Early diagnosis and prognosis in Diabetic Kidney Disease (DKD) with ASL‐MRI and serum metalloproteinase‐10: 

A Spanish multi‐centre study

Nuria Garcia Fernandez, MD Ph.Nephrologist. Clinica Universidad de Navarra

Pamplona. SpainPARENCHIMA meeting – Prague, Oct 4th 2018

Research Centres:

Research team:• Dr. Nuria García Fernandez (IP, Nephrologist)• Dr. María A. Fernández‐Seara (Engineer, ASL‐MRI Expert)• Dr. José María Mora‐Gutierrez (Nephrologist), Páramo JA et al.

General Information

ClinicaUniversidad de 

Navarra(CUN)

The Public Hospital of Navarra

Centre for Applied Medical Research (CIMA). University of Navarra

EvidenceEvidence

DKD is  the leading cause of chronic kidney disease (CKD) 

worldwide

DKD associates the highest risk of cardiovascular morbidity and mortality

ChallengesChallenges

Early diagnosis and proper follow‐up of DKD 

To reduce cardiovascular risk and prevent the progression of DKD in 

all patients. 

Diabetic kidney disease (DKD) 

Background of our studyThe hemodynamic and 

metabolic pathways are functionally linked with the development of DKD

1 J Am Soc Nephrol. 2017;28:1023–39; 2  Endocrine, 2009;35:1‐103,4 Diabetologia. 2013;56:2743‐52; Kidney Int. 2010;78:1275‐80

Hemodynamic changes have been described in the early stages of DKD1

Extracellular matrix (ECM) dysregulation associated with disturbances of 

metalloproteinases (MMPs) activityhas been involved in DKD2

High serum levels of MMP‐10 are associated with greater risk of DKD in type 1 diabetes and cardiovascular (CV) disease in chronic kidney disease3,4

AimsAims

ASL‐MRI could detect renal hemodynamic changes in diabetic patients, from early to 

advanced stages of CKD

Circulating levels of MMP‐10 can be also used as an early biomarker of DKD and a follow‐up toolfor renal and CV disease in Type 2 DM (T2DM)

ImageBiomarker

MolecularBiomarker

Observational Sudy in T2D patients with different stages of DKD (from stage 1  to  5)

Study details (I)

1st Phase: Baseline assessment for image and molecular biomarkers 

related to DKD

2nd Phase: Follow up of the cohort for both type of  biomarkers but not only related to DKD but also 

with the CV disease

Completed We are going to start the follow‐up 

The inclusion criteria were: • Patients with type 2 diabetes  (diagnosed at least 5 years ago) and aged 18 or older• Control subjects: normotensive and non‐diabetic subjects with normal renal function 

and without Renin‐aldosterone system (RAS) inhibitor treatment

Completed Ongoing

Study details (II)

Serum MMP‐10 and othermolecular biomarkers

Total population

n=268 diabetic patients and 111 healthy controls ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐→

1st Phase: Baseline assessment for biomarkers related to DKD

2nd Phase: Follow of the cohort for both type of  biomarkers but not only related to DKD but also 

with the CV disease

Renal ASL‐MRI n= 44  diabetic patientsand 45 healthy controls

*Mora‐Gutiérrez JM, Garcia‐Fernandez N, et al. J Magn Reson Imaging. 2017;46(6):1810‐1817.

Renal Blood Flow (RBF) maps: (A) healthy volunteer; (B) diabetic subject. The color scale represents RBF in units of ml/min/100 g

Cortical Renal perfusion

“Arterial Spin Labeling” (ASL)

Renal ASL‐RMI results from the Baseline Assesment (I) 

RBF patients vs controls

28% reduction in cortical RBF was seen in diabetics in comparison with 

healthy controls

RBF data in all study groups: controls and patients by stage of CKD 

1Garcia‐Fernandez N, et al. J Magn Reson Imaging. 2017;46(6):1810‐1817.

Renal ASL‐RMI results from the Baseline Assesment (II) 

*** p<0.001

** p<0.01; * p<0.05

eGFR >60 CKD stages 1‐2

eGFR 31‐60CKD stage 3

eGFR <30CKD stage 4‐5

RBF reduction in patients compared with healthy controls was detected since early stages of DKD and increased across different stages of chronic 

kidney disease

*eGFR was calculated by the CKD‐EPI cystatin C formula

RBF and GFR* Correlation

Correlation of RBF quantified by ASL and GFR estimated by cystatin C formula was found

Renal ASL‐RMI results from the Baseline Assesment (III) 

1Garcia‐Fernandez N, et al. J Magn Reson Imaging. 2017;46(6):1810‐1817.

r = 0.62, p < 0.0001

MMP‐10 in type 2 diabetic patients (T2DM) and healthy subjects

*p<0.05; **p<0.01 ***p<0.001.

Control T2DM

MM

P-10

(pg

/ml)

*

Data in review

MMP‐10 levels in patients vs controls MMP‐10 levels in all study groups: controls and patients by stage of CKD 

CO Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4

***

***

**

***

pg/m

lMMP‐10

 (pg/mL)

n=89eGFR >90, stage 1;

n=97eGFR 60‐90 stage 2;

n=54eGFR 30‐60 stage 3;

n=28eGFR <30 stage 4‐5;

A significant increase in MMP‐10 levels was seen in diabetics in comparison with 

healthy controls

Increased levels of MMP‐10 were found even at early stages of DKD, despite no significant impairment in glomerular filtration rate and, 

they kept increasing as DKD progressed

1st Phase Conclusions

Renal ASL‐MRI is able to quantify early hemodynamic impairment in diabetes, as well as changes according to different CKD stages of DKD 

Also, there is a correlation between RBF and GFR estimated using cystatin C

Serum MMP‐10 levels are useful biomarkers not only of earlydiagnosis but also of progression of DKD

Completed Ongoing

In the near future…Phase 2

Serum MMP‐10 and othermolecular biomarkers

Total population

n=268 diabetic patients and 111 healthy controls ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐→

1st Phase: Baseline assessment for biomarkers related to DKD

2nd Phase: Follow up of the cohort for both type of  biomarkers but not only related to DKD but also 

with the CV disease

Renal blood flowby ASL‐MRI 

n= 44  diabetic patientsand 45 healthy controls

For the total population we are goingto check the predictive value ofMMP‐10 related to DKD and also

CV disease

Renal and Cardiac ASL Study will be only done to 70 patients out of the whole cohort

(stage 3 CKD) 3‐Tesla: Siemens Skyra

Collaborative Proposal in DKD Research

ASL-MRI StudyASL-MRI Molecular

Biomarkers

European Comission: New Open Calls: https://www.euresearch.ch/en/european‐programmes/calls‐for‐proposals/new‐open‐calls/European Renal Association ‐ European Dialysis and Transplant AssociationERA‐EDTA RESEARCH PROGRAMME: http://web.era‐edta.org/research‐programmeEuropean Foundation for the Study of Diabetes (EFSD): http://www.europeandiabetesfoundation.org/