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Robert Delage, MD, MSc, FRCPHématologue, CHU de Québec,Hôpital de l’Enfant-JésusProfesseur titulaire, Université Laval, Québec
Presentation includes discussion of the following off- label use of a drug or medical device: N/A
Research Support/P.I. Novartis, Roche, BMS
Employee N/A
Consultant N/A
Major Stockholder N/A
Speakers Bureau N/A
Honoraria See adboard
Scientific Advisory Board Novartis, BMS , Roche, CelGene
In compliance with accreditation, we require the following disclosures to the session audience:
� Usine de production du sang
� Globules rouges
� Globules blancs
� Plaquettes
� Moëlle des os plats� eg: bassin, strenum
L'hématopoïèse
Érythropoïèse
Lymphopoïèse
Myélopoïèse etThrombopoïèse
CFU-
Lympho
Myélo
BFU-E CFU-EC.S.
Méga
Neutro
Mono
Éo
� Précurseur de toutes les cellules sanguines� Petit nombre dans la moelle
� Présentent 2 caractéristiques importantes :
uuAutorAutorééplicationplication
uuDiffDifféérenciationrenciation
� Processus continu
� Multiples intermédiaires avant cellules matures (terminales)
� Morphologie cellulaire distincte
Myéloblaste Métamyélocyte Neutrophile
� Leucémies myéloïdes et lymphoïdes� aiguë
� chronique
� Néoplasies myéloprolifératives� Thrombocythémie essentielle
� Polyglobulie de Vaquez
� Métaplasie myéloïde
� LMC
� Myélodysplasies�� CytopCytopéénies par hnies par héématopomatopoïèïèse inefficacese inefficace
Leucémie aiguë
Myélodysplasie(Pré-leucémie)
Arrêt de la différenciation
Prolifération excessive d’éléments matures
++++
Hématopoïèse inefficaceDysfonction
Néoplasies myéloprolifératives
� Homme 76 ans
� Consultation pour douleur thoracique vague, dyspnée au moindre effort
� Antcd: constipation chronique
GB: 4,1 x 109/L
Hb: 89 g/L
VGM 103 fL
Plaquettes: 242 x 109/L
Examen physique: normal sauf pâleur des muqueuses
Hémoglobine:(VGM)
Plaquettes:
Leucocytes:
•Stabs:
•Polys neutros:
•Lymphocytes:
•Monocytes:
•Éosinophiles:
•Basophiles:
89103
252
4,1
0.03
0.52
0.30
0.12
0.02
0.01
Différentielle normaleLignée granulocytaire normale au frottis
Anémie légèrement macrocytaire
Myélodysplasie?
B12FolatesTSHBilan hépatique
N
Ponction et biopsie de moelleMoelle hypercellulaire
Hyperplasie et dysplasie de la lignée érythroide
Absence de cellule immature
Coloration au bleu de prusse: siéroblastes en couronne
Diagnostic: Anémie réfractaire avec sidéroblaste en couronne
Faible risque de transformation en leucémie
Survie médiane de > 100 mois
Femme de 71 ans
Dirigée en hématologie pour dyspnée à l’effort et anomalie de la formule sanguine
Antcd: hypothyroidie, hypertension
Médication: Synthroid, Diovan
GB: 2,1 x 109/L
Hb: 89 g/L
VGM: 106 fL
Plaquettes: 116 x 109/L
Examen physique: normal sauf pâleur des muqueuses
B12: normal
Folate: normal
Réticulocytose: basse
Hémoglobine:(VGM)
Plaquettes:
Leucocytes:
•Blastes:
•Promyélocytes:
•Myélocytes:
•Métamyélocytes:
•Stabs:
•Polys neutros:
•Lymphocytes:
•Monocytes:
•Éosinophiles:
•Basophiles:
89106
116
2.1
0.02
0.0
0.0
0.0
0.01
0.22
0.60
0.12
0.02
0.01
0.44 x 109/L Neutropénie sévère
Significatif dans un contexte de pancytopénie
Pancytopénie
Myélodysplasie probable
Examen du frottis
Ponction et biopsie de moelleMoelle hypercellulaire
Dysplasie de la lignée érythroide
Présence de cellules immatures (blastes)
Diagnostic: Anémie réfractaire avec excès de blastes
Risque très élevé de transformation en leucémie aiguë
Survie médiane de 24-36 mois
Même présentation cliniquePronostic très différent
Survie médiane de > 100 moisPeu de risque de transformation
Survie médiane de 24 moisFort risque de transformation
� Regroupement hétérogène de diverses néoplasies hématologiques caractérisées par:
� Hématopoïèse inefficace
� Une ou plusieurs cytopénies
� Moelle habituellement riche
� Anémie 90%, thrombopénie 30%, leucopénie 30%
� Risque de transformation vers une leucémie myéloïde aiguë
� de novo (8 5%) ou secondaire (15 %) après exposition à un
agent mutagène (chimiothérapie, radiation)
� Insuffisance médullaire� Insuffisance des lignées normales
▪ Anémie▪ Dyspnée
▪ Tachycardie
▪ Asthénie
▪ Neutropénie et dysfonction des neutrophiles)▪ Infection
▪ Thrombocytopénie▪ Purpura, saignement
� Classification antérieure� Simple mais incomplète
� Anémie réfractaire
� Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne
� Anémie réfractaire avec excès de blastes
� Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation
� Leucémie myélomonocytaire chronique
� Remplacée par la classification WHO
� Groupes de pathologies très hétérogènes
� Antérieurement, peu à offrir, actuellement diversité de traitements
� Importance de bien caractériser la pathologie afin d’établir le pronostic
� Importance de bien établir le pronostic pour orienter le traitement
� Toujours dans le contexte de l’âge du patient et de ses co-morbidités
� Questionnaire et examen physique du patient� Âge, état de performance, co-morbidités.
� Exclure les autres causes de cytopénies (B12, folates etc)
� Examen de la formule sanguine et du frottis� Cytopénies, dysplasie, hypogranulation des
neutrophiles, Pelger-Huet, recherche de cellules immatures (blastes)
� Ponction et biopsie de moelle
� Morphologie
� Évaluation de la cellularité et de la fibrose
� Établissement du degré de dysplasie et de blastose
� Moëlle habituellement hypercellulaire témoignant d’apoptose intramédullaire
� Rarement hypocellulaire (SMD secondaire)
� Dysplasie atteignant 1,2 ou 3 lignées
�Autres examens essentiels
� Cytométrie de flux (blastose)
� Analyse cytogénétique: PRIMORDIAL
▪ Facteur pronostic majeur
� Anomalies dans 40 à 70% des patients
� Anomalies multiples
� Anomalies non spécifiques (sauf syndrome del 5q)
� Caryotypes complexes
souvent dans les MDS avancés
*Results from a database of 2,124 patients treated a t eight centres in Germany and Austria, 2,072 of whom underwent cy togenetic analysis
Patients with MDS (n=2,072)
Cytogenetic abnormalities found in a subset of patients (n=1,080 )
48%Normal
karyotype 52%Cytogenetic
abnormalities
5q–
–7/7q–
8Complex
–20/20q–
–17/17p–
–Y
–5
–18/18q–
abn3q 21+1/+1q
–21
Giagonidis, A. Haematologica Reports 2006;2:5–10
–12/12p–
� Bas risque
� Amélioration de la qualité de vie
� Haut risque
� Augmentation de la survie
� Objectifs variables selon le pronostic
Importance d’établir le pronostic
Variables 0 0,5 1,0 1,5 2,0
% blastes <5 5-10% - 11-20 21-30
Caryotype 1 bon int mauvais
# de cytopénies 2 0/1 2-3
• bon: -Y, del(5q), del(20q)• Intermédiaire: toutes les autres anomalies• Mauvais: > 3 anomalies, anomalies du ch 7
1 2• Hb <10 g/L• N< 1500• Plaq < 100,000
Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89(6):2079-2088.
� Applicable au diagnostic, pas au follow-up
� Pas assez d’importance aux diverses anomalies
cytogénétiques
� Ancienne classification de la blastose (LMA >20%)
� Pas de références aux besoins tranfusionnels
Risk Group % Single Double Complex OS AML (time to)
Very Good 3 Del(11q), -Y - - 61 NR
Good 66 Normal, del(5q), del (12p), del(20q)
Including del(5q)
- 49 NR
Intermediate 19 Del(7q), +8, i(17q), +19, any other
clones
Any other - 26 78
Poor 5 Inv(3), t(3q), del 13q, -7
Including -7 or
del(7q)
3 16 21
Very Poor 7 - - >3 6 8.2
Schanz J et al. JCO 30:820-829, 2012
� 1. Caryotypes (5 catégories: score 0-8)
� 2. Quantitification de la blastose dans la moelle� < 5%: 0� 5-10%: 2� 11-20%: 4� 21-30%: 6
� 3. Cytopenies� Hg < 100: 2� ANC < 0.8: 1� Plts < 100: 1
Médiane (année)
Catégorie 1Très bas
2Bas
3Intermédiaire
4Haut
5Très haut
Score 0-2 3-5 6-7 8-9 10-18
Survie 6.8 4.3 2.3 1.5 0.9
Transformation LMA
NR NR 15.7 4.8 2.6
IPSS-R s’imposera dans le futur
� Les systèmes vont évoluer
� La cytogénétique va se compliquer
� Analyses mutationnelles va complémenter la cytogénétique
Mutations in TP53 , EZH2 , ETV6 , RUNX1 , and ASXL1 are predictors of poor overall
survival in patients with myelodysplastic syndromes, independently of established risk
factors.
� Traitement de support� Transfusions
� Chélation : possible diminution des besoins transfusionnels et augmentation de la survie
� Facteurs de croissance (EPO, G-CSF)� EPO< 200
� Peu transfusé
� Environ 35%
� Survie globale non augmentée, survie augmentée si réponse
� Si non efficace, ajout de G-CSF
� Un seul traitement curatif: Greffe de moelle allogénique
� Immunomodulateurs (lenalidomide)� Syndrome 5 q-
� Traitement immunosuppresseur� Myélodysplasie hypoplasique
� Agents hypométhylants� 5 aza cytidine, decitabine
� Applicable à une minorité de patients (âge, comorbidités
� Morbidité et mortalité importante
� TRM 40-45%
� Survie globale à 3 ans: 30-40%
� Rechute 30-40%
Lenalidomide
Myélodysplasie ave del 5 q
List et al NEJM 2006: réduction des besoins tranfusionnels dans 76% des cas
Fenaux et al., Lancet Oncol. 2009;10(3):223-32.
Amélioration de la survie
Retarde la transformation vers la LMA
Efficacité de la Decitabine aussi démontrée
� Diversités de pathologies� Nécessite un diagnostic précis� Individualisation du traitement
� Progrès majeurs:� Compréhension de la
pathophysiologie
� Traitement