà o~ekuvanite efekti kako virostatik i se isfrla od sekojdnevata upotreba. 3.Cijanovirin-N: mal protein izoliran od cijanobakterium Nostoc ellipsosporum. Cijanovirin-N se vrzuva za visoko ~uvani pripojni mesta na gp 120. 2.1.2 Terapevtski strategii za blokirawe na pripojuvaweto na koreceptorite HIV receptorite se ~lenovi na 7-transmembrana familija na hemokinski receptori ~ija fiziolo{ka uloga e da transmitira intracelularni signali po interakcijata so hemokini. α-hemokinskiot receptor CXCR4 go koristat mnogu laboratoriski adaptirani T-tropni soevi na HIV i mnogu klini~ki izolati, osobeno onie izolirani od pacienti vo pokasniot stadium na bolesta. Ovie T-tropni virusi sega se nare~eni H4 HIV izolati bidej}i go koristat CXCR4 kako niven primaren koreceptor. ß-hemokinot receptor CCR5 e identifikuvan kako golem vlezen kofaktor za pove}eto virusi, porano nare~eni M-tropni, denes za niv se koristi terminot R5 izolati bazirano na nivnoto vrzuvawe za hemokinskite receptori. Prirodnite ligandi za CCR5 se ß-hemokinite MIP-1α, MIP-1β, i RANTES. Virusite so dvoen tropizam R5X4 gi koristat ili CCR5 ili CXCR4. Nekoi naodi sugeriraat deka R5 HIV soevite se predominanten virus transmitiran od edna osoba na druga, i deka gustinata na CCR5 na

{PAGE }

povr{inata na kletkata e klu~en faktor vo napreduvaweto na bolesta. Licata koi se homozigoti i imaat delecija na 32 par hromozomi na CCR5 genot, ne go manifstiraat ovoj povr{inski protein i glavno se otporni na infekcija so R5 virusi. Lica, heterozigoti za ovaa mutacija pokaùvaat reducirani nivoa na CCR5 protein i manifestiraat odloèna progresija na SIDA od 1 do 2 godini. Isto taka, promoterska mutacija vo CCR5 ja reducira proteinskata ekspresija i ja odloùva progresijata na SIDA do 4 godini. Nikoj od pacientite koi go ima ovoj priroden polimorfizam ne manifestira otvoren patolo{ki efekt, {to ja racionalizira interventnata strategija koja ja prevenira ili limitira ekspresijata na CCR5. Okolu 40% od pacientite inficirani so HIV razvivaat virus koj moè da go koristi CXCR4 zaedno so ili nekoga{ namesto CCR5 kako koreceptor. Koristeweto na CXCR4 kako koreceptor signalizira zabrzana zaguba na CD4+ T-kletki i napreduvawe na bolesta. Zatoa se poèlni terapii koi }e ja odloàt ili preveniraat pojavata na X4 virusot. Pove}e antivirusni sredstva koi se vo vtora ili pred klini~ka faza na isleduvawe vetuvaat golem napredok vo tretmanot na HIV infekcijata. 1. Najefikasniot nonpeptiden inhibitir na CXCR4 e AMD3100. Toj go blokira vlezot na HIV so vrzuvawe za anjonskite rezidui vo vtoriot ekstracelularen krug na CXCR4. Isto go inhibira i vrzuvaweto na SDF-1α za CXCR4 i posledovatelniot signal na transdukcija, spre~uvaj}i go CXCR4 da funkcionira kako virusen i kako hemokinski receptor. Vo in vitro uslovi, AMD3100 pokaà zadovoluva~ki selektiven pritisok, taka {to virusot koj se pojavuva pokaùva R5 genotip i fenotip. In vivo eksperimentite kaj kombinirana imunodeficiencija pokaàa deka AMD3100 go spre~uva vlezot na X4 no ne i na R5 izolatite. Interesno e {to parcijalno gi suprimira dvojnotropnite R5X4 izolati kaj gluvcite, obnoveniot virus stanuva nesposoben da gi iskoristi CXCR4 i go gubi svojot patogen fenotip. AMD3100 e vo momentot vo vtora faza od ispituvaweto na venska aplikacija. Negovata upotreba eventualno bi ja limitirale slabata bioraspoloìvost i faktot deka deluva samo na X4 i R5X4 virusnite izolati. 2. ALX40-4C gi blokira gp 120 i SDF-1 interakciite so CXCR4. Odredeni studii ukaùvaat deka ALX40-4C i SDF-1 vleguvaat vo interakcija so CXCR4 na razli~ni mesta, nudej}i mo`nost za sinergisti~ka inhibicija. Ovoj peptid moè da go blokira HIV so kompetitivno blokirawe ili modulacija na receptorot. 3. TAK-779, e prviot nonpeptiden antagonist naso~en protiv CCR5. TAK-779 specifi~no go inhibira povrzuvaweto na I-RANTES za CCR5, no ne i za drugi receptori. Inhibitorniot efekt na TAK-779 e na CCR5 a ne na negoviot ligand, RANTES. Se ~ini deka TAK-779 ja blokira vrskata- gp 120-CCR5, taka {to se vrzuva vo blizina na ekstracelularnata povr{ina na CCR5 vo kavitetot formiran pome|u transmembranskite verigi. 4. Schering C e mal, oralno bioraspoloìv antagonist na CCR5 koj go inhibira vlezot na {irok spektar na primarni izolati i HIV laboratoriski adaptirani izolati. Eksperimentite pokaàle deka Schering C efikasno ja suprimira replikacijata na humanite R5 izolati proporcionalno so vnesenata doza. Predklini~kite podatoci se

{PAGE }

ohrabruva~ki vo odnos na farmakokinetskiot profil i otsustvoto na rezistentni virusi duri i po 20 nedelna aplikacija na lekot. 2.1.3 Terapevtski strategii za blokirawe na membranskata fuzija

- inhibitori na fuzija

Inhibitirite na fuzijata ja blokiraat infekcijata so toa {to go spre~uvaat HIV da se fuzionira so kletkata doma}in i vo nea da go vnese svojot genetski materijal. Proteinot gp41 e medijator vo fuzijata me|u virusot i kleto~nata membrana i poradi toa moè da sluì kako cel kon koja se naso~eni antiviralni ispituvawa i kako komponenta za razvoj na vakcina. Negovata struktura e prou~uvana so pomo{ na rentgen difrakcija: 6-verièn jazol sostaven od 3 N-terminal i 3 C-terminalna veriga. T-20 korespondira so C-veri`na strukturata na gp41, negovoto zaka~uvawe za gp41 go spre~uva inficiraweto na zdravata CD4 T-kletka i gi spre~uva ponatamo{nite promeni. Istraùvawata na Fuzeon (T20) uspe{no se zavr{eni. Lekot se o~ekuva da bide odobren za proizvodstvo od FDA i ve}e vo tek na 2003 godina da bide dostapen na pacientite. Fuzeon poradi svojata fragilna struktura nemoè da se ordinira oralno, poradi toa podgotven e vo injektibilna forma, se dozira vo dve inekcii dnevno od po 90 mg Fuzeon. Rezultatite dobieni od mnogute napraveni studii za ovoj preparat, zboruvaat za potenten lek so mo}no antivirusno dejstvo kaj pacienti koi prethodno ne bile tretirani so antiretrovirusna terapija, a {ansa za pacientite koi imale pove}e neuspe{ni tretmani. Lekot ordiniran vo kombinacija so drugi antiretrovirusni lekovi ima podobri efekti so pobrza kontrola vrz razmnoùvaweto na virusot. Odredeni rezultati ukaùvaat i za mo`na rezistenijata na virusot. Nesakanite efekti ne se seu{te jasno definirani no se vklu~uvaat: iritacija na koà (poradi sekojdnevnite injektirawa na lekot), malaksalost, insomnija i periferna neuropatija. Seu{te ne se poznati negovite efekti kaj bremenite èni, novoroden~iwata i decata (2). Druga potencijalna cel za inhibirawe na fuzijata e dlabokiot hidrifoben kavitet vo N-verigi na gp41, koj moè da se blokira. Ovie xebovi se atraktivni celi za lekovite poradi toa {to: -nivnite dimenzii se pogodni za mali molekuli koi moàt oralno da se apliciraat; -ostatocite od N-peptidite koi go formiraat xebot se kriti~ni za HIV infektivnosta; -inhibitornata aktivnost zavisi od peptidot vrzan za xebot; -xebot e silno za{titen od virusnite podtipovi. Ve{ta~ki e sozdadena simplificirana verzija na vakov kavitet (IQN17) {to rezultira so produkcija na stabilen gp 41 intermedijat koj moè da udomi mali, cirkularni D-peptidi koi }e ja inhibiraat fuzijata me|u virusot i kletkata doma}in. D-amino kiselinite se pogodni zatoa {to se ve{ta~ki i se otporni na proteoliti~ko rascepuvawe, {to ja zgolemuva nivnata stabilnost in vivo. Iako postoe~kite D-peptidni inhibitori ne se mnogu potentni, nivnite derivati se ~ini deka }e imaat zgolemena potencija. Zna~i, celta e da se sintetiziraat mali organski inhibitori ~ija cel }e bidat ovie xebovi.

{PAGE }

Grafi~ki prikaz na navleguvaweto na HIV vo kletkata doma}in i negova inhibicija

1. Pristapuvawe na HIV do CD4+ kletka Klu~ni virusni i kleto~ni strukturi za koi se veruva deka igraat glavna uloga vo zaka~uvaweto, pripojuvaweto na hemokinskite ko-receptori I fuzijata: gp41 na povr{ina od virusot (ne e prikaàn); gp 120 na povr{inata na virusot (svetlo sino); CD4 receptori na povr{inata na kletkata (temno sino); CHCR4 ili CCR5 ko-receptori na povr{inata na kletkata (portokalova) { INCLUDEPICTURE "http://www.roche-hiv.com/Rochehivdev/Barbara-s-images/moa1.jpg" \* MERGEFORMATINET }

2. Vrzuvawe na virusot Se misli deka zaka~uvaweto na virusot za kletkata se slu~uva koga CD4 molekulata od povr{inata na kletkata (temno sino) se zaka~uva za virusniot gp 120 (cvetlo sino). Ova go pribliùva gp 120 do hemokinskite ko-receptori. Eksperimentalnite inhibitori na zaka~uvaweto bi trebalo da go naru{at ili spre~at ovoj proces { INCLUDEPICTURE "http://www.roche-hiv.com/Rochehivdev/Barbara-s-images/moa2.jpg" \* MERGEFORMATINET }

3. Pripojuvawe na ko-receptori Po zaka~uvaweto na gp 120 so CD4 se pretpostavuva deka nastanuva izvesna promena vo gp 120 {to ovozmoùva ponatamo{no vrzuvawe na gp 120 so ko-receptorite (CCR5 ili CXCR4). Eksperimentalnite inhibitori na ko-receptorite se o~ekuva da go prekinat ovoj proces.

{ INCLUDEPICTURE "http://www.roche-hiv.com/Rochehivdev/Barbara-s-images/moa3.jpg" \* MERGEFORMATINET }

4. Navleguvawe gp41 vo membranata na kletkata doma}in Dokaàni se i odredeni promeni koi se pojavuvaat vo gp41 koi ovozmoùvaat hidrofobi~nite kaviteti na gp41 da navlezat vo membranata na kletkata doma}in.


5. gp41 vrzuvawe HR2 od gp41 so HR1 se pribliùvaat {to ovozmoùva virusot cvrsto da se pripoi so membranata na kletkata doma}in. Ovoj proces ja destabilizira membranata i sozdava pora nare~ena fuziona pora, vo virusnata i kleto~nata membrana. Vaka nastanata pora raste vo {iro~ina, {iroka dovolno za da dozvoli preminuvawe na HIV preku kleto~nata membrana vo citoplazmata.


6. Inhibicija na fuzija

{PAGE }

Se pretpostavuva deka so pripojuvaweto na Inhibitorite na fuzijata (prikaàni so òlta spirala) za gp41}e go preveniraat vrzuvaweto na gp41.


3. ANTIRETROVIRUSNI SREDSTVA I NIVNA PODELBA

Antiretrovirusnite lekovi koi se dosega otkrieni i odobreni za klini~ka upotreba se grupirani vo ~etiri klasi:

3.1 Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza; 3.1.1 Nukletidni inhibitori na reverzna transkriptaza; 3.2 Proteazni inhibitori; 3.3 Ne nukleozidni inhibitori na reverzna traskriptaza; 3.4 Nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza;

Antiretovirusnite lekovi, podeleni vo soodvetni grupi se nabroeni vo tabela br. 1 Tabela br: 1 Grupi na antiretrovirusni lekovi: Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NIRT)

Proteazni inhibitori (PI)

Ne nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NNIRT)

Nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza

1. Zidovudine (AZT,Retrovir);

2. Zalcitabin (ddC, Hivid); 3. Didanosine (ddI, Videx); 4. Stavudine (d4T, Zerit); 5. Lamivudine (3TC,Epivir); 6. Abacavir

(Ziagen)

1. Saquinavir (Ivirase; Fortovase);

2. Ritonavir (Norvir);

3. Indinavir (Crixivan);

4. Nelfinavir (Viracept);

5. Amprenavir (Afenerare)

6. Lopinavir + Ritonavir (Kaletra)

1. Nevirapine (Viramune);

2. Delaviridine (Rescriptor);

3. Efavirenz (Sustiva)

1. Tenofovir df ( Viread)

Tabela br: 2 Novi lekovi koi se na krajot od svoite klini~ki istraùvawa neposredno pred nivnoto odobruvawe od FDA, nova nade` vo tretmanot a HIV infekcijata. Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza

Proteazni inhibitori (PI)

Ne nukleozidni inhibitori na reverzna

{PAGE }

(NIRT) transkriptaza (NNIRT) 1. Emtricitabine (FTC, Coviracil) 2. amdoxovir (DAPD)

1. Atazanavir (BMS-232632) 2. Fosamprenavir (GW-

433908, VX-175) 3. Tiprinavir

(TPV- PNU 140 690)

1. Capravirine (CPV- AG 15 49) 2. Emivirine (Coaction- MKC- 442)

Antiretrovirusni lekovi odobreni od FDA:

{PAGE }

{PAGE }

3.1 Nukleozidni inhibitori na reverzna traskriptaza (NIRT) ili nukleozidni analozi

{PAGE }

Nukleozidnite inhibitori na reverzna traskriptaza ja inhibiraat virusnata replikacija so popre~uvawe na funkcijata na virusnata DNK polimeraza od virusnata reverzna traskriptaza (RT). Po prevzemawe od kletkata doma}in, nukleozidnite analozi, pod dejstvo na kleto~nite kinazi se konvertiraat vo nivna trifosfatna forma. Fosforilacijata so nukleozidnite kinazi e krucijalna za aktivnosta na NIRT. Aktivnosta na nukleozidnite kinazi varira kaj razli~ni tipovi kletki kako i vo razli~ni stadiumi na aktivnost na kletkata, {to moè seriozno da vlijae na aktivnosta na NIRT vrz virusnata reverzna traskriptaza. Trifosfatnite formi na lekovite od ovaa grupa imaat visok afinitet za HIV-1 reverznata transkriptaza i se natprevaruvaat so prirodnite enzimski supstrati vo prika~uvaweto za reverznata transkriptaza i nivno inkorporirawe vo raste~kiot provirusen lanec. Koga NIRT }e se inkorporira vo novosintetiziraniot lanec, od RT, ve}e ni eden nukleotid ne moè da se nadovrze so {to se spre~uva i ponatamo{noto sozdavawe na. Na ovoj na~in virusnata DNK e suprimirana, no virusot ne e uni{ten (3).

• Zidovudin (AZT) Zidovudin (3’-acido-2’, 3’-dideoksitimidin; AZT ili ZDV) e analog na nikleozid timidin. Zidovudinot dobro ja probiva hematoencefalnata bariera. Odnosot na cerebrospinalna te~nost (CST) i koncentracijata vo plazma e 0.6 taka {to antivirusnite konc. vo CST lesno se postignuvaat. Zidovudinot se metabolizira vo crniot drob so glukuronidacija do inaktivna komponenta, i 90% od absorbiranata doza se isfrla so urinata. Dozata za vozrasni e 200 mg sekoi 8 ~asa ili 300 mg sekoi 12 ~asa. Vo slu~aj na renalna insuficiencija i zavisnost od dijaliza, doziraweto treba da se prilagodi na 100 mg sekoi 6-8 ~asa. Parenteralniot na~in na aplikacija na ZDV se koristi za vreme na poroduvaweto za da se spre~i transmisija na HIV-1 od majakata na deteto. Prvata slepo kontrolirana placebo studija za ZDV monoterapija bila za vozrasni so SIDA ili naprednat AIDS-related comlex (ARC). Studijata koja traela 6 meseci, go sporeduvala efektot od ZDV doziran 1500 mg dnevno i placebo. Istata e prekinata porano koga pokaàla signifikantno poniska stapka na oportunisti~ki infekcii i smrt kaj grupata koja bila tretirana so ZDV. Iako brojot na CD4+ T-kletkite vo po~etokot na terapijata so ZDV se nagolemil, po 3 meseci opadnal do bazi~no nivo. Klini~koto podobruvawe od upotrebata na lekot e zabeleàno pove}e kaj pacienti so broj na CD4+ T-kletkite 100/mm3ili ponisko. Studii za ZDV kaj vozrasni so blagi simtpmi na HIV-1 bez SIDA i kaj vozrasni so asimptomatska HIV-1 infekcija so broj na CD4+ T-kletki pomal od 500/mm3, pokaàle usporuvawe na progresija vo SIDA ili naprednat ARC kaj pacienti tretirani so ZDV i sledeni 18 meseci. Sli~no, kaj vozrasni pacienti so asimptomatska HIV-1 infekcija i brojot na CD4+ T-kletki pogolem od 400/mm3, tretmanot so ZDV se povrzuva so spre~uvawe na progresija na bolesta za period pogolem od 2 godini. Podolgotrajno sledewe na ovie pacienti pokaùva deka efektite od ZDV vo odloùvawe na progresija na bolesta se minlivi i traat okolu 2 godini. Zgolemuvaweto na brojot na CD4+ T-kletkite isto taka e privremeno i bez efekti vrz nivnoto preìvuvawe. Druga studija za vozrasni so

{PAGE }

simptomatska HIV-1 infekcija i brojot na CD4+ T-kletki 200-500/mm3, sporeduvala rano zapo~nuvawe na ZDV terapija so nejzino odloùvawe do pojava na SIDA ili pad na brojot na CD4+ T-kletki pod 200/mm3. Iako ranoto inicirawe na ZDV terapijata bila vo korelacija so namaluvawe na progresija vo SIDA, sepak zgolemuvaweto na brojot na CD4+ T-kletki bil minliv i ne se pokaàla razlika vo preìvuvawe na pacientite pome|u dvete strategii. Vo Konkord studija zabeleàno e odloùvawe na SIDA, ARC ili smrten ishod na bolesta i minlivo zgolemuvawe na brojot na CD4+ T- kletkite kaj rana upotreba na ZDV no efektite ne traele podolgo od edna godina. Isto taka ovaa studija ne pokaàla razlika vo preìvuvaweto ili stapkata na progresija do klini~ki kraj nad prosekot vo tekot od tri godi{no sledewe. Moè da se zaklu~i deka upotrebata na ZDV kako edinstven lek vo reìmot doprinesuva samo za minlivi pozitivni klini~ki efekti koi se najzabele`livi vo prvite nekolku meseci od terapijata no is~eznuvaat po dve godini. In vitro ZDV ima sinergisti~ki antivirusni efekti so Didanosin, Zalcitabin i Lamivudin, so nekolku ne nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NNIRT) i so momentalno dostapnite proteazni inhibitori. Obratno, ZDV i Stavudine pokaùvaat antagonisti~ki antivirusni efekti. Ova e potvrdeno vo klini~ki studii kade, vo kontrast so ZDV monoterapijata, nekolku kombinacii koi vklu~uvaat ZDV, producirale potentna i trajna supresija na HIV-1. Vo po~etokot, ZDV e koristen vo dozi od 1000-1500 mg/dnevno, {to predizvikalno signifikantna toksi~nost. Pokasno e potvrdeno deka ZDV vo dozi od 500-600 mg/dnevno deluva isto pozitivno kako i vo povisokite dozi, no so reducirana toksi~nost. Sprotivni efekti od ZDV po~esto se zabeleùvaat kaj pacienti so naprednata bolest. Najseriozniot toksi~en efekt od ovoj lek e supresija na koskenata srcevina. Iako makrocitoza koja ne e povrzana so deficit na vitamini se sre}ava kaj site pacienti koi se tretiraat so ZVD, moè da se sretne i silna anemija ili neutropenija, osobeno vo situacii kade rezervite na koskena srcevina se slabi poradi deficit na vitamin B12 ili poradi oportunisti~ki infekcii. Incidencata na granulocitopenija se dviì od 1,8% kaj asimptomatski pacienti koi primaat 500 mg/dnevno do 47% kaj pacienti so SIDA koi primaat 1500 mg/dnevno. Sli~no, silna anemija se sre}ava kaj 1,1% od asimptomatskite pacienti koi se na 500 mg/dnevno, no i kaj 29% pacienti so SIDA koi primaat 1500 mg/dnevno. Hroni~nata upotreba na ZDV, poretko, moè da predizvika i miopatija i miozitis koi se gubat po prekinuvaweto na terapijata, za razlika od primarnata HIV-1 miopatija. Se javuvaat i niza ~esti no neseriozni simptomi kako glavobolka, nesonica, mijalgija, nesvestica, pigmentacija na noktite, gadewe, dispepsija. Lesno poka~uvawe na hepatalni enzimi isto taka moè da se sretne, iako ovie se javuvaat so administracija na drugi potencijalni hepatotoksi~ni lekovi. Neophodno e da se sledat hematolo{kite ispadi dodeka se prima ZDV osobeno ako e vo kombinacija so drugi mielosupresivni lekovi kako Ganciclovir, ili lekovi koi go namaluvaat klirensot na ZDV, kako Methadone ili Probenecid. Ako ne se dostapni drugi terapevtski opcii i ako toksi~nosta na koskenata srcevina ne se podobri i pokraj namaluvaweto na dozite na ZDV, moè da se

{PAGE }

upotrebi rekombiniran eritripoetin za da se tretira anemijata i faktorite koi gi stimuliraat granulocit-makrofagite ili granulocit koloniite, za da se kontrolira neutropenijata.

• Didanosine (ddI) Didanosine (2’, 3’-dideoxyinosine; ddI) se fosforilira do dideoksiadenozin trifosfat vo kletkite. Poradi toa {to didanosinot se inaktivira od gastri~nata kiselina, mora da se dava kako puferiran rastvor ili puferirana tableta. Ovoj pufer moè da ja popre~i absorbcijata na nekolku medikamenti: Delavirdine, Indinavir, Ketokonazole, Itrakonazole, Fluoroquinolones. Ovie lekovi treba da se primaat barem dva ~asa pred Didnosinot. Negovata absorbcija e najdobra koga se zema vo sostojba na postewe so {to negovata bioraspoloìvost e 40%. Iako plazmatskiot polu ìvot na ddI e okolu1, 5 ~asa, relativno dolgiot intracelularen poluìvot na negovata trifosfatna forma (8-24 ~asa), ovozmoùva dozirawe edna{ do dva pati dnevno. Didanosinot ima limitirana penetracija vo CNS so CST/plazma koncentacija 0,2. Inicijalnite studii za ddI ja sporeduvaat negovata efikasnost so efektite od ZDV pri monomedikamentozna terapija. Kaj pacienti so SIDA ili ARC ili so broj na CD4+ T-kletki 200-500 kl/mm3 i predhodno iskustvo so ZDV, preo|aweto na ddI ja namali stapkata na SIDA ili smrten ishod na bolesta. No, ne postoi statisti~ki signifikantna razlika kaj mortalitetot vo ovie studii. Pozitivnite efekti od ddI vrz brojot na CD4+ T-kletkite se minlivi. Kaj vozrasni koi primale malku ili voop{to ZDV, prednostite od ddI vo odnos na ZDV se pomalku evidentni. Vo edna studija za vozrasni so AIDS, ARC ili broj na CD4+ T-kletki 200 kl/mm3 ili pomalku koi ne primale ZDV ili ne go primale pove}e od 16 nedeli, ne postoi razlika vo stapkata na SIDA ili smrten ishod pome|u ZDV i ddI. Druga studija koja vklu~uva vozrasni koi ne primale terapija i nemaat SIDA i so broj na CD4+ T-kletki 200-500 kl/mm3, ddI imal pogolema aktivnost sporedeno so ZDV. Dobieni se sli~ni rezultati za superiornost na ddI vrz ZDV i kaj pacienti koi prethodno imale iskustvo so ZDV. Upotreben vo kombinacija, ddI dava ponaglaseni i potrajni klini~ki pozitivni efekti koi se posilni kaj pacienti koi prethodno ne primale antiretrovirusna terapija. Vo studija koja gi sporeduvala efektite od kombinacija na ZDV i ddI i samo ZDV kaj pacienti koi prethodno primale ZDV pomalku od 4 meseci, so CD4+ T kletki <400 kl/mm3, zabeleàno e zna~itelno zgolemuvawe na CD4+ T-kletkite vo kombiniranata terapija. Kaj vozrasni koi ne primale antiretrovirusna terapija, bez SIDA i broj na CD4+ T-kletki 200-500 kl/mm3, kombinacijata na ZDV i ddI zna~itelno ja namalila stapkata na klini~ka progresija za razlika od monoterapijata so ZDV. Istoto e zabeleàno i kaj pacienti koi imale naprednata bolest. Mo}ta na kombiniranata terapija e pomala ako ddI se dodade vo terapijata na pacienti koi predhodno podolgo vreme primale ZDV monoterapija. Vo studija za vozrasni so brojot na CD4+ T-kletki 200-500 kl/mm3 i bez SIDA, pacienti so predhodo dvaeset mese~no iskustvo so ZDV, pokaàle pozitivni klini~ki efekti koga vo terapijata im bil dodaden i ddI, no ne vo tolkava mera kako pacientite koi predhodno ne primale ZDV. Kaj vozrasni pacienti so simptomi na HIV bolest ili CD4+ T-kletki <350 kl./mm3, kombinacijata ZDV i ddI bila superiorna vo odnos na monoterapija so ZDV. Uspehot bil

{PAGE }

pogolem kaj pacienti koi predhodno ne primale ZDV. Treta studija so pacienti so prili~no naprednata bolest i so dvanaeset mese~na predhodna upotreba na ZDV, pokaàla deka uspehot na kombinacijata na ZDV i ddI terapijata vo smisol na odloùvawe na progresija na bolesta i smrt, e zabeleàn samo kaj pacienti koi predhodno ne primale ZDV. Predloèno e da se kombinira ddI so Hydroxyrea za da se zgolemi negovoto antivirusno dejstvo. Hydroxyurea (Hy) ja inhibira celularnata ribonukleotidna reduktaza, poradi {to se namaluvaat intracelularnite koncentracii na dezoksinukleozid trifosfatite, dezoksiadenozi trifosfatite. Sama po sebe, Hydroxyurea ima limitirano antivirusno dejstvo, no poradi sposobnosta da gi namali intracelularnite dezoksiadenozin trifosfati so koi aktivniot metabolit na ddI se natprevaruva za vrzuvawe na virusnata RT, Hy pokaùva sinergisti~ka antiretrovirusna aktivnost so ddI. Hy ja podobruva i antivirusnata aktivnost na kombinacijata na ddI i Stavudin iako go namaluva brojot na CD4+ T-kletkite koj tie go zgolemuvaat. Naj~estiot neskan efekt od zemawe na Hy e neutropenijata koja se gubi po prekinuvaweto na terapijata. Najserioznata posledica povrzana so toksi~nosta na ddI e pankreatitisot, koj vo klini~ka forma se javuva kaj 7%od pacientite. Pankreatitisot obi~no se sanira po prekinot so terapijata, no sepak se zabeleàni i fatalni ishodi. Se javuva i periferna nevropatija, asimptomatska hipertrigliceridemia, dijarea, abdominalen diskomfort i nauzea.

• Zalcitabine (ddC) Zalcitabine (2’, 3’-dideoxycytidine; ddC) e analog na Cytidine koj dobro se resorbira oralno so bioraspoloìvost 87%, no negovata absorbcija signifikantno se namaluva koga se zema so hrana. Negoviot plazma poluìvot e 1, 2 ~asa, a ograni~eno penetrira vo CNS. Inicijalnite studii go sporeduvaat zalc. so ZDV i ddI, i toa kaj pacienti so naprednata SIDA koi primale i podnesuvale terapija so ZDV osumnaeset meseci. Ne e zabeleàna razlika vo preìvuvaweto ili klini~kata progresija pome|u dvete kombinacii. I pokraj negovite ograni~uvawa kako monoterapija, Zalcitabin pokaàl efikasnost vo kombinirani terapii. Zabeleàno e zgolemuvawe na CD4+ T-kletkite kaj pacienti so SIDA ili ARC koi ne primale nikakva terapija pred toa. Klini~ki pozitivni efekti se dobieni i vo studija so pacienti koi ne primale antiretrovirusna terapija, a so broj na CD4+ T-kletki 200-500 kl/mm3, i vo druga so pacienti ~ij {to broj na CD4+ T-kletki bil <350 kl/mm3. Pozitivni efekti se notirani i kaj pacienti so naprednata HIV infekcija. Obratno, efektot na Zalcitabine so ZDV bil pomal kaj pacienti koi predhodno ve}e primale ZDV. Periferna neutropatija se sre}ava kako rezultat na pogolem toksi~en efekt od Zalcitabine i se zgolemuva so zgolemuvawe na dozite, namalen kreatinin klirens, nizok broj na CD4+ T-kletkite. Neutropatijata generalno e reverzibilna po prestanuvawe so terapijata. Pankreatitis isto taka se javuva kaj 1-2% od pacientite. Ulceri vo ustata se javuvaat kaj 3% od pacentite.

• Stavudine (d4T)

{PAGE }

Stavudine (2’, 3’-didehydro-2’, 3’-dideoxythymidine; d4T) e analog na timidin nukleozid koj dobro se absorbira pri oralna aplikacija, so oralna bioraspoloìvost 86%. Kaj vozrasni pacienti koi predhodno {est meseci primale ZDV, promenata na terapijata so Stavudin dala pove}e korisni efekti otkolku kaj onie koi prodolìle so ZDV. Subjekti koi primale Stavudin imale povisoki nivoa na CD4+ T-kletki i pomalku klini~ki vlo{uvawa sporedeni so onie koi primale ZDV. Stavudin monoterapijata se ~ini deka e inferiorna vo odnos na Didanosin monoterapijata kaj pacienti koi prethodno primale ZDV. In vitro, Stavudin se pokaàl kompatibilen so sinergisti~kata antiretrivirusna aktivnost protiv HIV-1 vo kombinacija so Didanosin, Zalcitabin, Lamivudin. Klini~ki, kombiniran so prethodno spomnatite lekovi manifestira potentna i trajna supresija na HIV-1 RNK. Vo kombinacija so ZDV ne pokaùva podobrena antivirusna aktivnost vo odnos na Stavudin monoterapijata, bez razlika dali se raboti za pacienti koi prethodno primale ZDV ili ne. I pri upotreba na Stavudinot se javuva senzorna periferna neuropatija kaj 13% od tretiranite pacienti. Procentot e pogolem kaj pacienti so naprednata bolest 25%. Generalno neuropatijata e reverzibilna po prekin na terapijata. Ako neuropatijata se povle~e sosema, povtorno moè da se otpo~ne so aplikacija na Stavudin, no so prepoloveni dozi.

• Lamivudine Lamivudine (3TC) e analog na citidinot koj dobro se absorbira oralno, so bioraspoloìvost 86%. Negoviot serumski poluìvot e 2,5 ~asa, a intracelularniot poluìvot na biolo{ki aktivnata trifosfatna forma e 11-14 ~asa. Penetracijata vo CST e slaba so CST/serum stapka na koncentracija 0,06. Okolu 70% od dozata se isfrla nepromeneta preku urinata, zna~i potrebno e posebno dozirawe za pacienti so renalna insuficiencija. Dozite za vozrasni se 150 mg oralno sekoi 12 ~asa. Monoterapijata so Lamivudin predizvikuva namaluvawe na HIV-1 RNK nivoto i zgolemuvawe na brojot na CD4+ T-kletkite no ovie efekti se reverzibilni i se vra}aat na predhodnoto nivo za osum nedeli. Lekot pokaàl sinergisti~no dejstvo so so ZDV ili Stavudin koga bil kombiniran in vitro. Dve studii ja evaluirale kombinacijata na ZDV i Lamivudin kaj pacienti koi ne primale nikakva antiretrovirusna terapija. Kaj vozrasni so broj na CD4+ T-kletki 200-500, HIV-1 RNK vo plazma se namalila za ~etiri nedelna terapija. Dve studii ja ispituvale Lamivudin - ZDV kombinacijata kaj pacienti koi predhodno primale ZDV i pokaàle pomali antivirusni i imunolo{ki efekti od pacientite koi predhodno ne primale antiretrovirusna terapija. Druga studija gi sporeduvala kombinaciite Lamivudin – ZDV i Zalcitabin – ZDV kaj vozrasni so CD4+ T-kletki 100-300 so predhodna dvaeset mese~en tretman so ZDV. Iako dvete kombinacii predizvikale HIV-1 RNK opa|awe za 1 godina terapija, ZDV – Lamivudin terapijata go zgolemila CD4+ T-kletkite. za 38 kletki/mm3 za edna godina, dodeka kombinacijata ZDV- Zalcitabin efektirala so zgolemuvawe od 4 kletki/mm3. Treta studija go ispituvala dodavaweto na Lamivudin na prethodni kombinacii so ZDV monoterapija ili ZDV so Didanosin ili so Zalcitabin kaj vozrasni so CD4+ T-kletki 25-250 kl/mm3. Kombinaciite so Lamivudin se povrzuvaat so 60%

{PAGE }

namaluvawe na moratlitetot i 57% namaluvawe na klini~kata progresija. Kombinaciite na Lamivudin so Stavudin moàt da dovedat do potentna i dolgotrajna virusna supresija kaj pacienti koi ne primale terapija predhodno, a sli~ni efekti kaj pacienti koi prethodno bile tretirani so ZDV, Didanosin ili Zalcitobin. Obratno, kombinacijata so Didanosin ne go zgolemuva efektot signifikantno sporedeno so monoterapija na Didanosin. Lamivudin generalno dobro go podnesuvaat vozrasnite. Naj~esti nesakani efekti se glavobolka i vrtoglavica.

• Abacavir Abacavir e analog na gavnosinot koj dobro se absorbira oralno. Dolìnata na negoviot plazma poluìvot e pomala od 2 ~asa, no intracelularniot poluìvot na negovata biolo{ki aktivna forma, karbovir trifosfat, e 3,3 ~asa. Penetracijata vo CST e limitirana so SCT/serum stapka na koncentracija 0,18. Abakavirot se metabolizira preku glukuronidacija i karboksilacija. Dozata za vozrasni e 300 mg oralno sekoi 12 ~asa. Pri monoterapija predizvikuva seriozen pad na HIV-1 RNK nivoto i zna~ajno nagolemuvawe na CD4+ T-kletkite po ~etiri nedelna terapija. Kombiniran so proteazni inhibitori vlijae na pad na HIV-1 RNK vo tekot na {esnaeset nedelna terapija. Generalno dobro se podnesuva, so isklu~ok na pojava na nausea, glavobolka, slabost, nesonica, abdominalna bolka. Kaj 3% od pacientite se javuva hipersenzitivna reakcija. Simptomite se javuvaat 1-4 nedeli od po~etokot na terapijata i vklu~uvaat: treska, malaksanost, gadewe, povra}awe, dijarea, mijalgija, artralgija, koèn osip. Laboratoriskite abnoramlnosti se vo vid na limfopenija, zgolemeni vrednosti na transaminazi. Simptomite se gubat 1-2 dena po prekinot so terapijata. Povtornoto zemawe duri i na pomali dozi na Abakavir moè vedna{ da gi vrati simptomite vo polo{a forma, so opasna po ìvot hipotenzija i otoci na liceto i grloto.

3.1.1 Nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza ili nukleotidni analozi

• Tenofovir df (Vired)

Tenofovir df e edinstven odobren lek od grupata na nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza. Se prepora~uva da se zema so visoko kalori~en obrok koj sodrì dosta masnotii, za negova maksimalna apsorpcija. Prepora~ana doza za vozrasni e 300 mg edna{ dnevno. Tretmanot so Tenofovir df mora da bide vo kombinacija so najmalku dva antiretrovirusni leka. Kombiniraweto na Tenofovir df so Didanosin (ddI) ne se prepora~uva. Tenofovir go zgolemuva nivoto na Didanosin vo plazma za 60%. Vakvata interakcija pome|u lekovite ja zgolemuva i mo`nosta da se potenciraat nesakanite efekti na Didanosinot kako {to e pojavata na pankreatitis i perifernata neuropatija. Tenofovir df e aktiven i protiv soevi na HIV koi se rezistentni na Zidovudin, Didanosine, Zalcitabin, Lamivudine i Abacavir, isto taka e aktiven protiv virusi koi sodràt Q151M mutacija – mutacija koja rezultira so visoka rezistencija na nukleozidni inhibitori na reversna trasnkripaza.

{PAGE }

3.2 Proteazni inhibitori (PI)

HIV proteazite deluvaat vo krajniot replikativen ciklus na HIV vo maturacijata i formirawto na negoviot virion. Materijalot koj tie go prerabotuvaat se sostoi od poliproteinite na strukturnite geni gag i pol, nekolku virusni proteini, vklu~uvaj}i gi onie koi go so~inuvaat virusnoto jadro, kako i onie na samata proteaza, reverzna transkriptaza i integraza, neophodni za produkcija na maturirani proteini. Proteaznite inhibitori go onevozmoùvaat vakvoto neophodno prekrojuvawe na proteinite vo docnite fazi na virusniot replikativen ciklus, so {to ovozmoùvaat produkcija na nezreli, defektni virusni partikuli. Proteaznite inhibitori nemaat potreba od prethodna interkleto~na obrabotka za da se aktiviraat. PI deluvaat na protiv HIV 1 i HIV 2.

• Saquinovir Razvieni se dve formi na Saquinovir, cvrsta gel kapsula i meka gel kapsula. Bio-raspolo`livosta na cvrstata kapsula e poniska od bio-raspolo`livosta na mekata gel kapsula. Lekot treba da se zema so obilen obrok koj sodrì dosta masnotii, na ovoj na~in se obezbeduva maksimalna apsorpcija na lekot. Nekolku leka vlu~uvaj}i gi Rifampin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz i mnogu antikonvulzivi (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepine) go induciraat (zabrzuvaat) metabolizmot na Saquinavir so {to moàt zna~ajno da ja namalat negovata koncentracijata vo plazma. Za razlika od niv, lekovi kako Ketoconazole, Claritromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir i Delaviridine go inhibiraat metabolizmot na Saquinavir i moàt zna~itelno da go zgolemat negovoto nivo vo plazmata. Od druga strana Saquinavir moè da go inhibira metabolizmot na Cisparide, mnogu benzodijazepinski sedativi (Triazolam i Midazolam) i nekolku antihistaminici (Terfendine, Astemizol) so {to moè da se zgolemi koncentracijata na ovie lekovi vo krvta do opasni koli~ini. Voobi~aena doza za vozrasni na mekata gel kapsula Saquinavir e 1200 mg, peroralno na sekoi 8 ~asa, vo kombinacija so drugi proteazni inhibitori se davaat poniski dozi. Inicijalnite studii na Saquinavir vo forma na cvrsta kapsula gi pokaàa slednite rezultati: upotreben kako mono terapija so doza od 600 mg tri pati na den, Saquinavir ovozmoùva namaluvawe na nivoto na HIV vo plazma i zgolemuvawe na CD4+ T-kletkite za 50 kletki/mm3. Vakvite efekti is~eznuvaat do {esnaesetata nedela od terapijata. Posledovatelnite studii koristat povisoki dozi na cvrsta gel kapsula Saquinavir, 2400 mg tripati dnevno. Rezultatite od ovie studii pokaùvaat slednite efekti i toa nivo na HIV vo plazma zgolemena i zgolemuvawe na CD4+ T- kletkite 121/mm3. I ovie efekti od terapijata se gubat vo tek na vremeto, no se podobri od osnovnite do 24 nedela od terapijata. Studii kade se istraùvani efektite na kombinirana terapija so Saquinavir i Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NIRT) pokaàle podobri i podolgotrajni efekti od monoterapijata so Saquinavir. Ponovi istraùvawa gi sporeduvat rezultatite od kombinirana terapija so Zalcitabine i Saquinavir (tvrda gel kapsula od 600 mg tri pati dnevno) kako monoterapija so dvata leka posebno i toa kaj vozrasni pacienti so vkupen broj na CD4+ T-kletki od

{PAGE }

50-300 kletki /mm3, koi prethodno bile tretirani so Zidovudine (vo tek na 17 meseci). Sporedbata ukaùva na pogolemata prednost od kombinirana terapija so zna~itelno namaluvawe na virusnata RNK vo krvta i zgolemuvawe na CD4+ T kletkite, dodeka monoterapiite na dvata leka ukaùvaat na limitiran virusolo{ki i imunolo{ki odgovor. I pokraj upotrebata na niski dozi na Saquinavir, kombiniranata terapija rezultira so 49% reducirana progresija vo SIDA i 68% reducirana smrtnost vo tek na edna godina od otpo~nuvaweto na terapijata. Poslednite studii napraveni so upotreba na meka gel kapsula Saquinavir ukaùvaat na u{te podobri rezultati. Vozrasni pacienti koi prethodno ne bile tretirani so antiretrovirusna terapija dobivale Saquinavir meka gel kapsula vo dozi od 1200 mg tri pati na den sporedeni so pacienti koi dobivale Saquinavir tvrda gel kapsula 600 mg tri pati na den, dvata preparata vo kombinacija so dva nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza. Od pacientite koi zemale meka gel kapsula Saquinavir 80% imale nedektibilno nivo na HIV-1 RNK dodeka samo 43% od pacientite koi zemale cvrsta gel kapsula Saquinavir go postignale istiot efekt. Prednosta na kombinacijata na Saquinavir so Ritonavir kako inhibitor na metabolizmot na Saquinavir, koj ja zgolemuva koncentracijata na Saquinavir za najmalku dvaeset pati pove}e otkolku Saquinavir upotreben vo monoterapija pokaùva ogromen antiretrovirusen potencijal. Benefitot na virusnata supresija e mnogu pogolem kaj poedinci koi prethodno ne bile tretirani so proteazni inhibitori. Saquinavir vo kombinacija so Retrovir moè da se dava i dva pati dnevno no seu{te optimalnata doza ne e objavena. Nesakani efekti od Saquinavir vklu~uvaat: dijarea, nausea, abdominalni pote{kotii i dispepsija. Poka~eni trigliceridi, kreatinin i transaminazna zgolemena aktivnost bez klini~ki simptomi se isto taka registrirani. Mekata gel Saquinavir kapsula dava po~esto nesakani efekti.

• Ritonavir Ritonavir ima dobra oralna apsorpcija so bio raspolo`livost od okolu 70% i ima polu ìvot od okolu 3,2 ~asa. Drugi lekovi moàt da vlijaat vrz metabolizmot na Ritonavir, da go zgolemuvaat negovoto nivo vo serum ({to e zabeleàno so Klarithromycin, Flukonazole i Fluoxetine) ili da go namaluvaat negovoto nivo vo serum ({to e zabeleàno so Rifampin i nekoi antikonvulzivni lekovi). Ritonavir istotaka vlijae vrz metabolizmot na nekoi drugi lekovi. Brzo se metabolizira i go zabrzuva i metabolizmot vo crniot drob i na nekolku drugi leka. Taka ja namaluva bio raspolo`livosta na oralnite kontraceptivi, teofilinot i na nekoi analgetici (Morphine, Codein, Naproxen i Ketoprofen). Ritonavir so svoeto inhibitorno deluvawe na metabolizmot na drugi lekovi, potencijalno moè da predizvika i seriozni nesakani efekti. Vo ovaa grupa na lekovi spa|aat nekoi antiaritmici, ne sedira~ki antihistaminici, Cisapride, Meperidine, i nekolku benzodiazepini. Isto taka predizvikuva zgolemuvawe na nivoto na Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Erythromycin, Claritthromycin, Ketonazole, Itraconazole, Quinine, Carbamazepine, Methadone, Fentananyl i Proxicam, antidepresivi, neuroleptici, hipolipidemici, kortikosteroidi i dr. Te~nata forma na Ritonavir (sirup) sodrì alkohol pa moè da se pojavat i nekoi reakci vo zaedni~koto zemawe so Metronidazol ili Disulfiram. Voobi~aenata doza na

{PAGE }

Retrovir kaj vozrazsni e 600mg na 12 ~asa kaj vozrasni. Dozite se namaluvaat ako se dava vo kombinacija so drugi proteazni inhibitori. Upotreben sam Ritonovir uspeva da ja namali HIV RNK nivoto za 2 do 4 nedeli od terapijata. Iako nivoto na HIV RNK postepeno raste, sepak ostanuva signifikantno ponisko do 32-ta nedela od tretmanot od po~etnoto nivo na HIV RNK pred otpo~nuvawe na tretmanot. Vkupniot broj na CD4+ T-kletkite raste do 230 kletki/mm3 od po~eten vkupen broj 130 kletki/mm3, i se ordùva vo tel na 32 nedeli od opserviraweto. Vo kombinirana terapija, Ritonavirot pokaà potentni i odr`livi klini~ki efekti. Kaj vozrasni so naprednata HIV infekcija (apsoluten broj na CD4+ T-kletki <100 kletki/mm3) koi bile tretirani so antiretrovirusen tretman vo koj ne bile vklu~eni proteazni inhibitori, dodavaweto na Ritonavir vo kombinacijata so nukleoidni inhibitori na reverzna transkriptaza rezultiraa so namaluvawe na nivoto na virusna RNK od osnovnoto i poka~uvawe na apsolutniot broj na CD4+ T-kletki za pove}e od 50 kletki/mm3, edna godina po otpo~nuvaweto na terapijata. Vo grupata na pacienti tretirani so Ritonavir notirno e za 42% namaluvawe vo klini~kata progresija na bolesta i stapkata na smrtnost e namalena za 30% vo tek na prvata godina od po~etokot na tretmanot, sporedeno so kontrolnata grupa. Istotaka Ritonavir pokaà golema potentnost i vo kombinacija so drugi proteazni inhibitori, vklu~uvaj}i gi Saquinavir, Indinavir i Nelfinavir. Nesakani efekti od koristeweto na Ritonavir se javuvaat kako gastrointenstinalni pote{kotii (nauzea, povra}awe, dijarea, poretko se javuva anoreksija i abdominalna bolka). Nesakanite efekti od Ritonovir se povrzani i so negovoto nivo vo plazma i se najizrazeni vo prvite denovi od otpo~nuvaweto na terapijata. Toksi~nite efekti od terapijata so Ritonavir se pojavuvaat i intenziviraat so kontinuiranoto zemawe na lekot, tie moàt da se namalat ako lekot se zema so hrana (obrok). Otpo~nuvaweto na tretmanot so poniski dozi od 300 mg dvapati dnevno i postepeno poka~uvawe na dozata vo tekna 1-2 nedeli do voobi~aenata doza za vozrasni od 600 mg dva pati dnevno, gi namaluva nesakanite efekti od lekot kako i nivniot intenzitet. Pove}eto od pacientite imaat poka~en holesterol i trigliceridi a mnogu ~esto se javuvaat i poka~eni transaminazi i kreatinin fosfokinaza.

• Indinavir Za optimalna solubilnost na Indinavir potrebna e kisela sredina, hrana koja sodrì golemi koli~ini na proteini i masti vlijae na negovata apsorpcija. Poradi ova Indinavir treba da se zema eden ~as pred jadewe ili dva ~asa po jadewe ili so lesen obrok bez masnotii za optimalna bio raspolo`livost od 60-65%. Odredeni lekovi go inhibiraat metabolizmot na Indinavir so {to ja zgolemuvaat negovata koncentracija vo plazma (Ritonavir, Delavirdine, Ketoconazole, Clarithromycin). Drugi lekovi vklu~uva}i gi Nevirapine, Efavirenz, Rifampin, Rifabutin i Flukonazole, moàt da ja zgolemat koncentracijata na Indinavir vo plazma no da ja namalat svojata koncetracija vo plazma. Od druga strana Indinovir ja namaluva koncentracijata vo plazma na Saquinavir, Clarithromycin, Ketonazole, Eifabutin, nekoi antihistaminici i nekoi benzodijazepini. Voobi~aenata doza na Indinovir za vozrasi e 800 mg tri pati dnevno, oralno.

{PAGE }

Terapijata so Indinovir ovozmoùva potenten benefit koj se odrùva, posebno ako e ordiniran kako del od kombinirana terapija. Napravena e pogolema studija so vozrasni pacienti koi ve}e bile tretirani so Zidovudine vo tek na okolu 21 meseci, imale naprednata bolest (CD4+ T- kletki < 100 kletki/mm3), pacientite pokaàle odli~en antivirusen efekt na tretmanot so Zidovudine, Lamivudine i Indinavir vo kombinacija. Ovaa kombinacija na lekovi uspeala da ovozmoì nedetektibilna HIV RNK vo plazma, kaj 60% od pacientite vo tek na 24 nedela od studijata. Vo sporedba so kombinacijata od dva leka (Zidovudine i Lamivudine) bez proteazen inhibitor samo 9% od ispitanicite imale nedetektibilna HIV RNK vo plazma vo tek na 24 nedela od studijata. Do 40 nedela od po~etokot na studijata kaj pacientite koi primale kombinacija na tri leka e zbeleàno poka~uvawe na CD4+ T-kletkite za 121 kletka/mm3, dodeka kaj pacientite na dvoen reìm vo istiot period notirano e poka~uvawe na CD4+ T-kletkite za 40 kletki/mm3. Studijata pokaàla i namaluvawe na stapkata na smrtnost i klini~ko vlo{uvawe za 47%. Najseriozniot nesakan efekt na Indinavir e nefrolitijazata so kamewa koi sodràt kristaliziran Indinavir, se javuva kaj 4-9% od tretiranite pacienti. Ovoj nesakan efekt moè da bide reduciran so vnesuvawe na golema koli~ina te~nost (najmalku 1,5 litar dnevno). Indinavir asociranata nerolitijaza se tretira so Hydration i simptomatska terapija, prekinuvaweto na terapijata so Indinavir obi~no ne e neophodna. Gastri~ni pote{kotii se javuvaat koga lekot se zema na gladno, ovie pote{kotii moàt lesno da se reduciraat so zemawe na lekot so lesen obrok koj ne sodrzi masti i ima malku proteini, vakvite obroci minimalno ja kompromitiraat negovata apsorbcija. Drugi nesakani efekti povrzani so ovoj lek se i nesonica, suvo grlo i koà. êsto se zabeleùva i indirektna hiperbilirubinemija no bez klini~ki manifestna bolest na crniot drob.

• Nelfinavir Nelfinavir ima dobra bio raspolo`livost, negovata apsorbcija e optimalna koga se zema so hrana. Ima polovina ìvot od 3,5 do 5 ~asa. Lekovi koi go usporuvaat metabolizmot na Nelfinavir i ja zgolemuvaat negovata koncentracija vo plazma se: delaviridine, ritonavir i ketoconazole. Rifampin i Rifabutin go zabrzuvaat metabolizmot na Nelfinavir so {to se namaluva negovoto nivo na koncentracija vo plazma. Nelfinavir moè da vlijae vrz metabolizmot na nekolku lekovi i toa go namaluva nivoto na ethinyl estradiol i norethindrone vo oralnite kontraceptivi i moè zna~jano da ja zgolemi koncentracijata na Delviradine, Saquinavir, Rifambutin, nekoi ne sedira~ki antihistaminici, nekoi antiaritmici i benzodijazepini. Prepora~ana doza za vozrasni e 750 mg za vozrasni, tri pati dnevno iako i 1250 mg dva pati dnevno ima ist efekt. Studiite ~ij predmet na istraùvawe bil Nelfinavir kako monoterapija i vo kombinacija so Stavudine ili so Zidovudine i Lamivudine, najdobar i najdolgotraen antivirusen efekt pokaàla kombinacijata so tri leka. Pacienti koi ne bile prethodno tretirani antiretrovirusna terapija ~ij apsoluten broj na CD4+ T-kletki bil okolu 283 kletki/mm3, kombinacijata so Zidovudine, Lamivudine i Nelfinavir rezultirala so zgolemuvawe na apsolutniot broj na CD4+ T-kletki za 155 kletki/mm3 i namaluvawe na HIV 1 RNK vo plama vo tek na {est meseci od terapijata. Za {est meseci od

{PAGE }

terapijata 66% ispitanicite koi ja primale ovaa trojna kombinacija na lekovi imale nedektibilno nivo na HIV1 RNK (<50 kopii/ml), vakviot odgovor od terapijata se zadràl vo tek na edna godina od terapijata. Nelfinavir generalno dobro se podnesuva. Gastrointenstinalnite pote{kotii se ~esti so pojava na gasovi i dijarea.

• Amprenavir Amprenavir dobro se resorbira preku usta i negovata apsorbcija ne e povrzana so zemawe na hrana. Polovina ìvot ima 9 ~asa. Dozata za vozrasni e 1200 mg dva pati dnevno. Studiite koi gi sledele efektite od terapijata so Amprenavir vo monoterapija i Amprenavir vo kombinacija so Zidovudine i Lamivudine pokaàle deka 63% od ispitanicite koi bile na kombiniran reìm imale nedektibilno nivo na virusna RNK vo 24 nedela od terapijata. Amprenavir e isto taka ispituvan i vo kombinacija so drugi proteazni inhibitori kade pokaàl odli~ni efekti. Rezultatite od monoterapijata so Amprenavir ne se zadovoluva~ki. Amprenavir voobi~eno lesno se podnesuva a kako nesakani efekti se javuvaat glavabolki, nausea, dijarea i osip.

3.3Ne nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NNIRT) Ne nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza sodràt divergentni hemiski strukturi. Niv ne im e potrebna fosforilacija nitu interkleto~na obrabotka da bidat aktivni. Tie se nekompetitivni inhibitori na RT i ovozmoùvaat inhibicija na enzimskata funkcija so nivno prika~uvawe na strani kompletno razli~ni od mestata na NIRT. Vedna{ po zaka~uvaweto na NNIRT za reveznata transkriptaza, se sledat efekti na aktivnosta na enzimot, stanuva pote{ko podvi`na i ne funkcionalen. Blokiraniot enzim nemoè da interferira na virusnata RNK vo sozdavaweto na virusnata DNK. Povtorno sintezata na virusnata DNK e suprimirana no virusot ne e uni{ten.

• Nevirapine Nevirapine dobro se apsorbira so oralna primena so bio raspolo`livost pogolema od 90% no ne i koga se zema so hrana i antacidi. Vo plazma polu ìvotot e podolg od 24 ~asa. Dobro prodira vo CNS, odnosot na koncentraciite vo CST i serum e 0,45. Lekot vo najgolem del se metabolizira vo crniot drob so cytochrom P-450 enzimskiot kompleks. Nevirapin go inducira svojot metabolizam so {to dvojno go zgolemuva klirensot vo prvite 2-4 nedeli od terapijata. Poradi ova a i za da se namali incidencata od pojava na osip po koàta, asociran so upotreba na lekot, inicijalnata doza za vozrasni e 200 mg edna{ dnevno vo tek na prvite dve nedeli a potoa se zgolemuva dozata od 200 mg dvapati dnevno. Nevirapinot go inducira i metabolizmot na drugi lekovi koi se metaboliziraat preku P-450, vklu~uvaj}i gi oralnite kontraceptivi, Rifampin, Rifabutin i nekoi proteazni inhibitori (Saquinavir, Indinavir). Klini~kite soznanija za vakvoto deluvawe na lekot vrz proteaznite inhibitori ne e jasno. Upotrebata na Nevirapin vo monoterapija postignuva pad na virusnata RNK za dve nedeli od tretmanot, no za 4 nedeli vrednostite na virusnata RNK vo plazma se

{PAGE }

vra}aat na po~etnite i toa so pojava na brza rezistencija na virusot kon lekot. Vaka brzata pojava na rezistentnost ja limitira upotrebata na Nevirapin vo monoterapija. In vitro Nevirapin pokaùva sinergisti~ki efekt upotreben so lekovi od grupata na nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza. Kaj pacienti koi prethodno ne bile tretirani so antiretrovirusna terapija, na kombinacija lekovi so Nevirapine, Zidovudine i Didanosine, imale maksimalno namaluvawe na virusnata RNK, 45% od niv do nedektibilno nivo (<20 kopii/ml) i porast na CD4+ T-kletkite za 139 kletki/mm3 vrednosti, vo osmata nedela od tretmanot. Vakviot efekt se odràl vo tek na edna godina od tretmanot. Efektot bil daleku pomal koga bile koristeni Nevirapine i Zidovudin; Zidovudin i Didanosin vo dvojna kombinacija. Pacienti so naprednata HIV infekcija ili SIDA (CD4+ T kletki <200) nemale zadovoluva~ki efekti na tretman so trojna kombinacija (Nevirapine, Zidovudine i Didanosine), {to ja limitira nivnata upotreba kaj ovie bolni. Va`no e da se napomene i soznanieto deka pacienti koi prethodno tretirani samo Zidovudin imaat podobar efekt so trojna kombinacija od Nevirapine, Zidovudine i Didanosine otkolku pacienti koi prethodno bile tretirani so didanosine ili zalcitabine. Naj~estite nesakani efekti od terapijata so Nevirapin se osipot po koà, naj~esto prezentiran kako eritematozen makulopapulozen osip koj ne se pojavuva na dlankite i tabanite. Se javuva kaj okolu 22% od pacientite vo tek na prvite 1-8 nedeli od tretmanot. Naj~esto e slab i ne predizvikuva golemi pote{kotii, kaj 9% od pacientite se javuva klini~ki poteòk osip so mo`nost da se razvie Stiven- Jonson sindrom. Ako osipot e teòk, ekstenziven i gi zafa}a i mukoznite membrani, terapijata so Nevirapin treba da se prekine. Poka~uvawe na transaminaznata aktivnost se zabeleùva relativno ~esto a klini~ki manifesten hepatitis poretko.

• Delaviridin Oralnata upotreba na Delaviridin ovozmoùva dobra resorpcija so bio raspolo`livost od 85%. Za maksimalna apsorpcija ima potreba od kisela sredina, upotrebata na antacidi ili H2 blokatori eden ~as pred da se zeme lekot ja namaluva negovata apsorpcija. Delaviridinot ima slaba penetracija vo CNS. Primarno se metabolizira vo crniot drob pod dejstvo na enzimskiot kompleks cytochrome P-450. Nekoi lekovi go induciraat metabolizmot na Delaviridin so {to go zgolemuvaat negovoto nivo vo plazma (Nelfinavir, Rifabutin, Rifampin, nekolku antikonvulzivni leka) istotaka Delaviridin go inducira metabolizmot na nekoi lekovi poradi {to mo`ni se i seriozni nesakani efekti (Nifedipine, nekoi antihistaminici i nekoi benzodiazepini). Voobi~aenata doza za vozrasni e 400 mg tri pati dnevno. Pacienti koi prvpat zapo~nuvaat so antiretrovirusen tretman, Delaviridin daden vo kombinacija so Zidovudine i Lamivudin ima odli~ni efekti vo namaluvaweto na koncentracijata na virusna RNK vo plazma i porastot na CD4+ T-kletkite. Efektite od vakvata kombnacija se pomali kaj pacienti so naprednata HIV infekcija. Sli~no so Nevirapin, moè da se pojavi isip po koàta kaj 18% od pacientite i toa vo prvite edna do tri nedeli od terapijata. Naj~esto isipot e eritematozen, makulopapularen so pruritus i konfluenten, trae nekolku dena i postepeno se povlekuva. Kaj 3-

{PAGE }

4% od pacientite ja~inata na isipot moè da bide seriozna poradi {to mora da se prekine terapijata so Nevirapin.

• Efavirenz Efavirenz zemen oralno dobro se resorbira i nema ograni~uvawa nitu potreba od dietetski reìm. Negoviot polu ìvot e pove}e od 24 ~asa {to ovozmoùva da se ordinira edna{ dnevno. Efavirens dobro penetrira vo CNS. Primarno se metabolizira vo crniot drob pod dejstvo na P-450 enzimskiot kompleks. Toj vlijae vrz metabolizmot na nekolku drugi leka i ja namaluva nivnata koncentracija vo plazma (Clarithromycin, Saquinavir, Indinavir i Amprenavir). Doziraweto na Efavirenz za vozrasni e 600 mg edna{ dnevno. Vo kombinacija so Indinavir, Efavirenz ovozmoùva zna~ajno namaluvawe na nivoto na HIV-1 RNK, <400 kopii/ml kaj 91% od pacientite koi bile tretirani so ovaa kombinacija, 71% od niv imale nedektibilno nivo na HIV-1 RNK so ultrasenzitivni testovi <20 kopii/ml. So ovaa kombinacija zgolemen e i brojot na CD4+T kletkite za 267 kletki/mm3 vo tek na 60 nedeli od otpo~nuvaweto na terapijata. Kombinacijata so Zidovudine, Lamivudine i Efavirens ordinirana kaj pacienti koi prethodno ne zemale antiretrovirusna terapija, pokaàla isto taka dobri rezultati. Naj~esti nesakani efekti na lekot se nauzeja, malaksalost, glavobolka. Vo tek na lekuvaweto ovie nesakani efekti naj~esto se povlekuvaat, zemaweto na lekot pred spiewe moè da pomogne vo toleriraweto na ovie nesakani efekti. Isipot po koàta e isto taka nesakan efekt koj se javuva za vreme na terapijata so Efavirenz, no naj~esto ne e teòk i prekinuvaweto na terapijata ne e potrebno.

4. CELI NA LEKUVAWETO SO ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA

Eradikacija na HIV infekcija ne moè da se postigne so antiretroviralnite regimenti koi vo momentot se na raspolagawe; vo golema mera ova se dolì na vospostavuvaweto na grupa na latentno inficirani CD4+T kletki za vreme na najranite fazi na akutna HIV infekcija koja se odrùva so ekstremno dolg polu-ìvot, duri i so prolongirana supresija na viremijata vo plzmata do <50 kopii/ml (4). Osnovnite celi na antiretroviralnata terapija se maksimalna i dolgotrajna supresija na koli~inata na virusot vo krvta (virusno opteretuvawe), rekonstrukcija i/ili odrùvawe na imunolo{kata funkcija, podobruvawe na kvalitetot na ìvot i redukcija na morbidnosta i mortalitetot povrzan so HIV (Tabela 3). Vsu{nost, usvojuvaweto na terapiskite strategii artikulirani vo ovie preporaki, rezultiraat so zna~itelno namaluvawe na morbidnosta i mortalitetot povrzan so HIV (5). Tabela 3:

{PAGE }

Celi na terapijata • Maksimalna, dolgoro~na supresija na koncentracijata na HIV vo

krvta. • Rekonstrukcija i odrùvawe na imunolo{kata funkcija. • Podobruvawe na kvalitetot na ìveewe. • Namaluvawe na morbiditetot i mortalitetot.

Koli~inata na virusot vo krvta e silen prognosti~ki indikator vo HIV infekcijata (3). Redukcijata na koli~inata na virusot vo krvta postignata so antiretrovirusna terapija se zaslu`ni za mnogu klini~ki beneficii povrzani so terapijata (6). Od tie pri~ini, supresijata na viremijata kolku {to e mo`no pove}e i kolku {to e mo`no podolgo e va`na cel na antiretrovirusnata terapija. Me|utoa, ovaa cel mora da se balansira so potrebata od za~uvuvawe na efektivni opcii na terapijata. Zamenata na antiretrovirusnite kombinacii poradi niski vrednosti ili odvaj detektibilni vrednosti na virus vo krvta moè rapidno da gi iscrpi opciite za antiretrovirusna terapija (ART); razumnite parametri koi moàt da predizvikaat promena vo terapijata se navedeni podolu. HAART ~esto pati vodi do zgolemuvawe na CD4+ T-kletkite od 100 - 200 kl/ml ili pove}e, iako individualnite reakcii se dosta promenlivi. Zgolemuvaweto na brojot na CD4+ T-kletkite se glavno povrzani so nivoto na supresija na razmnoùvaweto na virusot vo krvta (7). Od druga strana pak, postojanata supresija na razmnoùvaweto na virusot vo krvta e poverojatna kaj onie koi postignuvaat povisok broj na CD4+ T-kletki za vreme na terapijata. Povolna reakcija na CD4+ T -kletkite moè da se slu~i so necelosna supresija na razmnoùvaweto na virusot vo krvta i ne mora da zna~i lo{a prognoza (8). Zatoa, iako virusnoto opteretuvawe vo krvta e najsilen predviduva~ za dolgoro~nite klini~ki rezultati, sepak treba vnimatelno da se razmisli za postojanoto zgolemuvawe na CD4+ T-kletkite i delumnata imunolo{ka rekonstrukcija. Itnosta na potrebata od promena na terapijata vo prisustvo na nizok stepen na viremija e jasno navedena so ovaa opservacija. O~ekuvaweto deka prodolùvaweto na tekovnata terapija vo ovaa situacija neizbe`no }e dovede do rapidna akumulacija na virus otporen na lekarstva moèbi nema sekoga{ da se ostvari. Edna razumna strategija bi bila odrùvawe na reìmot, no so dvojni napori i optimalna doslednost i po~est monitoring. Delumnata obnovenost na imunolo{kata funkcija predizvikana od HAART moè da dovede do eliminacija na nepotrebni terapii, kako na primer nekoi od onie koi se koristat za terapija za prevencija i odrùvawe protiv oportunisti~ki infekcii. Ponatamo{ni dokazi za funkcionalnata imunolo{ka rekonstrukcija moàt da se najdat za vreme na HAART od in vitro reakciite na mikrobnite antigeni povrzani so oportunisti~kite infekcii i nemaweto slu~ai na Pneumocystitis carinii pneumonia (PCP) me|u pacienti koi ja prekinale primarnata PCP profilaksa koga nivnite CD4+T-kletki se ka~ile do >200 kletki/mm3 za vreme na HAART (9). Tekovnite upatstva vklu~uvaat nekoi preporaki vo vrska so prekinuvaweto na profilaksata i odrùva~kata terapija za odredeni oportunisti~ki infekcii kaj pacienti

{PAGE }

so poka~eni CD4+T-kletki predizvikano kako posledica od tretman so HAART (10). 4.1 Sredstva za postignuvawe na celite na terapijata Iako duri 70-90% od pacientite koi za prvpat otpo~nuvaat da primaat antiretrovirusna terapija postignuvaat maksimalna supresija na virusnoto opteretuvawe 6-12 meseci po zapo~nuvaweto na terapijata, samo okolu 50% od pacientite vo klini~ki uslovi postignuvaat sli~ni rezultati. Vakviot virolo{ki uspeh se dolì na niskata viremija, a visoko o~uvanite CD4+T-kletki pred otpo~nuvweto so ART, rapidno namaluvawe na viremijata (11), opa|awe na viremijata do <50 HIV RNK kopii/ml, adekvatni nivoa na antiretrovirusnite lekarstva vo serum, kako i sledewe na reìmot na lekuvawe (12). Iako optimalnite strategii za postignuvawe na celite na atiretrovirusnata terapija seu{te ne se definirani, sepak i naporite pacientot da se pridrùva dosledno na reìmot na terapijata se isto taka isklu~itelno va`ni. Drug instrument za zgolemuvawe na benefitot na antiretroviralnata terapija e i racionalnoto davawe lekovi posledovatelno, kako i za~uvuvawe na ponatamo{nite opcii za lekuvawe kolku {gto e mo`no podolgo. Tabela br. 4 gi pokaùva mo`nite prednosti i negativni strani na trite alternativni kombinacii, vklu~uvaj}i PI so 2 NIRT, NNIRT so 2 NIRT ili 3 NRIT kombinacii. Celta na reìmot za {tedewe na grupite lekovi t.n class-sparing e da se so~uva ili po{tedi edna ili pove}e od edna grupa na lekarstva za ponatamo{na upotreba. So raspredeluvawe na lekarstvata na ovoj na~in, mo`no e da se prodolì sevkupnata dolgoro~na efikasnost na dostapnite terapiski opcii. Vakvata strategija ovozmoùva selektivno da se odloì rizikot od nekoi nesakani efekti, povrzani so upotrebata na edna klasa na lekarstva. Efikasnosta od PI koj sodrì HAART reìmi pokaà deka sodrì izdr`liva supresija na virusnoto opteretuvawe, delumna imunolo{ka rekonstrukcija i namalena incidenca na SIDA i smrtni slu~ai. Supresijata na virusnoto opteretuvawe i reakciite na CD4+ T-kletkite, koi se sli~ni na onie so kombinacii koi sodràt PI se postignati so selektirani PI - kombinacii koi gi {tedat PI, kako {to se Efavirenz + 2 NIRT ili Abacavir + 2 NIRT; me|utoa, seu{te ne e poznato dali takvite PI koi gi {tedat lekovite od grupata na PI }e ovozmoàt komparabilna efikasnost vo odnos na klini~kite rezultati (13,27,28).

{PAGE }

Tabela br. 4: Kombinacii Mo`ni

prednosti Mo`ni nepovolnosti (pre~ki)

Komplikacijata od interakcijata na lekovite

Vlijanie na idnite mo`nosti (opcii)

HAART kombinacii bazirana na PI (NNIRT - {tedewe)

-Klini~ka, virolo{ka i imunolo{ka efikasnost- dobro -dokumentirana. -kontinuiran benefit i pokraj odrùvawe na virusot vo visoki koncentracii; -za rezistentnost se potrebni multipni mutacii - go napa|a HIV na dve mesta od virusnata replikacija (RT i PI)

-Moè da bide teòk za koristewe. - posle dolgotrajno zemawe na lekovite moè da se javi lipodisrofija, hiperlipidemija. kako nesakan efekt na terapijata

-Sredna do jako izrazena inhibicija na citohrom P450; -ritonavir e najmo}en inhibitor, ovoj efekt moè da se iskoristi za podigawe na nivoto na drugi PI.

-Gi so~uvuva NNIRT za upotreba pri neuspe{en tretman; -Rezistencijata e po~etok za vkrstena rezistencija na drugi PI

NNIR bazirani HAART kombinacii (po{teda na PI)

- se izbegnuvaat nus efektite od PI. - polesen za upotreba i kombinirawe vo sporedba so PI

-Vo sporedba so reìmite koi sodràt PI klini~ki zaklu~oci ne se poznati. -potvrdena e rezistentnost posle edna ili nekolku mutacii

-pomalku interakcii pome|u lekovi vo sporedba so PI

-za~uvuva PI za pokasna upotreba. -Rezistentnost na eden NNIRT obi~no vodi do vkrstena rezistentnost vo celata grupa lekovi

Troen NIRT kombinacii (po{teda na NNIRT i PI)

-polesen za upotreba i kombinirawe vo sporedba so PI - se izbegnuvaat nus efektite od PI I NNIRT -rezistentnost na eden NIRT ne povlekuva i vkrstena rezistentnost vo celata grupa na lekovi

-Vo sporedba so reìmite koi sodràt PI klini~ki zaklu~oci ne se poznati. - dolgoro~na virusolo{ka efikasnost so visoko po~etno VO (>100 000 kopii/ml) moè da bide suboptimalen

-genralno polesni problrmi so interakcijata pome|u lekovi

-za~uvuva PI i NNIRT za pokasna upotreba. - limitirana vkrstena rezistentnost so ostanatite lekovi od NIRT

Prisustvoto na HIV rezistenten na lekovi kaj pacienti na tretman so ART jasno ukaùva na neuspeh na terapijata i progresija na bolesta. Rezultatite od nekolku prospektivni studii ukaùvaat deka virusniot odgovor na novi antiretrovirusni lekovi moè zna~ajno da se podobri koga rezultatite od

{PAGE }

testovite za rezistentnost na lekovite se na raspolagawe da bidat vodi~ vo izborot na novi lekovi vo noviot reìm na tretman. Testovite za rezistencija na lekovite se mnogu mo}en instrument vo selekcijata na aktiven lek pri promena na reìmot na lekuvawe vo uslovi po neuspehot na prethodniot reìm na lekuvawe (Tabela 5). Tabela br: 5 Instrumenti za postignuvawe na celite na terapijata

• Maksimalno adaptirawe na antiretrovirusniot reìm. • Racionalna upotreba na lekovite • Obezbeduvawe na tretman za idnina • Koristewe na testovite za rezistencija na ARV lekovi

4.2 Koga da se zapo~ne so antiretrovirusna terapija

4.2.1 Upotreba na testovite za plazma HIV RNK nivoata i broeweto na CD4+ T kletki, za odreduvawe na terapijata

Odlukite za otpo~nuvawe ili promena na antiretrovirusnata terapija treba da bidat vodeni od sledeweto na laboratoriskite parametri na HIV RNK vo plazma i brojot na CD4+ T kletkite, no i od klini~kata sostojba na pacientot. Rezultatite od ovie dva testa mu obezbeduvaat na lekarot va`ni informacii za virolo{kiot i imunolo{kiot status na pacientot i za rizikot bolesta da progredira vo SIDA. Testovite za HIV virusnoto opteretuvawe se odobreni od FDA za determinirawe na prognozata i za monitoring na odgovorot na terapijata samo za RT-PCR. Multipli analizi kaj pove}e od 5000 pacienti koi u~estvuvale vo 18 ispituvawa za virusno opteretuvawe, pokaàa statisti~ki signifikantna vrska pome|u dozata i padot na plazma viremijata i klini~koto podobruvawe. Ovaa vrska e observirana preku sledewe na osnovnite karakteristiki na pacientot:

1. nivoto na RNK pred da se otpo~ne tretmanot so ART, 2. brojot na CD4+ T-kletkite i 3. predhodnoto iskustvo so ART.

Pravilo e deka testot za virusno opteretuvawe e esencijalen parametar vo odlu~uvaweto za inicirawe na tretman so ART ili negova promena. Mereweto na HIV opteretuvaweto, so pomo{ na kvantitativni metodi, treba da se izvede vo tekot na dijagnosticiraweto i sekoi 3-4 meseci kaj netretiranite pacienti (Tabela.6). Brojot na CD4+ T-kletkite treba da se odreduva za vreme na dijagnosticiraweto i sekoi 3-6 meseci posledovatelno. Intervalite pome|u testovite se fleksibilni i treba da se odredat posebno za sekoj pacient. Nivoto na HIV RNK vo plazma treba da se odredi neposredno pred i 2-8 nedeli po zapo~nuvaweto na antiretrovirusnata terapija. Vtoroto testirawe mu ovozmoùva na lekarot da gi proceni inicijalnite efekti od terapijata, zatoa {to kaj pove}eto pacienti zapo~nuvaweto na potentna antiretrovirusna terapija, treba da rezultira so golemo namaluvawe na koli~inata na virusot vo krvta, vo period od 2-8 nedeli. Virusnoto opteretuvawe treba da prodolì da opa|a vo nedelite {to sledat, kaj pove}eto pacienti, pod nivoto na detekcija (<50 kopii/ml) za 16-20 nedeli. Opa|aweto na koli~inata na virusot vo krvta do

{PAGE }

nedektibilno nivo zavisi od broj na CD4+ T-kletkite, inicijalnata koli~ina na virus vo krvta, potencijalot za odbrana, prethodniot antiretrovirusen tretman i prisustvoto na oportunisti~ki infekcii (OI). Ovie individualni razliki mora da se imaat vo predvid pri sledeweto na efektot od terapijata. Vo slu~aj da otsustvuva povolen efekt od terapijata treba da se povtorat testovite, duri i da se razmisli za promena na terapijata. Koga }e se otpo~ne so antiretrovirusniot tretman, HIV RNK testovite treba da se povtoruvaat sekoi 3-4 meseci za da se proceni kontinuiraniot efekt od terapijata. So optimalna terapija, virusnoto nivo vo plazma za 6 meseci treba da bide tolku nisko da ne moè da se detektira, odnosno, pomalku od 50 kopii na HIV RNK na ml plazma. Podatocite od klini~kite istraùvawa govorat deka namaluvaweto na HIV RNK vo plazma do <50 kopii/ml se povrzuva so pokompletna i podolgotrajna supresija na virusot, sporedeno so reducirawe na HIV RNK od 50-500 kopii/ml. Ako HIV RNK moè da se detektira vo plazmata i posle 6-20 nedeli terapija, treba da se povtori testot za virusno opteretuvawe, da se potvrdi rezultatot i treba da se razmisli za promena na terapijata. Koga se razmisluva za otpo~nuvawe na terapija so antiretrovirusni lekovi, testovite za brojot na CD4+ T-kletki i koli~inata na HIV RNK vo plazma, treba da se napravat vo dva navrata za da se proveri nivnata to~nost. Kaj pacienti koi se vo faza na naprednata HIV bolest, treba da se otpo~ne so terapija ve}e po prvite testovi za da se izbegne ponatamo{noto progredirawe na bolesta. Nivoto HIV RNK vo plazma ne treba da se odreduva vo tekot na 4 nedeli po uspe{en tretman na bilo koja interkurentna infekcija, re{avawe na simptomatska bolest ili imunizacija. Poradi razlikite pome|u komercijalno dostapnite testovi, testovite za odreduvawe na HIV RNA vo plazma, treba da se izveduvaat vo ista laboratorija so upotreba na istata tehnika, za da se obezbedat realni rezultati. Minimalno signifikantni promeni na viremijata vo plazma se smetaat ako nivoto se nagolemi ili namali za tri. Signifikantno namaluvawe na brojot na CD4+ T- limfociti e namaluvawe od >30% od osnovniot apsoluten broj na kletkite i namaluvawe od >3% od prvi~nite rezultati na kletki izrazeni vo procenti. Neusoglasuvawe pome|u nivoto na HIV RNK vo plazmata i CD4+ T-kletkite moè da se pojavi i zabeleàno e kaj 20% od pacientite. Ova moè da gi komplicira re{enijata koi se odnesuvaat na antiretroviralnata terapija, no generalno, koncentracijata na virusot vo krvta (virusnoto opteretuvawe) i negovite varijacii se po bitni kako parametri za donesuvawe na odluki vo vrska so antiretroviralnata terapija (13,27,28).

{PAGE }

Tabela broj: 6 Indikacii za testirawe na virusnoto optrertuvawe * Klini~ki indikacii Informacii Koristi za: Klini~ki sindrom pod somnenie za akutna HIV infekcija

Definira dijagnoza koga testot na HIV antitela e negativen ili intermedieren

Dijagnoza ‡

Inicijalna evaluacija na novo otkriena HIV infekcija

Po~etno nivo na virusno opteretuvawe

Odluka za otpo~nuvawe ili odloùvawe na terapija so ART

Sekoi 3-4 meseci kaj pacienti koi ne se na terapija so ART

Promeni vo virusnoto opteretuvawe

Odluka za otpo~nuvawe na terapija so ART

2-8 nedeli po otpo~nuvaweto na terapijata so ART

Po~etni rezultati od efektot na terapijata

Odluka za prodolùvawe ili promena na terapijata so ART

3-4 meseci po otpo~nuvaweto na terapijata so ART

Maksimalnite efekti od terapijata


Sekoi 3-4 meseci po otpo~nuvaweto na terapijata so ART

Odrùvaweto na antiretrovirusniot efekt


Klini~ki znaci ili signifikanten pad na CD4 T-kletkite

Asocijacija za promenlivo ili stabilno virusno opteretuvawe

Odluka za prodolùvawe, otpo~nuvawe ili promena na terapijata so ART

* Akutna bolest (bakteriska pneumonija, tuberkuloza, HSV, PCP itd) i vakcinacija moàt da predizvikaat poka~uvawe na HIV RNA vo plazma vo tek na 2-4 nedeli; testiraweto na virusnoto opteretuvawe ne treba da se pravi vo ovoj period. Rezultatite od virusnoto opteretuvawe treba da se povtorat i potvrdat pred da se donese odluka za promena na terapijata. ‡Dijagnozata na HIV infekcija postavena so testirawe na HIV RNA treba da se potvrdi so rutinskite konfirmatorni testovi kako Western blot po 2-4 meseci od dobienite negativni ili intermedierni rezultati. 4.2.2 Testirawa za rezistentnost kon lekovite Testovite za rezistentnost kon antiretroviralnite lekovi pomagaat da se maksimiziraat korisnite efekti od ovaa terapija. Mnogu studii za iskustvoto na pacientite so tretmanot pokaàa silna vrska pome|u postoeweto na rezistentnosta kon lekovite i neuspehot na terapijata da ja suprimira replikacijata na HIV. Genotipskite probi otkrija mutacii koi doveduvaat do rezistentnost i se prisutni vo relevantnite viralni geni.

{PAGE }

Genotipskite probi moàt da se izvedat mnogu brzo taka da prvite rezultati moàt da se dobijat po 1-2 nedeli od sobiraweto na primerocite. Interpretacijata na rezultatite od testovite bara vrednuvawe na rangot na mutaciite, kako i potencijalnata vkrstena rezistencija so drugi antiretroviralni lekovi. Poèlna e konsultacija so ekspert za rezistentnost kon HIV lekovi za poto~na interpretacija na rezultatite od genotipskite testovi. Fenotipskite probi ja merat sposobnosta na virusite da rastat vo razli~ni koncentracii na antiretrovirusnini lekovi. Tie se sostojat od insercija na RT i sekvenci na proteaza genot zemeni od plazma HIV RNK na pacientot vo laboratoriski klon na HIV i toa ili preku klonirawe ili so in vitro rekombinacija. Replikaciite na kloniraniot virus vo uslovi na razli~ni koncentracii na lekovi se sledat i se sporeduvaat so replikaciite na referenten soj na HIV. Koncentraciite na lekovi koi inhibiraat 50% i 90% (IC50 i IC90) od virusnata replikacija se smetaat za uspe{ni. Rezistentite probi moàt da bidat korisni za odreduvawe na neuspehot na antiretrovirusnata terapija i kaj akutnata HIV infekcija. VIRADAPT i GART studiite go sporeduvaa virusniot odgovor na antiretroviralna terapija koga genotipskite testovi za rezistencija bea dostapni da pomognat vo vodeweto na terapijata, so onie kade promenite vo terapijata bea vodeni samo so pomo{ na klini~ka procena. Rezultatite na dvete studii pokaàa deka kratkoro~niot virusen odgovor na terapijta e signifikantno podobar koga se upotrebuvani rezultatite od testovite za virusna rezistentnost. Sli~no, neodamne{no randomizirano ispituvawe pokaà deka terapijata odbrana vrz baza na testovite za fenotipska rezistentnost, signifikantno go podobruva virusniot odgovor na antiretrovirusnata terapija, sporedeno so terapija odbrana bez pomo{ta od fenotipsko testirawe. Testovite za rezistentnost se korisni za odbirawe na aktiven lek pri promena na antiretrovirusnata terapija. Treba da se naglasi deka neuspehot na visoko aktivnata antiretrovirusna terapija se dolì na rezistentnosta na samo eden od lekovite. Vo toj slu~aj mo`na e zamena samo na toj lek. Ne postojat podatoci koi bi ukaàle na toa koi testovi za rezistentnost se povalidni, genotipskite ili fenotipskite. Dvata vida na testovi doprinesuvaat za dobivawe va`ni i komplementarni informacii. Dokumentirano e prenesuvaweto na soevi na HIV koi se rezistentni na lekovi i moè da e pri~ina za pojava na suboptimalen virusen odgovor u{te pri inicijalnata antiretrovirusna terapija. Ako se re{i da se zapo~ne so terapija kaj pacient so akutna HIV infekcija, treba da se optimizira terapijata so pomo{ na testovi za rezistencija i toa so genotipskite testovi. Upotrebata na testovite za rezistentnost pred po~etok na terapijata kaj hroni~na HIV infekcija, generalno ne se prepora~uva poradi nesigurnosta za prevalencata na rezistentnost kaj netretirani pacienti. Isto taka, i poradi faktot deka momentalno dostapnite testovi moàt da ne gi prepoznaat rezistentnite soevi koi bile preneseni vo vremeto na primarnata infekcija, no preminale vo minorni soevi vo otsustvo na selektivno vlijanie na medikamenti. Testiraweto treba da se napravi kaj pacienti kaj koi supresijata na virusnoto opteretuvawe e suboptimalana po iniciraweto na terapijata. Testiraweto na rezistntnosta vo tek na bremenost e isto kako i kaj ostanatite pacienti i indicirano e pri: akutna infekcija, neuspeh na

{PAGE }

antiretrovirusna terapija, ili suboptimalna supresija na virusnoto polnewe po inicijacija na istata. Ako HIV+ bremena èna prima antiretrovirusna terapija koja ne vklu~uva Zidovudine ili istiot e izzemen od terapijta poradi rezistentnost na majkata, treba da se prevzeme intrapartum i neonatalna Zidovudine profilaksa za de se spre~i prenos na HIV od majkata na deteto. Va`no e da se naglasi deka ne sekoga{ Zidovudin moè da ja spre~i transmisijata na HIV od majka na dete poradi mutiranite soevi koi se rezistentni na nego (14-15). 4.3 Razmisluvawa za pacienti so vospostavena HIV infekcija Pacientite so vospostavena HIV infekcija se delat vo dve golemi kategorii:

1. Asimptomatska infekcija 2. Simptomatska bolest vklu~uvaj}i i SIDA

Site pacienti od vtorata kategorija treba da primaat antiretrovirusna terapija. Pred inicirawe na terapija kaj bilo koj pacient, treba da se napravi slednata evaluacija:

• Kompletna istorija i pregled • Kompletni krvni analizi, biohemiski analizi (vklu~uvaj}i

serumski transaminazi i lipiden status) • Broj na CD4+ T-limfociti • Merewa na plazma HIV RNK

Dodatnata evaluacija treba da vklu~i rutinski testovi za prevencija na oportunisti~ki infekcii:

• RPR ili VDRL, • koèn tuberkulinski test, • toksplazma IgG serologija i • ginekolo{ki Pap test.

Ostanati klini~ki indicirani testovi bi bile: • rengen na beli drobovi, • Hepatitis C serologija, • Hepatitis B serologija.

{PAGE }

Tabela broj: 7 Indikacii za otpo~nuvawe na ARV tretman kaj pacienti so hroni~na HIV infekcija Klini~ka kategorija Broj na CD4+

T-kletki Virusno opteretuvawe

Preporaki

SIDA so te{ki simptomi

Bez razlika na brojot Bez razlika na vrednosta

Se otpo~nuva so ARV tretman

Asimptomatska, SIDA

CD4+ T-kletki <200/mm3

Bez razlika na vrednosta

Se otpo~nuva so ARV tretman

Asimptomatska HIV infekcija

CD4+ T-kletki >200/mm3 no <350/mm3

Bez razlika na vrednosta

Generalno treba da se otpo~ne so tretman iako postojat kontraverzni podatoci


CD4+ T-kletki >350/mm3

>55,000 kopii/mm3 (bDNA ili RT-PCR)

Nekoi eksperti prepora~uvaat otpo~nuvawe na tretman, pla{ej}i se od rizikot da se razvie SIDA vo rok od tri godini (>30%), dodeka nekoi bi go odlo`ile otpo~nuvaweto na tretmanot so po~esta proverka na CD4 T-kletkite.


CD4 T+-kletki >350/mm3

<55,000 kopii/mm3 (bDNA ili RT-PCR)

Pove}eto eksperti bi go odlo`ile otpo~nuvaweto na tretmanot imaj}i go na um faktot deka samo 15% od netretiranite pacienti razvivaat SIDA vo rok od tri godini.

4.3.1 Razmisluvawa za inicirawe na terapija kaj pacient so asimptomatska HIV infekcija Dodeka randomiziranite klini~ki ispituvawa nosat silni dokazi za tretirawe na pacienti so <200 CD4+ T kletki/mm3, optimalnoto vreme za inicirawe na antiretroviralna terapija za asimptomatski pacienti so CD4+ Tkletki >200 kletki/mm3 ne e poznato. Za pacienti so CD4+ T-kletki >200 kletki/mm3, preporakata za terapija mora da balansira pome|u spremnosta na pacientot za tretman, prognozata za bolest spored po~etniot broj na CD4+ T kletki i apsolutnata koncentracija na virusot, rizicite i potencijalnite pridobivki povrzani so iniciraweto na antiretrovirusnata terapija. Ispituvawata poso~uvaat na prognosti~kata va`nost na virusnoto opteretuvawe i brojot na CD4+ T-kletkite vo otsustvo na tretman. Istovremeno se poso~uva na silnata vrska pome|u nivoto na HIV RNK vo

{PAGE }

plazma i brojot na CD4+ T-kletkite vo odnos na rizikot od progresija na infekcijata vo SIDA kaj netretirani pacienti, i istovremeno pomaga vo odlukata za po~etok so terapija pred brojot na CD4+ T-kletkite da padne na <200 kletki/mm3. Ovie ispituvawa se korisni za identifikacija na visoko rizi~ni, asimptomatski individui so broj na CD4+ T-kletki >200 kletki/mm3

koi moàt da bidat kandidati za antiretrovirusna terapija ili barem za nivno po~esto sledewe so testovi. Multicenter AIDS Cohort Study pokaà deka tri godi{en rizik od progresija na infekcijata vo SIDA e 38,5% kaj pacienti so broj na CD4+ T kletki od 201 do 350, sporedeno so 14,3% za pacienti so broj na CD4+ T kletki >350 kletki/mm3. Kratkoro~niot rizik od progresija na bolesta isto taka e povrzan i so nivoto na HIV RNK vo plazma i istiot e relativno nizok kaj pacienti so <20,000 kopii/mL. Evaluacijata na 231 pacient so broj na CD4+ T kletki od 201-350 kl./mm3, pokaà deka tri godi{niot rizik od progresija kon SIDA bil 4,1% za 74 pacienti bil so nivo na HIV RNK <20, 000; 36,4% za onie 53 pacienti so nivo na HIV RNK 20,000-55,000 kopii/mL; i 64,4% za onie 104 pacienti so HIV RNK >55,00 kopii/mL. Sli~ni rizici vo odnos na virusnoto opteretuvawe se evidentirani za pacienti so broj na CD4+ T-kletki >350 kl/mm3. Ovie podatoci ukaùvaat deka za golem broj pacienti so broj na CD4+ T-kletki >200kl/mm3, trigodi{en rizik od progresija na infekcijata vo SIDA , e mnogu visok. Podatocite od studiite za tretirani so HAART, se korisni informacii za antiretrovirusnata terapija kaj asimptomatski pacienti. Analizite na podatocite od 13 studii od Evropa i Severna Amerika ukaùvaat na toa deka ne tretirani pacienti kaj koi se u{te ne se javila SIDA so virusno opteretuvawe <100,000 kopii/mL, verojatanost za progresija vo SIDA ili smrt vo tek na tri godini bila 15,8% pome|u onie kaj koi zapo~nala terapijata so broj na CD4+ T-kletki 0-49 kl/mm3; 12,5% kaj onie kaj koi CD4+ Tkletki broi 50-99 kl/mm3; 9,3% kaj onie so CD4+ T-kletki 100-199 kl/mm3; 4,7% kaj onie so CD4+ T-kletki 200-349; 3,4% kaj onie so broj na CD4+ Tkletki 350 kl./mm3 ili pove}e. Ovie podatoci sugeriraat deka prognozta moè da bide podobra za pacientite koi }e po~nat so terapija nad 200 kl/mm3; no rizikot koj go sledi po~etokot na terapijata ne varira zna~itelno nad 200 kl/mm3. Vo ovaa studija, rizikot od progresija na bolesta se povrzuva so nivoto na HIV RNK vo plazmata. Postoi realno zgolemuvawe na rizikot od progresija na bolesta kaj pacienti so apsolutna virusna koncentracija >100,000 kopii/ml. Drugi studii prijavija o~igledno podobruvawe vo odnos na progresija na bolesta kaj individui koi po~nle so terapija koga brojot na CD4+ T kletkite bil >350 kl/mm3, sporedeno so onie kaj koi terapijata bila odloèna. Na primer, edna {vedska studija pokaùva sedum godi{no opa|awe na progresija na infekcijata vo SIDA kaj pacienti koi zapo~nale so terapija koga brojot na CD4+ T kletki bil >350 kl/mm3, sporedeno so onie koi bile sledeni bez terapija vo period pogolem od 2 godini. Kaj odredeni pacienti e zabeleàn i sprotiven efekt od terapijata: kaj 40% od pacientite e napravena barem edna promena na terapijata porade negativni efekti, i kaj 20% e prekinat tretmanot po 2 godini. Za àl, observacionite studii za pacienti tretirani so HAART isto taka imaat ograni~uvawa {to se odnesuva do sposobnosta da se odredi optimalnoto vrema za inicirawe na terapijata. Relativniot rizik od

{PAGE }

progresija na bolesta za pacienti so broj na CD4+ T kletki 200-349 i >350 kl/mm3, ne moè precizno da se sporedi poradi niskiot stepen na progresija na bolesta kaj ovie pacienti vo periodot na sledewe. Grupite moàt da se razlikuvaat vo va`ni poznati i nepoznati prognosti~ki faktori koi vlijaat na sporedbata. Pokraj rizikot od progresija na bolesta, na re{enieto za inicirawe na antiretrovirusna terapija, vlijae i postoeweto na drugi potencijalni rizici i beneficii povrzani so tretmanot. Potencijalni beneficii od ran po~etok so terapija:

1. rana supresija na virusnata replikacija; 2. so~uvana funkcija na imunolo{kiot sistem; 3. prolongirawe na periodot bez zaboluvawe; 4. namaluvawe na rizikot od virusna transmisija.

Rizici povrzani so ran po~etok na terapija:

1. negativen efekt na lekot vrz kvalitetot na ìvot; 2. nepogodnosta na pove}eto supresivni lekovi koi sega se dostapni da

dovedat do reducirana adherencija; 3. razvoj na rezistentnost kon lekovite kako rezultat na suboptimalna

supresija na replikacijata; 4. limitirawe na idnite mo`ni tretmani poradi prerano

zapoznavawena pacientot so site dostapni lekovi; 5. rizik od transmisija na virus rezistenten na antiretrovirusni

lekovi; 6. seriozni intoksikacii povrzani so nekoi antiretrovirusni lekovi; 7. nemo`nosta da se predvidi dolgotrajnosta na efektot od momentalno

dostapnite lekovi. Potencijalnite beneficii od odloùvawe na terapijata vklu~uvaat:

1. minimizirawe na negativnite efekti od upotrebata na lekovite vrz kvalitetot na ìvot kako i na toksi~nite efekti;

2. so~uvuvawe na opciite za tretman; 3. odloùvawe na rezistentnosta kon lekovi.

Potencijalniot rizik od odloùvawe na terapijata vklu~uva:

1. o{tetuvawe na imuniot sistem koe bi moèlo da se spre~i dokolku porano se otpo~ne so terapija;

2. mo`nosta deka supresijata na virusnata replikacija moè da bide pote{ko da se postigne vo pokasniot stadium na bolest;

3. zgolemen rizik od transmisija na virusot vo tek na podolg period bez tretman.

Kaj nekoi individui e te{ko da se odredi to~noto vreme koga brojot na CD4+ T kletkite }e padne do nivo koga rizikot od pojava na bolesta e visok.

{PAGE }

Golem broj na specijalisti od ovaa oblast ja podrùvaat idejata deka treba da se otpo~ne so terapija kaj asimptomatski pacienti inficirani so HIV kaj koi brojot na CD4+ T kletki iznesuva <350 kl/mm3 ili virusno opteretuvawe >55,000 kopii/ml. Za pacienti bez simptomi so broj na CD4+ T-kletki >350 kl/mm3, postojat pri~ini i za konzervativna i za agresivna terapija. Konzervativniot pristap se bazira na prepoznavawe ìlav imun sistem i izbegnuvawe na negativnite efekti od terapijata koi moàt da gi nadminat beneficiite od terapijata pri nejzino inicirawe kaj pacienti so broj na CD4+ T-kletki >350 kl/mm3. Kaj konzervativniot pristap, visoki nivoa na HIV RNK vo plazmata se indikacija za po~esto sledewe na CD4+ T-kletki i nivoto na HIV RNK vo plazmata, no ne i za otpo~nuvawe so terapija. Kaj agresivniot pristap, asimptomatskite pacienti so broj na CD4+ T-kletki >350 kl/mm3 i plazma nivo na HIV RNK >55,000 kopii/mL, bi bile tretirani poradi rizikot od vlo{uvawe na imunolo{ka sostojba i progresija na bolesta. Ova se potkrepuva so zaklu~ocite od observacioni studii koi velat deka supresijata na HIV RNK vo plazmata so antiretrovirusna terapija e polesno da se postigne i odrì pri povisoki nivoa na CD4+T-kletki a poniski nivoa na virusna koncentracija vo plazmata. Nekolku studii pokaàle, deka nivoto na HIV RNK vo plazamata e ponizok kaj ènite otkolku kaj maìte. Vo dve studii, HIV RNK nivoto e signifikantno ponisko kaj ènite otkolku kaj maìte za vreme na serokonverzijata. Ovie razliki se namaluvaat so tek na vreme i skoro se izedna~uvaat po 5-6 godini od serokonverzijata. Va`no e deka progresijata na bolesta ne zavisi od polot na zaboleniot. Se zaedno, ovie podatoci sugeriraat deka razlikite vo virusnata koncentracija bazirani na pol, se javuvaat vo odreden period koga brojot na CD4+ T-kletki e relativno so~uvan, a koga tretmanot se prepora~uva samo pri visoki nivoa na HIV RNK vo plazmata. Zna~i ne se predlagat razliki vo tretmanot na inficiranite èni koi se bez simptomi na bolest. Odlukata da se zapo~ne so antiretrovirusna terapija na pacient koj e bez simptomi e kompleksna i mora da se napravi zaedno so vnimatelno sovetuvawe i edukacija na pacientot. Mora da se obrne vnimanie na sledenive faktori:

1. èlbata, podgotvenosta i sposobnosta na individuata da zapo~ne so terapija.

2. stepenot na postoe~kata imunodeficiencija. 3. rizikot za progredirawe na bolesta spored brojot na CD4+ T-kletki

i nivoto na HIV RNK. 4. potencijalnite beneficii i rizici od po~nuvaweto so terapija,

vklu~uvaj}i gi dolgotrajnite i kratkotrajnite negativni efekti od lekot.

5. procenka za adherentnost kon terapijata po zavr{enoto sovetuvawe i edukacija na pacientot. Potreba od zaedni~ko planirawe na terapijata i postojano sovetuvawe i edukacija vo odnos na seksualna i injekciona transmisija na virusot.

{PAGE }

4.3.2 Inicijalna terapija kaj pacienti so asimptomatska HIV infekcija Koga za prv pat se zapo~nuva terapija kaj pacienti so asimptomatska HIV infekcija se izbira tretman od koj se o~ekuva da postigne odr`liva supresija na nivoto na HIV RNA vo plazmata i isto taka poka~uvawe na brojot na CD4+ T-kletkite odnosno da se postigne posakuvan klini~ki efekt so odloùvawe na progresijata na HIV infekcijata vo SIDA kako i da se odloì smrtniot ishod na bolesta. Dopolnitelno treba da se razmisluva i sekako da se zeme vo predvid brojot na tableti/kapsuli koi pacientot treba da gi ispie, frekvencijata na dozite, reìmot na ishrana, toksi~nosta, kako i interakciite na izbraniot lek so drugi mo`ni reìmi na tretman. Vo strogo prepora~anite tretmani se vklu~eni nekoi od slednite lekovi: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir + Saqinovir, Ritonavir+ Indinavir, Ritonavir+lopinavir ili Efavirenz vo kombinacija so edna od nekolkute kombinacii na dva NRTI (tabela br. 7). Dosega{noto klini~ko iskustvo ja podrùva upotrebata na PI vo kombinacija so dva NRTI (24-26). Treba da se istakne deka Ritonavir kako eden PI se smeta za alternativen lek poradi pote{kotiite na mnogu pacienti da go toleriraat vo standardni dozi kako i poradi mnogute negovi interakcii so drugi lekovi. Istoto se odnesuva i na Saquinavir SGC koj pokraj te{koto tolerirawe na standardnite dozi gi opteretuva pacientite i so golemiot broj na kapsuli. Kako i da e pacientite koi dobro gi podnesuvaat reìmite na terapija bazirani na Saquinavir ili Ritonavir i taa e efikasna, nema potreba da bide promeneta. Upotrebata na Ritonavir so cel da se zgolemi koncentracijata na drugi PI vo plazma, od eksperimentalen model, mnogu brzo prerasna vo {iroko upotrebuvana praksa. Standardnite dozi na poedina~ni proteazni inhibitori (PI) rezultiraat so koncentracii na lekot koi se mnogu ~esto samo minimalno povisoki od potrebnite za antivirusno dejstvo; ova moè da dade mo`nost za virusna replikacija. Od druga strana, “unapreduvaweto” na PI so {to Ritonavir gi zgolemuva nivoaata na drugi proteazni inhibitori dovolno povisoki od IC50 ili IC 95 so {to ja minimizira mo`nosta za virusna replikacija i potencijalno ovozmoùva aktivnost na lekot i protiv rezistentnite soevi. Vakvite dvojni kombinacii so PI ~esto vodat do polesni i pozgodni tretmani vo uslovi na golem broj na tableti/kapsuli koi go opteretuvaat pacientot, podgotovka i eliminirawe na potrebata od restrikcija na hrana. Tie isto taka moàt da preveniraat i Efavirenz ili Nevirapine inducirani interakcii so lekovi. Ritonvair ja zgolemuva koncentracijata na drugite proteazni inhibitori vo plazmata na barem dva na~ina. Eden e inhibicija na gastrointestinalen CYP450 za vreme na adsorpcijata i metaboli~na inhibicija na hepati~niot CYP450. Ritonavir daden vo kombinacija so Saquinavir, za dvaesest pati ja zgolemuva koncentracijata na Saquinavir vo plazmata zaradi inhibicijata na CYP450. Ritonavir vo kombinacija so Lopinavir ja zgolemuva negovata koncentracija i polu ìvot, so {to se postignuvaat mnogu povisoki koncentracii vo plazmata otkolku Lopinovir daden sam.

{PAGE }

Za ostanatite PI, metabolizmot vo gastrointenstinalniot trakt igra relativno pomala uloga, a taa e glavno povrzana so inhibicijata na CYP450 vo crniot drob. Ritonavir so drugi PI (Amprenavir, Nelfinavir ili Indinavir) ne vlijae signifikantno vrz nivnite koncentracii i toga{ koga negovata doza bila zgolemena. Razo~aruva~kite rezultati od ART tretmani ordinirani po neuspehot na prvata ordinirana kombinacija na lekovi, ukaùvaat na faktot deka prviot reìm ima najgolem potencijal za dolgoro~no suprimirawe na virusnata replikacija. Imaj}i go ova na um no i faktot deka rezistentnosta e najvisoka kaj PI, mnogu specijalisti vo ovaa oblest go zapo~nuvaat tretmanot so ART kombiniraj}i PI + 2 NIRT. Isto taka tretmanot so Efavirenz (NNIRT) + 2 NIRT e isto tolku efektiven kako i kombinacijata na PI + 2 NIRT vo suprimiraweto na viremijata vo plazma i poka~uvaweto na CD4+ T-kletkite. Vo prilog na ovoj izbor na lekovi odi faktot deka na ovoj na~in pacientot moè podolgo vrme da se za{titi od nesakanite efekti na PI. Isto taka koristeni se i kombinacii na Abacavir + 2 NIRT kako i trojna kombinacija so NNIRT, so sli~ni rezultati. Sepak ovie reìmi na tretman moàt da imaat kratkoro~na efikasnost kaj pacienti koi imaat virusno opteretuvawe >100,000 kopii/ml. Koristeweto na samo 2 NIRT ne uspeva da postigne supresija na viremijata pod detektibilno nivo kako reìmite koi se strogo prepora~ani ili nivnite alternativi. Vakvata kombinacija moè da se koristi samo ako ne e mo`na po potentna terapija. Antiretrovirusnite lekovi ordinirani vo monoterapija se kontraindicirani, osven koga ne postoi druga opcija ili se dadeni so cel da se reducira perinatalnata transmisija na strogo prepora~an na~in. Koga se otpo~nuva so ART site lekovi se zemaat simultano so polna prepora~ana doza. Postojat samo tri isklu~oci na ova pravilo: zgolemuvawe na dozite se prepora~uva za kombinacijata na Ritonavir, Nevirapine i vo nekoi slu~ai Ritonavir i Saquinavir. Posebno vnimanie treba da se obrne na interakciite pome|u lekovite i nivnite toksi~ni efekti, ova moè da iziskuva promeni vo dozite ili substitucija so drugi lekovi. Poradi ova kontroliraweto na pacientite dva pati mese~no vo tek na prviot mesec i na sekoi tri meseci ponatamu e opravdano. 4.3.3 Zapo~nuvawe terapija kaj pacienti so naprednata HIV infekcija Kaj site pacienti kaj koi e dijagnosticirana naprednata HIV infekcija, po definicijata na CDC 1993 god., treba da se otpo~ne tretman so antiretroviralna terapija bez ogled na nivoto na virusot vo plazmata. Site pacienti so simptomatska HIV infekcija bez SIDA, definirana kako kandidijaza ili febrilna sostojba od nepoznato poteklo, isto taka treba da se tretiraat. Koga pacientot e akutno bolen so opurtunisti~ka infekcija ili druga HIV asocirana komplikacija otpo~nuvaweto so terapijata treba da bide vnimatelno i pri toa da se zeme vo predvid toksi~nosta na lekovite, mo`nosta za odrùvawe na reìmot na terapija, interakciite pome|u lekovite kako i otstapuvawata vo laboratoriskite isleduvawa. Za otpo~nuvawe na terapijata treba da se koristat maksimalno supresivni

{PAGE }

kombinacii kako {to e prikaàno vo tabela br.7. Kaj pacienti vo naprednat stadium na bolesta koi se odrùvaat so terapija ne treba da se prekine terapijata za vreme na akutnata oportunisti~ka infekcija ili malignitet, osven ako ne postoi opasnost od zgolemena toksi~nost na lekot, interakcija pome|u lekovite ili intolerancija na lekovite. Pacienti so SIDA obi~no se tretirat so komplicirani kombinacii na lekovi {to gi zgolemuva mo`nostite za multipni reakcii me|u lekovite. Izborot na antiretrovirusnite lekovi treba da se napravi zemaj}i gi vo predvid potencijalnite interakcii na lekovite kako i poklopuvawata na nivniot toksi~en efekt. Na primer: Rifampin vo lekuvaweto na aktivna tuberkuloza e problemati~no kaj pacienti koi primaat PI koi go namaluvaat dejstoto na Rifampin a se neophodni za efikasna supresija na virusnata replikacija kaj pacienti vo naprednata faza od bolesta. Od druga strana Rifampin go namaluva nivoto na proteaznite inhibitori vo krvta, {to rezultira so suboptimalna antiretrovirusna terapija. Koga Rifampin e kontraindiciran ili ne e prepora~an toga{ se upotrebuva Rifabutin vo namalena doza. Drugi faktori koi go kompliciraat naprednatiot stadium na bolesta se slabeeweto i anoreksijata, {to moè da gi spre~i pacientite vo pridrùvaweto kon propi{anite dietetski reìmi neophodni za efikasna apsorpcija na odredeni proteazni inhibitori. Supresijata na koskenata srcevina asocirana so upotrebata na AZT i neuropatskite efekti na Zalcitabin (ddC), Stavudine (d4T) i Didanozin (ddI) moè da bidat iskombinirani so neuropatskite pote{kotii so HIV i toa da pridonese za intolerancija na lekot. Hepatotoksi~nosta povrzana so odredeni proteazni inhibitori moè da ja ograni~i nivnata primena, posebno kaj pacienti so ve}e o{teten crn drob. Adsorbcijata i polu-ìvotot na odredeni lekovi moè da bide izmenet pod dejstvo na antiretrovirusnite lekovi posebno proteaznite inhibitori i NNRTI vo ~ij metabolizam e vklu~en i hepati~niot citohrom p450 (CYP450) po negoviot enzimski pat. Proteaznite inhibitori go inhibiraat citohromot p450 dodeka NNRTI imaat varijabilen efekt, Nevirapinot e negov induktor, Delaviridin e inhibitor i Eavirenz e induktor i inhibitor. Inhibitorite na citohrom p450 imaat potencijal da go zgolemuvaat nivoto na metabolitite od lekovite vo krvta. Ponekoga{ dodavaweto na citohrom p450 inhibitor moè da go podobri farmakokinetskiot profil na selektirani lekovi (na primer: dodavawe na Ritonavir vo terapijata so Saquinavir) kako i pridones vo dopolnitelen antivirusen efekt; no vakvite interakcii moàt da rezultiraat i so po ìvot opasna toksi~nost. Za vakvite posledici od lekovite, klini~arot ima dol`nost da go informira pacientot kako i da se razmisli za zamena na lekovite. Po otpo~nuvaweto na tretmanot so antiretrovirusna terapija naj~esto sledi i izvesen stepen na oporavuvawe na imunolo{kata funkcija. Vo vakvi uslovi, pacientite so naprednata HIV infekcija i subklini~ki oportunisti~ki infekcii kako Mycobacterium avium complex (MAC) ili Cytomegalovirus (CMV) moàt da razvijat nov imunolo{ki odgovor na patogenot a razvojot na novi simptomi e asociran so razvieniot imunolo{ki i/ili inflamatoren odgovor. Vakviot odgovor na pacientot na dadenata antiretrovirusna terapija ne smee da se smeta za neuspeh na dadenata terapija, novo prezentiranite oportunisti~ki infekcii treba da se

{PAGE }

tretiraat soodvetno za vreme na antiretroviralniot reìm. Mereweto na koncentracijata na virusot vo krvta e od golema pomo{ vo ras~istuvaweto na ovie situacii. Tabela broj: 7 Preporaki za ARV lekovi pri inicijalen tretman na naprednata HIV infekcija Kolona A Kolona B Strogo prepora~ani kombinacii/

Efavirenz Indinavir Nelfinavir Ritonavir+Indinovir Ritonavir+Lopinavir Ritonavir +Saquinavir

Didanosine+Lamivudine Stavudine+Didanosine Stavudine+Lamivudine Zidovudine+Didanosine Zidavudine+Lamivudine

Preporaki za alternativni lekovi

Abacavir Amprenavir Delaviridine Nelfinavir+Saquinavir Nevirapine Ritonavir Saquinavir

Zidovudine+Zalcitabine

Ne se prepora~uvaat poradi nedostig na podatoci

Hydroxuyrea vo kombinacija so drugi ARV lekovi Ritonavir+Amprenavir Ritonavir+Nelfinavir Tenofovir (iskustvata se samo vo salva` terapija)

Ne treba da se koristat

Saquinavir Stavudine+Zidovudine Zalcitabine+Didanosine Zalcitabine+Lamivudine Zalcitabine+Stavudine

Ne se prepora~uva Nitu edna monoterapija Kombinaciite se pravat so po eden ibor od kolona A i B; lekovite se nabrojani po azbu~en red a ne po prioritet. 5. Nesakani klini~ki slu~uvawa asocirani so HAART

1. Lakti~na acidoza / Steatoza na crniot drob

Hroni~na kompenzirana hiperlaktemija moè da se pojavi za vreme na tretmanot so NRTI. I pokraj toa {to slu~aite so te{ka dekompenzirana lakti~na acidoza so hepatomegalija i steaoza se retki, ovoj sindrom e povrzan so visok stepen na mortalitet. Te{ki lakti~ni steatozi so ili bez pankreatit, vklu~uvaj}i i tri fatalni slu~ai, se prijaveni vo naprednata bremenost, posle poroduvawe i kaj èni vo ~ij antiretrovirusen reìm za vreme na bremenosta bile vklu~eni Stavudine i Didanosine vo kombinacija so drugi antiretrovirusni lekovi. Rizik faktori za razvoj na vakva toksi~nost se ènskiot pol, obezitas i dolga upotreba na NRTI, iako se prijaveni i slu~ai koi nemale ni eden od poznatite rizi~ni faktori.

2. Mitohondrijalna toksi~nost Mitohondrijalnata osnova na NRTI inducirana lakti~na acidoza i steatoza na hepar e eden moèn mehanizam na o{tetuvawe na kletkata, isto taka

{PAGE }

NRTI ja inhibiraat DNA polimerazata, enzim odgovoren za mitohondrijalna sinteza na DNA. Kako posledica na mitohondrijalnata disfunkcija moàt da se javat i nekolku drugi nesakani efekti kako pankreatitis, periferna nevropatija, miopatija i kardiomiopatija. Postoi hipoteza deka sindromot na lipodistrofija e tkivno specifi~en mitohondrijalen toksicitet pri~inet od tretman so NRTI. Inicijalnata klini~ka prezentacija kaj pacienti so sindrom na lakti~na acidoza e varijabilna, ponekoga{ so nespecifi~ni gastrointenstinalni simptomi bez dramati~no poka~uvawe na transaminazite (16). Vo klini~kite prodromi moè da se vklu~at i neobjasneta pojava i perzistirawe na distendiran abdomen, gadewe, stoma~ni bolki, povra}awe, dijarea, anoreksija, dispnea, op{ta slabost, mijalgii, parestezii, gubewe vo teìna i hepatomegalija (17). Vo prilog na hiperlaktatemija zboruva i evaluacijata na laboratoriskite analizi za zgolemena anjonska praznina, poka~eni aminotransferazi, CPK, LDH, lipazi i amilazi (18). Ehotomografski i so CT sken moè da se demonstrira zgolemen, zamasten crn drob; histopatolo{kite isleduvawa na crniot drob pokaùvaat mikrovezikularna steatoza (16). Bidej}i postojat seriozni tehni~ki problemi povrzani so testirawe na nivoto na laktatite, ne se prepora~uva niven rutinski monitoring. Za odreduvaweto na laktatite neophoden e standardiziran na~in za zemawe na primerok od krvt so prethodno oladeni fluorid oksalatni cev~iwa, koi moraat vedna{ da bidat transportirani na mraz vo laboratorija i obraboteni vo tek na slednite 4 ~asa od zemaweto na primerokot; krvta treba da bide zemena bez koristewe na ezmarhova povrska i bez stiskawe na pesnicata, i ako e mo`no bez staza.. Vo interpretacijata na rezultatite dobieni za nivoto na serumskite laktati od 2 do 5 mmol/l, se smetaat za poka~eni i mora da se razgleduvaat so klini~kite simptomi na pacientot, nivo nad 5 mmol/l se bez somnevawe poka~eni a nad 10 mmol/l indiciraat seriozni pa duri i sostojbi koi vitalno go zagrozuvaat pacientot. Nekoi eksperti sugeriraat i monitoring na bikarbonatite i elektrolitite vo serum na sekoi tri meseci so cel rano da se otkrie zgolemeniot elektroliten dizbalans. Vo nekoi slu~ai nesakani efekti se pojavile po prekinuvaweto na NIRT, pa nekoi od pacientite moraa da bidat postaveni na nov reìm so NIRT; do deneska ima insuficientni podatoci za vakvata strategija vo odnos na reìmot za {tedewe na NIRT. Ako tretmanot so NIRT ne e prekinuvan, kaj nekoi pacienti, progresivniot mitohondrialen toksicitet moè da predizvika seriozna lakti~na acidoza klini~ki manifestirana so tahipnea, dispnea, respiratorna insuficiencija poradi koja e nekoga{ neophodna i mehani~ka ventilacija. Kako zaklu~ok, antiretrovirusniot tretman treba da se prekine dokolku se pojavat klini~ki ili laboratoriski znaci za suindrom na lakti~na acidoza (13,27,28). 3. Hepatotoksi~nost Hepatotoksi~nosta se definira so poka~uvawe na transaminazite (AST; ALT; GGT) za najmalku dva do tri pati so ili bez klini~ki prisuten

{PAGE }

hepatitis, kaj pacienti koi dobivaat HAART. NNIRT i PI se povrzani so poka~uvawe na transaminazna aktivnost. Pove}eto od pacientite nemaat simptomi, kaj nekoi od niv doa|a do spontano normalizirawe na transaminazite bez potreba od prekinuvawe ili menuvawe na terapijata. Od grupata na NNIRT, Nevirapine ima najgolem potencijal za predizvikuvawe na klini~ki manifesten hepatitis. Martinez i sorabotnicite izvestuvaat za 12% od pacientite kaj koi e otpo~nata terapija so Nevirapine, so klini~ki manifesten hepatitis 1, 1% od ovie pacienti (19). Od edno istraùvawe sprovedeno vo Afrika kade Stavudin bil upotreben kako NIRT a Nevirapine ili Efavirenz bile dodadeni na Emtricitabine ili Lamivudin, 9, 4% od pacientite tretirani so Nevirapine imale ~etiri kratno poka~uvawe na transaminaznata aktivnost. Dvajca od ovie pacienti egzitirale poradi insuficiencija na crniot drob. Incidencata kaj ènite e dvapati pogolema. Nevirapine asociraniot hepatitis moè da bide del od hipersenzitiven sindrom, vo konstelacija na drugi simptomi kako isip po koàta, poka~ena temperatura, treski i eozinofilija. Okolu dve tretini od slu~aite so Nevirapin asociran hepatitis se javuvaat vo tek na prvite 12 nedeli od po~etokot na terapijata. Fulminantni i fatalni slu~ai na hepati~na nekroza se istotaka prijaveni. Pacientite moàt da imaat gastrointenstijalni ili gripozni simptomi so ili bez poka~eni transaminazi. Sindromot moè naglo da progredira so hepatomegalija, ikter i hepatalna insuficiencija vo tek na samo nekolku dena (20). Dve nedelna po~etna doza so Nevirapine od 200 mg edna{ dnevno pred da se zgolemi dozata na dva pati dnevvno moè da ja namali incidencata na heptotoksi~nost. Poradi opasnosta od teòk hepatitis, nekoi eksperti sovetuvaat po~esto proveruvawe na transaminaznata aktivnost po otpo~nuvawe na terapijata so Nevirapine i toa: sekoi dve nedeli za vreme na prviot mesec, po toa edna{ mese~no vo tek na dvanaeset meseci i edna{ na tri meseci. Pacienti kaj koi edna{ e konstatirana te{ka Nevirapin asocirana hepatotoksi~nost ne treba povtorno da bidat tretirani so ovoj lek. Za razlika od hepatotoksi~nosta predizvikana od Nevirapin, PI asociranata hepatotoksi~nost moè da se javi vo bilo koe vreme od tretmanot so protezanite inhibitori. So retrospektivna analiza dojdeno e do slednite fakti: seriozno o{tetuvawe na crniot drob (definirano so poka~uvawe na vrednosta na ALT ili AST za pet pati od normalnite vrednosti) e videno po~esto kaj pacienti koi dobivale Ritonavir ili tretmani koi sodrèle Ritonavir/Saquinavir od onie koi vo svojot tretman dobivale drugi proteazni inhibitori ( Indinavir, Nelfinavir, ili Saquinavir) (21). Pacientite koi se inficirani so HCV se vo pogolem rizik od seriozno o{tetuvawe na crniot drob po otpo~nuvaweto na tretman so proteazni inhibitori (22). Drugi rizik faktori se infekcija so HBV, zloupotreba na alkohol, prethodno notirana transaminazna aktivnost, upotreba na Stavudine i kontinuirana upotreba na drugi hepatotoksi~ni sredstva. HAART postignuva golem u~inok so rekonstrukcijata na imuniot sistem otkolku {to upotrebata na PI ima direktno hepatotoksi~no deluvawe i pridones za hepatalna dekompenzacija kaj pacienti koinficirani so HCV ili HBV.

4. Hiperglikemija

{PAGE }

Retrogradno napravenite istraùvawa na pacienti na HAART izvestuvaat za hiperglikemija, pojava na dijabetes melitus, dijabeti~na ketoacidoza, egzacerbacija na preegzistenten dijabetes melitus. Ovie metabolni naru{uvawa se tesno povrzani so upotrebata na proteaznite inhibitori, no isto taka moàt da se pojavat i nezavisno od upotrebata na PI. Vo petgodi{no retrogradno analizirawe na 221 HIV inficirani pacienti kaj 5 % e zabeleàna hiperglikemija za prv pat. Proteaznite inhibitori nezavisno bea asocirani so pojavata na hiperglikemijata. Patogenezata na ovie poremetuvawa ne e seu{te kompletno istraèna; kako i da e hiperglikemijata moè da bide rezultat na periferna i hepati~na insulin rezistencija, relativna insuficiencija na insulin, poremetena mo`nost na crniot drob da sozdava insulin i dolga upotreba na antiretroviralni lekovi (23-24). Hiperglikemija so ili bez dijabet e prijavena kaj 3-17% od pacientite vo razli~ni retrospektivni studii. Vo izve{taite na vakvite studii hiperglikemijata se javuvaat {eesetina dena, rangirano od 2-390 dena, od po~etokot na terapijata so proteaznite inhibitori. Hiperglikemijata se povlekla kaj nekoi pacienti koi go prekinale tretmant so lekovi od grupata na proteazni inhibitori; mehanizmot na vakvoto povlkuvawe na hiperglikemijata do deneska ne e jasno. Nekoi pacienti ja prodolùvaat terapijata so protaznite inhibitori a otpo~nuvaat i terapija za namaluvawe na vrednostite na hiperglikemija. Lekarite se sovetuvaat da ja proverat glikemijata na sekoj HIV inficiran pacient neposredno pred da ordiniraat terapija so proteazni inhibitori. Pacientite isto taka treba da se predupredat za mo`nosta od pojava na hiperglikemija, dijabetes i da im se objasant prvite klini~ki simptomi na vakvoto naru{uvawe kako i potrebata od idealnata telesna teìna, koga ovie medikamenti se ordiniraat. Nekoi eksperti sovetuvaat rutinsko merewe na glikemija na 3-4 meseci za vreme na prvata godina od po~etokot na terapijata so proteazni inhibitori kaj pacienti bez dijabet. Rutinsko pravewe na testot so opteretuvawe so glukoza ne se prepora~uva. Pove}eto eksperti prepora~uvaat terapijata so antiretrovirusi lekovi da se prodolì i pokraj hiperglikemijata ili vlo{uvawe na preegzistentniot dijabetes melitus osven vo slu~ai na ekstremno te{ka bolest. Nekolku studii pristapija kon istraùvawe na mo`nosta od povtroena rezistetnost na insulin so promena na HAART baziran na proteazni inhibitori so reìm na terapija bazirana na NNIRT; od rezultatite na vakvite istraùvawa ne moè da se izvle~e zaklu~ok (13,27,28).

5. Naru{uvawa vo metabolizmot na masti

Promenite vo distribucijata na masno tkivo (mastite) vo teloto, poznati i kako sindrom na lipodistrofija ili pseudo ku{ing sindrom se zabeleàni kaj 6-80% od pacientite koi primaat HAART; vaka golemata razlika na procentite vo incidencata na ovoj sindrom se dolì na nedostatokot od definicija za uniformni slu~ai i drugi promeni koi ne se seu{te jasni. Morfolo{kite promeni se pojavuvaat postepeno, i toa so meseci po otpo~nuvaweto na HAART. Klini~kite naodi vklu~uvaat periferno gubewe na masnoto tkivo i lipomi; vo patolo{kite promeni moàt da se vklu~at i visceralna akumulacija na masno tkivo, dorzocervikalna akumulacija na

{PAGE }

masno tkivo, ekstremno slabeewe so promenincija na venite, gubewe na masnoto tkivo od obrazite na liceto, i zgolemuvawe na gradite. Nekoi pacienti moàt da imaat pojava na ku{ingoid i pokraj toa {to ne se na terapija koja se povrzuva so vakvi promeni (kortikosteroidi) ili poremetuvawa na adrenalna funkcija. Hiperlipidemijata i rezistentnosta na insulin se ~esti no ne sekoga{ povrzani so lipodistrofijata; ne e jasno dali vakvite razli~ni klini~ki manifestacii pretstavuvaat razli~ni entiteti so razli~na etiologija, ili se pojavuvaat kako rezultat na eden patolo{ki proces. Lipodistrofijata e povrzana so upotrebata na proteaznite inhibitori, no moè da se pojavi i za vreme na terapijata so NIRT, ili i vo otsustvo na terapija. Sporedeno so lipodistrofijata asocirana so proteaznite inhibitori, NIRT asociranite sindromi moàt da bidat povrzani so rana malaksalost i gadewe; slabeewe, povisoki vrednosti na laktati i alanin aminotransferazi; niski vrednosti na albumini, holesterol, trigliceridi, glikemija i insulin (25-26). Terapiski strategii ~ija cel e povlekuvaweto i namaluvaweto na progresivnata lipodistrofija vklu~uvaat zamena na klasite na antiretrovirusni lekovi, fizi~ka aktivnost; kako i da e podatocite dostapni za spravuvawe so lipodistrofijata se seu{te insuficientni. 6. Hiperlipidemija Promenite vo trgliceridite i/ili holesterolot se javuvaat so ili bez klini~ki naodi na poremetena distribucija na lipidi i moàt da se zabeleàt vo tekot na prviot mesec od HAART. Vo klini~kite studii bile vklu~eni site PI, no zgolemuvaweto na nivoto na holesterol i trigliceridi moè da e pogolemo za vreme na tretmanot so Ritonavir. Mehanizmot na ovie efekti se u{te ne e definiran, no delumno moè da se dolì na vlijaniata na proteaznite inhibitori so normalni celularni proteini koi se vklu~eni vo metabolizmot na mastite. Iako dolgotrajni poremetuvawa vo metabolizmot na mastite ne se zabeleàni, sepak nivnata pojava zagriùva poradi potencijalnite kardiovaskularni problemi i pankreatitot. Vo toj pogled, postojat izve{tai za pojava na prematurna koronarna bolest, cerebrovaskularna bolest, pankreatiti, holelitijazi, kaj pacienti koi primale terapija od PI. Kontroliranite studii se u{te ne pokaàle zgolemen rizik od kardiovaskularni bolesti povrzani so terapijata od gurpata na PI; no sepak se potrebni po dolgotrajni sledewa na ovoj problem. Nekoi eksperti prepora~uvaat sledewe na nivoto na trigliceridite i holesterolot vo serumot vo intervali od 3-4 meseci za vreme na terapijata so PI. Kaj pacienti koi vo osnova imaat zgolemeni nivoa na trigliceridi i se vo zgolemen rizik od razvivawe na pankreatit, poèlno e da se kontroliraat na 1-2 meseci. Pristapot treba da vklu~uva evaluacija na nezavisen rizik od kardiovaskularna bolest (familijarna anamneza, istorija na bolesti, pu{ewe, dieta, teìna, itn.) i magnitudata na promena na nivoto na mastite. Intervencija se prepora~uva ako nivoto na trigliceridite e >750-1000mg/dL i/ili LDL holesterolot e>130 mg/dl za pacienti bez koronarna bolest i so dva ili pove}e koronarni rizik faktori, a >160mg/dL kaj osobi bez koronarna bolest i pomalku od dva koronarni rizik faktora. Efektot na modificirawe na ìvotnite naviki i lekovite za namaluvawe na mastite ne e jasen. Kaj nekoi pacienti se

{PAGE }

poprava sostojbata na serumskite lipidi so zamena na PI so antiretrovirusen reìm koj gi {tedi PI, no ovaa zamena bara seriozno predviduvawe na mo`nite posledici (13,27,28) . 7. Zgolemeno krvarewe kaj pacienti so hemofilija Sledeno e zgolemeno spontano krvarewe kaj pacienti so hemofilija A i B koi koristele protezni inhibitori. Pove}eto od krvarewata vklu~uvale krvarewa vo zglobovi i meki tkiva, no imalo i poseriozni krvarewa kako gastointestinalni i intrakranijalni. Epizodite na krvarewe se javuvale dvaeset I dva dena od po~etokot na terapijata so proteazni inhibitori. Nekoi od pacientite dobile dodatna terapija na faktori za koagulacija i ja prodolìle terapijata so proteazni inhibitori. 8. Osteonekroza, osteopenija i osteoporoza Avaskularna nekroza i namalena gustina na koskite se javuvaat kako metaboli~ki komplikacii od HIV infekcijata koi moàt da se povrzat so visoko aktivnite antivirusni reìmi. Obete koskeni anomalii se zabeleàni kaj deca i kaj vozrasni so HIV infekcija koi go prodolùvaat svijot ìvot kako rezultat na HAART. Avaskularna nekroza prv pat e opi{ana kaj HIV inficirani vozrasni a pokasno i kaj deca. Dijagnozata obi~no se postavuva so CT sken ili so MRI koi se izveduvaat ako pacientot se poàli na bolka vo kolkovite ili ‘rbetot. Asimptomatska bolest so MRI naod moè da se javi kaj 5% od HIV pacientite. Avaskularnata nekroza ne se povrzuva so odreden antiretrovirusen reìm tuku pove}e so upotreba na kortikosteroidi kaj nekoi pacienti. Faktori koi se povrzuvaat so osteonekroza se: zloupotreba na alkohol, hemoglobinopatii, kortikosteroiden tretman, hiperlipidemija, i hiperkoagulabilni sostojbi. Pojavata na hiperlipidemija ukaùva na indirektna vrska pome|u antiretrovirusnata terapija i pojavata na osteonekroza kaj HIV inficirani pacienti, no ovaa vrska se u{te treba da se dokaè. Ne postoi generalno prifatena terapija za avaskularna nekroza a hirur{kite intervencii se nekoga{ potrebni za re{avawe na hendikepira~kite simptomi. Namaluvaweto na koskenata mineralna gustina (KMG) kako umerena (osteopenija) taka i silna (osteoporoza) e odraz na natprevaruva~kite efekti na reabsorbcija od strana na osteoklastite i sozdavawe na koska od osteoblastte. Ovoj odnos se meri so koskena densitometrija. Pred HAART, posoele izve{tai za marginalno namaluvawe na KMG kaj HIV inficirani individui. Namalena koskena formacija e zabeleàna kaj pove}e potentna antivirusna trapija osobeno kaj terapijata so proteazni inhibitori. Studii za koskena demineralizacija kaj ograni~en broj na pacienti koi primale HAART pokaàla deka do 50% od pacientite koi primale reìm baziran na PI razvile osteopenija, sporedeno so 20% od pacientite koi ne se tretirani ili primaat reìm koj ne sodrì PI. Drugi studii pokaàle deka pacienti so lipodistrofija so predhodna ekstenzivna PI terapija imale naodi od osteopenija (28%) ili osteoporoza (9%). Preeliminarnite nabquduvawa deka postojat zgolemeni serumski i urinarni markeri za promeni vo koskata kaj pacienti ~ija HAART sodrì proteazni inhibitori,

{PAGE }

imaat osteopenija, odat vo prilog na postoewe na link me|u koskenite abnoramlnosti so drugi metaboli~ki abnormalnosti koi se sre}avaat kaj HIV inficirani pacienti. Vo ovoj moment ne postoi preporaka za rutinsko merewe na gustinata na koskata kaj asimptomatski pacienti. Ne postoi ni specifi~na profilaksa nitu pak preporaki za prevenirawe na osteporozata kaj HIV inficirani pacienti so osteopenija. Razumno e da se prepora~a adekvaten vnes na Ca i vitamin D, kako i soodvetni ve`bi. Koga }e dojde do frakturi ili dokumentirana osteoporoza, se prepora~uva administracija na terapija so bifosfonati, Raloksifen ili Kalcitonin. Moè da dojde vo obzir i terapija za nadopolnuvawe na hormonite koi nedostasuvaat vklu~uvaj}i go i estrogenot kaj èni koi se vo menopauza i se na HAART(13,27,28). 9. Koèn isip Ko`niot isip se javuva naj~esto so NNIRT klasata na lekovi. Pove}eto slu~ai se lesni do umereni i se javuvaat vo prvite nekolku nedeli od terapijata. Nekoi eksperti prepora~uvaat tretirawe na osip so antihiataminici za simptomatsko olesnuvawe bez da se prekine so terapijata, iako primaweto na terapijata za vreme na vakov osip e pod znak pra{alnik. Pri poseriozni ko`ni manifestacii kako Stevans-Jonson sindromot (SJS) ili toksi~na epidermalna nekroza (TEN), treba vedna{ trajno da se prekine terapijata so NNIRT ili bilo koj drug lek koj ja predizvikal reakcijata. Pove}eto reakcii koi rezultiraat so koèn osip se zavr{uvaat so ko`na reakcija. Sepak, vo literaturata se opi{ani silni, opasni po ìvot sindromi od medikamentozen osip so eozinofilija i sistemski simptomi. Sistemskite sindromi vklu~uvaat treska, hematolo{ki anomalii i involvirawe na pove}e organi. Pome|u NNIRT terapiite, ko`niot osip se javuva po~esto i so pogolema serioznost pri upotrebata na Nevirapin. Upotrebata na dvonedelno postepeno zgolemuvawe na dozata pri zapo~nuvawe so terapijata, moè da ja namali incidencata na osipot. Vo kontrolirana multinacionalna studija, zabeleàni se SJS i/ili TEN kaj 18 pacienti inficirani so HIV. Petnaeset od niv primale Nevirapin. Vremeto potrebno za kutana reakcija od po~etokot na terapijata e 11 dena. Kaj dve tretini od pacientite se javuva za vreme na inicijalniot period od primaweto na lekot. ¤enite imaat 7 pati pogolema sklonost za manifestirawe na ko`na reakcija od 3 ili 4 stepen. Primaweto na kortikosteroidi i antihistaminici preventivno u{te so po~etokot na terapijata ne se pokaàlo kako efikasno, naprotiv, efektot bil sprotiven. Profilaksata so kortiko terapija ne treba da se upotrebuva. Ko`nata reakcija se ~ini deka e karakteristi~na za lekovite od NNIRT. Incidencata na vkrstena hipersenzitivnost ne e poznata. Kaj mal broj slu~ai, pacienti so prethodna istorija na reakcija kon Nevirapin moèle da go podnesat Efavirenc bez zgolemena pojava na kutana reakcija. Upotrebata na NNIRT kaj pacient koj prethodno reagiral so kutana reakcija, ne se prepora~uva ili vo kraen slu~aj treba da se pravi so maksimalno vnimanie i blisko nabquduvawe. Od grupata na NIRT naj~esto se javuva osip so Abacavir. Ko`niot osip moè da bide eden od simptomite na Abacavir

{PAGE }

asocirana sistemska preosetlivost, vo ovoj slu~aj terapijata treba da bide prekinata i da ne se povtoruva. Od proteaznite inhibitori, ko`niot osip naj~esto se javuva pri tretman so Amprenavir, i toa so incidenca povisoka od 27% vo klini~kite istraùvawa. I pokraj toa {to Amprenavir e sulfonamid, potencijalnata vkrstena reakcija pome|u Amprenovir i drugite sulfa lekovi ne e poznata. Poradi ova Amprenavir treba da se upotrebuva mnogu vnimatelno kaj pacienti koi imaat istorija so alergija na sulfonamidi (13,27,28).

6. RAZMISLUVAWA ZA PROMENA NA NEUSPE[NA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA Otkoga }e se otpo~ne so antiretrovirusnata terapija, odlukata za promena na tretmanot treba da bide donesena vnimatelno so zemawe vo predvid nekolku kompleksni faktori:

• poslednite klini~ki i laboratoriski isleduvawa; • nivoto na HIV RNK vo plazma opredeleno vo dva navrati; • apsolutniot broj na CD4+ T-kletkite i promenata na nivniot broj; • redovnoto zemawe na terapija spored opredeleniot reìm; • preostanatite mo`nosti za tretman; • potencijalnata rezistentnost na nekoj lek od prethodnite

antiretrovirusni terapii; • priprema na pacientot za mo`nite efekti na novata terapija kako

nus efektite, interakciite na lekovi, potrebata od restrikcii vo ishranata, reìm na ishrana i eventualnata potreba od nekoi dopolnitelni lekovi.

Neuspehot na terapijata moè da bide predizvikan od pove}e pri~ini: • inicijalna rezistencija na virusot na eden ili pove}e

antiretrovirusni lekovi: • promeneta apsorpcija ili metabolizam na lekot, • farmakokinetikata na pove}e lekovi koi go menuvaat terapeutskoto

nivo na lekot, • neredovnoto i nepravilno zemawe na lekovite.

Mnogu e va`no da se napravi razlika pome|u potrebata da se smeni terapijata poradi neuspeh na antiretrovirusnite lekovi i poradi pojavata na toksi~ni efekti od lekovite. Vo vtoriot slu~aj zgodno e da se smeni lekot, koj e vinoven za toksi~nite efekti, so lek od istata grupa. Vo slu~aj koga se raboti za neuspeh na terapijata kade se koristi pove}e od eden lek, detalnite podatoci za prethodnata terapija i terapijata koja se sproveduva vo momentot kako i lekarstvata koi se povrzani so HIV mora seriozno da se zemat vo predvid. Testiraweto za rezistentnost na lekovite moè da bide od golema pomo{ vo odreduvaweto na aktivnite lekovi vo dadenata kombinacija. Rezistencijata na virusot na antiretrovirusnite lekovi e va`na no ne i edinstvena pri~ina za neuspeh na terapijata. Genetski razli~nite virusni varijanti se pojavuvaat kaj sekoja HIV inficirana individua so tek na vremeto. Kolku terapijata e pomo}na da go suprimira razmnoùvaweto na virusot vo {to podolg vremenski period tolku e pomala mo`nosta od pojava na rezistentni soevi na HIV.

{PAGE }

Celta na antiretrovirusna terapija mora da bide redukcija na HIV RNA vo plazmata pod detektibilno nivo i toa na naj~uvstvitelnite testovi (<50 kopii/ml), poradi toa treba da se obezbedat najsilnite mo`ni genetski barieri so cel da ja spre~at rezistencijata. Tri razli~ni grupi na pacienti teba da se razgleduvaat koga se razmisluva za promena na terapijata.

1. Pacienti koi se na nekompletna antiretrovirusna terapija, na eden ili dva nukleozidi, so detektibilno ili ne detektibilno nivo na HIV vo plazma;

2. Pacienti koi se postaveni na potentna terapija i ~ija viremija na po~etokot e suprimirana do nedektibilno nivo no povtorno stanala detektibilna i

3. Pacienti koi se na potentna kombinacija na lekovi ~ija viremija nikoga{ ne bila suprimirana pod detektibilnio nivo.

6.1 Kriteriumi za promena na terapijata Efekt od terapijata ne sekoga{ se postignuva so ordiniranite reìmi na tretman, poradi {to ~esto reìmot na terapija mora da se promeni. Posebni kriteriumi treba da se zemat vo predvid pri promenata na terapijata i toa:

• Neuspehot vo namaluvaweto na HIV RNK vo plazma do nedetektibilno nivo vo tek na 4-6 meseci od po~etokot na terapijata. Ova se odnesuva na stepenot na inicijalnoto namaluvawe na HIV RNK vo lazma i vkupniot trend na opa|awe na viremijata treba da se zeme vo predvid. Na pr: pacient so 106 virusni kopii/ml pred odpo~nuvawe na terapijata koj se stabiliziral po {est meseci od terapijata, HIV RNK vo plazma e detektibilna <10 000 kopii/ml. Moèbi nema da ima potreba za neophodni promeni na terapijata.

• Povtorno pojava na virusot vo plazma po inicijalnata supresija do nedetektibilno nivo, sugerira pojava na rezistencija. Kako i da e, zgolemenoto nivo na HIV RNK vo plazma treba da se proveri; klini~arite moè da ja razgledaat mo`nosta za ponatamo{no kratkotrajno sledewe na sostojbata na ovie pacienti pred da ja izmenat terapijata.Treba da se potencira deka pove}eto od ovie pacienti pokaùvaat progresivno zgolemuvawe na viremijata, {to bara promena vo terapijata.

• Pacienti koi se postaveni na terapija so dva nukleozidni leka i imaat nedetektibilna viremija ja postignale celta na terapijata, ovie pacienti imaat mo`nost da prodolàt so istiot reìm ili da bidat postaveni na prepora~an popotenten reìm. Iskustvata pokaùvaat pobrz virusolo{ki porast kaj pacienti na dvojna terapija otkolku kaj pacienti na HAART.

• Perzistentno opa|awe na CD4+ T-kletkite, na dva posledovatelni testa vo razli~ni periodi.

• Klini~ko vlo{uvawe na bolesta. Se odnesuva na nova SIDA definirana dijagnoza koja se pojavuva po otpo~nuvaweto na terapijata, sugerira klini~ko vlo{uvawe i moè no ne mora da zna~i i neuspe{en antiretrovirusen tretman. Ako antiretrovirusniot

{PAGE }

efekt na terapijata e lo{ (<10 kratno namaluvawe na virusnata RNK) toga{ moè da se donese presuda za neuspe{na terapija. Ako antiretrovirusniot efekt e dobar, a pacientot bil ve}e seriozno imunokompromitiran, pojavata na nova oportunisti~ka bolest ne mora da zna~i neuspe{na terapija tuku imunokopromitiranost koja ne moè da se popravi i pokraj adekvatnata supresija na viremijata.

Krajnoto re{enie za promena na terapijata treba da se donese i da se bide svesen za faktot deka seu{te ima samo limitiran broj na mo`ni lekovi, znaewe i iskustvo. Re{enieto za promena na terapijata moè i da gi namali opciite za idni reìmi na tretman kaj pacientot. Postojat pove}e pri~ini (intolerancija na lek, toksi~ni efekti, rezistentnost) za privremeno ili trajno prekinuvawe na antiretrovirusnata terapija. Ako ima potreba od prekinuvawe na eden od antiretrovirusnite lekovi, lekarot i pacientot treba da bidat svesni za teoretskaa prednost od prekinuvawe na site antiretrovirusni lekovi simultano otkolku prodolùvawe na terapijata so eden ili dva antiretrovirusni leka, za da se minimizira opasnosta od pojava na rezistentni soevi na virusot. Ako se donese definitivna odluka za prekinuvawe na terapijata pacientot treba da bide pod redovna kontrola, klini~ki i so laboratoriski analizi. Vo zavisnost od brojot na CD4+ T-kletkite treba da se otpo~ne i so profilaksa na oportunisti~ki infekcii (13,27,28). 6.2 Kontrolirano prekinuvawe na terapijata Konceptot ozna~en kako kontroliano prekinuvawe na terapijata (KPT) varira vo zavisnost od pacientite i opfa}a najmalku tri strategii:

1. KPT kako del od terapija na oporavuvawe (salvage terapija), 2. KPT “avto-imunizacija” i podobra imunolo{ka kontrla na HIV, 3. KPT so edinstvena cel da se ovozmoì pokratko vkupno vreme na

antiretrovirusna terapija. Poradi ograni~enoto iskustvo i seu{te insuficientni podatoci nieden od ovie priodi ne moè da se prepora~a. 1. Salvage terapija (Terapija na oporavuvawe) e prepora~ana kaj pacienti koi projavile visoka rezistentnost na antiretrovirusnite sredstva i imaat perzistentna viremija i nizok broj na CD4+ T-kletki i pokraj sprovedenata terapija. Teoretski celta na KPT, kaj ovie pacienti e da se ovozmoì “vra}awe” (re-emergence) na HIV koj e osetliv na antiretrovirusna terapija. I pokraj toa {to HIV senzitiven na antiretrovirusna terapija bil najden kaj mnogu individui nekolku nedeli ili meseci po prekinuvaweto na terapijata, pojavata na HIV senzitiven na lekovi be{e povrzano i so zna~jno opa|awe na CD4+ T-kletkite so isto taka zna~aen porast na viremijata. Ova ukaùva na naprednato razmnoùvawe i patogenost na div virus. I da dodademe, HIV rezistenten na antiretrovirusni lekovi perzistira vo CD4+ T-kletkite. Zna~ajniot pad na CD4+ T-kletkite e zagriùva~ko kaj ovie pacienti, KPT ne se prepora~uva kaj ovie pacienti.

{PAGE }

2. Avto-imunizaijata so kontroliranoto prekinuvawe na terapijata e so cel da se namali vkupnoto vreme na lekuvawe so antiretrovirusni lekovi e nameneto za individui kaj koi e uspeano da se namali koncentracijata na virus vo krvta pod detektibilno nivo podolgo vreme a vo edno imaat i relativno visok broj na CD4+ T-kletki. Teoretskata cel na avtoimunizacijata so kontrolirano prekinuvawe na terapijata e da se ovozmoàt nekolku kratki, nagli prekinuvawa na viralnata replikacija za da se postigne pogolem, podobar HIV specifi~en imunolo{ki odgovor. Vakvata strategija e prou~uvana kaj individui koi otpo~nale so HAART rano ili za vreme na hroni~na HIV infekcija (197-199). 3. Kontroliranoto prekinuvawe na terapijata so cel da se namali periodot na lekuvawe ovozmoùva pokratki ili podolgi periodi bez lekovi. No seu{te nepostoi dovolno dobra evaluacija na vakviot priod na lekuvawe. Potencijalniot rizik vklu~uva opa|awe na brojot na CD4+ T-kletkite, ja zgolemuva transmisijata i razvivawe na rezistentnost kon antiretrovirusnite lekovi. Poradi insuficientnoto iskustvo vo vakviot pristap na lekuvawe se u{te ne moè da se prepora~a vo sekojdnevnata klini~ka praksa (13,27,28). ZAKLUÔK:

{PAGE }

• Od po~etokot na HIV infekcijata napraven e ogromen napredok vo nejziniot tretman.

• Antiretrovirusnata terapija go podobri i prodolì ìvotot na mnogu pacienti inficirani so HIV.

• I pokraj ve}e golemiot broj na lekovi dostapni za tretman na HIV infekcijata se u{te nieden od niv nemoè da ja izlekuva infekcijata.

• Postoe~kiot teretman se u{te ne dostapen za najgolem broj na pacienti.

• Neophodni se efikasni i eftini vakcini za prevencija na HIV infekcijata

Literatura:

{PAGE }

1. Current Evidence and Future Directions for Targeting HIV Entry, Terapeutic

and Prophylactic Strategies, M.P. D’Souza, J.S. Cairns, S.F. Plaeger, Jama Juli 12, 2000

2. 9th conference on Retroviruses and Oportunistic infections Seatel, Washington, USA 2002, abstract 417-W

3. Mendel 4. Finzi D, Blankson J, Silicano JD, et al. Latent infection of CD4+ T cells

provides a mechanisam for lifelong persistence of HIV-1, even in patiens on effective combination therapy. Nat Med, 1999

5. Vittinghoff , Scheer S, O’Malley P, et al. Combination antiretroviral therapy and recent declines in AIDS incidence and mortality. J infect. Dis, 1999

6. Autran B, Carcelain G, Li TS et al. Positive effects of combined anyiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease. Science, 1997

7. Stazewski S, Miller V, Sabin C, et al. Determinants of sustainable CD4 limphocyte count increases in response to antiretroviral therapy. AIDS 1999

8. Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4- cell count in HIV-1 infected individuals reaming viraemic with highly active antiretroviral therapy(HAART). Swiss HIV Cohort Study. Lancet, 1998

9. Weverling GJ, Mocroft A, Ledergerber B, et al. Discontiunation of Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis after start of highly active ART in HIV-1 infection. EuroSIDA Study Group. Lancet, 1999

10. 1999 USPHS/IDSA guidelines for the prevention of oportunictic infections in persons infected with HIV. MMWR, 1999

11. Cheever L. Forum for Collaborative HIV Research. What do we know about adherence levels in different populations? Adherence to HIV therapy: Building a bridge to succes. Dostapno na : { HYPERLINK "http://www.gwu/hsrp/" }.

12. Powderly WG, Saag MS, Chapman S, et, al. Predictors of optimal virological response to potent antiretroviral therapy. AIDS, 1999

13. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents February 4, 2002, Developt by the pannel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services and the Henry J. Kaiser Family Foundation

14. Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, et, al. Drug resistance genotyping in HIV-1 therapy: The VIRADAPT randomised controled trial. Lancet, 1999

15. Baxter JD, Mayers Dl, Wentworth Dn, et, al. CPCRA 046 Study team. Apilot study of the short-term effects of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistence testing (GART) in patiens failing antiretroviral therapy. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, IL,1999

16. Lonergan JT, Behling C, Pfander H, et, al.Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in 10 human immunodeficiency virus-infected patients receiving nucleoside analogue combination regimens. Clin Infect Dis, 2000

17. Bristol Myers Squibb Company. Healthcare Provider Important Drug Warning Letter. 28 September 2001.

18. Boubaker K, Sudre P, Flepp M, et, al. Hyperlactemia and antiretroviral therapy in the Swiss HIV Cohort Study. 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco, CA, 2000

{PAGE }

19. Martinez E, Bianco JL, Arnaiz JA, et, al.Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001

20. Boehringer-Ingelheim/Roxane laboratory- Severe, life-threatening and fatal cases of hepatotoxicity with VIRAMUNE. 2000

21. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA. 2000

22. Nunez M, Lana R, Mendoza JL, er, al. Risk factor for severe hepatic injuyry after introduction of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr, 2001

23. Yarasheski K, 3rd International Workshop on Adverse Drug Reactions and Liposistrophy in HIV Athens, Grece, 2001 (abstract 6)

24. Murata H, Hruz P, 3rd International Workshop on Adverse Drug Reactions and Liposistrophy in HIV Athens, Grece, 2001 (abstract 1 and 2)

25. Carr A, Miller J, Law M, Cooper Da. A syndrome of lipoathrophy, lactic acidaaemia and liver dysfunction associated with HIV nucleoside analoque therapy: Contribution to protease inhibitor-related lipodistrophy syndrome. AIDS 2000

26. Carr A, Samaras K, et, al. Diagnosis prediction and naturale course of HIV-1 protease inhibitor associated lipodistrophy, hiperlipidemia and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet, 1999

27. The Johns Hopkins Hospital 2000-20001 Guide to Medical Care of Patients with HIV Infection, John G. Bartlett

28. A guide to the practical management of HIV-infected patients, Paul A. Volberding, MD; Judith A. Aberg,MD San Francisco General Hospital, University of California, SF, 1999

{PAGE }

Filename: tekst in extenso.doc Directory: \\Kg-c7j1h7utxtqz\120 GB (E)\install\Privremen Template: C:\Documents and Settings\KRSTO\Application

Data\Microsoft\Templates\Normal.dot Title: Voved Subject: Author: Saso Keywords: Comments: Creation Date: 1/8/2003 9:22 PM Change Number: 6 Last Saved On: 3/20/2003 9:44 PM Last Saved By: edukacija Total Editing Time: 16 Minutes Last Printed On: 5/18/2005 11:01 PM As of Last Complete Printing Number of Pages: 57 Number of Words: 20,840 (approx.) Number of Characters: 120,459 (approx.)