Smoking and ischemic Smoking and ischemic stroke: a role for nicotine?stroke: a role for nicotine?

Brian T. Hawkins, Rachel C. Brown and Thomas P. Brian T. Hawkins, Rachel C. Brown and Thomas P. Davis.Davis.

Trends in Pharmacological SciencesTrends in Pharmacological SciencesVolume 23, issue 2. 1 February 2002. Pages 78-82.Volume 23, issue 2. 1 February 2002. Pages 78-82.

Componentes do grupo:Componentes do grupo:

Ana Carolina UbaAna Carolina UbaAna CimblerisAna CimblerisAriane Soares RochaAriane Soares RochaBianca RückertBianca RückertElaine Baptista Elaine Baptista Fabiana Moreira AbrantesFabiana Moreira Abrantes

INTRODUÇÃO:INTRODUÇÃO:

Relação nicotina x derrame isquêmico.Relação nicotina x derrame isquêmico.

Conceito: Conceito: O derrame isquêmico é uma interrupção do O derrame isquêmico é uma interrupção do fluxo sanguíneo ao cérebro em consequência fluxo sanguíneo ao cérebro em consequência da obstrução de um vaso sanguíneo.da obstrução de um vaso sanguíneo.

Afeta mais de 700000 pessoas nos EUA a Afeta mais de 700000 pessoas nos EUA a cada ano.cada ano.

FATORES DE RISCO PARA O FATORES DE RISCO PARA O DERRAME:DERRAME:

Envelhecimento precoceEnvelhecimento precoce DiabetesDiabetes Hipertensão arterialHipertensão arterial Fumo, sendo que:Fumo, sendo que:- O risco é proporcional ao número de cigarros O risco é proporcional ao número de cigarros

consumidos.consumidos.- O risco é reduzido em ex-fumantes que tenham O risco é reduzido em ex-fumantes que tenham

parado de fumar a mais de 5 anosparado de fumar a mais de 5 anos- Fumantes passivos podem apresentar tendência a Fumantes passivos podem apresentar tendência a

aterosclerose e à disfunção endotelial, aterosclerose e à disfunção endotelial, consequentemente aumentando o risco de derrame.consequentemente aumentando o risco de derrame.

Efeitos da nicotinaEfeitos da nicotina

Atua como vasoativo agudoAtua como vasoativo agudoTem ação mitogênica em tecidos Tem ação mitogênica em tecidos

vascularesvascularesCausa alteração das funções de Causa alteração das funções de

células endoteliais e da barreira células endoteliais e da barreira sanguínea cerebral (BBB).sanguínea cerebral (BBB).

Estudos estão sendo realizados com Estudos estão sendo realizados com intuito de se descobrir formas de combater intuito de se descobrir formas de combater o efeito prejudicial da nicotina.o efeito prejudicial da nicotina.

- Alguns dos efeitos podem ser evitados por - Alguns dos efeitos podem ser evitados por antagonistas de receptores colinérgicos, antagonistas de receptores colinérgicos, embora a nicotina possa interagir por vias embora a nicotina possa interagir por vias sinalizadoras independentes de sinalizadoras independentes de acetilcolina.acetilcolina.

FUMO X NICOTINAFUMO X NICOTINA

Há controversas quanto ao envolvimento Há controversas quanto ao envolvimento da nicotina na patogênese de doenças da nicotina na patogênese de doenças relacionadas ao fumo. relacionadas ao fumo.

A fumaça do cigarro contém A fumaça do cigarro contém aproximadamente 4000 constituintes aproximadamente 4000 constituintes químicos.químicos.

Dificuldade de comparação de dados dos Dificuldade de comparação de dados dos estudos humanos e animais.estudos humanos e animais.

FUMO X NICOTINAFUMO X NICOTINA

Administração terapêutica da nicotina como Administração terapêutica da nicotina como estratégia para parar de fumar.estratégia para parar de fumar.

Pesquisadores propuseram que os produtos da Pesquisadores propuseram que os produtos da combustão do cigarro são responsáveis pelos combustão do cigarro são responsáveis pelos danos a saúde e não a nicotina.danos a saúde e não a nicotina.Fumantes abstinentes que usaram spray nasal Fumantes abstinentes que usaram spray nasal que contivesse nicotina tiveram melhorias no que contivesse nicotina tiveram melhorias no hematócrito, na contagem de leucócitos e no hematócrito, na contagem de leucócitos e no perfil de lipides no sangue quando comparado a perfil de lipides no sangue quando comparado a fumantes abstinentes que usaram spray de fumantes abstinentes que usaram spray de placebo.placebo.

FUMO X NICOTINAFUMO X NICOTINA

Um estudo com administração aguda de Um estudo com administração aguda de nicotina transdérmica em não-fumantes nicotina transdérmica em não-fumantes mostrou um aumento na taxa de mostrou um aumento na taxa de batimentos cardíacos e a pressão arterial batimentos cardíacos e a pressão arterial sanguínea média simulou uma disfunção sanguínea média simulou uma disfunção endotelial venosa causada pelo fumo.endotelial venosa causada pelo fumo.

Estudos recentes demonstraram que a Estudos recentes demonstraram que a nicotina estimula a angiogênese. nicotina estimula a angiogênese.

FUMO X NICOTINAFUMO X NICOTINA

Foi demonstrada que a nicotina estimula a Foi demonstrada que a nicotina estimula a síntese do DNA, que conduz a proliferação de síntese do DNA, que conduz a proliferação de células endoteliais em vitro, um processo que é células endoteliais em vitro, um processo que é mediado pelos receptores nicotínicos de mediado pelos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs).acetilcolina (nAChRs).

A nicotina estimula mudanças na expressão do A nicotina estimula mudanças na expressão do gene nas células endoteliais humanas da artéria gene nas células endoteliais humanas da artéria coronária.A expressão de genes que codificam coronária.A expressão de genes que codificam fatores de trancrição é aumentada acarretando fatores de trancrição é aumentada acarretando síntese aumentada de proteínas.síntese aumentada de proteínas.

NICOTINA X DERRAME NICOTINA X DERRAME ISQUÊMICOISQUÊMICO

Formação de trombos periféricosFormação de trombos periféricos

Alteração do fluxo sanguíneo cerebralAlteração do fluxo sanguíneo cerebral

Alteração da integridade e da barreira Alteração da integridade e da barreira sanguínea cerebralsanguínea cerebral

Alteração no endotélio neurovascularAlteração no endotélio neurovascular

FORMAÇÃO DE TROMBOSFORMAÇÃO DE TROMBOS

• Liberação aumentada de tromboxanosLiberação aumentada de tromboxanos- Ativação de plaquetasAtivação de plaquetas- Degeneração aumentada do endotélio Degeneração aumentada do endotélio

vascularvascular

• Promoção de formação de placas Promoção de formação de placas formadoras de trombosformadoras de trombos

FLUXO SANGUÍNEO FLUXO SANGUÍNEO CEREBRAL(CBF)CEREBRAL(CBF)

Os efeitos da nicotina são complexos e Os efeitos da nicotina são complexos e dependem da duração da exposiçãodependem da duração da exposição

CBF no fumante agudo e CBF no fumante CBF no fumante agudo e CBF no fumante crônicocrônico

Relação nicotina receptores Relação nicotina receptores acetilcolinérgicosacetilcolinérgicos

Hypocapnia Hypocapnia e mudanças no CBF e mudanças no CBF relacionadas ao fumorelacionadas ao fumo

BBB (Blood Brain Barrier)BBB (Blood Brain Barrier)

Barreira cerebral sanguíneaBarreira cerebral sanguínea

Conceito: Junção coesa entre células Conceito: Junção coesa entre células epiteliais formando uma barreira que epiteliais formando uma barreira que impede a passagem de moléculas impede a passagem de moléculas polares.polares.

INFLUÊNCIA DA NICOTINA NA INFLUÊNCIA DA NICOTINA NA BBBBBB

• Dosagem única local:Dosagem única local:- Aumento da passagem de solventesAumento da passagem de solventes- Aumento do fluxo sanguíneo cerebralAumento do fluxo sanguíneo cerebral- Pouco efeito na permeabilidade do BBB.Pouco efeito na permeabilidade do BBB.

• Dosagem a longo prazo:Dosagem a longo prazo:- Aumento da permeabilidade do BBBAumento da permeabilidade do BBB- Diminuição do fluxo sanguíneo cerebralDiminuição do fluxo sanguíneo cerebral- Diminuição da ação NaDiminuição da ação Na++KK++ATPaseATPase

EPITÉLIO CEREBRALEPITÉLIO CEREBRAL

Características químicas e físicas do Características químicas e físicas do epitélio mantém sua superfície epitélio mantém sua superfície antitrombótica e antiinflamatóriaantitrombótica e antiinflamatória

Alteração destas características predispõe Alteração destas características predispõe o indivíduo ao derrame isquêmicoo indivíduo ao derrame isquêmico

ALTERAÇÃO DO EPITÉLIO PELA ALTERAÇÃO DO EPITÉLIO PELA NICOTINANICOTINA

• Tratamento crônico com nicotina:Tratamento crônico com nicotina:- Diminuição da t-PA livreDiminuição da t-PA livre- Dano significativo no epitélioDano significativo no epitélio- Indução do rolamento e adesão dos Indução do rolamento e adesão dos

leucócitosleucócitos- Diminuição do NO circulanteDiminuição do NO circulante• Tratamento agudo com nicotina:Tratamento agudo com nicotina:- Aumento da atividade das NOsintetaseAumento da atividade das NOsintetase

VIAS DE AÇÃO DA NICOTINAVIAS DE AÇÃO DA NICOTINA

nAChR: receptor nicotínico de acetilcolina nAChR: receptor nicotínico de acetilcolina encontrado em células endoteliais do SNC encontrado em células endoteliais do SNC e SNP, envolvido na regulação e e SNP, envolvido na regulação e manutenção da forma das células que manutenção da forma das células que revestem superfícies internas. A interação revestem superfícies internas. A interação da nicotina com nAChR causa ferimentos da nicotina com nAChR causa ferimentos microvasculares.microvasculares.

VIAS DE AÇÃO DA NICOTINAVIAS DE AÇÃO DA NICOTINA

Fosfoproteínas regulatórias: difundindo-se Fosfoproteínas regulatórias: difundindo-se em células, a nicotina pode agir em células, a nicotina pode agir diretamente sobre as fosfoproteínas diretamente sobre as fosfoproteínas regulatórias, modulando a sinalização regulatórias, modulando a sinalização intracelular.intracelular.

NOS: a nicotina modula a atividade da NOS: a nicotina modula a atividade da enzima sintetase do óxido nítrico.enzima sintetase do óxido nítrico.

Endotelina: a nicotina aumenta os níveis Endotelina: a nicotina aumenta os níveis plasmáticos deste potente vasoconstritor.plasmáticos deste potente vasoconstritor.

VIAS DE AÇÃO DA NICOTINAVIAS DE AÇÃO DA NICOTINA

Estas vias de ação propostas para a Estas vias de ação propostas para a nicotina são tentativas de explicar nicotina são tentativas de explicar sua relação com patologias como o sua relação com patologias como o derrame isquêmico.derrame isquêmico.

CONCLUSÃO:CONCLUSÃO:

NICOTINANICOTINA ?? DERRAME DERRAME ISQUÊMICOISQUÊMICO