S A L U D CARDIOVASCULAR

L Í P I D O S Y R I E S G O C A R D I O V A S C U L A R

Coordinación científica: Lorenzo Fácila Rubio

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n ACTUALIZACIÓN, Nuevas guías-nuevos objetivos, 2 n por Lorenzo Fácila Rubio.

Las sociedades científicas en general intentan protocolizar el manejo del control de factores de riesgo y, más concretamente, el manejo de la dislipemia. Las nuevas guías publicadas recientemente por la European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) sustituyen a las anteriores publicadas en 2016 con varias novedades: algunas de ellas muy importantes. Este artículo pretende resumir cuáles son estas novedades y las posibles implicaciones en la práctica médica diaria.

n PUESTA AL DÍA 9 n Esta sección incluye breves comentarios de una selección de artículos de interés para el lector que

revisan diferentes aspectos relacionados con los lípidos y el riesgo cardiovascular: cuáles son los efectos cardiovasculares de discontinuar el tratamiento con estatinas en prevención primaria en pacientes mayores de 75 años, reducción de los niveles de lipoproteína oxidada con estatinas de forma previa a un ictus isquémico agudo asociado a fibrilación auricular y, por último, cuáles son las recomendaciones de la Sociedad Española de Cardiología para mejorar el control lipídico.

n EN EL PUNTO DE MIRA 14 n Análisis infográfico de: Mortensen MB, Nordestgaard BG. Statin Use in Primary Prevention of Atherosclerotic

Cardiovascular Disease According to 5 Major Guidelines for Sensitivity, Specificity, and Number Needed to Treat. JAMA Cardiol. 2019; doi: 10.1001/jamacardio.2019.3665.

n ENTREVISTA, Prof. Jesús Millán Núñez-Cortés 16 n El Prof. Jesús Millán Núñez-Cortés, del Hospital General Universitario Gregorio Marañón nos da su opinión

sobre las nuevas guías de la European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society para el manejo de las dislipemias.

COMITÉ CIENTÍFICO

Lorenzo Fácila Rubio Servicio de Cardiología, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia.

Departamento de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia.

SUMARIO

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Nuevas guías-nuevos objetivosLorenzo Fácila RubioServicio de Cardiología, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia. Departamento de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia.

n IntroducciónA pesar de los grandes avances en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular (ECV) de origen aterotrombótico que han ocurrido en los últimos años, sigue habiendo una alta incidencia de recurrencias isquémicas1. Ello se debe, entre otros motivos, a la actual situación de falta de control de los factores de riesgo car-diovascular (CV)2, entre los que la hipercolesterolemia tiene una gran relevancia3. Una amplia base de evidencias ha demostrado que el exceso de colesterol en sangre —y sobre todo del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y al conjunto de lipoproteínas que con-tienen apolipoproteína B (ApoB)— son una causa funda-mental4 y su disminución con fármacos hipolipemiantes tiene una alta eficacia para prevenir tanto los primeros episodios de ECV como las recurrencias isquémicas5.

Por ello, las sociedades científicas en general intentan implicarse en esta patología mediante la protocolización del manejo del control de factores de riesgo y, más con-cretamente, en el manejo de la dislipemia. Las nuevas guías publicadas recientemente por la European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS)6 sustituyen a las anteriores publicadas en 20167 con varias novedades: algunas de ellas muy importantes.

n Novedades en prevención y evaluación de riesgo

En cuanto a las recomendaciones de prevención CV, se mantiene el interés tanto a nivel poblacional (me- diante la promoción de hábitos de vida saludables)

como a nivel individual (mediante el control de los factores de riesgo CV y, muy especialmente, del cLDL).

Para la evaluación de riesgo CV, se sigue recomen-dando la escala Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) aunque presenta las limitaciones de que no es aplicable en menores de 40 años y tiene mucha impor-tancia la edad. Como novedades cabe destacar que se realiza un llamamiento al juicio clínico para evitar el sobretratamiento en edad avanzada, no usar cifras de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) > 90 mg/dL en el cálculo del riesgo por SCORE y la inclu-sión del hígado graso no alcohólico como factor que incrementa el riesgo. Además, se promulga el uso de las pruebas de imagen (calcio coronario8, ecografía carotí-dea o femoral y angiotomografía computarizada) para la reclasificación de sujetos de riesgo intermedio.

En cuanto a las categorías de riesgo CV, se incluyen novedades que afectan a la población con diabetes y con hipercolesterolemia familiar (HF). Es destacable la impor-tancia de la determinación de lipoproteína (a) —Lp(a)— al menos una vez en la vida, sobre todo para la reclasificación en riesgo moderado.

En cuanto a la teoría lipídica, se ve reforzada en estas nuevas guías al defender el papel causal de las lipopro-teínas que contienen ApoB (LDL, lipoproteínas de muy baja densidad y sus remanentes) en el desarrollo y pro-gresión de la ECV4, por lo que es mandatorio la medición de cLDL (con o sin ayuno), colesterol total y cHDL, así como de triglicéridos. No se comenta la utilidad de los cocientes lipoproteicos y se mantienen las recomenda-ciones sobre el valor del colesterol no-HDL y ApoB para la evaluación de riesgo; particularmente en población con hipertrigliceridemia, diabetes, obesidad y cLDL muy bajo.

Actualización

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n Novedades en objetivos terapéuticos

Las novedades más importantes de estas guías han sido los cambios en los objetivos terapéuticos. En casi todas las categorías de riesgo (excepto en los pacientes con un riesgo CV bajo), los niveles de cLDL —que sigue siendo el objetivo principal en el tratamiento de los pacientes con dislipemia— se han vuelto más estrictos que en las guías de 20167 (TABLA 1).

Ahora el objetivo de cLDL para los pacientes con muy alto riesgo es una reducción del 50% de las cifras iniciales y un cLDL objetivo < 55 mg/dL (antes 70); para los de alto riesgo < 70 mg/dL (antes 100), y para los de riesgo mode-rado < 100 mg/dL (antes 110).

Estas recomendaciones emanan no solo de los resul-tados de los ensayos clínicos, sino también de otro tipo de estudios; reconociendo como principal limitación que la mayoría de ellos no tenían un objetivo concreto de cifras de cLDL. Los resultados y objetivos se derivan del hecho de que si una estrategia conseguía un cLDL con el tratamiento hipolipemiante (no solo con las estatinas), ello se asociaba con un descenso en los eventos. Sin embargo, las evidencias son lo suficientemente fuertes para poder afirmar que el cLDL es un factor causal —cuanto más bajo mejor y cuanto antes se consiga, también mucho mejor— y que los objetivos propuestos son seguros y no se aso-cian con un aumento en el riesgo de efectos secundarios9. Estas guías también proponen la reducción del colesterol no-HDL como objetivo secundario a unas cifras más bajas que las que se incluyen en las guías de 2016.

Si los objetivos de las guías de 2016 (según datos del EUROASPIRE) no se consiguen en apenas el 30% de los pacientes en Europa2, cabe esperar que para obtener estos objetivos terapéuticos de las nuevas guías va a ser nece-

sario intensificar el tratamiento hipolipemiante (estatinas de alta potencia: rosuvastatina y atorvastatina) y darle importancia a las combinaciones con ezetimiba y a los no tan nuevos inhibidores de la proproteína convertasa sub-tilisina/kesina tipo 9 (iPCSK9). No obstante, estos últimos tienen dificultades para su financiación. Para facilitar la consecución de los objetivos en prevención secundaria, la Sociedad Española de Cardiología ha propuesto recien-temente unos algoritmos prácticos en los que se indican los cambios terapéuticos que hay que realizar según las características clínicas del paciente (síndrome coronario agudo o crónico), el tratamiento hipolipemiante que esté tomando y el cLDL del paciente en el momento de ser atendido10 (TABLA 2, FIGURA 1).

Como diferencia entre estas guías ESC 2019 y las de otras sociedades, no se ha incluido la categoría de riesgo extremo. No obstante, es un tema de nomenclatura; pues el objetivo a alcanzar en los pacientes de riesgo máximo de estas guías (alto riesgo) se asemeja a las categorías de riesgo extremo del resto de guías.

Dentro de esta categoría de máximo riesgo, una de las críticas es que no se distingue a un paciente con even-tos vasculares reincidentes frente al que solo ha tenido un evento o frente a un paciente con varias áreas afec-tadas (síndrome coronario agudo y enfermedad arterial periférica o accidente cerebrovascular). Tampoco se ha incluido en alto riesgo a los pacientes con eventos antes de los 55 años en los varones y 65 en las mujeres, sino que lo consideran solo modificador de riesgo y tampoco se diferencia el control lipídico en mujeres y varones. Sí se ha definido una nueva circunstancia clínica, el síndrome coronario agudo recidivante (antes de 2 años) a pesar de tratamiento, por lo que se sugiere un objetivo terapéutico de menos de 40 mg/dL en este grupo, con una evidencia científica menor.

ACTUALIZACIÓN

Tabla 1. Comparación de las guías de los objetivos de cLDL

Riesgo Guías de 20167 GR Guías de 20196 GR

Muy elevado< 70 mg/dL o una reducción ≥ 50% si cLDL 70-135 mg/dL

IBReducción ≥ 50%

y < 55 mg/dL

Prevención secundaria: IA

Prevención primaria sin HF: IC

Prevención primaria con HF: IIaC

Elevado < 100 mg/dL o una reducción ≥ 50% si

cLDL 100-200 mg/dLIB

Reducción ≥ 50% y < 70 mg/dL

IA

Moderado < 115 mg/dL IIaC < 100 mg/dL IIaA

Bajo < 115 mg/dL IIaC < 116 mg/dL IIbA

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; GR: grado de recomendación; HF: hipercolesterolemia familiar.

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ACTUALIZACIÓN

Tabla 2. Clasificación de la terapia hipolipemiante según su eficacia terapéutica para reducir el cLDL

Intensidad de la reducción de cLDL Alternativas terapéuticas

Reducción extrema (> 75%) Añadir al tratamiento hipolipemiante de base iPCSK9 a dosis máximas:

• Evolocumab 140 mg

• Alirocumab 150 mg

Reducción muy elevada (60-75%) Estatinas potentes + ezetimiba:

• Atorvastatina 40-80 mg + ezetimiba 10 mg

• Rosuvastatina 10-40 mg + ezetimiba 10 mg

Reducción elevada (50-59%) Estatina de alta potencia:

• Atorvastatina 40*-80 mg

• Rosuvastatina 20-40 mg

Estatina de potencia intermedia + ezetimiba:

• Simvastatina 20-40 mg + ezetimiba 10 mg

• Pravastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg

• Lovastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg

• Fluvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg

• Pitavastatina 2-4 mg + ezetimiba 10 mg

• Atorvastatina 10-20 mg + ezetimiba 10 mg

• Rosuvastatina 5 mg + ezetimiba 10 mg

Reducción moderada (30-49%) Estatina de potencia intermedia:

• Atorvastatina 10-20 mg

• Rosuvastatina 5-10 mg

• Simvastatina 20-40 mg

• Pravastatina 40 mg

• Lovastatina 40 mg

• Pitavastatina 2-4 mg

• Fluvastatina XL 80 mg

Estatina de baja potencia + ezetimiba:

• Simvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg

• Pravastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg

• Lovastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg

• Fluvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg

• Pitavastatina 1 mg + ezetimiba 10 mg

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; iPCSK9: inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kesina tipo 9.

* Evidencia a partir del ensayo clínico IDEAL (Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-45). Este estudio comparaba la eficacia de simvastatina 20 mg frente a atorvastatina 80 mg en pacientes en prevención secundaria. A los pacientes que no toleraban la dosis de 80 mg se les indicaba la dosis de 40 mg. Al final del estudio el 13% de los pacientes en tratamiento con atorvastatina utilizaban la dosis de 40 mg.

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n Herramientas para el control de la dislipemia

En estas guías de nuevo se hace hincapié en las medi-das de estilo de vida como paso fundamental para la reducción de riesgo y las estatinas se consideran la piedra angular del tratamiento. También se comenta la utilidad de ezetimiba, los iPCSK9 y, en menor medida, los fibratos y los ácidos grasos N-3.

Estilo de vida

Las medidas de estilo de vida son fundamentales y sobre todo las políticas preventivas sociales, ya que en la actua-lidad hay más de 85 millones de personas en Europa que padecen ECV. Algunos hábitos de vida, sobre todo los relacionados con la dieta, son claves para la prevención o

mejora de la ECV a través de su acción sobre los factores de riesgo; como las concentraciones plasmáticas de lípidos, la presión arterial o el nivel de glucosa.

En general, hay problemas para evaluar el impacto de un solo factor dietético; es decir, es muy difícil desligar el efecto de un factor dietético del global del alimento. De hecho, en los últimos años la investigación nutricional se ha centrado en estudiar patrones dietéticos y alimentos completos en lugar de nutrientes individuales.

Es importante recordar que un mayor consumo de frutas, pescado, aceites vegetales, vegetales sin almidón, nueces, legumbres, yogur y granos integrales mejora la incidencia de ECV, junto con un menor consumo de carnes rojas (sobre todo procesadas), alimentos ricos en hidratos de carbono refinados y sal. El estudio PREDIMED11 sigue siendo la piedra angular de la efectividad de la dieta mediterránea, suplementada con aceite de oliva virgen extra o nueces para reducir los eventos CV en la preven-ción primaria y secundaria. En las guías se especifican los

ACTUALIZACIÓN

FIGURA 1. Ejemplo de algoritmo para el abordaje del tratamiento hipolipemiante. Escenario crónico: paciente con riesgo cardiovascular muy elevado. Adaptada de Escobar C, et al10.

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; RCV: riesgo cardiovascular.

PACIENTECRÓNICOCONRIESGOMUYELEVADO(Obje&vocLDL<55mg/dL)

ReducciónELEVADA

Sinesta&nasdealtapotenciaa

dosisaltas

Conesta&nasdealtapotenciaa

dosisaltas

ReducciónMUYELEVADA

ReducciónEXTREMA

IntensidadreduccióncLDL:

cLDL<55mg/dL

cLDL=55-100mg/dL

cLDL>100mg/dL

Muyelevada60-75%

Extrema60-75%

Elevada60-75%

Conesta&nasdealtapotenciaa

dosisaltas

ReducciónEXTREMA

Intensidad reducción cLDL:

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alimentos que pueden mejorar el perfil lipídico, con ali-mentos preferidos, a usar con moderación u ocasionales; sin embargo, los frutos secos no se recomiendan de forma diaria.

En general existen pocos cambios en el apartado de las intervenciones sobre el estilo de vida para reducir la concentración de lípidos; no obstante, la mayor diferen-cia aparece en los cambios en el estilo de vida para dis-minuir los niveles de triglicéridos, al descender el efecto de la reducción del exceso de peso, de > 10% (+++) a < 5 (+)8 manteniéndose el del ejercicio físico (++) y el evitar el completamente el consumo de alcohol en las personas con hipertrigliceridemia.

Los fitosteroles, la levadura roja de arroz y la berberina se recomiendan para la reducción de los niveles de lípidos, pero se recuerda que no hay suficiente evidencia en ensa-yos clínicos de duración suficiente como para considerar-los relevantes.

Estatinas

En las nuevas guías se hace énfasis en que las estatinas son capaces de reducir hasta un 50% las cifras de cLDL y que pueden combinarse con otros hipolipemiantes. También pueden disminuir un 10-20% los triglicéridos, aumentar un 1-10% el cHDL y han demostrado in vitro tener un efecto antiinflamatorio y antioxidante, aunque los efectos pleio-trópicos no han podido ser demostrados en clínica. Por el contrario, producen una escasa modificación de los niveles de Lp(a).

Como ya se sabe, las estatinas reducen la morbimorta-lidad (por cada 1 mmol/L [40 mg/dL] de cLDL se produce una reducción del 22% en eventos CV mayores; del 23% en eventos coronarios; del 20% en muerte coronaria; del 17% en ictus, y del 10% en mortalidad total a 5 años), siendo los más relevantes en el primer año. Asimismo, parece haber un efecto de clase y su elección depende del porcentaje de reducción planteado en función del riesgo basal de cada paciente. Como limitaciones, destaca la falta de demostra-ción de un claro beneficio en pacientes en hemodiálisis o que presentan insuficiencia cardiaca.

Se incide en que la miopatía es el efecto secundario más relevante y la rabdomiólisis el más grave: si la creatin-fosfocinasa (CPK) se sitúa por debajo de 10 veces el límite superior de la normalidad y el paciente no tiene síntomas, se puede continuar el uso de estatinas; si es inferior a 10 veces pero tiene síntomas, se deben interrumpir o bajar la dosis, y por encima de 10 se debe interrumpir y medir la CPK cada 2 semanas. En estas guías distinguen por primera vez la miopatía de los síntomas musculares asociados al uso

de estatinas y se refieren al efecto nocebo de las estatinas en estudios observacionales. Estas nuevas guías destacan que su empleo no se asocia a la aparición de proteinuria, cáncer, demencia o fibrilación auricular; no tienen efectos concluyentes sobre el Alzheimer y el beneficio de la reduc-ción de riesgo CV global compensaría el posible aumento de la presencia de diabetes. En cuanto a las interacciones, señalan que pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina no tienen metabolismo hepático mediado por el citocromo P y que las estatinas no deben combinarse con gemfibrozilo por el riesgo de miopatía.

Inhibidores de la absorción de colesterol

En este apartado se repasan los mecanismos de acción, efi-cacia, efecto sobre la morbimortalidad y efectos adversos de ezetimiba. Se hace hincapié en la eficacia sinérgica con estatinas, con los secuestradores biliares y, lo más reciente, con iPCSK9. En cuanto a sus indicaciones, ezetimiba escala posiciones y en muchas ocasiones está indicada como clase I cuando con estatinas a la dosis máxima tolerada no se alcanza el objetivo, a diferencia de las guías de 2016. Quizás, y después de tantos años sin moléculas nuevas ni futuras, el apartado se debería llamar ezetimiba, más que inhibidores de la absorción, puesto que constituye el único representante de su grupo.

Inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kesina tipo 9

Los iPCSK9 han demostrado reducción de los eventos CV en pacientes con alto/muy alto riesgo12,13. Son fármacos muy efectivos en la reducción del cLDL (60%) y se han mostrado capaces de modificar también la Lp(a), aunque el mecanismo y el efecto de su reducción se descono-cen. En prevención secundaria o HF de muy alto riesgo que no alcanzan objetivos tras estatinas a altas dosis y ezetimiba han pasado a tener nivel de recomendación I. Este es el aspecto más positivo, que en la guía previa aparecía como IIb. En las guías americanas del 2018 tam-bién lo contemplan en enfermedad arterial coronaria, pero no en HF. Sin embargo, dado el precio del trata-miento, solo se considera en casos de muy alto riesgo. Actualmente en España solo se financia en pacientes con cLDL > 100 mg/dL. A raíz de estas guías, la financiación debería ampliarse; ya que los pacientes de muy alto riesgo con valores de cLDL entre 55 y 100 presentan un riesgo residual inasumible. Por tanto, los iPCSK9 son unos de los fármacos que más ha aportado desde las

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anteriores guías, pasando a tener un nivel de recomen-dación I en los pacientes de muy alto riesgo, tras trata-miento con estatinas y ezetimiba.

Fibratos

En estas nuevas guías se hace referencia al estudio PROMINENT en dislipemia diabética con pemafibrato, un nuevo modulador selectivo de los receptores alfa activa-dos por el proliferador de peroxisoma (PPAR-α)14. Por otra parte, se sigue poniendo en cuestión el beneficio CV de los fibratos, a pesar de que los 6 estudios ya publicados refle-jan una reducción del riesgo CV proporcional al descenso del colesterol no-HDL. Sin embargo, se resta importancia a los efectos secundarios de los fibratos, destacando el riesgo de miopatía y dedicando menos espacio a la relevancia del incremento de la creatinina sérica y de los niveles de homocisteína. Los fibratos continúan siendo fármacos ampliamente utilizados en España en la dislipemia mixta, especialmente el fenofibrato, en asociación con estatinas.

Ácidos grasos N-3

Destaca en este apartado la inclusión de un comentario referido a la eficacia de los ácidos grasos omega 3 en la reducción de los niveles de triglicéridos como resultado del estudio EVOLVE-II15. Respecto al efecto sobre la morta-lidad y la morbilidad CV, se detallan los resultados de un metaanálisis Cochrane que muestra nulo efecto, excepto para la enfermedad coronaria13; resultados que fueron similares a los de otros estudios publicados. Los efectos beneficiosos de los omega-3 parecen depender de la dosis utilizada. En el estudio REDUCE-IT sí se evidenció una reducción del riesgo relativo en los pacientes de alto riesgo con triglicéridos elevados y en tratamiento con estatinas, pero empleando 2 g/2 veces al día.

n Coste efectividad de la prevención de enfermedades cardiovasculares por modificación de lípidos

En este nuevo apartado, las guías hacen referencia a que la ECV supone en la Unión Europea unos 210 mil millones de euros (aproximadamente el 8% del gasto total sanitario). Las estrategias de reducción de lípidos que se proponen en esta guía conllevan un coste y, por ello, los análisis coste- efectividad pueden ayudar a focalizar los recursos para intervenciones donde la ganancia neta de salud es mayor en relación con los recursos. Aunque se sabe que estos análisis tienen sus limitaciones (aplican datos de ensayos clínicos a corto plazo, etc.), en estas guías se ordena por su mayor a menor impacto en la población con respecto al esfuerzo de las distintas actuaciones: desde las mejoras de factores socioeconómicos, intervenciones clínicas, con-sejo y educación, etc. A nivel colectivo, más de la mitad de la reducción de las ECV se atribuyen a la reducción y control de los factores de riesgo CV. Asimismo, la legisla-ción dirigida a obtener hábitos de vida saludable también ha sido muy coste-efectiva. A nivel individual, los conse-jos y seguimiento sobre hábitos saludables también son muy rentables, pero la poca adherencia limita los benefi-cios. Con respecto al tratamiento con estatinas y ezetimiba (actualmente disponible como genérico en toda Europa), es una estrategia coste-efectiva en todos los ámbitos (prevención secundaria o primaria hasta un riesgo SCORE > 1%). No obstante, es fundamental conseguir una óptima adherencia.

Con los estudios de coste-efectividad publicados a mitad de 2018, los iPCSK9 solo eran rentables en pacientes seleccionados de alto riesgo (ECV y HF). Sin embargo, a pre-cios más bajos, serían rentables en una gama más amplia de pacientes de alto riesgo.

n Bibliografía referenciada

1. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce athe-rosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task For-ce on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 pt B): 2889-934.

2. Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across

27 countries: Results from the European Society of Cardiolo-gy ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol. 2019;26: 824-35.

3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364: 937-52.

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4. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from ge-netic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38:2459-72.

5. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of athero-genic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta- analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485-94.

6. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipi-daemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2019. pii: ehz455. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.

7. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37:2999-3058.

8. Mortensen MB, Falk E, Li D, et al. Statin Trials, Cardiovascular Events, and Coronary Artery Calcification: Implications for a Trial-Based Approach to Statin Therapy in MESA. JACC Cardiovasc Imaging. 2018;11(2 Pt 1):221-30.

9. Masana L, Girona J, Ibarretxe D, et al. Clinical and pathophysiologi-cal evidence supporting the safety of extremely low LDL levels-The zero-LDL hypothesis. J Clin Lipidol. 2018;12:292-9.e3.

10. Escobar C, Anguita M, Arrarte V, et al. Recomendaciones para me-jorar el control lipídico. Documento de consenso de la Sociedad Española de Cardiología. Rev Esp Cardiol. 2019. https://doi.org/ 10.1016/j.recesp.2019.07.024.

11. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of car-diovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013;368:1279-90.

12. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Cli-nical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376:1713-22.

13. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a mo-noclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outco-mes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J. 2014;168:682-9.

14. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, et al. Rationale and design of the Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT) study. Am Heart J. 2018;206:80-93.

15. Stroes ESG, Susekov AV, De Bruin TWA, Kvarnström M, Yang H, Davidson MH. Omega-3 carboxylic acids in patients with severe hypertriglyceridemia: EVOLVE II, a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Lipidol. 2018;12:321-30.

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EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LA DISCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO CON ESTATINAS EN PREVENCIÓN PRIMARIA EN PACIENTES MAYORES DE 75 AÑOS

Philippe G, Neumann A, Weill A, Coste J. Cardiovas-cular effect of discontinuing statins for primary prevention at the age of 75 years: a nationwide population-based cohort study in France. Eur Heart J. 2019;0:1-10. doi:10.1093/eurheartj/ehz458.

La terapia con estatinas en prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular (ECV) se ha establecido clara-mente para todos los grupos de edad. Sin embargo, el uso de las estatinas en la prevención primaria de ECV en per-sonas mayores de 75 sigue siendo tema de debate, ya que las evidencias a favor o en contra de su uso son todavía escasas. De hecho, las guías europeas sobre el manejo de las dislipemias y prevención de ECV en la práctica clínica no dan ninguna recomendación a favor o en contra de su uso en personas mayores de 75 años y lo mismo ocurre con las guías 2018 de la American College of Cardiology–American Heart Association (ACC-AHA).

Una cuestión especialmente relevante es si el trata-miento con estatinas puede discontinuarse en pacientes sin historia de enfermedad cardiovascular y que llegan a una edad (75 años) a partir de la cual las evidencias sobre su beneficio son escasas. Así, el objetivo del estudio fue evaluar si la discontinuación del tratamiento con estati-nas tenía consecuencias en los resultados cardiovascula-res en pacientes que cumplieron 75 años entre los años 2012-2014, que habían estado en tratamiento con estati-nas durante al menos 2 años y que no presentaban ECV previa.

El estudio se basó en una cohorte retrospectiva utili-zando las bases de datos del Sistema Nacional de Salud francés (Système National d’Information Inter-Régimes de l’Assurance Maladie [SNIIRAM]). Los pacientes debían tener una adherencia al tratamiento de al menos un 80% (medi-cation possession ratio (MPR) ≥ 80%), no tener ECV previa, ni estar en tratamiento con aspirina u otros antiagre-gantes plaquetarios, betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina, inhibidores de los

receptores II de angiotensina o aliskiren. El seguimiento comenzó a partir del tercer mes desde la discontinua-ción de la estatina hasta diciembre de 2015, finalizando tempranamente si: aparecían eventos cardiovasculares, se reiniciaba el tratamiento con estatina, el paciente era admitido en una residencia o moría. Se incluyeron un total de 120.173 pacientes con una media de segui-miento de 2,4 años.

En total, 17.204 pacientes discontinuaron el trata-miento con estatinas y, de estos, 7.336 (42,6%) reanuda-ron su tratamiento durante el período de seguimiento. Un total de 5.396 pacientes tuvieron un evento cardio-vascular con una incidencia de 2,1/100 pacientes año, y de los cuales 2.299 tuvieron un evento coronario (1.233 angina de pecho, 542 infarto agudo de miocardio), 2.328 sufrieron un evento cerebro vascular (931 infartos cere-brales, 525 eventos isquémicos cerebrales transitorios y 521 oclusiones o estenosis de arterias precerebrales) y 769 sufrieron otros ECV como embolia arterial o trom-bosis. Un total de 3.243 pacientes murieron durante el seguimiento.

Al comparar los riesgos de sufrir un ECV entre la población que había discontinuado el tratamiento con estatinas y la que había continuado con el tratamiento, se observó un mayor riesgo en la primera (HR ajustado: 1,33; IC95%: 1,18-1,50), lo que supone una incidencia acu-mulada a 4 años también mayor [10,1% (IC95%: 8,8-11,3) vs. 7,6% (IC95%: 7,3-7,9)]. El análisis de subgrupos no mos-tró diferencias significativas en cuanto a sexo, diabetes, medicación antihipertensiva, presencia de comorbilida-des o intensidad de la terapia con estatinas. Los riesgos ajustados para cada tipo de evento, coronario, cerebro-vascular y otros eventos vasculares fueron 1,46 (IC95%, 1,21–1,75), 1,26 (IC95%, 1,05–1,51) y 1,02 (IC95%, 0,74–1,40), respectivamente.

Así, los autores concluyen que en pacientes adherentes a terapia con estatinas durante al menos 2 años, la discon-tinuación del tratamiento se asocia con un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (+33%). Esta asociación fue mayor en el caso de los eventos coronarios que para los eventos cerebrovasculares (+46% y +26% de riesgo incrementado, respectivamente). Estos resultados sugieren el efecto beneficioso de continuar el tratamiento con esta-tinas después de los 75 años en sujetos que ya están en

Puesta al día

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PUESTA AL DÍA

tratamiento como prevención primaria. Son necesarios más estudios de carácter intervencionista y aleatorizados para confirmar estos hallazgos y apoyar una actualización de las guías en el uso de las estatinas como prevención pri-maria en los pacientes de edad avanzada.

MENSAJES CLAVE§La terapia con estatinas en prevención secun-

daria de la enfermedad cardiovascular se ha establecido claramente para todos los grupos de edad. Sin embargo, todavía es tema de debate el uso de estatinas en prevención pri-maria en personas mayores de 75 años.

§El objetivo del estudio fue evaluar si la discon-tinuación del tratamiento con estatinas tenía consecuencias en los resultados cardiovascu-lares en pacientes con 75 años, en tratamiento con estatinas durante al menos 2 años y que no presentaban ECV previa.

§Los autores concluyen que en pacientes adhe-rentes a terapia con estatinas durante al menos 2 años, la discontinuación del tratamiento se asocia con un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (+33%).

EL TRATAMIENTO CON ESTATINAS PREVIO A UN ICTUS ISQUÉMICO AGUDO ASOCIADO A FIBRILACIÓN AURICULAR REDUCE LOS NIVELES DE LIPOPROTEÍNA OXIDADA

He L, Xu R, Wang J, et al. Prestroke statins use reduces oxi-dized low density lipoprotein levels and improves clin-ical outcomes in patients with atrial fibrillation related acute ischemic stroke. BMC Neurology. 2019;19:240.

La fibrilación auricular (FA) es una causa muy común de infarto cerebral que conlleva un aumento de la disfunción endotelial y también un incremento de los niveles de radi-cales libres (ROS), así como de lipoproteína oxidada de baja densidad (Ox-LDL).

Se sabe que la Ox-LDL desempeña un papel muy importante en la patogénesis de la aterosclerosis vascular, ya que ejerce un efecto proinflamatorio y proaterogénico contribuyendo, por tanto, a la disfunción endotelial pre-sente en estos pacientes. Por otro lado, numerosos estu-dios han evaluado el efecto pleiotrópico estabilizador de la

pared endotelial de las estatinas y su uso se ha asociado a una mejora en la supervivencia a 5 años en pacientes con ictus asociado a FA (Stroke. 2015;46:3.488-93). Sin embargo, son limitados los ensayos que estudian el potencial uso y efectividad de reducir los niveles de plasmáticos de Ox-LDL para mejorar los resultados clínicos de los pacientes tras un ictus asociado a FA.

Así, el objetivo de este estudio prospectivo y multicén-trico fue probar si el tratamiento previo con estatinas tiene un efecto reductor sobre los niveles de Ox-LDL en plasma y si este puede mejorar los resultados clínicos en pacientes que han sufrido un ictus isquémico agudo asociado a FA. Un total de 242 pacientes con ictus asociado a FA de 4 centros fueron divididos en dos grupos: a) pacientes en tratamiento previo con estatinas, y b) pacientes no tratados con esta-tinas. Para ser incluidos en el estudio los pacientes debían cumplir los siguientes requisitos: a) no haber sufrido ningún ictus previo; b) tener una puntuación en la Escala de Rankin modificada (mRS) de 0 antes del ictus; c) no haber recibido terapia trombolítica o trombectomía mecánica para tratar el ictus, y d) tener la FA confirmada por electrocardiograma en los últimos 6 meses. Tras el ingreso, todos los pacientes recibieron tratamiento estándar basado en anticoagulantes e hipolipemiantes.

El análisis de los resultados mostró que los niveles de Ox-LDL(U/L) fueron significativamente menores en el grupo de pacientes en tratamiento con estatinas antes de sufrir el ictus (33,5 ± 5,5 vs. 37,6 ± 5,1, p < 0,001). Además, aun-que los niveles de Ox-LDL después de los 3 meses de tra-tamiento disminuyeron en ambos grupos, los niveles en el grupo tratado de forma previa con estatinas seguían siendo significativamente menores que en el grupo no tratado con estatinas (24,4 ± 7,6 vs. 29,3 ± 6,0, p < 0,001), y su disminución había sido de mayor magnitud (el 27,1 frente al 22,1%).

En cuanto a la asociación entre los niveles plasmáticos de Ox-LDL y la prognosis tras el ictus, los resultados mos-traron que los pacientes que fallecieron (70/242 [28,9%]) presentaban niveles más altos de Ox-LDL tanto al ingreso (37,9 ± 5,6 vs. 35,0 ± 5,5, p < 0,001) como a los 3 meses tras el ictus (28,8 ± 4,7 vs. 26,5 ± 7,3, p = 0,039). Así mismo, los pacientes con mayor discapacidad presentaban mayores niveles de Ox-LDL que los pacientes con mejor prognosis al ingreso (36,4 ± 6,0 vs. 33,6 ± 4,6, p = 0,004), aunque no se observaron diferencias significativas a los 3 meses tras el ictus (27,6 ± 6,4 vs. 25,4 ± 8,0, p = 0,099). En el análisis de regresión multivariable ajustado (edad, duración media de la FA, sexo, BMI, hipertensión, tabaquismo, hiperlipidemia, uso de antihipertensivos, warfarina y otros anticoagulan-tes), el uso de estatinas previo al ictus se asoció a una dismi-nución del riesgo de muerte a 3 meses (OR ajustado: 0,38; IC95%: 0,16-0,91; p = 0,031), de discapacidad (OR ajustado:

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PUESTA AL DÍA

0,38; IC95%: 0,15-0,99; p = 0,047), y de ambas combinadas (OR ajustado: 0,31; IC95%: 0,17-0,74; p = 0,009). Finalmente, el análisis de los pacientes que murieron a consecuencia del ictus mostró que tenían un score significativamente mayor de NIHSS al ingreso (13,4 ± 6,4 vs. 9,1 ± 4,1, p < 0,001), eran de mayor edad (68,6 ± 11,3 vs. 65,7 ± 9,7, p = 0,022), y su uso de estatinas previo al ictus fue menor (32,9% [23/70] vs. 48,3% [83/172]; OR: 0,53; IC95%, 0,30-0,94; p = 0,029).

En resumen, los resultados de este estudio sugieren que el tratamiento con estatinas previo a un ictus isqué-mico agudo asociado a FA puede reducir los niveles plas-máticos de Ox-LDL y mejorar así los resultados clínicos de estos pacientes tras el ictus. Así mismo, los autores sugieren que los niveles plasmáticos de Ox-LDL podrían ser además un marcador útil para monitorizar el estado oxidativo cere-bral después del ictus.

MENSAJES CLAVE§Numerosos estudios han evaluado el efecto pleio-

trópico estabilizador de la pared endotelial de las estatinas y su uso se ha asociado a una mejora en la supervivencia a 5 años en pacientes con ictus asociado a FA.

§El objetivo de este estudio prospectivo y multi-céntrico fue probar si el tratamiento previo con estatinas tiene un efecto reductor sobre los niveles de Ox-LDL en plasma y si este puede mejorar los resultados clínicos en pacientes que han sufrido un ictus isquémico agudo asociado a FA.

§Los resultados mostraron que los pacientes que fallecieron presentaban niveles más altos de Ox-LDL tanto al ingreso como a los 3 meses después del ictus.

§Los autores sugieren que los niveles plasmáti-cos de Ox-LDL podrían ser además un marcador útil para monitorizar el estado oxidativo cerebral después del ictus.

RECOMENDACIONES DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA PARA MEJORAR EL CONTROL LIPÍDICO

Escobar C, Anguita M, Arrarte V, et al. Recomendaciones para mejorar el control lipídico. Documento de consenso de la Sociedad Española de Cardiología. Rev Esp Cardiol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.recesp. 2019.07.024.

Está ampliamente demostrado que la disminución con fármacos hipolipemiantes del colesterol unido a lipopro-teínas de baja densidad (cLDL) y el colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad tiene una alta eficacia en la prevención, tanto los primeros episodios de enfermedad cardiovascular (ECV) ateroesclerótica como sus recurren-cias. Sin embargo, el control actual de la concentración de cLDL en el paciente con ECV ateroesclerótica es muy escaso y esto se asocia con un aumento del riesgo de que se presenten complicaciones cardiovasculares. Además, cuanto más tarde se logren dichos objetivos, el riesgo será mayor. El estudio REPAR demostró que, en las consultas de cardiología en España, el control de cLDL es muy deficitario (26%) y que esto se debe principalmente a una infrautili-zación de las terapias hipolipemiantes actualmente dispo-nibles. De hecho, con los tratamientos actuales (estatinas, ezetimiba e inhibidores de la proteína PCSK9), la mayoría de los pacientes en prevención secundaria debería lograr los objetivos de control de cLDL. Además, la inercia tera-péutica es muy frecuente, ya que el estudio demostró que no se intensificaba el tratamiento en el 70% de los casos de control insuficiente.

Por estos motivos, en el presente documento, promo-vido por la Sociedad Española de Cardiología, se proponen 3 algoritmos de abordaje sencillos y fácilmente aplicables, que abarcan la mayoría de las situaciones clínicas a las que el profesional médico se enfrenta a la hora de tratar pacien-tes con cardiopatía isquémica, con el doble objetivo de lograr controlar a la mayoría de los pacientes y hacerlo lo antes posible, ya que el beneficio en prevención secundaria depende del riesgo y del tiempo. Así, con referencia al cLDL del paciente con enfermedad CV ateroesclerótica, cabe apli-car el aforismo ”cuanto más bajo y cuanto antes, mejor”.

Para diseñar los algoritmos se han dividido en 2 grandes contextos clínicos, el agudo (hospitalización por síndrome coronario agudo [SCA] y primer año tras un infarto de mio-cardio y/o la revascularización coronaria) y el crónico (más de un año tras el SCA, la revascularización coronaria percu-tánea o quirúrgica o la angina estable no revascularizada). En cuanto a los objetivos de cLDL, tanto en el escenario agudo como en el crónico de pacientes con un riesgo CV extremo, se ha considerado un valor de cLDL < 55 mg/dL. En el contexto crónico, para los pacientes que no tienen un riesgo CV extremo, se ha decidido mantener el objetivo de cLDL < 70 mg/dL, si bien cuando el paciente sufra un nuevo evento CV con cLDL entre 70 y 135 mg/dL, en espe-cial el pretratado con estatinas, se debería buscar reducir el cLDL en al menos un 50%.

Como se ha indicado anteriormente, uno de los obje-tivos de los algoritmos propuestos es conseguir que el paciente alcance los objetivos del cLDL lo antes posible. Si

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PUESTA AL DÍA

no se consigue con el cambio de tratamiento hipolipemiante en el momento de la consulta, sí en el siguiente paso, que no debería retrasarse más allá de las 4-6/8 semanas del primer cambio (según el escenario). El documento incluye las dife-rentes opciones terapéuticas hipolipemiantes con demos-trado beneficio CV en prevención secundaria, así como la manera de combinarlos, dependiendo de las cifras de cLDL por alcanzar y del tratamiento hipolipemiante previo que lle-vase el paciente, con el doble objetivo de conseguir las cifras de cLDL recomendadas y en el menor tiempo posible.

Los autores concluyen que, aunque es bien conocido que reducir las cifras de cLDL se asocia a un descenso mar-cado del riesgo de eventos CV, la realidad es que, pese a tener herramientas suficientes para conseguir un control adecuado en la mayoría de los sujetos con cardiopatía isquémica, la mayoría de ellos no logran los objetivos de control establecidos. Es previsible que, con la aplicación de los algoritmos propuestos, en este manuscrito se con-sigan altas tasas de control del cLDL del paciente con car-diopatía isquémica en los diferentes contextos clínicos y, de manera secundaria, una reducción del riesgo de que se produzcan nuevos eventos CV. Sin embargo, son necesa-rios estudios específicos que analicen desde un punto de vista de coste-efectividad la aplicación de estos algoritmos en la práctica clínica.

MENSAJES CLAVE§Está ampliamente demostrado que la disminu-

ción con fármacos hipolipemiantes del cLDL y el colesterol no unido a lipoproteínas de alta densi-dad tiene una alta eficacia en la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

§Con los tratamientos actuales (estatinas, ezetimiba e inhibidores de la proteína PCSK9), la mayoría de los pacientes en prevención secundaria debería lograr los objetivos de control de cLDL.

§La Sociedad Española de Cardiología propone 3 algoritmos de abordaje sencillos y fácilmente apli-cables, que abarcan la mayoría de las situaciones clí-nicas a las que el profesional médico se enfrenta a la hora de tratar pacientes con cardiopatía isquémica, con el doble objetivo de lograr controlar a la mayoría de los pacientes y hacerlo lo antes posible.

§Los autores concluyen que, aunque es bien cono-cido que reducir las cifras de cLDL se asocia a un des-censo marcado del riesgo de eventos CV, la realidad es que, pese a tener herramientas suficientes para conseguir un control adecuado en la mayoría de los sujetos con cardiopatía isquémica, la mayoría de ellos no logran los objetivos de control establecidos.

PERFIL DE LÍPIDOS Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: UN ESTUDIO DE COHORTE LONGITUDINAL

Dayimu A, Wang C, Li J, Fan B, Ji X, Zhang T, Xue F. Tra-jectories of Lipids Profile and Incident Cardiovascular Disease Risk: A Longitudinal Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2019;8:e013479.

Son muchos los estudios que han evaluado la asociación entre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y los triglicé-ridos y la enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, no existe ningún estudio previo que evalúe la trayectoria de estos lípidos conjuntamente. El objetivo de este estu-dio ha sido caracterizar las trayectorias longitudinales del perfil lipídico conjuntamente y examinar su impacto en la ECV incidente.

Se incluyeron en el estudio un total de 9.726 partici-pantes, de los que 6.102 eran hombres, con edades entre 20 y 58 años y a los que se les habían medido los lípidos entre 3 y 9 veces. Mediante el modelo de mezcla de cre-cimiento de clase latente multivariante, se identificaron tres trayectorias distintas: forma de U inversa (18,72%; n = 1.821), progresiva (66,03%; n = 6.422) y forma de U (15,25%; n = 1.483). En comparación con la clase en forma de U, la razón de riesgo ajustada y el IC95% para la clase en forma de U progresiva e inversa fueron 1,33 (1,05-1,68) y 1,49 (1,14-1,95), respectivamente.

El área bajo la curva se calculó utilizando la integral de los parámetros del modelo. En el modelo ajustado, el área total e incremental bajo la curva del perfil lipídico se aso-ciaron significativamente con riesgo de ECV. Además, los niveles estimados por el modelo y las pendientes lineales de los lípidos se calcularon en cada punto de edad de acuerdo con los parámetros del modelo de la mezcla de crecimiento de clase latente y sus primeras derivadas, res-pectivamente. Después de ajustar las covariables, la razón de probabilidad estandarizada de la pendiente aumentó gradualmente de 1,11 (1,02-1,21) a 1,21 (1,12-1,31) de los 20 a los 40 años y luego disminuyó a 1,02 (0,94-1,11) hasta los 60 años.

Estos resultados indican que la trayectoria del perfil de lípidos tiene un impacto significativo en el riesgo de ECV. La edad entre 20 y 42 años es un período crucial para la ECV incidente, lo que tiene implicaciones para la intervención temprana en el control de las cifras de lípidos.

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MENSAJES CLAVE§Se identificaron 3 trayectorias distintas de lípidos y se demostró que en una población grande relativamente sana

dichas trayectorias están asociadas con el desarrollo de ECV.

§Se ha evidenciado el efecto acumulativo de los lípidos sobre el riesgo de ECV.

§La tasa de cambios en los lípidos tiene un impacto importante en el desarrollo de ECV en la edad adulta, de modo que la edad entre 20 y 42 años es un período crucial para el desarrollo de ECV.

§Las observaciones de este estudio brindan nuevos conocimientos sobre la comprensión del desarrollo de ECV y enfatizan la importancia de controlar la velocidad creciente de los lípidos en adultos jóvenes (edades de 20 a 42 años) para prevenir la ECV en la madurez.

§La intervención de salud pública para los lípidos debe enfatizar el control de la creciente velocidad del aumento de los lípidos en los adultos más jóvenes.

PUESTA AL DÍA

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EN EL PUNTO DE MIRA

Uso de estatinas en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica de acuerdo con los criterios de las cinco principales guías, en relación con la sensibilidad, especificidad y número necesario de pacientes a tratarMortensen MB, Nordestgaard BG JAMA Cardiol. 2019. doi: 10.1001/jamacardio.2019.3665.

Comparar la sensibilidad, especificidad y estimar el número necesario de pacientes a tratar para prevenir un evento en 10 años (NNT

10), de acuerdo con los criterios de elegibilidad del tratamiento con estatinas de las cinco principales guías de

prevención primaria.

• n = 45.750

• 40-75 años

• Estudio de cohorte, prospectivo

• Reclutados en 2003-2009

• Media de seguimiento de 10,9 años

• Se asumió una reducción relativa de un 25% en los eventos CV por cada reducción de cLDL de 38 mg/dL.

Cálculo de sensibilidad y especificidad para todas las edades y en grupos de 5 años para los eventos durante el seguimiento

Cálculo de riesgo de eventos cardiovasculares (CV) a 10 años

Estimación del NNT10

de acuerdo con la asignación del tratamiento con estatinas de cada guía mediante análisis Kaplan-Meier

NICEcLDL > 190 mg/dL o CT > 290 mg/dL

(40-75 años)

QRISK2 ≥ 10% o ERC no dependiente de diálisis

ACC/AHAcLDL ≥ 190 mg/dL

(40-75 años)

PCE ≥ 7,5%; cLDL = 70-189 mg/dL o diabetes (+ cLDL ≥ 70 mg/dL); factores que aumentan el riesgo: antecedentes familiares de eventos CV; niveles de cLDL altos persistentes

(≥ 160 mg/dL); ERC; síndrome metabólico; niveles de CT altos persistentes (≥ 175 mg/dL); PCR-us ≥ 2,0 mg/dL; Lp(a)

> 50 mg/dL, ApoB ≥ 130 mg/dL e índice tobillo-brazo < 0,9

ESC/EAS 2016cLDL > 232 mg/dL o CT > 309 mg/dL

(40-65 años)

cLDL ≥ 155 mg/dL; SCORE = 5% o 40-65 años; cLDL ≥ 97 mg/dL; SCORE > 10% o diabetes o

ERC no dependientes de diálisis y TFGe < 60 mL/min/1,73 m2

USPSTFN/A (40-75 años)

PCE ≥ 10% + factor de riesgo ≥ 1

CCScLDL ≥ 193 mg/dL

(40-75 años)

FRS ≥ 20% o 40-75 años; FRS ≥ 10% para un riesgo de eventos CV < 20%; cLDL

≥ 135 mg/dL o diabetes o ERC (≥ 50 años) y TFGe < 60 mL/min/1,73 m2

ACC/AHA: American College of Cardiology-American Heart Association; ApoB: apolipoproteína B; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; CCS: Canadian Cardiovascular Society; CT: colesterol total; ERC: enfermedad renal crónica; ESC/EAS: European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society; FRS: Framingham risk score; NICE: National Institute for Health and Care Excellence; PCE: Pooled Cohort Equations; PCR-us: proteína C reactiva ultrasensible; Lp(a): lipoproteína A; SCORE: Systematic COronary Risk Evaluation; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada; USPSTF: United States Preventive Services Task Force.

CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD DE TRATAMIENTO CON

ESTATINAS EN PREVENCIÓN PRIMARIA

23

1Diseño del estudio

Objetivos

15

en el PUNTO DE MIRA

resultados

Los resultados sugieren que las estrategias de las guías más liberales o estrictas en la reducción de los niveles de cLDL (CCS, ACC/AHA, NICE) son superiores a las de las guías más conservadoras (USPSTF, ESC/EAS), en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. Estas guías pueden prevenir un mayor número de eventos a pesar de que el número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento fue similar entre estas.

Conclusiones

4.156eventos observados durante el seguimiento

Pacientes elegibles para recibir estatinas de acuerdo con los

criterios de cada guía

44% 42%

40% 31%

15%

CCS

ACC/AHA

NICE

USPSTF

ECS/EAS 2016

Sensibilidad Especificidad NNT10

Pacientes tratados con estatinas de intensidad alta Pacientes tratados con estatinas de intensidad moderada

31 20 20 18 2032 30 30 27 29

68% 70% 68% 57% 24%

59% 60% 63% 72% 86%

ESC

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entrevista

“En el momento actual, la detección de individuos con alto o muy alto riesgo

cardiovascular es una prioridad”

Las nuevas guías ESC/EAS para el manejo de las dislipemias han redefi-nido los niveles de riesgo. ¿Qué opina al respecto?

➤ Todas las guías de práctica clínica establecen los distintos niveles de riesgo individual; y eso es importante porque de cuál sea el nivel de riesgo dependerá el tipo, el grado y la intensi-dad de la intervención para prevenir la enfermedad cardiovascular. A mayor riesgo, intervención más intensa.

En general, para el cálculo del riesgo empleamos variables como edad, género, hábito tabáquico, pre-sión arterial y colesterol plasmático. Las sociedades europeas utilizan las tablas SCORE, bien sea para países con alto riesgo general, bien con bajo riesgo. No obstante, cualquier instrumento requiere una interpretación a la luz del caso particular y de la experiencia.

En el momento actual, la detec-ción de individuos con alto o muy alto riesgo es una prioridad. Y se incluyen en estas categorías diferentes situacio-nes clínicas, derivadas de la existencia de antecedentes cardiovasculares de cualquier localización, intensidad o combinación de los factores de riesgo, deterioro de la función renal, presen-cia de diabetes mellitus, o enferme-dad vascular demostrada por imagen mediante técnicas no invasivas.

Además, hay que considerar que algunas circunstancias, por su sola presencia, determinan un alto riesgo, como es el caso de la hipercolestero-

lemia familiar. Y otras han de tenerse en consideración porque pueden modificar el riesgo calculado. En este último caso está, por ejemplo, la obe-sidad central, la inactividad física, la historia familiar de enfermedad car-diovascular prematura, las enferme-dades autoinmunes inflamatorias, la fibrilación auricular, la hipertrofia ven-tricular izquierda o la esteatosis hepá-tica no alcohólica.

También han reducido los niveles objetivo de cLDL en cada una de las categorías de riesgo. ¿Cómo valora estos cambios?

➤ Hay que valorarlos positivamente, porque supone un intento de acer-car la práctica clínica a las mayores y mejores evidencias disponibles en este momento sobre el manejo de los factores de riesgo. En toda circunstan-cia, lo que se ha propuesto es que el objetivo terapéutico sea más exigente para un determinado nivel de riesgo, en comparación con lo que se sugería previamente para el mismo nivel de riesgo. Y eso habría de tener una clara repercusión en nuestra práctica diaria. La monitorización de un tratamiento teniendo en consideración el objetivo que pretendemos se ha demostrado como una estrategia eficaz. En conse-cuencia, el establecimiento de obje-tivos, aunque estos sean exigentes, son una ayuda excelente para mejo-rar nuestra práctica clínica. Y además tiene fundamentos científicos.

¿En qué evidencias se basan?

➤ En los últimos tres años, que es el tiempo pasado entre las anterio-res guías europeas y las actualizadas recientemente se han publicado resultados muy importantes en torno a la reducción del riesgo cardiovascu-lar asociado al tratamiento de las disli-pemias. Esto ha sido particularmente notable en los grupos de individuos con alto y muy alto riesgo. Y la mejoría

PROF. JESÚS MILLÁN NÚÑEZ-CORTÉS

Catedrático-Jefe de Servicio de Medicina Interna,

Jefe de Estudios. Presidente de la Comisión de Docencia,

Hospital General Universitario Gregorio Marañón.

Facultad de Medicina de la Universidad Complutense.

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ha venido de la mano del empleo de tratamientos más potentes, bien sea con una combinación de agentes hipocolesterolemiantes convencio-nales, como es el caso de la asocia-ción de estatina y ezetimiba; bien con la experiencia de los inhibidores de PCSK9 que han demostrado un importante y significativo beneficio clínico en lo que se refiere a la reduc-ción de riesgo en aquellos pacientes con un mayor riesgo absoluto. Incluso en algún estudio se ha demostrado una reducción de la mortalidad por cualquier causa.

Además de establecer nuevos niveles objetivo de cLDL, las guías hacen hincapié en el tiempo, seña-lando que cuanto antes se dis-minuya el cLDL, mejor. También indican que cuanto más tiempo se mantengan estos bajos niveles a lo largo de la vida de una persona, mejor. ¿Qué evidencias avalan estas recomendaciones?

➤ Cuanto más bajo mejor; cuanto antes mejor; y cuanto más tiempo mejor. De lo que se trata, básicamente, es de modificar la historia natural de la enfermedad cardiovascular, inter-viniendo sobre los factores de riesgo que la condicionan, o sobre sus cau-sas. Los niveles elevados de cLDL son una causa de enfermedad cardiovas-cular, y no solo una situación predis-ponente o factor de riesgo. El cLDL tiene un papel causal de la enferme-dad. Su acción a lo largo de los años es lo que determina una aceleración de la arteriosclerosis, y una predispo-sición a accidentes cardiovasculares cada vez más tempranos. Por tanto, procede erradicar la causa.

Cuando se emplea un tratamiento hipocolesterolemiante se logra, al menos en parte, redefinir el curso evolutivo para aminorar los efectos deletéreos.

¿Cree que también puede afirmarse que cuando más bajo mejor o hay un umbral a partir del cual no debe-ría reducirse más?

➤ De los datos que vamos dispo-niendo desde hace mucho tiempo, se desprende que no existe un “suelo” de cLDL por debajo del cual no se haya demostrado un bene-ficio clínico gracias al tratamiento hipocolesterolemiante.

Esto además tiene su sentido. Cuando nacemos tenemos una cifra de colesterol y de cLDL que puede ser varias veces menor que en la edad adulta. Es decir, no necesitamos tanto colesterol como habitualmente tene-mos. En consecuencia, el colesterol plasmático no es más que un ele-mento pernicioso.

¿Hay perfiles de pacientes en los que deberían hacerse excepcio-nes y adoptar una actitud más conservadora?Siempre hay que individualizar el tra-tamiento, aunque dispongamos de unos principios generales de actua-ción. Las características del individuo pueden marcar diferencias.

Tradicionalmente se ha consi-derado que la edad podría llegar a ser un factor limitante, de tal forma que el esfuerzo terapéutico podría limitarse en los pacientes ancianos. Recientemente, se han publicado metaanálisis que demuestran que en prevención secundaria, esta limita-ción no tiene base ni fundamento, y que no debemos suprimir el benefi-cio potencial del tratamiento hipo-colesterolemiante por el solo hecho de la edad. En prevención primaria, hay más dudas al respecto, y cabe la opción de limitar el esfuerzo porque los resultados favorables no son tan concluyentes.

Otras condiciones del paciente que pueden limitar plantearse obje-tivos estrictos son el estado general

del paciente, la comorbilidad y/o plu-ripatología, una limitada esperanza de vida, y los efectos adversos de la medi-cación, bien sea por hipersensibilidad o por polifarmacia.

¿Qué papel se atribuye a la detec-ción de la ateromatosis subclínica?

➤ Un papel muy importante en la valoración del riesgo cardiovascular individual. La evaluación de la cuantía de enfermedad vascular (valorando las placas ateromatosas) mediante la ultrasonografía de la arteria carótida o femoral es una de las técnicas pro-puestas. Otra es la tomografía com-putarizada para calcular el índice de calcio coronario. En ambos casos, se constituyen como “modificadores” del riesgo individual, calculado por méto-dos estandarizados.

La clave se encuentra en que se ha demostrado que los resultados de estas técnicas de imagen no invasivas se encuentran relacionados con la aparición de accidentes cardiovascu-lares. Por lo tanto, se deben emplear para reclasificar a los pacientes y no infraestimar el riesgo calculado por otros métodos.

Por este motivo, su empleo de pacientes asintomáticos, con riesgo bajo o moderado, puede ayudar a la toma de decisiones de un tratamiento farmacológico.

Aunque el cLDL sigue considerán-dose como el marcador lipídico pri-mario, alcanza el mismo grado de recomendación (IC) que el coleste-rol no HDL y la apolipoproteína B (ApoB). ¿Está de acuerdo con esta consideración?

➤ Este es un aspecto muy interesante. Si lo pensamos bien, la totalidad del colesterol con capacidad aterogénica es lo que conocemos como colesterol no-HDL. Se calcula como coleste- rol total restando el cHDL. Repre-senta la totalidad de colesterol en las

ENTREVISTA

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distintas lipoproteínas aterogénicas: LDL, VLDL, IDL, etc. Por tanto, es una medida del colesterol aterogénico, y relacionado de forma directa y fuerte con la cuantía de ApoB. En este sen-tido, la capacidad predictora de acci-dentes cardiovasculares que tiene tanto el colesterol no HDL como ApoB, es muy buena, y en ocasiones superior a la del cLDL.

Es por este motivo por el que el colesterol no HDL se transforma en objetivo terapéutico alternativo al cLDL, sobre todo en aquellos casos en los que existe un aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL, IDL) por cuanto si considerára-mos solo el cLDL, estaríamos infrava-lorando el colesterol con capacidad aterogénica, una gran parte del cual se puede encontrar en esas otras lipoproteínas. Esto es especialmente trascendente en los casos de hipertri-gliceridemia, dislipemia mixta, dislipe-mia aterogénica, etc.; situaciones muy frecuentes en procesos muy preva-lentes, como síndrome metabólico, obesidad visceral, diabetes mellitus tipo 2, etc.

El objetivo terapéutico de coles-terol no HDL ha de ser el de cLDL sumando 30 mg/dL.

¿Hasta qué punto coincide el posi-cionamiento de la Sociedad Espa-ñola de Arteriosclerosis, actualizado hace solo unos meses, con las guías ESC/EAS?

➤ En el fondo están alineados por-que “se veía venir” que en breve serían propuestos objetivos terapéuticos más estrictos. Además, algunas orga-nizaciones como la American Diabetes Association ya habían señalado una categoría de riesgo “extremo” para la que se planteaba un objetivo de 55 mg/dL en cLDL. Pero cifras tan estrictas en otros colectivos como la cardiopatía isquémica recurrente, la aparición de accidentes cardiovascula-res en pacientes con “control” de LDL, ya eran situaciones que estaban siendo consideradas, y que ahora se han con-firmado como recomendaciones claras.

Según datos del EUROASPIRE V, solo el 55-60% de los pacientes alcanzan los niveles objetivo de cLDL, a pesar de estar tratados con estatinas. ¿Qué le sugieren estas cifras?

➤ Que hay mucho margen para mejo-rar. Si consideramos que una mitad de la población tiene cifras elevadas de colesterol, una mitad de ellos están

siendo tratados, y una mitad de los que son tratados se encuentran con-trolados, el panorama es que el factor colesterolemia se encuentra contro-lado en un pequeño porcentaje de la población, que puede no llegar al 20%.

A pesar de que las cifras son mejo-res de forma paulatina, y que ello está relacionado –sin duda– con un mayor empleo de fármacos hipocoleste-rolemiantes, estos resultados sugie-ren que tenemos distintos factores sobre los que actuar. El infracontrol de las cifras elevadas de colesterol está relacionado con una limitación del esfuerzo terapéutico, una escasa utilización de las dosis adecuadas de fármacos, con limitación de trata-mientos combinados o del empleo de estatinas más potentes. También con una importante inercia terapéutica, merced a la cual el paciente se queda con una dosis o un esquema tera-péutico insuficiente, bien en el inicio del tratamiento o en el seguimiento de este. La falta de adherencia al trata-miento es otra causa del pobre con-trol. Y desde luego, la infrautilización de las guías de práctica clínica, sin que se considere prioritaria una estrategia basada en el establecimiento y cumpli-miento de objetivos terapéuticos.

ENTREVISTA

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FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Crestor 5 mg comprimidos recubiertos con película. Crestor 10 mg comprimidos recubiertos con película. Crestor 20 mg comprimidos recubiertos con película. Crestor 40 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: 5 mg: Cada comprimido contiene 5 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio). Cada comprimido contiene 94,88 mg de lactosa monohidrato. 10 mg: Cada comprimido contiene 10 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio). Cada comprimido contiene 91,3 mg de lactosa monohidrato. 20 mg: Cada comprimido contiene 20 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio). Cada comprimido contiene 182,6 mg de lactosa monohidrato. 40 mg: Cada comprimido contiene 40 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio). Cada comprimido contiene 168,32 mg de lactosa monohidrato. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: 5 mg: Comprimido recubierto con película. Comprimidos redondos, amarillos, con el grabado “ZD4522” y “5” en una cara y lisos por la cara inversa. 10 mg: Comprimido recubierto con película. Comprimidos redondos, rosas, con el grabado “ZD4522” y “10” en una cara y lisos por la cara inversa. 20 mg: Comprimido recubierto con película. Comprimidos redondos, rosas, con el grabado “ZD4522” y “20” en una cara y lisos por la cara inversa. 40 mg: Comprimido recubierto con película. Comprimidos ovalados, rosas, con el grabado “ZD4522” en una cara y “40” en la cara inversa. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1. Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la hipercolesterolemia: Adultos, adolescentes y niños de edad igual o mayor de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como medida complementaria a la dieta cuando la respuesta obtenida con la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada. Adultos, adolescentes y niños de edad igual o mayor de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de las LDL) o si dichos tratamientos no son apropiados. Prevención de eventos cardiovasculares: Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo. 4.2. Posología y forma de administración: Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe someterse a una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol que continuará durante el tratamiento. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente empleando las guías de tratamiento actuales. Crestor puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Tratamiento de la hipercolesterolemia: La dosis inicial recomendada es 5 o 10 mg vía oral, una vez al día tanto en pacientes que no hayan recibido estatinas como en pacientes que hayan sido tratados previamente con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En la elección de la dosis de inicio deberá tenerse en cuenta el nivel de colesterol del paciente y el posible riesgo cardiovascular, así como el riesgo potencial de reacciones adversas (ver a continuación). Si fuera necesario, tras 4 semanas puede aumentarse la dosis hasta el siguiente nivel de dosis, (ver sección 5.1). Debido al aumento de notificaciones de reacciones adversas con la dosis de 40 mg en comparación con las dosis menores (ver sección 4.8), solamente se considerará un ajuste final a la dosis máxima de 40 mg en pacientes con hipercolesterolemia severa con alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar) que no alcancen sus objetivos de tratamiento con 20 mg, y en los que se llevará a cabo un seguimiento rutinario (ver sección 4.4). Se recomienda iniciar la dosis de 40 mg bajo la supervisión de un especialista. Prevención de eventos cardiovasculares: En el estudio sobre reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, la dosis utilizada fue de 20 mg al día (ver sección 5.1). Población pediátrica: Su uso en población pediátrica se debe llevar a cabo por especialistas. Uso en niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad, (en el estadio <II-V de Tanner): Hipercolesterolemia familiar heterocigótica: La dosis de inicio recomendada para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica es de 5 mg diarios. En niños de 6 a 9 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el rango de dosis habitual es de 5-10 mg vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 10 mg en esta población. En niños de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el rango de dosis habitual es de 5-20 mg vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 mg en esta población. Las dosis se deben individualizar y ajustar de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos, como figura en las recomendaciones para tratamiento pediátrico (ver sección 4.4). Los niños y adolescentes se deben someter a una dieta estándar específica para reducir el colesterol antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina; esta dieta se debe mantener durante todo el tratamiento. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: En niños de 6 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar homocigótica, la dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día. Se recomienda una dosis inicial de 5 a 10 mg una vez al día dependiendo de la edad, peso y tratamiento previo con estatinas. La titulación hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día se debe llevar a cabo dependiendo de la respuesta individual y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos, tal y como se aconseja en las recomendaciones de tratamiento pediátrico (ver sección 4.4). Los niños y adolescentes deben comenzar con una dieta estándar para la reducción del colesterol antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina; se debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con rosuvastatina. Existe experiencia limitada con dosis distintas a 20 mg en esta población. Los comprimidos de 40 mg no son adecuados para el uso en población pediátrica. Niños menores de 6 años de edad: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en el uso en niños menores de 6 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda administrar Crestor en niños menores de 6 años de edad. Uso en ancianos: En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg (ver sección 4.4). No es necesario ningún otro ajuste de la dosis en relación a la edad. Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de Crestor está contraindicado a cualquier dosis (ver las secciones 4.3 y 5.2). Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No hubo aumento de la exposición sistémica a la rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, sí se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes con puntuación de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh (ver sección 5.2). En estos pacientes debe considerarse la realización de una evaluación de la función renal (ver sección 4.4). No existe experiencia en sujetos con valores de Child-Pugh superiores a 9. Crestor está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Raza: Se ha observado una exposición sistémica aumentada en pacientes de origen asiático (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes. Polimorfismos genéticos: Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina (ver sección 5.2). En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de Crestor. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía: En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg (ver sección 4.4). La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección 4.3). Tratamiento concomitante: La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) es mayor cuando Crestor se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, como combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver las secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, debe considerarse una medicación alternativa y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Crestor. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Crestor, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de Crestor (ver sección 4.5). 4.3. Contraindicaciones: Crestor está contraindicado: en pacientes con hipersensibilidad a la rosuvastatina o a alguno de los excipientes (incluidos en la sección 6.1); en pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN); en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min); en pacientes con miopatía; en pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina; durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min), hipotiroidismo, historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias, historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato, alcoholismo, situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos, pacientes de origen asiático, uso concomitante de fibratos (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.2). 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Efectos renales: Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de Crestor, en particular 40 mg, en los que fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección 4.8). La frecuencia de notificación de acontecimientos renales graves en el uso poscomercialización es mayor con la dosis de

40 mg. Debe considerarse realizar una evaluación de la función renal durante el seguimiento rutinario de pacientes que estén siendo tratados con dosis de 40 mg. Efectos musculoesqueléticos: En pacientes tratados con Crestor se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se han registrado casos muy raros de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5) y se debe tener cuidado con el uso concomitante. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis asociada a Crestor durante el uso poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Medida de la creatina cinasa: No deben medirse los niveles de creatina cinasa (CK) después de la realización de ejercicio intenso o en presencia de una posible causa alternativa del aumento de CK que pueda influir en la interpretación de los resultados. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) se deberá realizar de nuevo el ensayo al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si el nuevo ensayo confirma los valores iniciales de CK >5xLSN, no se deberá iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Crestor debe prescribirse con precaución a pacientes con factores de predisposición a rabdomiólisis, tales como: insuficiencia renal, hipotiroidismo, historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias, historial de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato, alcoholismo, edad > 70 años, situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos (ver las secciones 4.2, 4.5 y 5.2), uso concomitante de fibratos. En dichos pacientes el riesgo del tratamiento debe considerarse en relación al posible beneficio del tratamiento y se recomienda la realización de una monitorización clínica. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) no se deberá iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento: Debe pedirse a los pacientes que comuniquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en particular si están asociados a malestar o fiebre. Deben medirse los niveles de CK en estos pacientes. En el caso de que los niveles de CK sean notablemente elevados (>5xLSN) o si los síntomas musculares son graves y provocan malestar diario (incluso si los niveles de CK son ≤ 5xLSN), debe interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a la normalidad, entonces puede considerarse el reestablecimiento del tratamiento con Crestor o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo a la dosis mínima y bajo una estrecha monitorización. La monitorización rutinaria de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no está justificada. Se han notificado casos muy raros de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluida la rosuvastatina. La MNIM se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal y unos niveles elevados de creatina cinasa sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas. En los ensayos clínicos no hubo evidencia de un aumento de los efectos musculoesqueléticos en el reducido número de pacientes tratados con Crestor y tratamiento concomitante. Sin embargo, se ha observado un aumento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluido gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra de forma concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Crestor y gemfibrozilo. El beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitante de Crestor con fibratos o niacina se debe sopesar cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato (ver las secciones 4.5 y 4.8). Crestor no se puede administrar de forma concomitante con formulaciones de ácido fusídico o en los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir mientras dure el tratamiento con ácido fusídico. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reintroducirse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, en las que sea necesario el uso de ácido fusídico sistémico, por ej. para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de una administración de forma concomitante de Crestor y ácido fusídico solo se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica. No debe emplearse Crestor en pacientes con trastornos agudos graves sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (p.ej. sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves o convulsiones no controladas). Efectos hepáticos: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Crestor debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática. Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento y 3 meses después de iniciado el tratamiento con Crestor. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se deberá interrumpir el tratamiento con Crestor o reducirse la dosis. La frecuencia de notificaciones de acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en un aumento de las transaminasas séricas) durante el uso poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento con Crestor. Raza: Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los pacientes caucásicos (ver las secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Inhibidores de la proteasa: Se ha observado mayor exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso de Crestor en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de Crestor en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis de Crestor (ver las secciones 4.2 y 4.5). Intolerancia a lactosa: Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Enfermedad Pulmonar Intersticial: Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo (ver sección 4.8). Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas. Diabetes mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes en un futuro pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y, por tanto,

Tabla 1. Efecto de los medicamentos administrados de forma conjunta sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; con objeto de disminuir la magnitud) en los ensayos clínicos publicados

Posología del medicamento con el que interacciona

Posología de la rosuvastatina

Variación del AUC de rosuvastatina*

Ciclosporina, de 75 mg a 200 mg 2 veces al día, 6 meses

10 mg 1 vez al día, 10 días ↑ 7,1 veces

Regorafenib 160 mg, 1 vez al día, 14 días 5 mg, dosis única 3,8 veces ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única ↑ 3,1 veces

Velpatasvir 100 mg, 1 vez al día 10 mg, dosis única 2,7 veces ↑Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg 2 veces al día, 14 días

5 mg, dosis única 2,6 veces ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días 10 mg, dosis única 2,3 veces ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días

5 mg 1 vez al día, 7 días 2,2 veces ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 17 días

20 mg 1 vez al día, 7 días ↑ 2,1 veces

Clopidogrel 300 mg de carga, seguidos de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única ↑ 2 veces

Gemfibrozilo 600 mg 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↑ 1,9 veces

Eltrombopag 75 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,6 veces

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 7 días

10 mg 1 vez al día, 7 días ↑1,5 veces

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2 veces al día, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces

Dronedarona 400 mg 2 veces al día No disponible ↑ 1,4 veces

Itraconazol 200 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces**

Ezetimiba 10 mg 1 vez al día, 14 días 10 mg, 1 vez al día, 14 días ↑ 1,2 veces**

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 8 días 10 mg, dosis única ↔

Aleglitazar 0,3 mg, 7 días 40 mg, 7 días ↔

Silimarina 140 mg 3 veces al día, 5 días 10 mg, dosis única ↔

Fenofibrato 67 mg 3 veces al día, 7 días 10 mg, 7 días ↔

Rifampicina 450 mg 1 vez al día, 7 días 20 mg, dosis única ↔

Ketoconazol 200 mg 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↔

Fluconazol 200 mg 1 vez al día, 11 días 80 mg, dosis única ↔

Eritromicina 500 mg 4 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↓ 20%

Baicalina 50 mg 3 veces al día, 14 días 20 mg, dosis única ↓ 47%

*Los datos que se presentan como una variación de x veces representan una relación simple entre la administración conjunta y la rosuvastatina en monoterapia. Los datos que se pre-sentan como % de variación representan el % de diferencia respecto a la rosuvastatina en monoterapia. El aumento se indica como “↑”, sin cambios como “↔”, disminución como “↓”.**Se han realizado varios estudios de interacción con diferentes posologías de Crestor, la tabla muestra la relación más significativa.

no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales. En el estudio JUPITER, la frecuencia global notificada de la diabetes mellitus fue un 2,8% en rosuvastatina y un 2,3% en placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l. Población pediátrica: El estudio del crecimiento lineal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal) y las características secundarias de la madurez sexual, según los estadios de Tanner en población pediátrica de 10 a 17 años de edad tratados con rosuvastatina, está limitado a un periodo de dos años. En un estudio de 2 años de duración, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni madurez sexual (ver sección 5.1). En un ensayo clínico de niños y adolescentes a los que se les administró rosuvastatina durante 52 semanas, se observó un incremento de CK >10x LSN y aumento de los síntomas musculares tras el ejercicio o actividad física, con

mayor frecuencia en comparación con los datos observados en los ensayos clínicos realizados en adultos (ver sección 4.8). 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente con la rosuvastatina: Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de Crestor con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.5, Tabla 1). Ciclosporina: durante el tratamiento concomitante con Crestor y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver Tabla 1). Crestor está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina (ver sección 4.3). La administración concomitante de Crestor y ciclosporina no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció a un aumento de aproximadamente tres y siete veces, respectivamente, en el AUC y la Cmax

. Se puede considerar el uso concomitante de Crestor y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de Crestor basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.5, Tabla 1). Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de Crestor y gemfibrozilo duplicó la C

max y el AUC de la rosuvastatina (ver sección

4.4). De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante con fibratos (ver las secciones 4.3 y 4.4). Estos pacientes deberán iniciar también el tratamiento con una dosis de 5 mg. Ezetimiba: el uso concomitante de Crestor 10 mg con 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos (Tabla 1). Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre Crestor y ezetimiba (ver sección 4.4). Antiácidos: la administración concomitante de Crestor con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina del 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de Crestor. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. Eritromicina: el uso concomitante de Crestor y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC y una disminución del 30% de la Cmax

de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver también Tabla 1): Cuando sea necesario administrar Crestor conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis de Crestor. Empezar con una dosis de 5 mg de Crestor una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria de Crestor se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de Crestor tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de Crestor con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de Crestor en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Efectos de rosuvastatina sobre los medicamentos administrados conjuntamente: Antagonistas de la vitamina K: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con Crestor en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de Crestor pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de Crestor y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de Crestor y THS, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. Otros medicamentos: Digoxina: de acuerdo con los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes con la digoxina. Ácido fusídico: no se han realizado estudios de interacción con rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, se puede ver aumentado por la administración de forma concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con Crestor se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico. Población pediátrica: solo se han realizado estudios de interacción en adultos. Se desconoce la magnitud de la interacción en la población pediátrica. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia: Crestor está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas. Debido

a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente. La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana (ver sección 4.3). 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de Crestor sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, de acuerdo con sus propiedades farmacodinámicas, no es probable que Crestor afecte esta capacidad. Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento. 4.8. Reacciones adversas: Las reacciones adversas observadas con Crestor son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con Crestor abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas. Lista tabulada de reacciones adversas: Basándose en los datos de los estudios clínicos y en la amplia experiencia tras la comercialización, la tabla siguiente presenta el perfil de reacciones adversas de la rosuvastatina. Las reacciones adversas enumeradas a continuación están clasificadas según su frecuencia y por órganos o sistemas (SOC). Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raros (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raros (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente. Efectos renales: se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con Crestor. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento, y no se ha demostrado que sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva. Se ha observado hematuria en pacientes tratados con Crestor y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja. Efectos sobre el músculo esquelético: se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de Crestor y especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4). Efectos hepáticos: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios. Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas: Disfunción sexual. Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4). La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg. Población pediátrica: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina cinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos (ver sección 4.4). En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9. Sobredosis: No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1. Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato; Celulosa microcristalina; Fosfato de calcio; Crospovidona; Estearato de magnesio. Recubrimiento: Lactosa monohidrato; Hipromelosa; Triacetato de glycerol; Dióxido de titanio (E171); Óxido de hierro, amarillo (E172) (comprimidos de 5 mg); Óxido de hierro, rojo (E172) (comprimidos de 10 mg, 20 mg y 40 mg). 6.2. Incompatibilidades: No procede. 6.3. Periodo de validez: 3 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación: Blíster: No conservar a temperatura superior a 30 ºC. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Frasco de HDPE: No conservar a temperatura superior a 30 °C. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. 6.5. Naturaleza y contenido del envase: 5 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg: blíster de aluminio/aluminio de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos. Frascos de HDPE: 30 y 100 comprimidos. Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. C/ Serrano Galvache, 56 – Edificio Álamo, 28033 Madrid, España. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Crestor 5 mg comprimidos recubiertos con película: 70.334. Crestor 10 mg comprimidos recubiertos con película: 70.243. Crestor 20 mg comprimidos recubiertos con película: 70.244. Crestor 40 mg comprimidos recubiertos con película: 70.335. 9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Crestor 10 mg y 20 mg: noviembre 2008. Crestor 5 mg y 40 mg: enero 2009.10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Julio 2019. 11. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Sujeto a prescripción médica. Medicamento de dispensación renovable. 12. PRESENTACIONES Y PRECIOS: Crestor 5 mg comprimidos recubiertos con película: envase de 28 comprimidos, PVP IVA 5,25 €. Crestor 10 mg comprimidos recubiertos con película: envase de 28 comprimidos, PVP IVA 10,49 €. Crestor 20 mg comprimidos recubiertos con película: envase de 28 comprimidos, PVP IVA 20,98 €. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios www.aemps.gob.es. 13. FECHA DE ELABORACIÓN DEL MATERIAL: Diciembre de 2019.

REFERENCIAS1. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 2. Nomenclátor. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Disponible en: https://www.msssi.gob.es/profesionales/nomenclator.do. Último acceso: 14/11/2019.

Tabla 2. Reacciones adversas basadas en la información obtenida de estudios clínicos y la experiencia poscomercialización

Órgano o sistema Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras Frecuencia no

conocida

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema

Trastornos endocrinos Diabetes mellitus1

Trastornos psiquiátricos Depresión

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Mareos

PolineuropatíaPérdida de memoria

Neuropatía periféricaAlteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos Disnea

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento, Náuseas, Dolor abdominal

Pancreatitis Diarrea

Trastornos hepatobiliares

Aumento de las transaminasas hepáticas

Ictericia Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito Exantema Urticaria

Síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Miopatía (incluida miositis) Rabdomiólisis, Síndrome tipo lupus, Rotura muscular

Artralgia

Alteraciones en los tendones, a veces agravadas por roturaMiopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario

Trastornos renales y urinarios Hematuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia Edema

1. La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión).

Tabla 3. Dosis-respuesta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa y IIb) (porcentaje medio de cambio ajustado por el valor basal)

Dosis N C-LDL C-Total c-HDL TG C-noHDL ApoB ApoA1

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

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