sat. mar 27, 2021 [room e] oral presentation e young

©The Pharmaceutical Society of Japan

The 141st Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Hiroshima)

Sat. Mar 27, 2021

[Room E] Oral Presentation E

Symposium

Young pharmaceutical scientists accelerate

translational research in infectious disease

[GS01]

Organizer: Sho Tashiro (Keio Univ., Fac. Pharm., Grad. Sch.

Pharm. Sci.), Chika Ogami (Pharm. Univ. Toyama)9:30 AM - 11:30 AM [Room E] Oral Presentation E (Online)

Antimicrobial resistance of Pseudomonas.

aeruginosa.: Differences of resistant

mechanisms between clinical isolates and

laboratory isolates.

○Itsuki Wakisaka1, Masaya Endou1, Daichi Morita1,2,

Shizuo Kayama3,4,5, Atsushi Ota6, Takanori Kumagai1,2,

Humito Maruyama6, Motoyuki Sugai3,4,5, Teruo

Kuroda1,2 （1. Sch. Phar., Hiroshima Univ, 2. Dept.

Microbiol., Grad. Sch. Biomed. Heal. Sci., Hiroshima

Univ., 3. Anti. Resis. Res. Cent., Nat. Inst. Infect. Dis., 4.

Proj. Res. Cent. Noso. Infect. Dis., Hiroshima Univ., 5.

Dept. Anti. Res., Grad. Sch. Biomed. Heal. Sci.,

Hiroshima Univ., 6. Dept. Microb. Gen. Ecol. Lab.,

Office Acad. Res. Indust. Gov. Commun. Collaboration,

Hiroshima Univ.）

9:35 AM - 9:53 AM

[GS01-1]

Efficacy of in vitro rifampicin combination

therapy against biofilm-producing S. aureus

○Takashi Uno1,2, Takumi Sato1, Ryota Ito1, Masato

Kawamura1, Shigeru Fujimura1 （1. Tohoku Med.

Pharm. Univ., 2. Tohoku Med. Pharm. Univ. Hosp.）

9:53 AM - 10:11 AM

[GS01-2]

PK/PD evaluation of existing antimicrobials

against ESBL-producing E. coli in in vitro and in

vivo a murine thigh infection model

○Sho Tashiro1, Kazuaki Matsumoto1 （1. Keio Univ.,

Fac. Pharm., Grad. Sch. Pharm. Sci.）

10:11 AM - 10:30 AM

[GS01-3]

Pharmacometrics modelling to predict

pharmacokinetics and clinical efficacy of

teicoplanin

○Chika Ogami1, Yasuhiro Tsuji2, Yuichi Muraki3,

Masahiro Okuda4, Hideto To1 （1. Pharm. Univ.

Toyama, 2. Pharm. Nihon Univ., 3. Pharm. Kyoto-yakka

Univ., 4. Pharm. Hosp. Osaka）

10:30 AM - 10:48 AM

[GS01-4]

Individualized dosing regimens of ampicillin-[GS01-5]

sulbactam based on physiologically-based

pharmacokinetics/pharmacodynamics model

analysis

○Tetsushu Onita1,2 （1. Dept. Clin. Pharmacother,

Hiroshima Univ., 2. Dept. Pharm, Shimane Univ.

Hosp.）

10:48 AM - 11:06 AM

Construction of a simple flowchart to predict the

risk of vancomycin induced acute kidney injury

~utilizing data mining methods in infectious

disease therapy~

○Takayuki Miyai1, Shungo Imai2, Mitsuru Sugawara2,3

（1. Grad. Sch. Life Sci., Hokkaido Univ., 2. Grad. Sch.

Pharm. Sci., Hokkaido Univ., 3. Dept. Pharm., Hokkaido

Univ. Hosp.）

11:06 AM - 11:25 AM

[GS01-6]

[Room F] Oral Presentation F

Symposium

Development of DDS technology for nucleic

acid drugs and gene therapeutics --From

control of pharmacokinetics and intracellular

trafficking to therapeutic application--

[GS02]

Organizer: Kimura Seigo (Fac. Pharmaceut. Sci., Hokkaido Univ.),

Kato Naoya (Grad. Sch. Biomed. Sci., Nagasaki Univ.)3:45 PM - 5:45 PM [Room F] Oral Presentation F (Online)

Development of the efficient and selective

delivery carrier of plasmid DNA to immune cells

in the spleen and its potential applicability to

DNA vaccines

○Seigo Kimura1, Ikramy Khalil2, Hideyoshi Harashima1

（1. Fac. Pharmaceut. Sci., Hokkaido Univ., 2. Dept.

Pharmaceut., Assuit Univ.）

3:50 PM - 4:08 PM

[GS02-1]

Nanoparticle design for lymphatic transport and

application to nucleic acid delivery

○Masaki Gomi1, Yu Sakurai1, Naoya Miura1, Hiroki

Tanaka1, Hidetaka Akita1 （1. Grad. Sch. Pharm. Sci.,

Chiba Univ.）

4:08 PM - 4:26 PM

[GS02-2]

Development of artificial nucleic acids toward

oligonucleotide therapeutics for the hypoxia-

selectivity and catalytic target RNA cleavage

○Akira Yano1,2, Masahito Inagaki1,2, Tsuyoshi

Yamamoto3, Masaki Nishijima1,2, Yasuyuki Araki1,2,

Satoru Ishibashi4, Asako Yamayoshi3, Takanori

[GS02-3]



Yokota4, Takehiko Wada1,2 （1. Grad. Sch. Sci. Dept.

Chem., Tohoku Univ., 2. IMRAM., Tohoku Univ., 3.

Grad. Sch. Biomed. Sci., Nagasaki Univ., 4. Dept.

Neuro. NeuroSci., Tokyo Med Dent Univ.）

4:26 PM - 4:44 PM

Development of ultrasmall oligonucleotide

delivery system for treating intractable cancers

by fine-tuning of polymer material and

oligonucleotide structures

○Hiroyuki Chaya1, Sumiyo Watanabe2, Kotaro

Hayashi3, Kazuko Toh3, Hyun Jin Kim2, Mitsuru Naito2,

Beob Soo Kim1, Kazunori Kataoka3,4, Kanjiro Miyata1

（1. Grad. Sch. Eng., UTokyo, 2. Grad. Sch. Med.,

UTokyo, 3. iCONM, 4. IFI, UTokyo）

4:44 PM - 5:02 PM

[GS02-4]

Design of efficient delivery carrier for CRISPR-

Cas9 system

○Toru Taharabaru1, Takuya Kihara1, Risako Onodera1,

Keiichi Motoyama1, Taishi Higashi1,2 （1. Kumamoto

Univ. Grad. Sch. Pharm.Sci., 2. Priority Organization for

Innovation and Excellence, Kumamoto Univ.）

5:02 PM - 5:20 PM

[GS02-5]

Development strategy for brain-targeted

nanoparticles utilizing multi-color deep imaging

○Naoya Kato1, Hidefumi Mukai1, Shigeru Kawakami1

（1. Grad. Sch. Biomed. Sci., Nagasaki Univ.）

5:20 PM - 5:38 PM

[GS02-6]

Sun. Mar 28, 2021

[Room C] Oral Presentation C

Symposium

Latest research on next-generation "neuro-

immunology": multiangle approaches in the

CNS and glia cells

[GS03]

Organizer: Yoshida Sara (Hoshi Univ.), Kohno Keita (Grad. Sch.

Pharmaceut. Sci. Kyushu. Univ.)1:15 PM - 3:15 PM [Room C] Oral Presentation C (Online)

Pathological mechanism of autoimmune

encephalomyelitis regulated by vagus nerve

innervation

○Steve So Mansfield1,2, Shogo Tanabe1, Rieko

Muramatsu1 （1. NCNP, 2. Tokyo Med. &Dent. Univ.

Grad. Sch. Med. &Dent. Sci.）

1:20 PM - 1:42 PM

[GS03-1]

Single-nucleus RNA sequencing unravels distinct

cellular repair responses in adult and neonatal

[GS03-2]

mice after spinal cord injury.

○Iyo Yorifuji1, Hiroshi Tsujioka1, Yasushi Sakata1,

Toshihide Yamashita1 （1. Osaka Univ. Medicine）

1:42 PM - 2:04 PM

Role of a microglia subset in neuropathic pain

○Keita Kohno1, Makoto Tsuda1 （1. Grad. Sch.

Pharmaceut. Sci. Kyushu. Univ.）

2:04 PM - 2:26 PM

[GS03-3]

Subtype-specific dynamics and roles for chronic

stress-induced mobilization of leukocytes

○Yuka Ishikawa1,2, Shiho Kitaoka1, Taro Kato2,

Tomoyuki Furuyashiki1 （1. Grad. Sch. of Med., Kobe

Univ., 2. Sumitomo Dainippon Pharm）

2:26 PM - 2:48 PM

[GS03-4]

The cancer immune system is efferently

controlled by the central nervous system.

○Sara Yoshida1, Yusuke Hamada1,4, Shuhei Yabe1,

Daisuke Sato1, Michiko Narita2,4, Akihiro Yamanaka3,

Naoko Kuzumaki1, Minoru Narita1,4 （1. Hoshi Univ., 2.

IMS, Tokyo Med. Univ., 3. RIEM, Nagoya Univ., 4.

NCCRI）

2:48 PM - 3:10 PM

[GS03-5]

Mon. Mar 29, 2021

[Room D] Oral Presentation D

Symposium

The development of pharmaceutical

research and contribution to medical care

opened up by the next-generation young

researchers

[GS04]

Organizer: Uchida Mami (Dep. Clin. Pharm., Grad. Sch. Pharm.

Sci., Matsuyama Univ.), Tachibana Dan (Sch. Pharm. Sci., Kobe

Gakuin Univ.)1:15 PM - 3:15 PM [Room D] Oral Presentation D (Online)

PACAP in the paraventricular nucleus of the

hypothalamus contributes to the development

of anxiety-like behavior associated with

peripheral neuropathic pain.

○Kohei Hashiguchi1, Yuki Kambe1, Mitsutaka

Sugimura1, Takashi Kurihara1, Atsuro Miyata1 （1.

Grad. Sch. Med. Dent. Sci., Kagoshima Univ.）

1:20 PM - 1:38 PM

[GS04-1]

Changes of fatty acid-related factors in the brain

of pain model mice

○Dan Tachibana1, Kazuo Nakamoto1, Shogo

Tokuyama1 （1. Sch. Pharm. Sci., Kobe Gakuin Univ.）

[GS04-2]



1:38 PM - 1:56 PM

Effect of Lactobacillus gasseri OLL2809 on

mouse depressive-like behavior.

○Chihiro Okujima1, Ami Otsuka1, Shinki Ishii2, Naoya

Hashikawa1, Narumi Hashikawa1 （1. Grad. of Life Sci.,

Okayama Univ. of Sci., 2. Dept. of Life Sci., Okayama

Univ. of Sci.）

1:56 PM - 2:14 PM

[GS04-3]

Improvement effect of sak3, t-type calcium

channel activator, on a mouse model of

dementia with lewy bodies.

○Tomohide Degawa1, Jing Xu1, Ichiro Kawahata1,

Kohji Fukunaga1 （1. Grad. Sch. Parmaceu. Sci.

Tohoku. Univ.）

2:14 PM - 2:32 PM

[GS04-4]

Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors

suppress the onset of oxaliplatin-induced

peripheral neuropathy

○Mami Uchida1, Soichiro Ushio2, Takahiro Nimura3,

Noriaki Hidaka4, Akihiro Tanaka4, Yoshihisa Kitamura5,

Toshiaki Sendo2, Yoshito Zamami3, Keisuke Ishizawa3,

Kenshi Takechi1,6, Kazuhiko Shibata6, Hiroyuki

Namba6, Hiromu Kawasaki1, Shingo Takatori1,6 （1.

Dep. Clin. Pharm., Grad. Sch. Pharm. Sci., Matsuyama

Univ., 2. Dept. Pharm., Okayama Univ. Hosp., 3. Dep.

Clin. Pharmcol. Ther., Grad. Sch. Bio. Sci., Tokushima

Univ., 4. Dept. Pharm., Ehime Univ. Hosp., 5. Dep.

Pharmacother. Sch. Pharm. Sci., Shujitsu Univ., 6. Dep.

Clin. Pharm., Colleg. Pharm. Sci., Matsuyama Univ.）

2:32 PM - 2:50 PM

[GS04-5]

Exploration of preventive drugs for doxorubicin-

induced myocarditis Cardiomyopathy utilizing

large-scale medical database

Yoshika Sakamoto1, Yoshito Zamami2,3, ○Takahiro

Niimura2, Fuka Aizawa3, Kenta Yagi4, Mitsuhiro Goda4,

Yuki Izawa-Ishizawa5, Keisuke Ishizawa2,3 （1. Fac. of

Pharm. Sci., Tokushima Univ., 2. Grad. Sch. of Bio. Sci.,

Tokushima Univ., 3. Dept. of Pharmacy, Tokushima

Univ. Hosp., 4. Clin. Res. Ctr. Dev. Ther., Tokushima

Univ. Hosp., 5. AWA Support Center, Tokushima

Univ.）

2:50 PM - 3:08 PM

[GS04-6]

[Room E] Oral Presentation E

Symposium

Nothing seek, nothing find. --Where is

molecular imaging heading?--

[GS05]

Organizer: Nakajima Kohei (Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido

Univ.), Kaide Sho (Grad. Sch. Pharm. Sci., Kyoto Univ.)1:15 PM - 3:15 PM [Room E] Oral Presentation E (Online)

Identification and utilization of α-mannosidase

2C1 as a biomarker enzyme for rapid clinical

fluorescence imaging of breast tumors

○Kyohhei Fujita1, Mako Kamiya1,3, Hiroaki Ueo4,

Yasuteru Urano1,2,5 （1. Grad. Sch. Med., Univ. Tokyo,

2. Grad. Sch. Pharm. Sci., Univ. Tokyo, 3. JST-PRESTO,

4. Ueo Breast Cancer Hospital, 5. AMED-CREST）

1:21 PM - 1:39 PM

[GS05-1]

Development of functional cyanine dyes for

photoacoustic imaging

○Koki Tsuchiya1, Hideo Takakura1, Mikako Ogawa1

（1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido Univ.）

1:39 PM - 1:57 PM

[GS05-2]

Application of molecular imaging for

photoimmunotherapy

○Kohei Nakajima1, Hideo Takakura1, Mikako Ogawa1

（1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido Univ.）

1:57 PM - 2:15 PM

[GS05-3]

Development of nuclear medicine imaging

technique targeting brain protein aggregates in

neurodegenerative disease

○Sho Kaide1, Hiroyuki Watanabe1, Shimpei Iikuni1,

Masahiro Ono1 （1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Kyoto

Univ.）

2:15 PM - 2:33 PM

[GS05-4]

Development of probes for theranostics with

tumor-targeting peptides

○Hiroaki Echigo1, Kenji Mishiro2, Saki Hirata1, Koushin

Washiyama3, Kazuhiro Takahashi3, Kazuhiro Shiba4,

Seigo Kinuya1, Kazuma Ogawa1,2 （1. Grad. Sch. Med.

Sci., Kanazawa Univ., 2. InFiniti., Kanazawa Univ., 3.

Fukushima Med. Univ., 4. Adv. Sci., Kanazawa Univ.）

2:33 PM - 2:51 PM

[GS05-5]

Development of scaffolds for radiotheranostics

with heavy halogens

○Yuta Kaizuka1, Hiroyuki Suzuki1, Tomoya Uehara1

（1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Chiba Univ.）

2:51 PM - 3:09 PM

[GS05-6]

[GS01]

[GS01-1]

[GS01-2]

[GS01-3]

[GS01-4]

[GS01-5]



Symposium

Young pharmaceutical scientists accelerate translational

research in infectious diseaseOrganizer: Sho Tashiro (Keio Univ., Fac. Pharm., Grad. Sch. Pharm. Sci.), Chika Ogami (Pharm. Univ. Toyama)Sat. Mar 27, 2021 9:30 AM - 11:30 AM [Room E] Oral Presentation E (Online)

Antimicrobial-resistant bacteria are the cause of death in an estimated 700,000 people annually worldwide,

and this number is predicted to increase to 10 million by 2050 if efforts are not made to reduce resistance or

develop new antibiotics. Therefore, research, development, and proper use of antibiotics are urgent issues.

However, development is decreasing, and misuse and abuse remain common, which lead to their spread.

In this symposium, 6 young pharmaceutical scientists will present from varying backgrounds of infectious

research (pre-clinical studies [PCS] ~ clinical studies [CS]). Young scientists who are actively trying to

overcome the threat and improve clinical antibacterial chemotherapy will share novel medical seeds found in

daily research and their opinions. These seeds are expected to advance both PCS and CS, which will aid in

the development of new therapies.

After this symposium, young scientists who are performing PCS and CS are anticipated to collaborate

organically with each other to develop innovative next-generation treatments. We consider this symposium to

be a shortcut to overcoming antimicrobial-resistant bacteria.

Antimicrobial resistance of Pseudomonas. aeruginosa.: Differences ofresistant mechanisms between clinical isolates and laboratory isolates. ○Itsuki Wakisaka1, Masaya Endou1, Daichi Morita1,2, Shizuo Kayama3,4,5, Atsushi Ota6, Takanori

Kumagai1,2, Humito Maruyama6, Motoyuki Sugai3,4,5, Teruo Kuroda1,2 （1. Sch. Phar., Hiroshima

Univ, 2. Dept. Microbiol., Grad. Sch. Biomed. Heal. Sci., Hiroshima Univ., 3. Anti. Resis. Res.

Cent., Nat. Inst. Infect. Dis., 4. Proj. Res. Cent. Noso. Infect. Dis., Hiroshima Univ., 5. Dept. Anti.

Res., Grad. Sch. Biomed. Heal. Sci., Hiroshima Univ., 6. Dept. Microb. Gen. Ecol. Lab., Office

Acad. Res. Indust. Gov. Commun. Collaboration, Hiroshima Univ.）

9:35 AM - 9:53 AM

Efficacy of in vitro rifampicin combination therapy against biofilm-producing S. aureus ○Takashi Uno1,2, Takumi Sato1, Ryota Ito1, Masato Kawamura1, Shigeru Fujimura1 （1. Tohoku

Med. Pharm. Univ., 2. Tohoku Med. Pharm. Univ. Hosp.）

9:53 AM - 10:11 AM

PK/PD evaluation of existing antimicrobials against ESBL-producing E. coliin in vitro and in vivo a murine thigh infection model ○Sho Tashiro1, Kazuaki Matsumoto1 （1. Keio Univ., Fac. Pharm., Grad. Sch. Pharm. Sci.）

10:11 AM - 10:30 AM

Pharmacometrics modelling to predict pharmacokinetics and clinicalefficacy of teicoplanin ○Chika Ogami1, Yasuhiro Tsuji2, Yuichi Muraki3, Masahiro Okuda4, Hideto To1 （1. Pharm. Univ.

Toyama, 2. Pharm. Nihon Univ., 3. Pharm. Kyoto-yakka Univ., 4. Pharm. Hosp. Osaka）

10:30 AM - 10:48 AM

Individualized dosing regimens of ampicillin-sulbactam based onphysiologically-based pharmacokinetics/pharmacodynamics modelanalysis ○Tetsushu Onita1,2 （1. Dept. Clin. Pharmacother, Hiroshima Univ., 2. Dept. Pharm, Shimane

[GS01-6]



Univ. Hosp.）

10:48 AM - 11:06 AM

Construction of a simple flowchart to predict the risk of vancomycininduced acute kidney injury ~utilizing data mining methods in infectiousdisease therapy~ ○Takayuki Miyai1, Shungo Imai2, Mitsuru Sugawara2,3 （1. Grad. Sch. Life Sci., Hokkaido Univ., 2.

Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido Univ., 3. Dept. Pharm., Hokkaido Univ. Hosp.）

11:06 AM - 11:25 AM

緑膿菌の抗菌薬耐性～ラボと臨床現場ではなにかが違う？～

Antimicrobial resistance of Pseudomonas. aeruginosa.: Differences of

resistant mechanisms between clinical isolates and laboratory isolates.

○和木坂樹1、遠藤正也1、森田大地1,2、鹿山鎭男3,4,5、大田篤6、熊谷孝則1,2、丸山史人6、菅井

基行3,4,5、黒田照夫1,2

○Itsuki Wakisaka1, Masaya Endou1, Daichi Morita1,2, Shizuo Kayama3,4,5, Atsushi Ota6, Takanori

Kumagai1,2, Humito Maruyama6, Motoyuki Sugai3,4,5, Teruo Kuroda1,2

1. 広島大薬、2. 広島大院医系微生物医薬品開発、3. 国立感染研薬剤耐性セ、4. 広島大院内感染セ、5. 広島大院医系薬剤耐

性、6. 広島大学術社会連携室環境遺伝生態学

1. Sch. Phar., Hiroshima Univ, 2. Dept. Microbiol., Grad. Sch. Biomed. Heal. Sci., Hiroshima Univ., 3. Anti. Resis. Res.

Cent., Nat. Inst. Infect. Dis., 4. Proj. Res. Cent. Noso. Infect. Dis., Hiroshima Univ., 5. Dept. Anti. Res., Grad. Sch.

Biomed. Heal. Sci., Hiroshima Univ., 6. Dept. Microb. Gen. Ecol. Lab., Office Acad. Res. Indust. Gov. Commun.

Collaboration, Hiroshima Univ.

　近年, 臨床現場において多剤耐性緑膿菌(MDRP)による感染症が問題となっている。研究室で分離した耐性株

を用いた解析から, ciprofloxacin (CPFX)をgentamicin (GM)より先に曝露することで, MDRPの出現を抑制でき

ることが示唆された。MDRP感染症の治療は難しく, その出現を抑制できる手段は新たな治療薬を開発するより

も有用である。そこで, 広島県内で臨床分離された緑膿菌40株を対象に, アミノグリコシド(AG)系抗菌薬及びフ

ルオロキノロン(FQ)系抗菌薬の耐性機構を解析し, この知見が臨床現場においても応用できるか検証した。研

究室で分離した耐性株は, 緑膿菌野生株PAO1に, GM, CPFXを曝露して得た。CPFXを曝露して得られた

CPFX耐性株はMexCD-OprJの発現上昇によって耐性化していた。また, その後GMの曝露によってMexXYの発

現も同時に上昇した株は生育遅延を起こし, MDRPが分離されにくかった。一方, 先にGMを曝露しMexXYの発

現が上昇した株からは, その発現上昇をもたらした遺伝子変異部位によらず, キノロン耐性決定領域(QRDR)の

変異株のみが分離され, MDRPが分離されやすかった。したがって, CPFXを先に使用しMexCD-OprJの発現上

昇を起こさせることで, その後MDRPの出現を抑制できることが示唆される。しかし, FQ系抗菌薬のみに耐性を

示した臨床分離株では, MexCD-OprJの発現上昇株はまれで, 多くがQRDR変異株であった。また, 研究室で分離

したGM耐性株のほとんどはMexXYの発現上昇によって耐性化していたが, AG耐性を示した臨床分離株では

MexXYの発現上昇によらない耐性株が多く見られた。研究室と臨床現場では, 得られる知見に大きな乖離があ

る。研究室で分離した耐性株を用いた解析のみでは, MDRPの出現を抑制できる手段を見出すことは難しく, 臨

床分離株を用いたさらなる解析が必要である。

GS01-1 The 141st Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Hiroshima). March 26th-29th, 2021.

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リファンピシン併用投与における耐性化と抗Biofilm効果について

Efficacy of in vitro rifampicin combination therapy against

biofilm-producing S. aureus

○宇野尭1,2、佐藤匠1、伊藤亮太1、河村真人1、藤村茂1

○Takashi Uno1,2, Takumi Sato1, Ryota Ito1, Masato Kawamura1, Shigeru Fujimura1

1. 東北医薬⼤院薬、2. 東北医薬⼤病院薬

1. Tohoku Med. Pharm. Univ., 2. Tohoku Med. Pharm. Univ. Hosp.

　人工関節周囲感染症 (PJI) は、人工股関節置換術などの術後にみられる感染症でありStaphylococcus aureusが起因菌となることが多く、これらがデバイス表面上にbiofilmを形成するため、治療の難治化が問題視されて

いる。そのため、治療にはbiofilmへの浸透性が高いと考えられているrifampicinの併用療法が行われている

が、治療成績は一定のエビデンスが得られていない。そこで、biofilm形成S. aureus 感染症に対する治療を想

定したS. aureusの「in vitro biofilm形成モデル」を作成し、rifampicinを含む抗菌薬の併用投与による殺菌効

果とrifampicin耐性化について検討した。菌株は東北地方の異なる施設より臨床分離された9株とS. aureus 標準株ATCC 29213株の計10株を使用し、rifampicinをベースにcefazolin、vancomycin、clarithromycinを常用

量投与時における骨組織濃度で併用暴露させた。各々の併用条件により24時間暴露を5回繰り返し、24時間毎

の菌数変化および各抗菌薬のMICを測定した。被検菌株10株中5株が、rifampicinとの併用による殺菌効果が得

られず、全て高度耐性 (MIC: > 128 μg/mL) を示した。このうち2株はWild typeと比較してbiofilm形成量の上

昇が確認された。今回、殺菌効果を示さなかった50％の株は、rifampicinの耐性獲得が原因であると考えられ

た。さらに、rifampicin耐性S. aureus の中にWTよりbiofilm形成量が増加した株が存在し、これが菌株の生存

性を高めたと考えられた。新たな抗菌薬が開発されにくい現状で、難治性感染症に対して既存抗菌薬を組み合

わせた治療戦略は必要である。S. aureusによるPJIに対してrifampicinを併用する抗菌化学療法では、起因菌が

rifampicin耐性を獲得しやすい株かどうかを抗菌薬投与前に確認することが重要であり、併用薬負荷試験など

の新たな検査方法の開発が必要である。



In vitro及びin vivo マウス大腿部感染モデルを用いた基質特異性拡張型

β-ラクタマーゼ産生大腸菌に対する既存抗菌薬の

pharmacokinetics/pharmacodynamics評価

PK/PD evaluation of existing antimicrobials against ESBL-producing E.coli in in vitro and in vivo a murine thigh infection model

○田代渉1、松元一明1

○Sho Tashiro1, Kazuaki Matsumoto1

1. 慶應大薬

1. Keio Univ., Fac. Pharm., Grad. Sch. Pharm. Sci.

　【背景】オキサセフェム系のflomoxef (FMOX) は、 extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) 産生大腸

菌に優れた抗菌活性を示すことが in vitro 実験で明らかとなっているが、その

pharmacokinetics/pharmacodynamics（PK/PD）特性は未だ明らかになっていない。本研究ではtime-kill

curve試験及び好中球減少マウス大腿部感染モデル試験でESBL産生大腸菌臨床分離株に対するFMOXの

PK/PD評価を行った。【方法】ESBL産生大腸菌の最小発育阻止濃度（MIC）を寒天平板希釈法で測定

し、time-kill curve試験を行った。次にマウス血漿中蛋白非結合型FMOX濃度からPhoenix® WinNonlin®を用

いてPKパラメータを計算した。複数のPK/PDパラメータを達成する用法用量を決定後、ESBL産生大腸菌を大

腿部に接種した感染マウスモデルにFMOXを皮下投与し、投与開始24 h後に大腿部の菌数を測定した。フ

リー体（f）のPK/PDパラメータと菌数の減少の関係を評価した。【結果】試験に供した2株のMIC = 0.25 μ

g/mLであった。Time-kill curve試験において、FMOXはMIC（0.25 μg/mL）～ 16 ×MIC（4 μg/mL）では

時間依存的、32 ×MIC（8 μg/mL）～ 128 ×MIC（32 μg/mL）では濃度依存的な抗菌活性を示した。感染マ

ウスモデルを用いた試験からFMOXの抗菌活性は、f血中濃度-時間曲線下面積/MIC（R2 = 0.796）及びf最高血

中濃度/MIC（R2 = 0.032）に比べ、 ftime above MIC（fT>MIC）（R2 = 0.824）に最も相関した。最大殺菌

効果（1 log10 kill）を得るための目標PK/PDパラメータ値は、35.1（≧ 40）%となった。さらに初期の高用量

投与は菌数を大きく減少させる効果があった。【結論】fT>MIC ≧ 40%になるように投与設計すること

で、FMOXがESBL産生大腸菌感染症治療薬になり得る可能性が示唆された。また初期の高用量投与の有効性も

示唆された。



ファーマコメトリクスモデルを用いたテイコプラニンの薬物動態・治療効

果の同時予測

Pharmacometrics modelling to predict pharmacokinetics and clinical

efficacy of teicoplanin

○尾上知佳1、辻泰弘2、村木優一3、奥田真弘4、藤秀人1

○Chika Ogami1, Yasuhiro Tsuji2, Yuichi Muraki3, Masahiro Okuda4, Hideto To1

1. 富山大院薬、2. 日本大薬、3. 京都薬大、4. 大阪大病院薬

1. Pharm. Univ. Toyama, 2. Pharm. Nihon Univ., 3. Pharm. Kyoto-yakka Univ., 4. Pharm. Hosp. Osaka

　【背景・目的】グリコペプチド系抗菌薬であるテイコプラニン (TEIC) の治療効果は薬物血中濃度依存的であ

ると報告されている。本研究では、治療効果の指標であるC-反応性タンパク (CRP) に着目し、TEICの薬物血中

濃度とCRPの変動を同時に予測する母集団薬物動態 (PK) / 薬力学 (PD) モデルを構築することで、TEICの至適

投与量を探索した。

　【方法】237名の患者からTEICの薬物血中濃度395ポイントを含む臨床データを収集し、NONMEMを使用

して母集団PK / PDモデルを構築した。構築したモデルを使用して投与設計シミュレーションを実施

し、TEICの至適投与量を探索した。

　【結果】TEICのPKモデルとして2-コンパートメントモデルが採用され、共変量として体重・体組成および腎

機能が組み込まれた。また、CRPの変動を表すPDモデルとして、TEICがCRPの生成を抑制する間接反応モデ

ルが採用され、CRPの生成を50%阻害するTEIC濃度は2.69 mg/Lであると推定された。投与設計シ

ミュレーションから、従来の投与量（1回400 mg）と比較してより高用量（1回800 mgもしくは12-15

mg/kg）の負荷投与を実施することにより、負荷投与終了後の最小血中濃度が、治療域である15-30 mg/L以

内に50%以上の確率で到達すると示された (Table 1)。

　【結論】本研究で構築したPK / PDモデルは、幅広い患者層におけるTEICおよびCRPの変動を予測すること

が可能である。また、1回800 mgもしくは12-15 mg/kgの高用量の負荷投与を実施することにより、50%以上

の確率で治療有効域内の濃度が得られると示唆された。



生理学的薬物動態/薬力学的機序モデル解析に基づくアンピシリン-スルバ

クタム配合剤の個別投与計画

Individualized dosing regimens of ampicillin-sulbactam based on

physiologically-based pharmacokinetics/pharmacodynamics model

analysis

○大仁田哲修1,2

○Tetsushu Onita1,2

1. 広島大院医系科学、2. 島根大病院薬

1. Dept. Clin. Pharmacother, Hiroshima Univ., 2. Dept. Pharm, Shimane Univ. Hosp.

　近年，抗菌化学療法において，薬物動態（pharmacokinetics : PK）/薬力学（pharmacodynamics : PD）理

論に基づく投与設計が治療効果の向上に重要であることが示されている。PK/PD指標としてAUC（血中濃

度-時間曲線下面積）/MIC（最小発育阻止濃度），Cpeak（ピーク血中濃度）/MIC，T > MIC (%)（定常状態の

24 時間で血中薬物濃度がMIC を超えている時間の割合）が主に用いられている。しかし，これらのPK/PD指

標は主として血漿あるいは血清中の抗菌薬濃度により評価されているため，実際に病原微生物により炎症が生

じている部位，いわゆる感染症の標的部位においてはほとんど評価がなされておらず，抗菌薬の感染部位移行

性を考慮した投与設計が望まれる。

　生理学的薬物速度論（physiologically-based pharmacokinetic : PBPK）モデルは，薬物動態的な要因以外

に生理学的，物理化学的，生化学的な要因を踏まえたメカニズムに基づく数理学的なモデルであり，薬剤の組

織内及び血中濃度推移の動的な予測が可能となることから，抗菌化学療法の領域においても応用が期待されて

いる。

　本研究では，世界的にも使用頻度が高く薬剤耐性菌に対しても使用されるアンピシリン（ABPC）-スルバク

タム（SBT）配合剤についてPBPK/PDモデル解析を行い，細菌性前立腺炎における作用標的部位である前立腺

組織への移行を考慮した個別最適投与法の構築を行った。



バンコマイシンによる腎機能障害リスクを投与開始前に推定するためのフ

ローチャートの構築～感染症診療におけるデータマイニング手法の活

用～

Construction of a simple flowchart to predict the risk of vancomycin

induced acute kidney injury ~utilizing data mining methods in

infectious disease therapy~

○宮井貴之1、今井俊吾2、菅原満2,3

○Takayuki Miyai1, Shungo Imai2, Mitsuru Sugawara2,3

1. 北大院生命科学、2. 北大院薬、3. 北大病薬

1. Grad. Sch. Life Sci., Hokkaido Univ., 2. Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido Univ., 3. Dept. Pharm., Hokkaido Univ.

Hosp.

　グリコペプチド系抗菌薬であるバンコマイシン (VCM) はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療に汎用

される。VCMの代表的な副作用として腎機能障害が挙げられ、薬剤師は個々の患者の副作用リスクを勘案しな

がら初期投与設計を実施する必要がある。当研究室では、データマイニング手法の1つである決定木分析を用

いてVCMの代表的な副作用である腎機能障害のリスク推定モデルの構築を進めてきた。北海道大学病院の

データを利用した先行研究では、まず決定木分析の統計学的な有用性を証明し、さらに初回血中濃度測定時に

利用可能なモデルの構築に成功した。決定木分析の活用により、リスク因子の組み合わせに応じた腎機能障害

の発現割合を、フローチャートの要領で簡便に推定可能となることから、これらのモデルは臨床においても活

用可能と考えられた。一方、先行研究ではVCMの初期投与設計時に使用することを想定したモデルを構築する

ことはできなかった。その理由として、単施設では十分な症例数を確保できなかった点が挙げられた。そこで

演者らは、症例数を確保し、より外的妥当性の高いモデルの構築を目指して北海道内4施設と連携した多施設

共同研究に着手した。その結果、決定木分析を用いたVCMの初期投与設計時に使用可能なリスク推定フ

ローチャートの構築に成功した。フローチャートは4つのサブグループに分枝し、それぞれのAKI発現割合

(9.34%から36.8%) に応じてlowからhigh risk群に分類された。フローチャートの精度は86.4%、誤分類リスク

は13.9 ±1.2%であった。本講演では、多施設でのデータ収集からフローチャート構築までのプロセスを紹介す

ると同時に「データマイニング手法を用いた抗菌薬の副作用リスク推定モデル」の感染症診療における有用性

について議論を深めたい。



[GS02]

[GS02-1]

[GS02-2]

[GS02-3]

[GS02-4]



Symposium

Development of DDS technology for nucleic acid drugs and gene

therapeutics --From control of pharmacokinetics and intracellular

trafficking to therapeutic application--Organizer: Kimura Seigo (Fac. Pharmaceut. Sci., Hokkaido Univ.), Kato Naoya (Grad. Sch. Biomed. Sci.,

Nagasaki Univ.)Sat. Mar 27, 2021 3:45 PM - 5:45 PM [Room F] Oral Presentation F (Online)

In this era, the concept of pharmaceuticals has expanded from small molecule drugs to macromolecule

drugs, leading to novel therapeutic strategies such as gene therapy and regenerative medicine. Especially,

nucleic acid-based therapeutics have begun to be approved in Japan such as Spinraza®, Onpattro®, and

Collategen® in recent years, and further development as a new therapeutic method for incurable diseases is

expected. The key factor determining the therapeutic effect of nucleic acid-based therapeutics is how to

deliver them to the site of action of target tissues/cells. Due to their low membrane permeability and

difficulty in controlling their biodistribution, nucleic acid-based therapeutics is the field where DDS

technology is most needed. In recent decades, various nucleic acid and gene delivery technologies such as

lipid nanoparticles, micelles, and conjugates have been developed and studied. In this symposium, we will

learn how these technologies can overcome the barriers that exist in the process of nucleic acid delivery in

vivo, and discuss methodologies for controlling the biodistribution and intracellular trafficking of them.

Development of the efficient and selective delivery carrier of plasmid DNAto immune cells in the spleen and its potential applicability to DNAvaccines ○Seigo Kimura1, Ikramy Khalil2, Hideyoshi Harashima1 （1. Fac. Pharmaceut. Sci., Hokkaido

Univ., 2. Dept. Pharmaceut., Assuit Univ.）

3:50 PM - 4:08 PM

Nanoparticle design for lymphatic transport and application to nucleicacid delivery ○Masaki Gomi1, Yu Sakurai1, Naoya Miura1, Hiroki Tanaka1, Hidetaka Akita1 （1. Grad. Sch.

Pharm. Sci., Chiba Univ.）

4:08 PM - 4:26 PM

Development of artificial nucleic acids toward oligonucleotidetherapeutics for the hypoxia-selectivity and catalytic target RNA cleavage ○Akira Yano1,2, Masahito Inagaki1,2, Tsuyoshi Yamamoto3, Masaki Nishijima1,2, Yasuyuki Araki1,2,

Satoru Ishibashi4, Asako Yamayoshi3, Takanori Yokota4, Takehiko Wada1,2 （1. Grad. Sch. Sci.

Dept. Chem., Tohoku Univ., 2. IMRAM., Tohoku Univ., 3. Grad. Sch. Biomed. Sci., Nagasaki Univ.,

4. Dept. Neuro. NeuroSci., Tokyo Med Dent Univ.）

4:26 PM - 4:44 PM

Development of ultrasmall oligonucleotide delivery system for treatingintractable cancers by fine-tuning of polymer material and oligonucleotidestructures ○Hiroyuki Chaya1, Sumiyo Watanabe2, Kotaro Hayashi3, Kazuko Toh3, Hyun Jin Kim2, Mitsuru

Naito2, Beob Soo Kim1, Kazunori Kataoka3,4, Kanjiro Miyata1 （1. Grad. Sch. Eng., UTokyo, 2.

Grad. Sch. Med., UTokyo, 3. iCONM, 4. IFI, UTokyo）

4:44 PM - 5:02 PM

[GS02-5]

[GS02-6]



Design of efficient delivery carrier for CRISPR-Cas9 system ○Toru Taharabaru1, Takuya Kihara1, Risako Onodera1, Keiichi Motoyama1, Taishi Higashi1,2 （1.

Kumamoto Univ. Grad. Sch. Pharm.Sci., 2. Priority Organization for Innovation and Excellence,

Kumamoto Univ.）

5:02 PM - 5:20 PM

Development strategy for brain-targeted nanoparticles utilizing multi-colordeep imaging ○Naoya Kato1, Hidefumi Mukai1, Shigeru Kawakami1 （1. Grad. Sch. Biomed. Sci., Nagasaki

Univ.）

5:20 PM - 5:38 PM

脾臓選択的遺伝子導入キャリアの開発とDNAワクチンへの応用

Development of the efficient and selective delivery carrier of plasmid

DNA to immune cells in the spleen and its potential applicability to

DNA vaccines

○木村誠悟1、Ikramy Khalil2、原島秀吉1

○Seigo Kimura1, Ikramy Khalil2, Hideyoshi Harashima1

1. 北大院薬、2. アシュート大薬

1. Fac. Pharmaceut. Sci., Hokkaido Univ., 2. Dept. Pharmaceut., Assuit Univ.

　脂質ナノ粒子（LNP）は現在最も開発が進んでいるDDS技術の一つであり、世界初のsmall interfering RNA

(siRNA)医薬品であるPatisiranに代表されるように、特に、核酸・遺伝子送達技術として注目されてい

る。LNP開発の次なる課題として、肝臓以外の組織標的化及び、siRNA以外の高分子（messenger RNA

(mRNA)、plasmid DNA (pDNA)、タンパク質）送達への応用が挙げられる。これまでの研究から、標的化リガ

ンドを用いずとも、LNPの脂質組成を変更することで組織選択性が大きく変化することが分かってきた。本発

表では、我々がその中で見出した、新規脾臓標的pDNA封入LNPについて、脂質組成の組織選択性への影

響、癌DNAワクチンへの応用について紹介する。

　DNAワクチンは抗原遺伝子をコードするDNAにより抗原特異的免疫を誘導する技術であり、感染症や癌に対

する新規ワクチン技術として期待されている。従来の不活化ワクチン、弱毒性ワクチンといった、タンパク質

を免疫原とした方法と比べ、迅速に大量生産でき、保存安定性が高いといったメリットを持つ。DNAワクチン

の創製には、免疫細胞へ効率的に抗原遺伝子を送達し、発現させることが課題となる。脾臓は多くの免疫細胞

が局在し、全身性免疫を司る臓器であり、DNAワクチンの有望な標的臓器と考えられる。我々が見出した

LNPは、脾臓選択的な遺伝子発現を示し、脾臓内において抗原提示細胞に分布していた。補体受容体に対する

抗体を用いた阻害実験により、本LNPの脾臓選択的遺伝子発現には、内因性因子として補体系が関与している

ことが示唆された。癌抗原遺伝子を搭載したLNPをマウスに投与することで、抗原特異的免疫応答が誘導さ

れ、抗腫瘍効果を発揮したことから、効率的な脾臓標的遺伝子送達はワクチン分野への応用が期待される。



ナノ粒子リンパシステム内動態の制御と核酸送達技術応用への挑戦

Nanoparticle design for lymphatic transport and application to nucleic

acid delivery

○五味昌樹1、櫻井遊1、三浦尚也1、田中浩輝1、秋田英万1

○Masaki Gomi1, Yu Sakurai1, Naoya Miura1, Hiroki Tanaka1, Hidetaka Akita1

1. 千葉大院薬

1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Chiba Univ.

　リンパシステムは、リンパ管およびリンパ節を主体とする全身性の脈管ネットワークである。近年リンパシ

ステムと種々の疾患との関連が盛んに研究され、物質運搬・免疫応答に関わる多彩な機能が解明されつつあ

る。とりわけリンパ節は獲得免疫の形成におけるプラットフォームを担っており、多くの難治性疾患において

その機能が破綻することが報告されている。以上より、我々はリンパ節内微小環境の制御を指向したドラッグ

デリバリーシステムの開発に取り組んできた。ナノ粒子モデルとしてリポソームを用い、ナノ粒子の基本的物

性であるサイズ・表面電荷を調節することによりマウス皮下投与後のリンパシステム内動態の制御を目指し

た。また、これまでは解剖学的な問題により解析が困難であったリンパ節－リンパ節間動態を解明するた

め、外科的処置によるリンパ流改変モデルマウス（Yamaji Y et al., Sci Rep, 2018）を開発・使用した。その

結果、ナノ粒子にアニオン性を付与することでリンパ節辺縁部に局在するマクロファージによる貪食が亢進

し、極めて効率よくリンパ節に集積した。加えて、アニオン性粒子のサイズ調節により投与部位近傍のリンパ

節から遠位のリンパ節に至る動態の制御にも成功した（Gomi M et al., Mol Ther, 2021）。本知見をリンパ節

内微小環境の制御に展開させるべく、核酸送達キャリアへの応用に着手している。我々は細胞内核酸送達を目

的に、①pH依存性のエンドソーム脱出能、②細胞質内還元環境に応答した自己崩壊能を有する脂質様材料

（SS-cleavable and pH-activated Lipid-like Material：ssPalm）を開発してきた。ssPalmによる細胞内動態制

御と、アニオン性脂質によるリンパシステム内動態制御を融合した脂質ナノ粒子技術についての展望を紹介す

る。



虚血性疾患細胞選択性と標的機能性RNAに対する触媒的切断機能を兼ね

備えた核酸医薬開発に資する人工核酸の創製

Development of artificial nucleic acids toward oligonucleotide

therapeutics for the hypoxia-selectivity and catalytic target RNA

cleavage

○矢野輝1,2、稲垣雅仁1,2、山本剛史3、西嶋政樹1,2、荒木保幸1,2、石橋哲4、山吉麻子3、横田隆

徳4、和田健彦1,2

○Akira Yano1,2, Masahito Inagaki1,2, Tsuyoshi Yamamoto3, Masaki Nishijima1,2, Yasuyuki Araki1,2,

Satoru Ishibashi4, Asako Yamayoshi3, Takanori Yokota4, Takehiko Wada1,2

1. 東北大院理、2. 東北大多元研、3. 長崎大院薬、4. 東京医科歯科大

1. Grad. Sch. Sci. Dept. Chem., Tohoku Univ., 2. IMRAM., Tohoku Univ., 3. Grad. Sch. Biomed. Sci., Nagasaki Univ., 4.

Dept. Neuro. NeuroSci., Tokyo Med Dent Univ.

　筋ジストロフィー治療薬ビルトラセンの上市など、次世代の分子標的医薬品として益々注目されている核酸

医薬の本格的な実用化には、標的RNAと類似配列を有する非標的RNAに結合する事により生じる「オフ

ターゲット効果」と呼ばれる副作用の低減と「極低い細胞内濃度に起因する低治療力価」の向上が切望されて

いる。本課題の改善を目指し、当研究室では「細胞内環境応答型人工核酸」並びに「触媒的核酸医薬」という

新しい方法論を提案し、新規分子系創製に取り組んでいる。

　我々は日本の三代疾患、脳梗塞、心筋梗塞、癌に共通する虚血性疾患選択的核酸医薬開発に資する新規方法

論として、虚血性疾患に特徴的な細胞内弱酸性環境に注目し、標的細胞選択的に治療効果を発現する人工核酸

としてペプチドリボ核酸(PRNA)を設計・合成し、詳細にその特性を報告してきた。さらに、細胞内極低濃度に

起因する低治療力価克服に向け、DNA/RNAヘテロ二重鎖を認識し、選択的にRNA鎖を切断するRibonuclease

H(RNase H)を活用した触媒的核酸医薬法に注目し、標的RNA鎖の位置特異的切断による触媒回転数向上戦略を

提案し、アニオン骨格を有するDNAと電荷を持たないアミド骨格を有する人工核酸を融合したキメラ分子人工

核酸を設計・合成し、その特性を報告してきた。本発表では、ゲル電気泳動を用いたキメラ人工核酸・RNA複

合体のRNase Hによる標的RNA切断特性の評価と無細胞タンパク質合成系を用いたアンチセンス効果などの検

討において、天然型DNAを上回るRNase H活性を示す事を紹介すると共に、SARS-CoV-2などを標的とした細

胞内実験に取り組んだ結果も併せて報告し、本方法論の展開について概説する。



高分子材料及び核酸化学構造の精密設計に基づく極小核酸送達システムの

構築と難治がん治療応用への展開

Development of ultrasmall oligonucleotide delivery system for treating

intractable cancers by fine-tuning of polymer material and

oligonucleotide structures

○茶谷洋行1、渡邉秀美代2、林光太朗3、藤加珠子3、キムヒョンジン2、内藤瑞2、キムボブス1

、片岡一則3,4、宮田完二郎1

○Hiroyuki Chaya1, Sumiyo Watanabe2, Kotaro Hayashi3, Kazuko Toh3, Hyun Jin Kim2, Mitsuru

Naito2, Beob Soo Kim1, Kazunori Kataoka3,4, Kanjiro Miyata1

1. 東大院工、2. 東大院医、3. iCONM、4. 東大未ビ

1. Grad. Sch. Eng., UTokyo, 2. Grad. Sch. Med., UTokyo, 3. iCONM, 4. IFI, UTokyo

　化学修飾核酸や脂質ナノ粒子による肝臓への核酸医薬の送達技術は、臨床でもその有用性が確認されてい

る。その一方で、肝臓以外の組織への核酸医薬送達技術には未だ大きな改善の余地がある。とりわけ、治療が

困難とされる難治がんに核酸医薬を送達するためには、腫瘍を覆う生体バリア、例えば膵臓がんの線維性間質

組織や脳腫瘍の血液-脳腫瘍関門などを突破する必要がある。膵臓がんの間質に関しては70 nm以上のナノ粒子

での突破が困難であることや血液-脳腫瘍関門に関しては30 nmのナノ粒子でも超えられないという報告があ

る。そこで本研究では、16–18 nm径の極小核酸医薬送達システムとしてユニットポリイオンコンプレックス

（PIC）を開発した（Watanabe S., Chaya H., et al. Nat. Commun. 2019）。このユニットPICは、1分子の

siRNAまたはアンチセンス核酸と2または1分子のY字型ブロックコポリマーからそれぞれ形成される（図

A）。得られたユニットPICは、間質の豊富な膵臓がん皮下移植モデルマウスの腫瘍にsiRNAを効率良く送達し

（図B）、また脳腫瘍同所移植モデルマウスの腫瘍にアンチセンス核酸を送達することに成功した（図C）。さ

らに、高い酵素耐性を有する化学修飾siRNAを用いてユニットPICを調製すると、血中動態がさらに改善するこ

とが明らかになった（Naito M., Chaya H., under revision）。以上より、化学修飾核酸と極小送達システムの

融合により、核酸医薬の腫瘍組織集積性のさらなる向上が期待できる。



高効率な CRSPR-Cas9 デリバリーキャリアの構築

Design of efficient delivery carrier for CRISPR-Cas9 system

○田原春徹1、木原拓也1、小野寺理沙子1、本山敬一1、東大志1,2

○Toru Taharabaru1, Takuya Kihara1, Risako Onodera1, Keiichi Motoyama1, Taishi Higashi1,2

1. 熊本大院薬、2. 熊本大院先導機構

1. Kumamoto Univ. Grad. Sch. Pharm.Sci., 2. Priority Organization for Innovation and Excellence, Kumamoto Univ.

　CRISPR-Cas9 システムは、遺伝子の標的配列を自在に操ることができるゲノム編集技術の最新ツールであ

る。多分野における応用が可能であり、開発者の J.A. Doudna 博士らは、2020年のノーベル化学賞を受賞し

た。特に医薬領域においては、遺伝性疾患の根本治療法としての応用が期待されている。CRISPR-Cas9 シス

テムを用いたゲノム編集には、Cas9 (DNA 切断酵素) とガイド RNA (標的配列認識) を細胞内に導入する必要

があり、安全性および効率の観点から、あらかじめ形成させた Cas9/ガイドRNA 複合体 (Cas9 RNP) を細胞内

に直接導入する方法が注目されている。しかしながら、Cas9 RNP は従来の核酸分子と異なり、Cas9 (タンパ

ク質) 由来の両性電荷や複雑な立体構造を有するため、従来型の遺伝子/核酸導入キャリアでは複合体形成しに

くい。そこで我々は、Cas9 RNP と強固に相互作用可能な新規 Cas9 RNP キャリアの開発を試みた。

　我々が新規に構築したキャリア X は、混合するのみで Cas9 RNP と高効率に複合体を形成する結果、従来型

の 8 種類のカチオン性キャリアと比較して、Cas9 RNP を最も高効率に細胞内へデリバリー可能であった。さ

らに、キャリア X の構造を改変したキャリア Y は、Cas9 RNP によるゲノム編集までのステップ (細胞内取り

込み、エンドソーム脱出、細胞質内におけるリリースおよび核移行) を高度に制御する結果、市販の Cas9

RNP 導入用試薬である LipofectamineTM CRISPRMAXTMと同等のゲノム編集効率を達成した。加えて、キャリ

ア Y は安全性やユーザビリティにも優れるため、高水準の Cas9 RNP キャリアとして期待される。



多色深部観察法を活用した脳指向性DDSナノ粒子の開発戦略

Development strategy for brain-targeted nanoparticles utilizing

multi-color deep imaging

○加藤直也1、向井英史1、川上茂1

○Naoya Kato1, Hidefumi Mukai1, Shigeru Kawakami1

1. 長崎大院医歯薬

1. Grad. Sch. Biomed. Sci., Nagasaki Univ.

　脳への薬物送達は、血液-脳関門 (Blood-Brain Barrier: BBB) によって著しく制限される。このBBBを突破す

る手法として、トランスフェリン受容体・LDL受容体や膜タンパクによるトランスサイトーシスを利用した薬

物送達システム (Drug Delivery System: DDS) が注目されている1。そこで、我々は、これまで培って来た、高

機能・高品質な機能性脂質 (High functionality and quality: HFQ脂質) を用いた高い標的親和性を持つリポ

ソーム作製技術2-3を応用し、上記受容体に対するペプチドリガンドで修飾した脳指向性DDSナノ粒子の開発を

進めている。その動態・機能評価においては、脳が複雑な組織構造を持つことから、3次元の詳細な組織内分

布解析が必須であり、独自に開発した組織透明化技術を基本とした多色深部観察法を活用している。

　本演題では、我々の最新の知見として、既報のBBB突破ペプチドの中から優れたBBB突破能を有するペプチ

ド探索を目的とした脳への集積性評価および多色深部観察法による脳組織移行性の評価結果とBBB突破ペプチ

ド修飾HFQ脂質を修飾した脳指向性DDSナノ粒子のin vitro/ in vivoでの機能性評価の結果を併せて紹介した

い。

　1：K. Ogawa et al., Chem. Pharm. Bull., 2020

　2：T. Suga et al., Int. J. Pharm., 2017

　3：T. Suga et al., Mol. Pharm. 2018



[GS03]

[GS03-1]

[GS03-2]

[GS03-3]

[GS03-4]

[GS03-5]



Symposium

Latest research on next-generation "neuro-immunology":

multiangle approaches in the CNS and glia cellsOrganizer: Yoshida Sara (Hoshi Univ.), Kohno Keita (Grad. Sch. Pharmaceut. Sci. Kyushu. Univ.)Sun. Mar 28, 2021 1:15 PM - 3:15 PM [Room C] Oral Presentation C (Online)

In general, various external stimuli associated with excess stress and chronic pain induce synaptic plasticity

and dysfunction of both the central nervous system (CNS) and glial cells (astrocytes and microglia).

Abnormality of the neural network and/or glial cells triggers various disease-based phenotypes, such as

psychiatric disorders, persistent pain, dementia and immunodeficiency. On the other hand, it has been

suggested that dysfunction of the CNS leads to peripheral symptoms through various efferent controls.

However, the causal relationship between synaptic plasticity and peripheral phenomena, such as chronic

pain and immunodeficiency, has not yet been clarified. To investigate these mechanisms, it is crucial that we

understand “neuro-immunity” mediated by neural and glial functions. In this symposium, we will introduce

the latest research on “neuro-immunity” derived from dysfunction of the CNS and glial cells, which is

associated with various diseases. We hope that our discussions will provide the audience insights that could

lead to the discovery of new treatments.

Pathological mechanism of autoimmune encephalomyelitis regulated byvagus nerve innervation ○Steve So Mansfield1,2, Shogo Tanabe1, Rieko Muramatsu1 （1. NCNP, 2. Tokyo Med. &Dent.

Univ. Grad. Sch. Med. &Dent. Sci.）

1:20 PM - 1:42 PM

Single-nucleus RNA sequencing unravels distinct cellular repair responsesin adult and neonatal mice after spinal cord injury. ○Iyo Yorifuji1, Hiroshi Tsujioka1, Yasushi Sakata1, Toshihide Yamashita1 （1. Osaka Univ.

Medicine）

1:42 PM - 2:04 PM

Role of a microglia subset in neuropathic pain ○Keita Kohno1, Makoto Tsuda1 （1. Grad. Sch. Pharmaceut. Sci. Kyushu. Univ.）

2:04 PM - 2:26 PM

Subtype-specific dynamics and roles for chronic stress-inducedmobilization of leukocytes ○Yuka Ishikawa1,2, Shiho Kitaoka1, Taro Kato2, Tomoyuki Furuyashiki1 （1. Grad. Sch. of Med.,

Kobe Univ., 2. Sumitomo Dainippon Pharm）

2:26 PM - 2:48 PM

The cancer immune system is efferently controlled by the central nervoussystem. ○Sara Yoshida1, Yusuke Hamada1,4, Shuhei Yabe1, Daisuke Sato1, Michiko Narita2,4, Akihiro

Yamanaka3, Naoko Kuzumaki1, Minoru Narita1,4 （1. Hoshi Univ., 2. IMS, Tokyo Med. Univ., 3.

RIEM, Nagoya Univ., 4. NCCRI）

2:48 PM - 3:10 PM

迷走神経による脳脊髄炎の病態制御機構

Pathological mechanism of autoimmune encephalomyelitis regulated

by vagus nerve innervation

○マンスフィールドスティーヴ聡1,2、田辺章悟1、村松里衣子1

○Steve So Mansfield1,2, Shogo Tanabe1, Rieko Muramatsu1

1. 国立精神神経医療研セ、2. 東京医歯大院医歯学

1. NCNP, 2. Tokyo Med. &amp Dent. Univ. Grad. Sch. Med. &amp Dent. Sci.

　多発性硬化症は、四肢の麻痺や視覚障害などの神経障害を呈する自己免疫性の神経疾患である。免疫系細胞

が中枢神経系に浸潤して炎症を惹起し、脱髄や神経傷害を引き起こす。現在の治療法では治療効果が限定的で

あり、より詳細な病態メカニズムの解明と新規治療薬の開発が求められている。近年、自己免疫反応を神経系

が制御することを示す知見が蓄積している。中でも、迷走神経は全身の様々な臓器に投射しており、免疫系を

始めとした様々な生命現象を制御しているが、多発性硬化症の病態形成における迷走神経の役割は十分解明さ

れていない。本研究では、多発性硬化症のモデル動物である実験的自己免疫性脳脊髄炎 (Experimental

Autoimmune Encephalomyelitis; EAE)を用いて、迷走神経がEAEの病態を制御するメカニズムの解明を

行った。マウスの迷走神経を外科的に切断した後にEAEを誘導したところ、四肢の麻痺を主徴とした神経症状

の悪化が阻害された。組織学的検討の結果、迷走神経切断群では、中枢神経系に浸潤する炎症性の免疫系細胞

が少なかった。さらに、EAEマウスの脾臓の免疫動態をフローサイトメトリーで解析したところ、迷走神経切

断群では制御性B細胞の割合が増加した。以上の結果は、迷走神経が制御性B細胞の応答を制御することで

EAEの病態に寄与する可能性を示唆するものである。



単一核RNAシーケンスを用いた成体と新生児で異なる脊髄損傷修復機構

の解明

Single-nucleus RNA sequencing unravels distinct cellular repair

responses in adult and neonatal mice after spinal cord injury.

○依藤依代1、辻岡洋1、坂田泰史1、山下俊英1

○Iyo Yorifuji1, Hiroshi Tsujioka1, Yasushi Sakata1, Toshihide Yamashita1

1. 阪大院医

1. Osaka Univ. Medicine

　成体では中枢神経系の損傷後、損傷部に瘢痕が形成されることにより、神経軸索の再生が阻害される。瘢痕

部は多様なグリア細胞で構成されるが、同一細胞種でも除去率依存に軸索再生に与える正負の影響が逆転す

る。上記知見は、既存の細胞分類では再生を促進する細胞と阻害する細胞が区別できていないことを示唆す

る。一方で新生児では脊髄損傷後に瘢痕が形成されず、軸索が再生する。新生児では軸索再生を促進する細胞

が成体に比して豊富に存在すると示唆されるが、細胞種の詳細はわかっていない。我々は、中枢神経損傷後の

修復経過で軸索を再生または阻害するメカニズムを細胞レベルで解明することを目的として、成体と新生児の

脊髄損傷部の単一核RNAシーケンスを行い、遺伝子発現プロファイルの比較を行った。

　成体で瘢痕を形成する細胞は2つのサブタイプに分類された。そのうち免疫活性が高く組織障害を引き起こ

す泡沫細胞様の細胞種が顕著に増加した。上記細胞種では、軸索再生を促進すると知られている遺伝子の発現

が上昇しており、瘢痕が成体での軸索再生に必要である可能性が示唆された。もう一方の瘢痕細胞のサブタイ

プは正常組織でも認められ、血管新生や神経軸索の投射を司る遺伝子の発現が上昇していた。

　新生児では、上衣細胞様の細胞が損傷部で増加した。成体では上衣細胞は中心管を形成しており、損傷時に

は瘢痕の一部を形成することが知られている。新生児で増加した上衣細胞様の細胞はアストロサイトとの中間

的な性質を有しており、成体の上衣細胞とは異なる細胞集団であることが示唆された。

　単一核RNAシーケンスにより同定された上記細胞種が軸索再生に与える影響を解析することで、成体と新生

児とで異なる修復機構のより詳細な解明が期待される。



神経障害性疼痛におけるミクログリアサブセットの役割

Role of a microglia subset in neuropathic pain

○河野敬太1、津田誠1

○Keita Kohno1, Makoto Tsuda1

1. 九大院薬

1. Grad. Sch. Pharmaceut. Sci. Kyushu. Univ.

　神経障害性疼痛は末梢神経損傷によって発症する慢性疼痛である。世界中に多くの患者が存在し、既存の鎮

痛薬が奏功し難い症例も多いため、新規治療法の開発が切望されている。モデル動物を用いた研究から、病態

形成には神経細胞だけでなく、中枢の免疫担当細胞であるミクログリアも関与することが知られている。末梢

神経損傷後には脊髄後角に存在するミクログリアが活性化し、神経障害性疼痛の発症に寄与する。ミクログリ

アの活性化は早期にピークを迎えるため、従来は末梢神経損傷後早期に注目した研究がほとんどであった。し

かし、疼痛の慢性期におけるミクログリアの役割については未だ不明な点が多い。また近年、活性化ミクログ

リアのサブセットの存在が相次いで報告されており、ミクログリアの多様性が注目されている。CD11cはサブ

セットのマーカー分子の一つと考えられており、神経疾患が進行するにつれてCD11c陽性ミクログリアの数が

増えることが報告されている。そこで本研究では、神経障害性疼痛後期の脊髄ミクログリアの役割を調べるた

め、CD11c陽性ミクログリアに注目して検討を行った。レポーターマウスを使用して末梢神経損傷モデルを作

製したところ、脊髄後角で活性化するミクログリアの一部がCD11c陽性であることが明らかとなった。その数

の推移は特徴的で、従来考えられてきたミクログリアの活性化パターンより遅れて増加し、長期間その数を維

持することが分かった。そこで同細胞の機能を調べるため、遺伝子学的手法を用いて選択的な細胞除去を

行った。その結果CD11c陽性ミクログリアが除去されたマウスでは、疼痛症状の回復がみられず、持続してし

まうことが明らかとなった。以上の結果から、神経障害性疼痛後期においてはCD11c陽性ミクログリアが増加

し、疼痛を緩和する役割を持っていることが示唆された。



慢性ストレスによる白血球の動員のサブタイプ特異的な動態と役割

Subtype-specific dynamics and roles for chronic stress-induced

mobilization of leukocytes

○石川由香1,2、北岡志保1、加藤太朗2、古屋敷智之1

○Yuka Ishikawa1,2, Shiho Kitaoka1, Taro Kato2, Tomoyuki Furuyashiki1

1. 神戸大院医、2. 大日本住友製薬

1. Grad. Sch. of Med., Kobe Univ., 2. Sumitomo Dainippon Pharm

　近年、臨床研究において精神疾患と炎症との関連が示唆されている。好中球や単球は自然免疫応答において

中心的な役割を果たしているが、うつ病患者の血液ではこれらの細胞数が増加していることが報告されてい

る。げっ歯類では、慢性ストレスは好中球や単球の血液中への動員を促進する。この血球細胞の動員は慢性ス

トレスによる不安様行動やうつ様行動の惹起に関連することが示唆されているが、それぞれの細胞の動態やそ

のメカニズム、行動学的意義には不明な点が多い。我々はマウスの反復社会挫折ストレスモデルを用いて、慢

性ストレス下での血球細胞の動態や行動変化との関連を検討した。慢性ストレスはアドレナリン受容体を介し

て好中球や単球の血液中への動員を促進した。慢性ストレスによる好中球の動員は持続的であったが、単球の

動員は比較的一過性であった。抗体を用いて好中球と単球の両者を枯渇させると慢性ストレスによる不安様行

動が減弱したが、好中球のみの枯渇では影響は見られなかった。これらの結果は、慢性ストレスによる白血球

の動態やその行動学的意義が細胞種によって異なることを示唆している。



がん免疫の中枢神経制御機構

The cancer immune system is efferently controlled by the central

nervus system.

○吉田小莉1、濱田祐輔1,4、矢部秀平1、佐藤大介1、成田道子2,4、山中章弘3、葛巻直子1、成田

年1,4

○Sara Yoshida1, Yusuke Hamada1,4, Shuhei Yabe1, Daisuke Sato1, Michiko Narita2,4, Akihiro

Yamanaka3, Naoko Kuzumaki1, Minoru Narita1,4

1. 星薬大、2. 東京医科大医学総合研、3. 名古屋大環境医学研、4. 国立がん研セ研

1. Hoshi Univ., 2. IMS, Tokyo Med. Univ., 3. RIEM, Nagoya Univ., 4. NCCRI

　外界からの様々な刺激は、求心性情報として中枢神経系に伝達され、快・不快といった情動反応の処理や内

分泌機能の調節など様々な生理応答の修飾に関与する。がん病態においても、求心性に中枢神経系が修飾され

ることが考えられ、情動障害やうつ症状など腫瘍随伴症状が惹起される可能性が考えられる。一方、がん微小

環境は、生体のホルモン分泌や末梢免疫応答等の均衡により制御されていることが知られており、中枢神経系

を介した遠心性の刺激応答がこれらの均衡を崩すことにより、がん病態を悪化させる可能性が想定されてい

る。本研究では、中枢神経系の機能変容とがん微小環境との直接的な関与を検討する目的で、脳神経系の中で

も、ストレス応答に関与する視床下部室傍核内神経あるいは脳内報酬系回路として知られる腹側被蓋野内神経

に焦点を当て、薬理遺伝学的手法に基づき、これらの神経を人工的に制御することにより、末梢のがん微小環

境に与える影響について検討を行った。その結果、視床下部室傍核内神経の活性化により腫瘍増悪化が認めら

れ、一方で、同神経の抑制により腫瘍増悪化の抑制が認められた。また、腹側被蓋野内神経の活性化によ

り、腫瘍増悪化の抑制が認められた。これらの結果には共通して、血漿中 cortisol の関与が認められたことか

ら、腫瘍増悪化機構には視床下部内神経あるいは腹側被蓋野内神経を介した遠心性の cortisol 分泌制御機構が

関与している可能性が示唆された。以上の結果から、脳内神経系の機能変容によって、末梢の腫瘍増悪化が遠

心性に制御されることが明らかになった。



[GS04]

[GS04-1]

[GS04-2]

[GS04-3]

[GS04-4]

[GS04-5]



Symposium

The development of pharmaceutical research and contribution to

medical care opened up by the next-generation young

researchersOrganizer: Uchida Mami (Dep. Clin. Pharm., Grad. Sch. Pharm. Sci., Matsuyama Univ.), Tachibana Dan (Sch.

Pharm. Sci., Kobe Gakuin Univ.)Mon. Mar 29, 2021 1:15 PM - 3:15 PM [Room D] Oral Presentation D (Online)

The ratio of the elderly population aged 65 and over to the total population in Japan (2020) is the highest

(28.9%) in the world, and it is expected to continue to rise in the future. In a super-aging society, the number

of patients with cancer, cardiovascular disease, dementia and depressive illness is increasing, and it is

necessary to clarify the causes of onset and/or progression and problems with drug treatment.

Therefore, this symposium will consist of research presentations from next-generation young researchers

working on a basic research focused on elucidation of pathological conditions of dementia, depressive illness

and pain and establishment of new drug treatments for such illnesses, and clinical research verifying new

effects of existing drugs (prevention and treatment of side effects induced by various anticancer drugs) from

the view of drug repositioning. We really hope that this symposium will provide a great opportunity to

exchange opinions and to share the latest information on various problems in clinical practice and their

solutions for students and young researchers who will be responsible for future medical care.

PACAP in the paraventricular nucleus of the hypothalamus contributes tothe development of anxiety-like behavior associated with peripheralneuropathic pain. ○Kohei Hashiguchi1, Yuki Kambe1, Mitsutaka Sugimura1, Takashi Kurihara1, Atsuro Miyata1 （1.

Grad. Sch. Med. Dent. Sci., Kagoshima Univ.）

1:20 PM - 1:38 PM

Changes of fatty acid-related factors in the brain of pain model mice ○Dan Tachibana1, Kazuo Nakamoto1, Shogo Tokuyama1 （1. Sch. Pharm. Sci., Kobe Gakuin

Univ.）

1:38 PM - 1:56 PM

Effect of Lactobacillus gasseri OLL2809 on mouse depressive-likebehavior. ○Chihiro Okujima1, Ami Otsuka1, Shinki Ishii2, Naoya Hashikawa1, Narumi Hashikawa1 （1. Grad.

of Life Sci., Okayama Univ. of Sci., 2. Dept. of Life Sci., Okayama Univ. of Sci.）

1:56 PM - 2:14 PM

Improvement effect of sak3, t-type calcium channel activator, on a mousemodel of dementia with lewy bodies. ○Tomohide Degawa1, Jing Xu1, Ichiro Kawahata1, Kohji Fukunaga1 （1. Grad. Sch. Parmaceu.

Sci. Tohoku. Univ.）

2:14 PM - 2:32 PM

Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors suppress the onset ofoxaliplatin-induced peripheral neuropathy ○Mami Uchida1, Soichiro Ushio2, Takahiro Nimura3, Noriaki Hidaka4, Akihiro Tanaka4, Yoshihisa

Kitamura5, Toshiaki Sendo2, Yoshito Zamami3, Keisuke Ishizawa3, Kenshi Takechi1,6, Kazuhiko

Shibata6, Hiroyuki Namba6, Hiromu Kawasaki1, Shingo Takatori1,6 （1. Dep. Clin. Pharm., Grad.

Sch. Pharm. Sci., Matsuyama Univ., 2. Dept. Pharm., Okayama Univ. Hosp., 3. Dep. Clin.

[GS04-6]



Pharmcol. Ther., Grad. Sch. Bio. Sci., Tokushima Univ., 4. Dept. Pharm., Ehime Univ. Hosp., 5.

Dep. Pharmacother. Sch. Pharm. Sci., Shujitsu Univ., 6. Dep. Clin. Pharm., Colleg. Pharm. Sci.,

Matsuyama Univ.）

2:32 PM - 2:50 PM

Exploration of preventive drugs for doxorubicin-induced myocarditisCardiomyopathy utilizing large-scale medical database Yoshika Sakamoto1, Yoshito Zamami2,3, ○Takahiro Niimura2, Fuka Aizawa3, Kenta Yagi4,

Mitsuhiro Goda4, Yuki Izawa-Ishizawa5, Keisuke Ishizawa2,3 （1. Fac. of Pharm. Sci., Tokushima

Univ., 2. Grad. Sch. of Bio. Sci., Tokushima Univ., 3. Dept. of Pharmacy, Tokushima Univ. Hosp.,

4. Clin. Res. Ctr. Dev. Ther., Tokushima Univ. Hosp., 5. AWA Support Center, Tokushima Univ.）

2:50 PM - 3:08 PM

PACAPは視床下部室傍核において末梢神経障害性疼痛に伴う不安様行動

発現に寄与する

PACAP in the paraventricular nucleus of the hypothalamus contributes

to the development of anxiety-like behavior associated with peripheral

neuropathic pain.

○橋口浩平1、神戸悠輝1、杉村光隆1、栗原崇1、宮田篤郎1

○Kohei Hashiguchi1, Yuki Kambe1, Mitsutaka Sugimura1, Takashi Kurihara1, Atsuro Miyata1

1. 鹿児島大院医歯学総合

1. Grad. Sch. Med. Dent. Sci., Kagoshima Univ.

　【目的】下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(pituitary adenylate cyclase-activating

polypeptide: PACAP)は一次知覚神経・脊髄後角に分布し、痛覚伝達に関与することが知られている。近年

我々のグループは、PACAP-PACAP特異的(PAC1)受容体シグナルに伴うアストロサイトの活性化が疼痛発

症・慢性化に強く関与することを見出した。また最近、結合腕傍核や扁桃体など様々な脳部位において、

PACAPが負情動行動や痛覚過敏の発現に関わっているとの報告がされている。今回我々は、ストレス応答機構

に重要とされる視床下部室傍核(PVN: paraventricular nucleus)にPACAPを過剰発現させ、慢性疼痛というス

トレス存在下での自発行動・情動行動に影響を与えるか否かを検討した。

　【材料と方法】9-12週齢の野生型雄性ICRマウス(WT)とPACAP遺伝子欠損雄性ICRマウス(KO)に対し

て、PVNにウイルス(AAV9:CAG-PACAP-IRES-EGFP/CAG-IRES-EGFP)の微量投与を行なった。ウイルス投与

後3〜4週間待ち、腰部脊髄神経結紮(SNL: L4/5 spinal nerve ligation)手術を行うことで末梢神経障害性疼痛モ

デルマウスを作製した。疼痛関連行動評価はvon Freyフィラメントを用いた50%逃避閾値測定で行い、自発行

動・情動行動評価にはオープンフィールド、高架式十字迷路および尾懸垂試験を用いた。

　【結果】WTマウスにSNL処置を行うと、経時的な機械的疼痛閾値の低下、活動量の一過性減少、不安様・う

つ様行動の発現が観察されるが、KOマウスにおいては、これらの行動変化の発現の抑制ないしは遅延が認めら

れた。しかし、KOマウスPVNにPACAPを過剰発現させると、SNL処置後の一過性の活動量減少、不安様行動

の再現が認められた。一方、機械的疼痛閾値およびうつ様行動発症には影響を与えなかった。

　【考察】末梢神経障害後に認められる自発活動量低下および不安様行動発現に、PVNにおけるPACAPの機能

的関与が示唆された。今後は本発表で用いたデータの例数を増やすとともに、結合腕傍核や扁桃体における検

討も進めていく予定である。



疼痛モデルマウスにおける脳内脂肪酸関連因子の変動

Changes of fatty acid-related factors in the brain of pain model mice

○橘男1、中本賀寿夫1、徳山尚吾1

○Dan Tachibana1, Kazuo Nakamoto1, Shogo Tokuyama1

1. 神戸学院大薬

1. Sch. Pharm. Sci., Kobe Gakuin Univ.

　【目的】我々はこれまでに疼痛モデルマウスを用いて、 n-3 系多価不飽和脂肪酸の一つである DHAが痛み

を抑制することや、視床下部領域で痛みの程度に応じてDHA 含量が変動することを見出しているものの、そ

の機序は不明のままである。現在、脂肪酸の作用発現に影響をおよぼす関連因子 (脂肪酸関連因子) として、

脂肪酸の生成に関与する酵素であるカルシウム非依存性ホスホリパーゼ A2 (iPLA2)、細胞質型ホスホリパーゼ

A2 (cPLA2) や脳内における脂肪酸の輸送、代謝、情報伝達に関与するとされている脂肪酸結合蛋白質3、5、7

(FABP3,5,7) などが知られている。そこで本研究では、疼痛モデルマウスにおける脳内の脂肪酸関連因子の変

動について解析した。

　【方法】動物は、ddY系雄性マウス（5-7週齢）を使用し、術後痛モデルマウスまたは CFA 誘発炎症性疼痛

モデルマウスを作製した。疼痛評価には、von-Frey-filament (0.4g) を用いて機械的刺激に対する逃避行動回数

を測定した。各種脂肪酸関連因子（iPLA2, cPLA2, FABP3, FABP5, FABP7）の発現変化は、Real-time PCR 法

にて確認した。

　【結果】術後痛モデルマウスでは、機械的刺激に対して過敏反応を示した術後 2 日目の視床下部領域におい

て、コントロール群と比較して、iPLA2 mRNA や FABP3 mRNA の発現が有意に増加した。しかしながら、

FABP7 mRNA の発現は有意に低下した。これらの変動は、過敏反応が減弱する 4 日目において、iPLA2

mRNAは 2 日目のそれに比較して低下し、FABP3 mRNA や FABP7 mRNA はコントロール群レベルまで回復し

た。なお、cPLA2 mRNA や FABP5 mRNA は、術後痛モデルマウスにおいて何らの変化も示さなかった。さら

に、CFA 投与 1 日後の痛覚過敏を示したマウスの視床下部領域で iPLA2 mRNA や FABP3 mRNA はコント

ロール群に比較して、有意に増加した。

　【考察】痛みの程度に連動した視床下部領域における iPLA2 mRNA, FABP3,7 mRNA の変動は、これらの脂

肪酸関連因子が脂肪酸を介した疼痛制御機構に関与している可能性を示唆するものである。



マウスうつ様行動に対するLactobacillus gasseri OLL2809の効果

Effect of Lactobacillus gasseri OLL2809 on mouse depressive-like

behavior.

○奥島千裕1、大塚青海1、石井晋暉2、橋川直也1、橋川成美1

○Chihiro Okujima1, Ami Otsuka1, Shinki Ishii2, Naoya Hashikawa1, Narumi Hashikawa1

1. 岡山理大院理、2. 岡山理大理

1. Grad. of Life Sci., Okayama Univ. of Sci., 2. Dept. of Life Sci., Okayama Univ. of Sci.

　【目的】脳と腸はホルモンやサイトカイン、また自律神経系のネットワークを介して、互いに強く影響し

あっており、脳-腸相関が存在することが知られている。近年、プロバイオティクスによる腸内環境の改善がヒ

トのうつ様症状に有益な効果を及ぼすことが報告されており、うつ病の発症要因として注目されている。

Lactobacillus gasseri OLL2809は、健康な成人から単離したナチュラルキラー細胞刺激活性を指標にスク

リーニングされた株であり、死菌の場合でも効果が存在する乳酸菌の１種である。そこで我々は、

Lactobacillus gasseri OLL2809の投与は、うつ様症状の改善に効果を示すのではないかと考え、社会的敗北ス

トレスモデルを使用し、その影響について検討を行った。

　【方法】８週齢、雄性C57BL6Jマウスを使用し、4週間社会的敗北ストレスの負荷を行った。その後

OLL2809を2×10 9 cfuになるように餌に混ぜ2週間投与した。投与後、オープンフィールド試験、強制水泳試

験、尾懸垂試験およびスクロース嗜好試験を行い、OLL2809投与によるうつ様症状への影響について検討を

行った。

　【結果】オープンフィールド試験では、自発行動量、探索行動量、中央滞在時間において、OLL2809投与に

よる影響は見られなかった。しかし強制水泳試験において、OLL2809投与による不動時間の減少が見られ

た。またスクロース嗜好性試験において、OLL2809投与によるスクロース嗜好性の増加傾向が認められた。こ

れらの結果より、OLL2809は抗うつ効果をもつ可能性が示唆された。



レビー小体型認知症マウスに対する T 型カルシウムチャネル賦活薬の改

善作用

Improvement effect of sak3, t-type calcium channel activator, on a

mouse model of dementia with lewy bodies.

○出川智英1、許昌1、川畑伊知郎1、福永浩司1

○Tomohide Degawa1, Jing Xu1, Ichiro Kawahata1, Kohji Fukunaga1

1. 東北大院薬

1. Grad. Sch. Parmaceu. Sci. Tohoku. Univ.

　パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症の治療においては、L-Dopa 療法に加えて、T 型カルシウム

チャネル阻害薬、ゾニサミドによる治療が注目されている。運動緩慢や振戦にはゾニサミドは有効である

が、認知機能障害に対して有効であるという臨床成績は得られていない。

　私達はアルツハイマー病モデルマウス及びレビー小体型認知症マウスを用いて、認知機能障害を改善する T

型カルシウムチャネル賦活薬, SAK3 を開発した。T 型カルシウムチャネルは神経細胞の低電位で活性化さ

れ、神経発射の律動性、同期性および視床下核でバースト発射に関与している。本研究では SAK3 がアルツハ

イマー病モデルマウスの認知機能障害及び周辺症状の改善に有効であることを確認した。SAK3は海馬におい

て、アセチルコリン遊離を高めることで認知障害を改善する。次に、ドパミン、セロトニンの遊離を高め、神

経新生を促進することでうつ症状を改善した。抗うつ効果は急性投与でも認められ、海馬における BDNF 発

現、神経新生と良く相関した。次に、レビー小体型認知症マウスにおける SAK3 の効果を検討し、認知機能障

害とシヌクレイン凝集の抑制作用を確認した。レビー小体型認知症の改善作用メカニズムについて考察する。



レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬はオキサリプラチン

誘発末梢神経障害の発症を抑制する

Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors suppress the onset of

oxaliplatin-induced peripheral neuropathy

○内田真美1、牛尾聡一郎2、新村貴博3、飛鷹範明4、田中亮裕4、北村佳久5、千堂年昭2、座間味

義人3、石澤啓介3、武智研志1,6、柴田和彦6、難波弘行6、川崎博己1、高取真吾1,6

○Mami Uchida1, Soichiro Ushio2, Takahiro Nimura3, Noriaki Hidaka4, Akihiro Tanaka4, Yoshihisa

Kitamura5, Toshiaki Sendo2, Yoshito Zamami3, Keisuke Ishizawa3, Kenshi Takechi1,6, Kazuhiko

Shibata6, Hiroyuki Namba6, Hiromu Kawasaki1, Shingo Takatori1,6

1. 松山大院薬、2. 岡山大病院薬、3. 徳島大院医歯薬、4. 愛媛大病院薬、5. 就実大薬、6. 松山大薬

1. Dep. Clin. Pharm., Grad. Sch. Pharm. Sci., Matsuyama Univ., 2. Dept. Pharm., Okayama Univ. Hosp., 3. Dep. Clin.

Pharmcol. Ther., Grad. Sch. Bio. Sci., Tokushima Univ., 4. Dept. Pharm., Ehime Univ. Hosp., 5. Dep. Pharmacother.

Sch. Pharm. Sci., Shujitsu Univ., 6. Dep. Clin. Pharm., Colleg. Pharm. Sci., Matsuyama Univ.

　【目的】これまでに我々は、レニン・アンジオテンシン系阻害薬がオキサリプラチン誘発末梢神経障害を抑

制することを明らかにしている（Uchida M., et al., Clin Ther. 40: 1214-22, 2018.）。そこで、今回はオキサ

リプラチン誘発末梢神経障害に対するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）阻害薬の影響

について、多施設共同後方視的研究およびin vitro実験系を用いて検証した。

　【方法】［後方視的研究］2009年5月～2016年12月に愛媛大学病院、岡山大学病院および徳島大学病院に

て、オキサリプラチンを含むレジメンを1コース以上実施した患者642名を対象とした。コントロール群

（516名）およびRAAS阻害薬併用群（126名）における末梢神経障害（CTCAE v4.0 Grade≧2）の発症率を調

査した。本研究は「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に従い、各施設の倫理審査委員会の承認を

得て実施した。

　［In vitro実験系］Pro-NGF処置により神経突起を伸長させたPC12細胞を用いて、オキサリプラチンおよび

各種RAAS阻害薬含有培地にて48時間培養後、神経突起数および長さの変化を観察した。

　【結果および考察】RAAS阻害薬併用群において、オキサリプラチンによる急性および蓄積性末梢神経障害

の発症率は、コントロール群と比べていずれも有意に抑制された（それぞれadjusted HR: 0.57および0.30,

95% CI: 0.35-0.89および0.12-0.77, P値: 0.013および0.004）。10 μMオキサリプラチンは、神経突起数お

よび長さをいずれも有意に抑制したが、各種RAAS阻害薬処置によりいずれも著明に改善した。

　以上の臨床研究および基礎研究の結果より、RAAS阻害薬がオキサリプラチン誘発末梢神経障害を抑制する

可能性が示唆された。



大規模医療情報データベースを用いたドキソルビシン誘発心筋症に対する

予防薬の探索

Exploration of preventive drugs for doxorubicin-induced myocarditis

Cardiomyopathy utilizing large-scale medical database

阪本淑華1、座間味義人2,3、○新村貴博2、相澤風花3、八木健太4、合田光寛4、石澤有紀5、石澤

啓介2,3

Yoshika Sakamoto1, Yoshito Zamami2,3, ○Takahiro Niimura2, Fuka Aizawa3, Kenta Yagi4,

Mitsuhiro Goda4, Yuki Izawa-Ishizawa5, Keisuke Ishizawa2,3

1. 徳島大薬、2. 徳島大院医歯薬、3. 徳島大病院薬、4. 徳島大病院総合臨床研究セ、5. 徳島大AWAサポートセ

1. Fac. of Pharm. Sci., Tokushima Univ., 2. Grad. Sch. of Bio. Sci., Tokushima Univ., 3. Dept. of Pharmacy, Tokushima

Univ. Hosp., 4. Clin. Res. Ctr. Dev. Ther., Tokushima Univ. Hosp., 5. AWA Support Center, Tokushima Univ.

　近年，がんに対する新たな治療法の開発により，がん患者の生命予後が改善しており，特に乳がんでは，90

%以上の患者が診断後5年以上生存している．一方で，乳がん治療に広く用いられるドキソルビシンなどのアン

トラサイクリン系抗がん剤に関連した副作用として心筋炎の発現が問題視されている．ドキソルビシン誘発心

筋炎の発現によって治療の変更や中止を余儀なくされるほか，患者の予後が不良となることが知られてい

る．しかし，これまでにもドキソルビシン誘発心筋炎の予防薬開発が多数実施されているが，いずれも臨床応

用に至っておらず，新たな研究アプローチが望まれている．そこで本研究では，様々なデータベース解析と基

礎研究を融合させた手法を用いて，ドキソルビシン誘発心筋炎に対する予防薬を探索した．まず，遺伝子発現

データベースGEOに収載されたマイクロアレイデータを用いた遺伝子発現解析によりドキソルビシン誘発心筋

炎に関連した遺伝子発現変化を抽出した．遺伝子発現解析により得られた変動遺伝子群を用いてLINCS解析を

行った結果，既存承認薬6薬剤が見出された．FDA有害事象自発報告データベースFAERSを用いて解析を

行ったところ，ドキソルビシン誘発心筋炎の報告オッズ比を低下させる3薬剤が抽出された. C57BL6雄性マウ

スを用いたドキソルビシン誘発心筋炎モデルマウスを作製し，FAERS解析においても有効性が示された予防薬

候補の有効性を評価した．その結果，候補薬の併用により心筋組織のBax/Bcl-2 mRNA発現比が改善している

ことが示唆された．以上の結果から，創薬ツール及び大規模医療情報データベースにより見出された既存承認

薬が，ドキソルビシン誘発心筋炎に対し有効である可能性が示唆される.



[GS05]

[GS05-1]

[GS05-2]

[GS05-3]

[GS05-4]

[GS05-5]

[GS05-6]



Symposium

Nothing seek, nothing find. --Where is molecular imaging

heading?--Organizer: Nakajima Kohei (Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido Univ.), Kaide Sho (Grad. Sch. Pharm. Sci., Kyoto

Univ.)Mon. Mar 29, 2021 1:15 PM - 3:15 PM [Room E] Oral Presentation E (Online)

Molecular imaging is a technique to visualize, characterize and quantify in vivo biological processes of

biomolecules such as proteins. For example, SPECT and PET have long been used in both basic and clinical

studies for analysis of human body and diagnosis. In addition, new techniques including fluorescence

imaging and photoacoustic imaging have advanced over the past 20 years in the field of molecular imaging.

And recently, the concept of theranostics which integrates diagnosis (imaging) and therapeutics has

emerged.

In this symposium, researchers at the forefront will present the current state of research in molecular

imaging methods using fluorescence, photoacoustic waves, and ionizing radiation, and in photo-/radio-

theranostics. Also, the symposiasts will introduce their research for developing diagnostic and/or therapeutic

methods and understanding biological processes in the human body. We hope that contemplating the future

trends in the field of molecular imaging at this opportunity will lead to a variety of the future in the coming

decades.

Identification and utilization of α-mannosidase 2C1 as a biomarkerenzyme for rapid clinical fluorescence imaging of breast tumors ○Kyohhei Fujita1, Mako Kamiya1,3, Hiroaki Ueo4, Yasuteru Urano1,2,5 （1. Grad. Sch. Med., Univ.

Tokyo, 2. Grad. Sch. Pharm. Sci., Univ. Tokyo, 3. JST-PRESTO, 4. Ueo Breast Cancer Hospital, 5.

AMED-CREST）

1:21 PM - 1:39 PM

Development of functional cyanine dyes for photoacoustic imaging ○Koki Tsuchiya1, Hideo Takakura1, Mikako Ogawa1 （1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido

Univ.）

1:39 PM - 1:57 PM

Application of molecular imaging for photoimmunotherapy ○Kohei Nakajima1, Hideo Takakura1, Mikako Ogawa1 （1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido

Univ.）

1:57 PM - 2:15 PM

Development of nuclear medicine imaging technique targeting brainprotein aggregates in neurodegenerative disease ○Sho Kaide1, Hiroyuki Watanabe1, Shimpei Iikuni1, Masahiro Ono1 （1. Grad. Sch. Pharm. Sci.,

Kyoto Univ.）

2:15 PM - 2:33 PM

Development of probes for theranostics with tumor-targeting peptides ○Hiroaki Echigo1, Kenji Mishiro2, Saki Hirata1, Koushin Washiyama3, Kazuhiro Takahashi3,

Kazuhiro Shiba4, Seigo Kinuya1, Kazuma Ogawa1,2 （1. Grad. Sch. Med. Sci., Kanazawa Univ., 2.

InFiniti., Kanazawa Univ., 3. Fukushima Med. Univ., 4. Adv. Sci., Kanazawa Univ.）

2:33 PM - 2:51 PM

Development of scaffolds for radiotheranostics with heavy halogens ○Yuta Kaizuka1, Hiroyuki Suzuki1, Tomoya Uehara1 （1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Chiba Univ.）



2:51 PM - 3:09 PM

乳腺腫瘍特異的バイオマーカーとしてのα-mannosidase 2C1の同定と迅

速臨床蛍光イメージングの実現

Identification and utilization of α-mannosidase 2C1 as a biomarker

enzyme for rapid clinical fluorescence imaging of breast tumors

○藤田恭平1、神谷真子1,3、上尾裕明4、浦野泰照1,2,5

○Kyohhei Fujita1, Mako Kamiya1,3, Hiroaki Ueo4, Yasuteru Urano1,2,5

1. 東大院医、2. 東大院薬、3. JST-PRESTO、4. うえお乳腺外科、5. AMED-CREST

1. Grad. Sch. Med., Univ. Tokyo, 2. Grad. Sch. Pharm. Sci., Univ. Tokyo, 3. JST-PRESTO, 4. Ueo Breast Cancer Hospital,

5. AMED-CREST

　癌の蛍光イメージング手法は、目視で確認できない癌組織を迅速かつ高感度に検出できる為、手術中の癌部

位の特定・診断に対して有効な手段である。当研究室ではこれまでに乳癌細胞で活性の高い事が知られる

γ-glutamyltranspeptidase（GGT）を利用して、この酵素と反応して蛍光を発する蛍光プローブを開発し、迅

速に乳癌を検出する事に成功してきた。しかしながらGGTを標的としたプローブでは、正常組織や良性腫瘍に

おいても乳癌と同程度の蛍光応答が確認されるケースがあるという問題点があった。従って、より感度・特異

度の高い乳癌検出を達成する為に、GGTに代わる新たな標的の探索が求められていた。本研究では、新たに癌

の糖分解酵素活性に着目し、これを検出可能な蛍光プローブ群を開発する事で乳癌における新たな標的酵素を

探索すると共に、より高感度な乳癌プローブを開発する事を目的とした。まず初めに、生体条件下で糖分解酵

素活性を検出可能な蛍光プローブ12種類を新たに開発した。次に、これらの開発した蛍光プローブ群をヒト乳

癌手術検体に適用して蛍光イメージングを行い、臨床検体における酵素活性を直接評価したところ、α-マンノ

シダーゼを標的とした蛍光プローブが乳癌検出に最も有効である事が見出された。また、蛍光アッセイとペプ

チドマスフィンガープリンティングを組み合わせたDEGアッセイ法によりMAN2C1が標的酵素である事を同定

し、免疫染色法により癌組織でMAN2C1が特異的に高発現する事を発見した。続いて、乳癌よりも良性腫瘍

(FA)の方がMAN2C1活性が高い事を見出し、MAN2C1とGGTの双方の活性を利用する事で、乳癌とFAを2色蛍

光イメージングで識別する事に成功した。これらの研究結果から、MAN2C1が新たな乳腺腫瘍のイメージング

標的として有効である事が示された。



光音響イメージングのための機能性シアニン色素の開発

Development of functional cyanine dyes for photoacoustic imaging

○土屋光輝1、高倉栄男1、小川美香子1

○Koki Tsuchiya1, Hideo Takakura1, Mikako Ogawa1

1. 北大院薬

1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido Univ.

　光音響イメージングはイメージング剤に光を照射した際に生じる音響波を利用した画像化法である。光より

も生体で散乱しにくい音波を検出に用いるため、蛍光イメージングと比較して、より深部をイメージングでき

る。また、エコーと組み合わせることで、形態画像と機能画像を重ね合わせた画像を得ることができる。観測

する光音響シグナルは、用いるイメージング剤の光吸収特性に応じて変化する。よって、病変周囲の環境変化

をイメージング剤の光吸収特性の変化に反映することで、病変特異的な機能イメージングが可能となる。

　我々は新規の環境応答性光音響イメージング剤を開発するために、Indocyanine Green（ICG）に着目し

た。ICGはモル吸光係数が高いが、水溶液中での蛍光量子収率は数％程度とそれほど高くない。すなわち、音

響波の発生効率が高く光音響イメージング剤に適している。一方で、ICGのようなシアニン色素は光安定性が

低く、また、環境応答性を持たないため非特異的な集積によるシグナルが問題となる。酸性環境に応答するシ

アニン色素を開発すれば、抗体と結合させることで、標的細胞のリソソームに集積した時のみ、その酸性環境

に応答してシグナルを変化させる高感度なイメージングが可能となる。我々はICG骨格の中心部に光安定性の

向上を目的とした環状構造と、pH応答性のための官能基を導入した複数のシアニン色素を開発した。その結

果、吸収スペクトル変化の大きいシアニン色素を見出し、開発した化合物がin vitroで光音響イメージング剤と

して機能することを示した。

　本シンポジウムでは光音響イメージングの、分子イメージングにおける立ち位置と最近の光音響イメージン

グ剤開発について我々の知見とともに紹介する。



光免疫療法における分子イメージングの利用

Application of molecular imaging for photoimmunotherapy

○中島孝平1、高倉栄男1、小川美香子1

○Kohei Nakajima1, Hideo Takakura1, Mikako Ogawa1

1. 北大院薬

1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Hokkaido Univ.

　特定の生体分子の働きを可視化する分子イメージングの分野では、近年、疾患を見つけるイメージング技術

（Diagnosis）と、疾患を治療する技術（Therapeutics）を組み合わせたセラノスティクス

（Theranostics）という概念が発展しつつある。

　2011年に発表された新たながん治療法である光免疫療法（Photoimmunotherapy: PIT）は、近赤外蛍光に

よるイメージングと近赤外光による治療を、同一の薬剤で行えるセラノスティクス法の一つである。PITで

は、がん細胞を特異的に認識する抗体に光感受性化合物IR700を結合させた薬剤を用いる。IR700は蛍光を発

するため、光を当てることで腫瘍をイメージングすることができる上、十分な照射量を与えた場合には薬剤の

光化学反応によりがん細胞が死滅する。また、この光化学反応後のIR700は蛍光を発さなくなるため、

IR700の蛍光消失を検出することによって光照射が適切に行われているかを把握できる。このようにPITにおい

て、術中に一つの薬剤で簡便に行うことが可能な蛍光イメージングは患者の病態に合わせた適切な治療に貢献

すると考えられる。しかし、体内から定量性の高い空間的な情報を得るためには放射性薬剤を用いる核医学イ

メージングが優れる。そこで我々はこれまでに、陽電子放射断層撮影法（PET）イメージング剤を用い

て、PITを行った腫瘍の糖代謝や酸素状態の変化に着目した検討を行ってきた。

　本シンポジウムでは、がんのセラノスティクスの一つであるPITにおいて、蛍光・核医学イメージングをは

じめとする分子イメージングがどのように治療に貢献できるかについて我々の知見を踏まえつつ発表する。



神経変性疾患における脳タンパク質凝集体を標的とした核医学イメージン

グ法の開発

Development of nuclear medicine imaging technique targeting brain

protein aggregates in neurodegenerative disease

○貝出翔1、渡邊裕之1、飯國慎平1、小野正博1

○Sho Kaide1, Hiroyuki Watanabe1, Shimpei Iikuni1, Masahiro Ono1

1. 京大院薬

1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Kyoto Univ.

　近年，神経変性疾患における脳タンパク質凝集体を標的とした生体分子イメージングが注目されている．本

講演では，アルツハイマー病(AD)に認められるタウ凝集体およびパーキンソン病(PD)に認められるαシヌクレ

イン(α-syn)凝集体に焦点を当て，その核医学イメージング法の開発に向けた研究成果を紹介する．

　(1) タウイメージングプローブの開発研究：最近の臨床研究において，アミロイドβ (Aβ)と比べタウ蓄積量

がADの認知機能と高く相関することが報告されており，AD画像診断に向けたタウイメージング法の開発が進

められている．我々は，タウプローブ開発に資する母核として新たにベンゾイミダゾピリジン(BIP)を見出し

た．BIP母核への種々の置換基の導入やBIP母核中の原子の変換により新規誘導体を設計・合成し，それらのタ

ウプローブとしての有用性を基礎的に評価した．その結果，タウ凝集体への良好な選択的結合性および脳内挙

動を示すBIP誘導体を開発した．

　(2) α-synイメージングプローブの開発研究：現在までにα-syn凝集体の核医学イメージング法は開発されて

おらず，今後α-synプローブ開発研究の進展が期待されている．我々はこれまでに，α-syn凝集体への良好な

結合親和性を示す化合物としてジフェニル誘導体を報告してきたが，Aβに対するα-syn凝集体への結合選択

性が低く，さらなる構造最適化が必要であると考えられた．本誘導体のフェニル基を種々の芳香環に置換した

新規化合物を設計・合成し，α-synプローブとしての有用性を基礎的に評価した．その結果，α-syn凝集体へ

の良好な結合親和性およびAβに対する結合選択性を示すα-synプローブの候補化合物を見出すことに成功し

た．



腫瘍指向性ペプチドを用いたセラノスティクス用プローブの開発研究

Development of probes for theranostics with tumor-targeting peptides

○越後拓亮1、三代憲司2、平田咲1、鷲山幸信3、高橋和弘3、柴和弘4、絹谷清剛1、小川数馬1,2

○Hiroaki Echigo1, Kenji Mishiro2, Saki Hirata1, Koushin Washiyama3, Kazuhiro Takahashi3,

Kazuhiro Shiba4, Seigo Kinuya1, Kazuma Ogawa1,2

1. 金沢大院医薬保、2. 金沢大新学術、3. 福島県医大、4. 金沢大学際セ

1. Grad. Sch. Med. Sci., Kanazawa Univ., 2. InFiniti., Kanazawa Univ., 3. Fukushima Med. Univ., 4. Adv. Sci., Kanazawa

Univ.

　ラジオセラノスティクスは、同じ前駆体に対し、化学的性質が類似した診断・治療用核種で標識したプ

ローブを用いて行われることが多く、この場合、核種の選択に制限がある。核種を自由に選択してラジオセ

ラノスティクスを行うことができれば、医療施設や患者に適した診断・治療が可能となる。本研究では

RGDペプチドを腫瘍組織への輸送担体として用い、注目度の高いジェネレーター産生PET核種68Gaとα線放出

核種211Atを組み合わせたラジオセラノスティクスの可能性を評価した。 67Gaと125Iを代替核種として基礎的検

討を行い、 c(RGDfK)ペプチドのPheベンゼン環p位にヨウ素、 Lysのε-アミノ基に[67Ga]Ga-DOTA錯体を導入

した[67Ga]1と、同様にPheに125I、 LysにGa-DOTAを導入した[125I]1を合成し、評価を行った。更に、 [125I]1

の125Iを211Atに置換した[211At]2を合成した。

　一方、現在、cisplatinは化学療法による癌治療に広く使用されているが、腫瘍選択性に乏しいため、腫瘍特

異的な薬物送達法の開発が求められている。本研究では、cisplatinにRGDペプチドを導入し、腫瘍選択性を高

めることで治療効果の向上を試みた。更には、核医学診断・治療との融合を目指し、放射性ヨウ素を導入した

セラノスティクス用プローブの開発を行った。Cisplatinにc(RGDyK)を2分子導入後、125I標識した[125I]3を合

成し、その有用性を評価した。

　本発表では、演者がこれまで行ってきたセラノスティクスを目的としたプローブ開発研究の成果について紹

介する。



重ハロゲンを用いたradiotheranosticsに有用な標識母体の開発

Development of scaffolds for radiotheranostics with heavy halogens

○貝塚祐太1、鈴木博元1、上原知也1

○Yuta Kaizuka1, Hiroyuki Suzuki1, Tomoya Uehara1

1. 千葉大院薬

1. Grad. Sch. Pharm. Sci., Chiba Univ.

　近年、MRI、X線CTさらには光イメージングなど分子イメージング技術が急速に進展し、きめ細かい診断が

可能となった。近年これらの診断を治療へと繋げる、theranosticsの概念が個別化医療やEvidence-Based

Medicine（EBM）につながる技術として注目されている。核医学分野では、γ線やβ+線を利用したSPECTや

PET診断と細胞障害作用のあるβ－線を利用したradiotheranosticsが従来より行われており、言葉こそ新しい

が古くから行われている。近年、β－線放出核種よりα線放出核種を用いた薬剤の方が高い治療効果を示すこ

とが報告され、今後はα線治療を含むradiotheranosticsの時代が来ると予想される。

　アスタチン-211（211At）は放射性ヨウ素やフッ素と同じハロゲンに属するα線放出核種であり、これらと組

み合わせることで、radiotheranosticsに適用可能である。また中型サイクロトロンで作製でき、汎用性も高

い。しかしながら、211At標識薬剤の生体内安定性は一般的に低く、211Atを用いたradiotheranosticsの実現に

は211Atを安定に担持する標識母体が必要と考えられる。このような中我々は、ネオペンチル構造を標識母体と

するヨウ素-125（125I）および211At標識体（BHIN, BHAN）が高い生体内安定性を有することを見出した。本

発表では、従来の放射性ヨウ素/ 211At標識母体であるベンゾイルハライドを用いた薬剤（MIBAN, MABAN）と

の体内動態の比較から、ネオペンチル構造を標識母体とする薬剤の有用性を議論する。さらに、本薬剤設計に

より実現が期待される、211Atの特性を生かした腫瘍標的化戦略と現在行っているradiotheranostics薬剤開発の

取り組みを紹介する。



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