Giuseppe Fiamingo1, Mauro Ceroni1, Matteo Cotta Ramusino1, Alfredo Costa1,

Lisa Farina2, Anna Pichiecchio2

1 Department of General Neurology, National Institute of Neurology IRCCS Mondino

Foundation, University of Pavia, Pavia, Italy

2 Department of Neuroradiology, National Institute of Neurology IRCCS Mondino

Foundation, University of Pavia, Pavia, Italy

SIDEROSI SUPERFICIALE IDIOPATICA (ISS) DEL SNC: UN CASO CLINICO

ISS: PRESENTAZIONE

Un uomo di 60 anni giunge a visita neurologica ambulatoriale lamentando da circa

quattro anni comparsa graduale di:

• parestesie formicolanti al piede sinistro, con successiva estensione a gamba

sinistra, e dolore "a fitta" a livello inguinale sinistro, esacerbato dai movimenti. Da

un anno coinvolto anche l’arto inferiore destro distalmente fino al ginocchio;

• ipostenia degli arti inferiori prevalente a destra («come se avesse corso la

maratona il giorno prima»), ad andamento stabile, e crampi notturni;

• instabilità e disequilibrio soprattutto nell’iniziare il cammino;

• ipoacusia bilaterale (confermata ad esame audiometrico del settembre 2017).

Per tali disturbi ha già eseguito:

• RM Rachide Cervicale nel 2016: non disponibile, riferita negativa;

• visita neurochirurgica che non ha dato indicazioni di competenza;

• ENG-EMG (marzo 2017): segni di sofferenza neurogena cronica nei muscoli

peroneo lungo, gemello mediale bilaterale, esame indicativo di sofferenza

multiradicolare L5-S1;

• Rm Encefalo (settembre 2017): deposito lineare di emosiderina

delimitante il tronco encefalico, alcuni spazi liquorali perivermiani, le

scissure silviane, la superficie mesiale dei lobi temporali e frontali, quadro

compatibile con emosiderosi da possibile pregresso evento emorragico;

• Consigliata angioRM, che il paziente non ha effettuato.

Anamnesi Familiare:

Madre deceduta, affetta da malattia di Alzheimer

Familiarità per neoplasie (Padre deceduto per K polmonare, 1 sorella affetta da K polmone

e stomaco, in trattamento RT)

Anamnesi fisiologica

Ambidestro. Parto eutocico. Sviluppo psicofisico regolare.

Impiegato. Ex tabagista. Nega potus.

Digestione e alvo regolari.

Diuresi: da un anno circa esitazione minzionale con mitto debole; alcuni episodi di

incontinenza da urgenza.

Ritmo sonno-veglia: risvegli notturni per crampi e algie muscolari.

Autonomo nelle ADL e IADL.

Non note allergie.

Anamnesi Patologica Remota

Appendicectomia laparotomica nel 1982. A 12 anni trauma cranico non commotivo facendo un tuffo. A 20 anni trauma dorsale severo in seguito a caduta sciando. 2016: incidente stradale con lieve trauma dorsale per cui non ha effettuato accertamenti.

EON: Vigile, orientato, collaborante, mnesico. Eloquio integro.

In ambito cranico: non segni di rigor; reperti nella norma eccetto ipoacusia al diapason sin>dx. Arti superiori: tono, trofismo e stenia segmentaria nella norma. Mingazzini I: accenna a pronare a dx. ROT vivaci, senza sicure asimmetrie. Hoffmann negativo. Arti inferiori: ridotto trofismo globale prevalente a destra (quadricipite); ipertono spastico con clono esauribile a dx; Mingazzini ll: sottoslivellamento a dx. stenia segmentaria: a dx gluteo medio 4/5, ileopsoas 4-/5, tibiale anteriore 3.5/5. ROT scattanti bilateralmente. Babinski bilaterale. Lasegue negativo. Coordinazione: dismetria e bruschezza nei movimenti alla prova c/g. Sensibilità: disestesia AAII bilateralmente sin>dx, ipoestesia piede sinistro; ipopallestesia creste iliache 6/8; ginocchio: 4/8 dx e 7/8 sin; malleoli 5/8. Stazione eretta: oscillazioni polidirezionali, Romberg e Pull test + Deambulazione: paretospastica a dx, deficitaria la marcia su punte e talloni, tandem non eseguibile

Viene prescritta nuovamente RM cervicale nel sospetto di patologia compressiva: «Modeste e diffuse alterazioni spondilo-artrosiche. Discopatie di modesta entità C3-C4, C5-C6 e C6-C7 con minime impronte sulla superficie ventrale dell'astuccio durale. La superficie del midollo cervicale e dorsale è caratterizzata da ipointensità lineare compatibile con esiti di emosiderosi»

Consigliato il ricovero per rivalutazione diagnostica.

Nel frattempo:

- terapia con gabapentin per i disturbi sensitivi - salasso-terapia per ridurre l’ulteriore deposizione di composti

emosiderinici nel SNC

SS: due differenti

pattern anatomici

Siderosi superficiale corticale cSS

• “Esclusivamente” sovratentoriale;

• Esito di una nota precedente emorragia

(parenchimale, subdurale o più

frequentemente subaracnoidea);

• Nell’anziano spesso secondaria ad

angiopatia amiloide cerebrale (CAA) o

agli episodi neurologici focali transitori

(TFNS) e ripetuti microbleeds;

• Quasi sempre è riconoscibile una causa.

Siderosi superficiale infratentoriale iSS

Con o senza coinvolgimento sovratentoriale

- Variante Classica (tipo 1) • Ipoacusia neurosensoriale bilaterale, atassia e

mielopatia lentamente progressive; • Possono esserci anche disturbi sfinterici e della

deglutizione; • T2-enhancement simmetrico in almeno 2 delle

seguenti strutture: (1) tronco encefalico (2) cervelletto (3) midollo spinale o giunzione cranio-cervicale;

• Per definizione idiopatica.

- Secondaria (tipo 2) • Temporalmente e/o spazialmente correlata a

un’emorragia intracranica • Sintomi e distribuzione asimmetrici • Tempo medio per la diagnosi dall’evento indice: 25

mesi

CT T1 MRI SWI - GRE

Sharma et al 2018 Journal of medical imaging and radiation oncology, 62(4), 451-463.

CAA – ANGIOPATIA AMILOIDE CEREBRALE

GRE or SWI

MRI

Sequenze sensibili ai prodotti di degradazione

dell’emosiderina

Utili per identificare MCBs o cSS

SIDEROSI SUPERFICIALE INFRATENTORIALE (iSS) DEL SNC

- Descritta per la prima volta nel 1908

(Hamill RC. Report of a case of melanosis of the

brain, cord and meninges. J Nerv Ment Dis 1908)

- Malattia neurodegenerativa rara

secondaria al deposito di emosiderina

negli strati subpiali del SNC

- l’ipotesi più accreditata:

emorragia/stillicidio ematico protratto

nello spazio subaracnoideo

- Neurotossicità dell’heme

- Attività scavenger della microglia e

delle cellule di Bergmann

(emossigenasi-1 e ferritina)

Wilson et al (2017). Annals of neurology, 81(3), 333-343.

iSS: first review Julian M. Fearnley, et al, Brain, August 1995,

87 cases of superficial siderosis of the CNS reported in the world literature and 63 cases had developed the clinical syndrome with sufficient details to be reviewed.

It is a distinct clinical syndrome characterized by sensorineural deafness (95%), cerebellar ataxia (88%) and pyramidal signs (76%).

Other features include dementia (24%), bladder disturbance (24%), anosmia (at least 17%), anisocoria (at least 10%) and sensory signs (13%). Less frequent features are extra-ocular motor palsies, neck or backache, bilateral sciatica and lower motor neuron signs (5–10% each).

Males are more often affected than females (3:1). The age of onset ranged from 14 to 77 years, age at death from 29 to 78 years and duration until death from 1 to 38 years excluding premature death due to the underlying cause or as a result of surgery. Up to 27% become bed bound at 1–37 years from the first symptom due to either cerebellar ataxia, a myelopathic syndrome or both.

Symptomatic subarachnoid haemorrhage occurred in 37% and the CSF was haemorrhagic and/or xanthochromic in 75%.

It is now accepted that superficial siderosis is due to chronic subarachnoid haemorrhage and a source of bleeding has been reported in 54% of cases; it was either due to dural pathology (47%) including a CSF cavity lesion or cervical root lesion, a vascular tumour (35%) or a vascular abnormality (18%).

Levy, Michael et al. "Superficial siderosis: a case report and review of

the literature." Nature Reviews Neurology 3.1 (2007): 54.

Review 270 casi

cSS (n=54)

iSS not fulfilling diagnostic criteria (n=23)

Idiopathic iSS (n=48)

Secondary

iSS (n=17)

Wilson et al (2017). Annals of neurology, 81(3), 333-343.

Ricovero (gennaio 2019)

Esami ematochimici: anemia sideropenica (Hb 12.8 g/dl, MCV 76.7 fL) Audiometria: ipoacusia neurosensoriale bilaterale per le frequenze elevate PEM: sofferenza delle vie piramidali agli arti inferiori

PESS: non riproducibili per stimolazione del nervo tibiale bilateralmente

Puntura lombare: albumina 60 mg/dl (10-30),

trasferimento albumina (liquor/siero) 1.5% (<0.70)

IgG liquor 7.6 mg/dl (1.4-4.0)

22 cellule linfomonocitoidi (<2)

distribuzione policlonale IgG sieriche e liquorali all’ISF

Spettrofotometria: picchi riferibili a bilirubina

Proteine Tau e Fosfo-tau aumentate

RM encefalo Rispetto alla RM del 10/1/2018 non significative modifiche. Esteso deposito emosiderinico negli spazi subaracnoidei sotto-sovratentoriali espressione di siderosi corticale. Invariata l’alterazione di segnale nella porzione posteriore del verme cerebellare. RM rachide in toto T2 sagittale: siderosi corticale iperintenso nelle immagini T2 pesate. Scollamento durale nella porzione anteriore del sacco durale e a livello dorsale superiore; a livello D9-D11 sospette anomalie vascolari di aspetto serpiginoso in sede subdurale posteriormente al midollo, confermate mediante enhancement contrastografico leptomeningeo in tale sede; reprerti compatibili in prima ipotesi con fistola durale.

D9

D10

D11

Angiografia encefalo: mediante cateterismi a. carotidi interne, esterne e vertebrali bilaterali Angiografia midollo in toto: mediante cateterismi rami segmentari D3-D4 bil e D2 dx. Non si iniettano malformazioni vascolari, regolare il circolo intracranico e spinale in tutte le fasi (arteriosa, arteriolo-capillare, apillaro-venosa, venosa corticale profonda, scarico dei seni durali

Neurol Med Chir (Tokyo). 2017 Jul; 57(7): 356–365.

SS: ALGORITMO DECISIONALE DIAGNOSTICO

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Wilson et al (2017). Annals of neurology, 81(3), 333-343.

MRI vs Angiografia vs MIELO TC

GRE- e SWI-RM hanno la più

alta sensiblità per il deposito di

emosiderina. E’ raro

l’enhancement della superficie

piale che possa indicare la

sede di lesione. La RM può

identificare segni indiretti ma

non la fonte del

sanguinamento. (aracnoidite,

atrofia midollare, vasi congesti,

avulsione radicolare)

Difetti durali quali diverticoli,

pseudomeningoceli e fistole

vengono meglio

caratterizzati dalla Mielo-TC

con sensibilità maggiore

della RM.

Ancora più sensiblie è la

mielo-TC dinamica, tecnica

a maggior risoluzione

introdotta specificamente

per localizzare malformazioni

ad alto flusso sanguigno.

Viene generalmente

eseguita ma con risultati

deludenti. Una possible

spiegazione della bassa

sensiblità è data dal flusso,

spesso intermittente, tipico di

questi sanguinamenti cronici.

L’angiografia è più sensibile

nell’identificzare piccole

MAV piali a basso flusso

Kumar et al. Role of dynamic CT myelography in identifying the etiology of superficial siderosis.

Neurology 2005; 65:486–488

myelography CT (Iopamidol, 300 mg/ml)

Opacificazione diffusa di contrasto, compatibile con

pseudomeningocele ventrale nel segmento D2-D7 con

lacerazione a livello di D7, si associano diffuse anormalità

epidurali.

TERAPIA

Escissione della causa di sanguinamento (neoplasia,

MAV, pseudomeningocele) e/o la riparazione del

danno durale è l’approccio più razionale.

Il follow-up post-operatiorio (clinico, radiologico e

mediante liquor) ha dimostrato tassi inferiori di

progression rispetto alla storia naturale di malattia

(in un caso isolato descritto miglioramento).

Mancano evidenze scientifiche su grandi casistiche.

TERAPIA MEDICA: Deferiprone

Deferoxamina Trientina

Tin-protoporfirina

Koeppen et al 2002. Tin-protoporphyrin

prevents experimental superficial siderosis in rabbits. J Neuropathol Exp Neurol 61: 689–701

TAKE HOME MESSAGE

La siderosi superficiale infratentoriale è una rara malattia

neurodegenerativa

La causa è da ricercare con diverse metodiche al fine di

poter proporre un’eventuale terapia per interrompere il

processo nocivo sul sistema nervoso centrale.

Sono oggetto di studio terapie farmacologiche alternative

all’opzione chirurgica

Mancano clinical trials o consenso scientifico circa la migliore

opzione terapeutica.

Thanks for the attention