síndrome hemofagocítico linfohisticiotosis hemofagocítica · neutropenia

Síndrome Hemofagocítico-

Linfohisticiotosis hemofagocítica -

Síndrome activación macrofágica

Maria José González MerodioR5 Medicina Interna

Hospital Universitari Sagrat Cor16 de Abril de 2015

Introducción

Primera descripción: 1939 por los pediatras Scott y Robb-Smith

1991 la Sociedad internacional de Histiocitosis Linfohistiocitosis hemofagocítica

Enfermedad grave inmuno-mediada: alteración en la función de las células natural killer (NK) y células T citotóxicas.

Aumento hemofagocitosis a nível organos SRE

Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 2013

Incidencia: 1/800000 – 1-10/106

Variabilidad Geográfica (casi 50% de los casos publicados provienen de Japón)

Mayoría estudios: edad pediátrica

Perfil epidemiológico en adultos no está bien definido, una revisión sistemática describe

– una razón hombre: mujer de 8:3

– Edad media, en el momento del diagnóstico, de 50 años.

Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 2013 Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enferm

autoinmunes sistémicas, 2014

Epidemiología

Etiologia, existen 2 formas; Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

Primer año de vida

Defectos : genes vias citolíticas

Enfermedades Infecciosas, neoplásicas, AI AIJ, Enf Kawasaki, LES pediatrico

Zhang M Curr Rheumatol Rep (2014) 16:439

EtiologiaLinfohistiocitosis hemofagocítica adulta

Predisposición genética (mutaciones heterocigóticas 3-4% pobalción)

Trigger: infeccioso, neoplásico, autoinmune (1/3: multifactorial)

Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 2013

Etiologia, Forma secundaria (adultos);

> Enfermedades que predisponente + factores externos . Infecciones; Primoinfecciones / reactivaciones.Los tratamientos(R! Muchos están ID per se o por los tratamientos)

Infección vírica crónica más frecuente: VIH (especialmente cd4<200uL). Puede estar relacionada con;

Infecciones oportunistas o no Neoplasias o inicio de ATR altamente activa.

Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enferm

autoinmunes sistémicas, 2014

Fisiopatologia

Células NK &Linf. T citotóxicos CD8+: Defecto para producir o liberar el contenido

(perforina y granzimas) de los gránulos citotóxicos.

Actividad de Macrófagos/Histiocitos

Infiltración por macrófagos y linfocitos(hígado, bazo, MO, SNC)

Actividad sostenida “Cytokine Storm”

(TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12)

Hemofagocitosis incontrolada (hematíes, plaquetas, leucocitos) con disfunción multi-organica

Zhang M, Curr Rheumatol Rep (2014) 16:439 Guía terapéutica Antimicrobiana (Mensa2104)

ClínicaInicio agudo/subagudo (1-4 semanas)

Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 201Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.

Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014

↑ IL- 1, IL-6 y TNF---> fiebre elevada y persistente

Hemofagocitosis, TNF y IFN- γ –-> citopenias

↑ TNF –-> ↓ actividad de la lipoproteína-lipasa –-> hiperT

Los macrófagos secretan ferritina y activador del plasmi-nógeno que –-> hipofibrinogenemia.

La infiltración linfo-histiocitaria causa Hepato-esplenomegalia y alteraciones de la función hepáticaAfección del SNC (convulsiones, parálisis de nervios craneales, meningismo, disminución del nivel de conciencia)

Guía terapéutica Antimicrobiana (2104)

Fisiopatologia y clínica

Alteraciones analíticas

Hemograma;>>> Citopenias

80% plaquetopenia y anemia 70% Leucopenia con neutropenia Menos % graves

anemia <7g/dL, neutropenia <500, plt <10.000.

Coombs +/ presencia esquistocitos son poco frecuente

Alteración coagulacion

Alteración BQ

Alteración RFA

Inmunología Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.



Hemograma

Alteración coagulacion 60% tr asociado a disfunción hepática>50% hipofibrinogenemia <1.5g/L, DD > 10.000ng/mL. 40% CID (M elevada, sbt con plaquetopenia grave)

Alteración BQ80% alt perfil hpt, elevación LDH por destrucción celular 70% elevación de TG >150mg/dLHipoNa… asociado a SIADH.

Alteración de RFA

Inmunología

Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.



Hemograma

Alteración coagulacion

Bioquímica;

Alteración de RFA

El más específico es la hiperferritinemia >500ng/mL > 10.000 muy espec de SHF

Elevación de PCR y VSG

Inmunología (no disponible en la mayoría de centros)CD25 y actividad de NK SILR2 (rc soluble de la IL2).



Criterios diagnósticos (Sociedad de Histiocitosis 2004)

Weitzman S. , Hemathology, (2014)Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.

Enfermedades autoinmunes sistémicas 2014

Criterios diagnósticos (S/E ¿?), a mayor número de características presentes,

mayor probabilidad diagnóstica.

Clínica / Analítica / Histopatología

Además…. Características epidemiológicas

Antecedentes familiares de SHF

Historia reciente de infección grave o recurrente por VEB

Fiebre después de viaje al extranjero

Pacientes del sudeste asiático



Criterios diagnósticos. Estudio Histopatológico.

Hemofagocitosis:

Proceso fisiológico que consiste en la fagocitosis de las células hematopoyéticas por macrófagos activados. No consenso para diferencias patológica vs Fisiológica: > 2-3% de macrófagos muestren signos de HF activa

La hemofagocitosis es el principal marcador de SHF,pero NO es una condición indispensable para el diagnóstico e interpretarlo en el contexto.



Criterios diagnósticos. Estudio Histopatológico.

Puede No hallarse al inicio o durante (R! Diseritropoyesis)

Si alta sospecha –- > Repetir el estudio. R! Vigilar con otras causas de elevación de HF

Transfusiones sanguineas, Infecciones, Enfermedades AI. Un solo órgano; Ganglios linfáticos, Pulmón, hpt, bazo, Piel

Elección MO: AMO 84% es positivo BMO 64% pero puede descartar neo hematológica subyacente.

Otros órganos del SRE (GL, hpt, bazo, ocasionalmente en piel o fluidos corporales).



Diagnótico Diferencial; si es un SHF o si es una presentación grave de enfermedad asociadas (infecciones, AI, neoplasias)

Personas previamente sanas en;

Presentaciones graves de primoinfecciones víricas

o en el inicio de una enfermedad neoplásica o AI.

Pacientes con enfermedad de base conocida

Rebrotes graves de enfermedad AI,

Metástatis rápidamente progresivas (neo)

Infecciones agudas graves o reactivaciones víricas en pacientes ID.



Diagnóstico Diferencial; si es un SHF o si es una presentación grave de enfermedad asociadas (infecciones, AI, neoplasias)

SHF E. Still Linfoma Sd mono-nucleósido

Sepsis

Fiebre↑Ez hpt,LDH

☼ ☼ ☼ ☼ ☼

Adenopatía,ExantemaHPT-Esplenomegalia

☼ ☼ ☼ ☼ ♯

Ferritina > 500ng/mL ☼ ☼ ♯ ♯ ♯

TG > 265mg/mL ☼ ☼ ♯ ♯ ♯

Hemofagocitosis > 2% ☼ ♯ ♯ ♯ ♯

SNC, pulmón,

Artritis↑leucocitos↑plaquetas

Síntomas BBiopsia

Amigadilitis Microorganismos

Enfermedad del Still del Adulto

• Sindrome febril

• Artralgias o artritis

• Lesiones cutáneas

• Elevación muy importante de RFA• VSG• PCR• Leucocitosis con neutrofilia• Ferritina > 5 veces valor N

• Diagnóstico de exclusión

• No existen guías terapéuticas y la mayoría precisan Glucocorticoides. Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.

Tratamiento, enfoque triple y simultáneo

Soporte vital: hiperinflamación, coagulopatía y trombocitopenia que aumentan riesgo de sangrado:

NO se recomienda heparina profiláctica. G-CSF uso controvertido.

Etiología: Estimulo que lo inició y perpetúa, sobretodo infecciones.

Supresión deRespuesta inflamatoria exagerada con IS (inmunosupresores)O proliferación celular descontrolada (neoplasia): citotóxicos.

No hay ECA en adultos para la decisión sobre el tratamiento. Se basa en Experiencia clínica y opinión de expertos.


Enfermedades autoinmunes sistémicas 2014

Tratamiento, enfoque triple y simultáneo, IS

Corticoterpia: independientemente de etiología. Pulsos MP (Sbt AI) vs DXM (si spx de afectación SNC)

Ciclosporina A / Metrotexato / Ciclofosfamida / Etopósido...Inmunoglubilina humana EVRecambios plásmáticos – Sv 80% (AI, neo, infecciones)Biológicos

Anti-TNF (sbt en AR o espondiloartropatía)Anticitocinas

anakinra, antiIL1r / tocilizumab (anti IL6): Still del AdultoDepletores de células B (Rituximab); LES, Sjögren, vasculitis ANCa y rescate en linfoma B VEB+.



Pronóstico

Patrón bimodal de Mortalidad (41%), mayor durante

Primeras semanas por FMO progresivo Y fases más tardías por

toxicidad farmacológica,infecciones (neutropenia prolongada)y en ocasiones aparición posterior de neoplasia hematológica agresiva (inicialmente parecía SHF idiopático).



Pronóstico

Peor pronóstico: Neoplasias (especialmente NK / linfoma células T) Idiopáticos

Mejor pronóstico: Primoinfecciones víricas Enfermedades autoinmunes

Importáncia seguimiento meses seguientesPCR, VSG

Enfermedad Refractaria

Falta de respuesta al tratamiento a las 2-3 semanas

Tto (evidencia muy limitada); CsA tras fracaso de IgevTracolimus tras fracaso CsAEtopósido tras fallo de CsA / IGev



En España…Registro Nacional GEAS-SEMI de Síndrome Hemofagocítico

88 pacientes (60% M), edad média 49,14 años

Etiologias: AI/Reumatológicas (40%), Infecciones crónicas víricas (18%) y neoplasias (24%)

Presentación: fiebre (91%), hepatoesplenomegalia y adenopatias

Afectación: pulmonar (42%), renal (33%), GI (32%) y SN (18%)

Analítica: anemia grave, trombocitopenia, hiperTG, hiponatrémia, hiperferritinemia

Signos hemofagocitosis: 96% (sobre todo medula ósea)

Brito-Zerón et al, XXXV Congreso SEMI, 2014

Presentación Clínica y Aproximación Diagnóstica

Registro Nacional GEAS-SEMI de Síndrome Hemofagocítico

Factor desencadenante agudo: 50 pacientes (57%) virus en 20 ptes

Tratamientos: corticosteroides (40), etoposido y ciclosporina A (12)

Mortalidad: 50%

Factores Pronósticos Mortalidad: Hb<9 g/dL; Plaq<100000; Neutropenia<1000; infección bacteriana

Mejor supervivencia: adenopatia

Brito-Zerón et al, XXXV Congreso SEMI, 2014

Identificación de Factores Infecciosos Desencadenantes, Manejo Terapéutico y Factores Pronósticos de Mortalidad de 88 Pacientes

Take-home messages

Síndrome poco frecuente, pero cada vez más diagnósticada en adultos,

con elevada mortalidad al afectar un amplio número de órganos y sitemas

Variabilidad Factores etiológicos

Principalmente infecciosas, neoplásicas y autoinmunes.

Variabilidad Presentación, Sospechar

Fiebre elevada, afectación de varios órganos y alteración en el hemograma o en los parámetros bioquímicos, todo ello relacionado con la detección histopatológica de hemofagocitosis.

Take-home messages

Asociación con Enfermedades AutoinmunesEnfermedad vs Actividad

Necesidad validación criteriosReconocimiento precoz

Necesidad mejoría pautas tratamiento

Existe un nivel de evidencia muy bajo en los estudios realizadosen adultos con SHF, especialmente con respecto a los enfoques diagnósticos y terapéuticos.

Gracias por la atención

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