Biornbdica 1999;19(4):321-330

REVISION DE TEMA

Sistema cerebral del placer y de la drogodependencia Rafael A. Ulloque

Resumen Hace cuatro dcadas se describi un circuito neurona1 que sera el substrato neuroanatmico y neurobioquimico del placer, la recompensa y la drogodependencia. Algunos animales de experimentacin son capaces de autoestimularse elctricamente o de autoadministrarse sustancias de abuso en las reas de este sistema de una manera compulsiva, producindose manifestaciones que se interpretan como conducta placentera. En esta situacin, los animales son capaces de abandonar totalmente otras actividades placenteras como la alimentacin y el sexo. El ncleo accumbens, el hipocampo, la corteza prefrontal y la amgdala son los ncleos o reas cerebrales ms importantes de este circuito; el ncleo accumbens (y su fisiologa) es el centro crtico de la iniciacin y del mantenimiento del refuerzo de la conducta y del abuso de drogas. All llegan aferencias de estructuras corticales como la corteza prefrontal y el hipocampo, y de otras como la amgdala y el rea ventral del tegmento. El ncleo accumbens proyecta al plido ventral y a los ncleos motores mesenceflicos desde los cuales salen eferencias a la mdula espinal. Esta sera la va de difusin de estmulos nacidos en el ncleo accumbens, los cuales estn involucrados en la actividad sicomotriz. Se enfatizar especialmente la neurotransmisin del ncleo accumbens y del hipocampo. Se piensa que la dopamina y algunos neurotransmisores aminoacidrgicos son importantes en la regulacin sinptica de este sistema. Existe consenso sobre el papel relevante de la dopamina en este circuito de recompensa, neurotrasmisor que est muy involucrado en los condicionamientos y en la drogodependencia. Sin embargo, no debe dejarse de lado la funcin de los otros neurotransmisores. Esta revisin destaca principalmente el papel que juegan el GABA, el glutamato y el aspartato y, muy recientemente, la participacin del oxido ntrico. Palabras clave: sistemade recompensa, drogodependencia, neurotransmisores, sustancias de abuso. Reward system and drug dependence Abstract A neural circuitry which could be the anatomical and neurochemical substrate for plea- sure, reward and drug dependence was described four decades ago. Some lab animals are able of compulsive electrical self-stimulation or drug self-administration affecting the nucleus of this circuit, and thus showing a behavior interpreted as pleasure. If per-

Seccin de Farmacologia. Departamento Bsicas 11, Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena, Cartagena. Colombia.

Recibido, octubre 28 de 1999; aceptado. noviembre 5 de 1999

mitted, they would permanently seek for this behavior, abandoning feeding or sex. The nucleus accumbens, the hippocampus, the prefrontal cortex, and the amygdala are the relevant areas of this system.The nucleus accumbens has been suggested as a critica1 neuronal part for drug reinforcement and drug dependence. Its afferents, in- volved in the regulation of drug reinforcement, arise from cortical structures of which the prefrontal cortex, the hippocampus, and the amygdaloid complex provide the dens- est input.The efferent projections from the nucleus accumbens involved in these be- havioral events are the ventral pallidum, and the mesencefalic motors (nuclei from which the efferents go to the spinal cord).This efferent pathway helps control motor behaviour. Dopamine has been pointed out as the principal triggering neurotransmitter to initiate and also maintain reward and drug dependence in these pathways. However, support for the role of GABA, glutamate, aspartate and, very recently, nitric oxide in this plea- sure and reward system is reviewed here. Key words: reward system, drug dependence, neurotransmitters, substances of abuse.

Hace ms de cuatro dcadas se acepta la los opioides, el alcohol, las benzodiacepinas, hiptesis de la existencia de un sistema neuronal los barbitricos, las anfetaminas, la cocana y aue seria el substrato anatmico v neuro- otras (1). bioquimico del placer, el cual puede ser estimulado tambin por las drogas y losfrmacos de abuso. Esta idea sostiene que, en los mecanismos y complicaciones sicolgicas y de la conaucta por el abuso de estas sustancias (drogodependencia), este sistema tiene ms importancia que los factores sicolgicos o sociales. Este circuito neuronal fue descrito por Olds y Milner en 1954 y se concibi despus de ensayos de laboratorio, cuando al implantar electrodos en ciertas reas del sistema nervioso central (SNC) y administrar microestmulos elctricos, el animal mostraba actitud placentera. Adems, cuando los animales de laboratorio tienen la alternativa de autoestimularse en un circuito electrnico cerrado o de autoad- ministrarse en estas reas sustancias que producen dependencia, eligen una conducta repetitiva presionando una palanca para recibir un estmulo elctrico o una dosis de droga, lo cual produce unas manifestaciones que se interpretan como placer. A este modelo se le conoce como autoestimulacin y establece un patrn de trabajo-estmulo; con esta tcnica se ha estudiado la accin y los efectos de la dependencia y de la adiccin a drogas como los

Hace ms de tres dcadas y media, se propuso que un sistema monoaminrgico sera la base neurobioqumica de este circuito del placer. A principios de los 60 se comenzaron a publicar artculos que sostenan la idea de que ciertamente la actividad monoaminrgica juega un papel importante en el refuerzo del abuso de algunas drogas y de algunos frmacos. Bsicamente, se trata de un sistema que conecta la parte ventral del cerebro medio con la parte ventral y anterior del encfalo.Entre las conexiones ms conocidas estn las vas mesolmbica y las mesocorticales que son principalmente dopaminrgicas (2). Existen, adems, conexiones claves como las que van de la corteza olfatoria, el septum, el hipocampo y la amgdala al ncleo accumbens, el hipoilamo y la regin ventral tegmentaria. Una de las estructuras ms citadas y estudiadas de este sistema de recompensa es el ncleo accumbens. Se piensa que esta estructura juega un papel clave en las acciones y efectos agudos y crnicos de las drogas de abuso. Se considera que la dopamina y otras monoaminas, neuro- transmisores aminocidos y neuropptidos, tienen gran actuacin en las funciones de este centro de refuerzo (3).

PLACER Y DROGODEPENDENCIA

importante papel en los mecanismos neuro- bioqumicos y neurofisiolgicos de la drogo- dependencia. Se ha dado especial nfasis al papel crtico del ncleo accumbens tanto en los efectos agudos como en los crnicos por cocana,

/ anfetaminas, derivadosopioides y otras drogas (8). Se considera que los neurotransmisores utilizados por las proyecciones de origen cortical y por los ncleos subcorticales al ncleo accumbens son el glutamato y el aspartato. En el caso de las

Figura 1. Circuito de recompensa: la corteza prefrontal, el P ~ ~ Y ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ desde el hipocampo, stas emergen hipocampo, la amgdala, lasustancia negra, interactancon e de las clulas piramidales de las regiones CA1, ncleoaccumbens,elcualenviaestmulosaiamdulaesPinal. CA3 y del subiculum, las cuales tambin utilizan Este circuito es el responsable en gran parte de las conductas placenteras y de recompensa. Aqu estara el substrato anatmico, neurobioqumico y neurofisiolgico de la drogodependencia.

Adems, existen estructuras como el hipocampo, la corteza prefrontal, la corteza entorrinal, la amgdala cerebral y los ncleos motores mesenceflicos, que tambin son importantes en el refuerzo de conductas y alteraciones neurobioqumicas por drogas de abuso que producen dependencia. En estas reas cerebrales, tienen importancia los neuro- transmisores GABA, el glutamato y el aspartato (4,5) (figura 1). Ncleo accumbens El ncleo accumbens es una estructura telenceflica ubicada en las zonas basales del encfalo anterior. Se describi en las primeras dcadas de este siglo, precisamente durante el auge de las tcnicas de marcacin e identificacin neurona1 y de sus proyecciones. Se considera una extensin ventro-medial del ncleo caudado, por lo cual algunos lo llaman el ncleo estriado ventral. Heimer y Wilson fueron los primeros en llamarlo con este nombre (6, 7). Aunque desde el punto de vista anatmico se le considera como parte del ncleo estriado, los estudios de conducta sugieren que est integrado a las funciones del sistema lmbico (con el cual presenta muchas interconexiones). Se piensa que tiene funciones relacionadas con la iniciacin y regulacin de la actividad motora espontnea y en funciones relacionadas con las emociones y la conducta. Se tiene evidencia de su

el glutamato y el aspartato como neuro- transmisores. As mismo, llegan al ncleo accumbens aferentes de otras estructuras del sistema lmbico como son la corteza prefrontal, la amgdala, el hipocampo, la corteza entorrinal y el girus cingulado (9). Las proyecciones eferentes del ncleo accumbens terminan en el diencfalo, la corteza, el tallo cerebral y otras estructuras como el cngulo, el hipotlamo, el globo plido, el tlamo y la sustancia negra. Estas utilizan el glutamato y el aspartato como neurotransmisores excitadores y al GABA, regulador del incremento de la actividad sicomotora por la activacin del ncleo accumbens,como neurotransmisor inhibidor. Son bien conocidas las abundantes proyecciones dopaminrgicas que llegan a este ncleo, provenientes del rea ventral del tegmento. Esta estructura de nivel mesenceflico est muy prxima a la sustancia negra y, como sta, posee una gran cantidad de neuronas dopaminrgicas que Dahlstrom y Fuke llamaron clulas A10. Conexiones del ncleo accumbens Aferencias El ncleo accumbens recibe aferencias especialmente de la zona ventral del tegmento, donde existen las neuronas dopaminrgicas (clulas A8-A10) (10). Tambin recibe proyec- ciones de alo y perialocorteza de estructuras como el hipocampo, la corteza entorrinal y olfatoria y del complejo amigdalino. Estas proyec- ciones generalmente son cruzadas y la parte con- tralateral es de menor abundancia. La distribucin

de las proyecciones aferentes y sus sinapsis no es homognea. La porcin anteromedial del ncleo accumbens recibe axones del subiculum (parte del hipocampo) y de la corteza entorrinal. La porcin posteromedial recibe las anteriores proyecciones, pero en menor cantidad. La regin anterolateral recibe axones, principalmente de la corteza perirrinal, al igual que la regin postero- lateral. La corteza prefrontal proyecta a la parte anterior de este ncleo. La amgdala cerebral tambin tiene proyecciones importantes a este ncleo. Su parte basolateral hace conexin con el accumbens anteromedial; la parte anterolateral del accumbens recibe axones de la porcin central de la amgdala. La regin ventral dopaminrgica del tegmento proyecta principalmente al accumbens medial. Las zonas vecinas a este ncleo dopaminrgico, de sus mismas caractersticas, proyectan al accumbens lateral. A la parte anterior del ncleo accumbens tambin llegan proyecciones del tlamo y, aunque en menor proporcin, existen proyecciones desde el hipotlamo y el plido ven- tral. La parte medial del ncleo accumbens (especialmente su parte anterior) recibe una variedad de proyecciones desde diversos ncleos, pero quizs la mayor proporcin proviene del hipocampo, especialmente de sus clulas en las zonas CA,, CAZ y CA,. El subiculum tambin enva proyecciones importantes a esta rea. Eferencias Las eferencias ms reportadas de este ncleo son las que hacen sinapsis en regiones dienceflicas, corticales y del tallo cerebral (1 1- 13). Existen evidencias de proyecciones al hipotlamo, al cngulo, al globo plido, al tlamo, a la sustancia negra y a otras reas de menor inters. Otras proyecciones consideradas de gran importancia en las funciones motoras, de conducta y de refuerzo para sustancias de abuso como la cocana, las anfetaminas y otros estimulantes, son las que enva el ncleo accumbens a la llamada regin motora mesenceflica. En esta regin, se hace referencia

funcin de regulacin motora sino tambin una participacin en el condicionamiento de la conducta y en las expresiones de condiciona- miento a sicofrmacos y a sustancias de abuso. Las proyecciones que van al pallidum ventral son gabargicas; sin embargo, utilizando tcnicas de microinfusin, se ha observado que la utilizacin de neurotransmisores excitadores o sus anlogos en el ncleo accumbens, despierta una actividad locomotriz y de conducta de, tipo excitadora. Estas observaciones sugieren, en conjunto, que existiran proyecciones tanto excitadoras como inhibidoras del ncleo accumbens a estructuras mesenceflicas responsables de la conducta, el refuerzo y de la actividad motriz. Hipocampo Es una estructura plegada, bien delineada, con algunas porciones de corteza, que tiene la forma de un caballito de mar (de donde toma su nombre) y que extiende su principal porcin a lo largo del piso del cuerno temporal del ventriculo lateral. Se le puede considerar un giro de la alocorteza enrollada hacia dentro que cubre la fisura del hipocampo. A esta formacin tambin se le conoce con el nombre de asta de Ammon y comprende varias partes. Precisamente por su diversidad celular funcional, se le conoce como la formacin del $ipocampo de la cual hacen parte el subiculum, el giro dentado y el hipocampo propiamente dicho. Esta estructura comenz a ser estudiada desde los mismos inicios del presente siglo por Ramn y Cajal y por Lorente de N, cuyos escritos an son clsicos. El hipocampo consta de tres regiones o capas corticales que se encuentran interrelacionadas recprocamente y conectadas con otras estructuras lmbicas, corticales y subcorticales. Las clulas ms abundantes son las de tipo piramidal que se constituyen bsicamente en las conexiones de proyeccin. Fue dividido por Lorente de N, en 1934, en regin CA,, CAZ, CA, y CA, (ahora llamada hilus dentado). La denominacin CA corresponde a cornu ammonis (14, 15).

especialmente a los ncleos pedunculopontinos Esta estructura del hipocampo utiliza neuro- del tegmento, los cuales tienen no slo una transmisores inhibidores y excitadores para sus

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funciones. Es abundante la participacin en sus funciones de receptores y neurotransmisores del tipo GABA, glutamato y aspartato. El GABA -con mucha participacin en circuitos locales- es el neurotransmisor inhibidor ms abundante. El glutamato y el aspartato se utilizan mucho en las proyecciones largas que van al ncleo accumbens. Con relacin a las funciones atribuidas al hipocampo, algunos autores sostienen que esta formacin no es el centro de una sola funcin, sino que es un tipo de relevo de muchas proyecciones a otras reas del cerebro y, por tanto, involucrado en variadas actividades. Al hipocampo se le ha involucrado en funciones moduladoras de conducta, emociones y procesos sicolgicos. Adems, tendra importante funcin en regular procesos o eventos motores, funciones endocrinas de comando hipotalmico, memoria (especialmente la reciente) y grados de vigilia. Tambin es importante su actividad autnoma, a manera de marcapaso cerebral, la cual dara inicio a actividades excitadoras espontneas, especialmente, las relacionadas con la disminu- cin del umbral convulsivo (16). Adems, es de importancia considerar que las

prefrontal. Otros sitios que proyectan a esta estructura son el giro del cngulo, el ncleo talmico anterior, cuyas proyecciones llegan, especialmente, a zonas subiculares del hipocampo. Las reas visuales, auditivas, somatosensoriales y gustativas de la neocorteza llegan al hipocampo a travs de contactos o sinapsis con el rea entorrinal. De tal manera que el hipocampo recibe un rico y complejo aporte de aferencias relacionadas probablemente con funciones sensoriales, de memoria y de expresiones del sistema lmbico. No se deben desconocer los circuitos locales del hipocampo. Existe un sistema excitador unidireccional que se origina en los ncleos glutamatrgicoslaspartatrgicos que al entrar por la va perforante desde las zonas olfatorias, estimulan las clulas granulares del giro dentado y stas, mediante fibras rnusgosas, a las clulas CA, piramidales, las cuales, a su vez, estimulan las piramidales de la zona CA,, que envan proyecciones excitadoras a varios ncleos (como el ncleo accumbens). Cuando se estimulan las clulas piramidales de la zona CA,, ellas, con sus colaterales axnicas, estimulan otras neuronas piramidales homlogas; este es un circuito awritarlnr lnral -. . - . .- - - . . - - -. .

proyecciones glutamatrgicas y aspartatrgicas que llegan al accumbens desde el Con relacin a los circuitos locales inhibidores, hioocamoo. oroducen una liberacin importante Se Conoce la gran participacin del GABA con

. . .

dooamina en dicho ncleo. E ~ ~ ~ ' sistemas de retroalimentacin negativa.Tambin hipoca'mpo~accumbens induce el incremento de existe inhibicin por vas directas aunque locales.

de conducta y motriz en animales de El primer circuito local inhibidorcumple su funcin, Iahnratnrin~ principalmente, a travs de las proyecciones de . - - . . .. . . . . . .

las interneuronas inhibidoras en forma de cesta. Este evento podra tener mucha relevancia en la utilizara receptores G ~ ~ ~ , en clulas accin de sicoestimulantes teniendo en cuenta piramidales CA, y CA3 y una inhibicin que accumbens se proyecta, a su vez, temprana, El segundo sistema inhibidor utilizara a ncleos mesenceflicos motores y de conducta. interneuronas unidireccionales gabargicas que Conexiones del hipocampo Aferencias Las fibras aferentes derivan de varias fuentes (14, 16). Estructuras muy importantes con relacin a sus proyecciones a esta formacin neu- ronal son la corteza entorrinal y perirrinal y el ncleo accumbens. Los ncleos u organizaciones del rea septal envan proyecciones al hipocampo; tambin lo hacen reas de la corteza

proyectaran axones que haran sinapsis presinpticas en los axones de las clulas CA, y CA, utilizando receptores GABA,, produciran una inhibicin presinptica tarda o lenta. Eferencias Las eferencias mayores del hipocarnpo son los axones de las clulas piramidales del rea CA, y CA,. Estas se dirigen al ncleo accumbens, el subiculum, la corteza entorrinal, los ncleos

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septales, el bulbo olfatorio, la amgdala y el hipotlamo. Estas vas utilizan neurotransmisores excitadores como el glutamato y el aspartato para estimular sus respectivos receptores ubicados en las estructuras anteriormente mencionadas. Se piensa que esta conexin es muy importante en la funcin de estos ncleos. Neurofisiologa y farmacologa del sistema del placer y la drogodependencia Se han descrito las reas cerebrales (llamadas sistema del placer, recompensa y abuso de drogas) donde se originara el placer, donde se accionan los mecanismos que conllevan al refuerzo de conductas y la tendencia al abuso de ciertas drogas y frmacos. El sistema de refuerzo est constituido bsicamente por estructuras del sistema Imbico como el ncleo accumbens, el hipocampo, la amgdala, la sustancia negra, el pallidum ventral, los ncleos motores mesenceflicos y la corteza prefrontal (1 7). Utilizando la tcnica de microelectrodos implantados permanentemente en estas reas de predominio dopaminrgico, a travs de los cuales se administran microestmulos elctricos despus de que el animal ha efectuado un trabajo, se puede producir una conducta compulsiva progresiva por el trabajo, pues despus de ste se recibir un microestmulo elctrico como recompensa. Este estmulo pro- duce, supuestamente, una sensacin agradable, placentera, en el animal de experimentacin; por esta razn, se instaura un esquema de conducta, trabajo-estmulo-trabajo-estimulo, etc.

en el fenmeno de abuso de la cocana y de otras sustancias (18). En este circuito se integran impulsos nacidos en el hipocampo y la amgdala, que activaran sucesivamente estructuras como el ncleo accumbens, el pallidum ventral, la corteza pre- frontal y los ncleos motores mesenceflicos. Por esta activacin se producira inhibicin de las vas inhibidoras y estimulacin o liberacin de lasvias excitadoras. Esta accin resultara en estados de excitacin motora y de conducta. La va mesolmbica dopaminrgica modulara este circuito. La regulacin dopaminrgica a nivel presinptico sobre las vas que llegan al ncleo accumbens desde el hipocampo y la amgdala, resultara en disminucin de laactividad inhibidora posiblemente mediada por GABA y liberacin de las vas excitadoras glutamatrgicas y asparta- trgicas. Adems, la dopamina, por s misma, estimulara las vas excitadoras en el ncleo accumbens. Esto producira incremento sico- motor por accin sobre el pallidum ventral y ste, a su vez, sobre los ncleos mesenceflicos motores y las reas limbicas prefrontales (19). En este circuito, es de gran relevancia la actividad del ncleo accumbens, en el cual hay un gran predominio de vas dopaminrgicas. Esta estruc- tura es un puente importante de integracin entre el sistema limbico y los sistemas motores. La manipulacin electrofisiolgica y farmacolgica del ncleo accumbens ha puesto en evidencia la importancia que tiene en la regulacin de los procesos motores y de conducta en roedores y orimates (normales o con adiccin).

Se propone que para la ocurrencia de este fenmeno, se necesita de la participacin de vas ES ampliamente conocida la farmacologa de las dopaminrgicas, especialmente los circuitos que vias dopaminrgicas relacionadas con estas van desde el mesencfalo hasta ncleo estructuras. La inyeccin bilateral de dopamina accumbens. el tubrculo olfatorio v las reas en el ncleo accumbens Produce un marcado limbicas como la corteza del incremento de la actividad locomotriz, el cual cngulo, la frontal, la entorrinal y la perirrinal, puede ser bloqueado porfrmacos neurol~ticos, llamado sistema mesolimbico. por la inyeccin local de muscimol, un agonista

gabargico, o por elevacin de las concen- Se le ha dado un Papel igualmente relevante en traciones de GABA a travs de la inhibicin de la este fenmeno a los sistemas serotoninrgicos enzima GABA transaminasa (20, 21). y noradrenrgicos. En humanos, mediante la tcnica de tomografia de emisin de positrones, El ncleo accumbens contiene, adems, neuro- se ha demostrado la relevancia de estos sistemas transmisores excitadores como el cido glutmico.

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Estudios in vitro han demostrado que el cido glutmico libera dopamina en este ncleo. Adicionalmente, en estudios bioqumicos se ha observado que la infusin intra-accumbens de glutamato o agonistas de ste, induce la liberacin de dopamina tanto Ni vitro como in vivo. Lesiones electrolticas o neurotxicas o la administracin en el ncleo accumbens de bloqueadores de receptores dopaminrgicos D, (haloperidol) y de D, (R (+)-SCH23390), atenan o eliminan los cambios de conducta inducidos por autoestimulacin elctrica o por adminis- tracin de cocana en ratas. Los antagonistas de los receptores de glutamato tipo NMDA (APV, cido 2-amino-fosfono-valrico), tipo AMPA (DNQX: 6,7-dinitroqui-noxalina-2,3 diona) y tipo KAINATO (GAMS, sulfonato de y-D-glutamil- amino-metano) en el modelo de rata, bloquean los efectos estimulantes motores producidos por la cocana. Por tanto, se cree que el glutamato podra jugar un papel importante en la regulacin de la actividad locomotriz por su influencia en mecanismos dopaminrgicos y viceversa (22,23). Otra va que podra tener importancia en el sistema de refuerzo en roedores y humanos son los neuropptidos. La administracin de p- endorfinas en el ncleo accumbens incrementa la liberacin de dopamina y este efecto se acompaa de un aumento de la actividad locomotriz. Este efecto es atenuad3 por el antagonista de los receptores opioides delta (6) ICI-174864 que qumicamente es el N, N-dialil- Tir-Aib-Aib-Fe-Leu (Aib, cido a-aminobutrico) y por el antagonista de los receptores opioides mu (p) CTOF: que es el D-Fe-Cis-Tir-DTrp-Orn-Thr- Pen-Thr-NH,. Se ha observado que la adminis- tracin subcrnica de cocana produce en el ncleo accumbens de ratas una disminucin de P-endorfinas; estos resultados sugieren que la actividad de algunos neuropptidos podra tener alguna importancia en el inicio de la cocainodependencia (24). Este sistema de refuerzo puede ser afectado por otras sustancias como la nicotina, las anfeta- minas, los barbitricos, el alcohol, las benzo- diazepinas, el LSD y la marihuana, las cuales, por sus propiedades para alterar el estado de

nimo, los sentimientos y la conducta, pueden crear dependencia en algunos individuos. Generalmente, en estos casos las personas requieren la administracin de la droga para continuar con la sensacin de bienestar fsico y squico que les produce. La cocana es un estimulante squico que pro- duce su efecto euforizante activando el mencionado sistema de refuerzo de conducta. Se ha demostrado que la activacin del neurotransmisor dopamina en las vas llamadas mesolmbicas y mesocorticales es, en gran parte, responsable del refuerzo de conducta por estimulantes en roedores y en humanos. Los registros intracelulares in vivo en el ncleo accumbens, sugieren que la cocana potencia la accin de la dopamina debido a la inhibicin de su recaptacin; por tanto, la cocana inhibe el encendimiento (kindling) de las neuronas dopaminrgicas en este ncleo. El ncleo accumbens juega un papel muy importante como mecanismo disparador del comportamiento que conduce a la autoadministracin de cocana en roedores (21 ). Las lesiones de las terminales dopaminrgicas en el ncleo accumbens por la 6-hidroxi- dopamina en el modelo de rata disminuyen la autoadministracin de cocana y afecta, en mucho menor grado, la autoadministracin de herona. Sin embargo, las lesiones de los sistemas neuronales eferentes del ncleo accumbens bloquean tanto la autoadministracin de cocana como la de herona. Despus de la administracin aguda de cocana, se observa en el ncleo accumbens una disminucin de la recaptacin de dopamina, producindose como consecuencia un incremento en la actividad de este neuro- transmisor lo cual explicara, en parte, los efectos euforizantes y condicionantes que produce esta droga. Durante la administracin crnica de cocana, se observa una reduccin en los niveles de dopamina y un aumento progresivo en la poblacin de receptores alfa y beta adrenrgicos y dopaminrgicos pre y post-sinpticos. Estos son algunos de los efectos neurobioqumicos producidos por la cocana en roedores (23).

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Lo anterior, tomado en conjunto, sugiere la importancia del ncleo accumbens y de sus proyecciones en los mecanismos moleculares responsables del refuerzo y dependencia de drogas como la cocana, la herona y otras sustancias de abuso en roedores y en humanos. La compulsin por la cocana se explicara por una mayor hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos presinpticos que de los post- sinpticos, lo cual inducira un consumo de cocana para mejorar temporalmente la disponi- bilidad de dopamina. Todo lo anterior sustenta la idea de que los efectos agudos y crnicos de la cocana son debidos a la alteracin en la actividad de las vas dopaminrgicas y de sus receptores; tambin estaran involucradas otras vas monoaminr- gicas y sus receptores. Se utilizan agonistas dopaminrgicos como la bromocriptina y sustancias que aumentan la disponibilidad de dopamina como la amantadina, la cual hace parte del tratamiento integral de estos pacientes. Otra alternativa en el tratamiento farmacolgico del abuso de cocana, ha sido la administracin de un agonista parcial opioide como la buprenorfina. Frmacos como los antidepresivos tricclicos (especialmente, la desipramina y la imipramina) son capaces de mejorar significativamente el comportamiento compulsivo por la droga y el estado anhednico en los cocainmanos. Tambin se reconoce el posible papel del sistema serotoninrgico en el estado anmico y de cocainodependencia. De acuerdo con esto, se han ensayado experimentalmente inhibidores de la recaptacin de serotonina (como la fluoxetina) en modelos de cocainodependencia en ratas (25). Este enfoque ha dado soporte a aproximaciones teraputicas que tratan de corregir los trastornos mencionados. Sin embargo, no se obtiene una consistencia en los resultados con los pacientes, lo cual indicara que otros sistemas estaran jugando un papel importante en las manifes- taciones neurosicotxicas causadas por la cocana. Se ha descrito el efecto de la cocana en reas del hipocampo y prefrontales en el ser humano, dando cuenta de la forma en que la ingestin de

cocana produce gran activacin bioelctrica en estas reas, acompaada de un incremento sicomotriz, lo que puede deberse a una disminu- cin de la actividad gabargica en estos ncleos (26). Evidencias electrofisiolgicas en roedores, indi- can que las neuronas del ncleo accumbens muestran una respuesta excitadora a la estimulacin del hipocampo por medio de vas glutamatrgicas. Las respuestas locomotriz y de conducta tendran un fondo neurobioqumico en la actividad de glutamato y aspartato, los cuales, al ser liberados en las sinapsis hipocampo-ncleo accumbens, liberan dopamina de las aferencias mesolmbicas dopaminrgicas en dicho ncleo. Esta actividad en el ncleo accumbens activara los centros mesenceflicos que seran los responsables del funcionamiento de la conducta y motriz (22). La cocana incrementara la intensidad de las respuestas en estos ncleos al cambiar drsticamente la actividad recproca dopaminal gaba y glutamato-aspartato. Esta idea est sustentada por nuestros hallazgos al administrar cocana y medir los niveles de GABA, glutamato y aspartato en el n'cleo accumbens y en el hipocampo de rata, utilizando tcnicas enzimticas (27, 28) (cuadro 1). Tomada toda esta informacin en conjunto, podemos resumir que la accin y los efectos agu- dos y crnicos causados por drogas o frmacos de abuso que producen dependencia, tienen un substrato anatmico y neurobioqumico en reas cerebrales (especialmente, el ncleo accumbens, el hipocampo, la corteza prefrontal, la amgdala y los centros motores mesencenflicos), donde se produciran alteraciones, principalmente en neurotransmisores y receptores dopaminrgicos, glutamatrgicos, aspartatrgicos y gabargicos. Vale la pena resaltar en esta actualizacin, la relevancia del papel que juegan los neuro- transmisores aminocidos en la fisiologa del sistema de recompensa y en la drogo- dependencia, especialmente en el fenmeno descrito (20). Muy recientemente se ha ligado la actividad del xido ntrico en este circuito neurona1 y con los

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