risque viral en amp - biomed central

�9 ASSISTANCE Mt~DICALE

A LA PROCREATION

Andro log ie (1999), 9, n ~ 3 , 4 2 0 - 4 3 0

R i s q u e v i r a l e n A M P

R. LEVY

Laboratoire de Biologie de la Reproduction, CHU Nord, 42055 Saint Etienne

R E S U M E

D e n o m b r e u x v i r u s o n t ~t~ d ~ t e c t ~ s d a n s le s p e r m e et s o n t p a r c o n s e q u e n t s u s c e p t i b l e s d ' e t r e t r a n s m i s a u c o u r s d e s a c t e s d ' A s s i s t a n c e M ~ d i c a l e h la P r o c r e a t i o n (AMP). Le r i s q u e de c o n t a m i n a t i o n e n A M P c o n c e r n e la m ~ r e et l ' e n f a n t c o n v u , m a i s ~ga- l e m e n t l e s a u t r e s c o u p l e s e t le p e r s o n n e l t e c h n i q u e m a n i p u l a n t l e s g a m e t e s . II p o s e u n t r i p l e p r o b l ~ m e : de s a n t ~ p u b l i q u e , ~ t h i q u e e t j u r i d i q u e . A p r ~ s u n b r e f r a p p e l d e s m e s u r e s d e s ~ c u r i t ~ s a n i t a i r e e n v i g u e u r , ces d i f f ~ r e n t s p o i n t s s e r o n t a b o r d ~ s a u t r a v e r s de 3 e x e m p l e s = le c y t o m ~ g a l o v i r u s (CMV), l es v i r u s d e s h ~ p a t i t e s B (VHB), C (VHC) et G (VHG), e t l e v i r u s d e l ' i m m u n o d ~ f i c i e n c e h u m a i n e (VIH).

Mots clds : AMP, sperme, virus

I N T R O D U C T I O N

De nombreux virus ont ~t~ d~tect~s dans le sperme : VIH [2], VHB [14], VHC [18], CMV [31], HSV [26], HPV [29]. La presence de ces virus dans l'~jaculat implique le risque de leur t ransmission en AMP : t ransmiss ion h la m~re et h l 'enfant con~u, aux aut res pat ientes trai- t~es, au personnel technique du laboratoire lors de la manipula t ion des gametes, de leur cong~lation, de leur conservation en paillettes dans l'azote liquide ou lors de leur d~cong~lation [51].

Se pose alors un triple probl~me : de sant~ publique, ~thique, juridique. En France, I'AMP participe ple inement au d~pistage de certaines infections virales et la d~couverte d 'une s~rologie positive pour le VHB, le VHC ou le VIH lors du bilan pr~alable h la mise en route de I'AMP n 'es t pas except ionnel le . Hors de France, des cas de t ransmiss ion du VHB et du VIH en IAD ont ~t~ rapport~s. Le pourcentage croissant de cas de contaminat ion par le VHC en milieu hospital ier montre clairement le risque de t ransmiss ion professionnelle et nosocomiale pour cet agent.

Si l'~pid~miologie des agents viraux fait l'objet de nombreuses 6tudes, l 'a t t i tude prat ique des centres d'AMP face h la prise en charge de patients infect~s par le VHC, le VHB ou le VIH reste confuse. Se pose en effet le probl~me de r~pondre au d~sir d 'enfant d 'un couple dont l 'un ou les deux membres pr~sentent une maladie infectieuse parfois grave, dont l'~volu- tion h court ou long terme est p~jorative et dont le pronostic, malgr~ l 'arriv~e de nouveaux t ra i tements , reste m6diocre.

Entre 1994 et 1999, en l 'absence de textes pr~- cis concernant I'AMP intra-couple, les directives de Sant~ Publique prSnaient la prudence et l 'abstention face h u n couple infect6 par le VHC ou le VIH, tout en la issant ~ chaque centre le libre arbitre. De nombreux centres ont r~solu la question en refusant purement et s implement d'effectuer une AMP dans ces conditions. D'autres ont pr~conis~ la creation d'unit~s ul t ra - sp~cialis~es dans le t ra i tement de pr~l~vement biologiques infect~s.

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GUIDE D E S B O N N E S P R A T I Q U E S C L I N I Q U E S ET BIOLOGIQUES

La pa ru t ion au J o u r n a l Officiel du 28 F6vrier 1999 de l 'Arr6t6 modi f i an t la loi de Bio6thique de Ju i l le t 1994 r e p r e n d les pr incipales d6fini- t ions des m e s u r e s d'AMP, propose l 'appl icat ion de mesu re s un ive r se l l e s de pr6caut ion et propose une a t t i t u d e p ra t ique de prise en charge de pa t ien t s infect6s.

Quelques ddfinit ions

" L'AMP doit tou jours r6pondre ~ une d e m a n d e paren ta le , pour r e m 6 d i e r ~ une infert i l i t6 dont le caract6re pa tho log ique a 6t6 m6d ica lemen t constat4 ou pour 4 v i t e r la t r a n s m i s s i o n r e n f a n t d ' u n e m a l a d i e d 'une p a r t i c u l i 6 r e gravi t4 "

Deux s i tua t ions p e u v e n t 6tre ainsi envisag6es. Dans le cas de couples infert i les n6cess i tan t le recours ~ I'AMP, la pr ise en cha rge d 'un homme infect6 pa r u n agen t viral (VHC par exemple) pose le probl6me de t r a n s m e t t r e lors de I 'AMP le v i rus ~ une femme indemne , voire

l ' enfant con~u. Tout au t r e est la s i tua t ion de couples fer t i les , s6ro-discordants pour le VIH, l 'homme 6 tan t s6roposi t i f pour ce virus, et sou- ha i t a n t avoir recours ~ I 'AMP pour 6viter tout r isque de t r a n s m i s s i o n ~ la fu ture m6re et l 'enfant. La pr ise en cha rge de ces couples dans un p r o g r a m m e de don de sperme correspond en tout point ~ la d6fini t ion de I'AMP.

Mesures " universelles " de prdcautions sani- taires

D a n s le c a d r e d e s p r 6 c a u t i o n s " u n i v e r - se l l e s " ~ r e s p e c t e r p o u r les l a b o r a t o i r e s t r a v a i l l a n t su r des pr616vements h u m a i n s , d6finies pa r le CDC d 'At lan ta (MMWR no 2 sp6cial, 1987), le pe r sonne l du labora to i re doit suivre les r6gles su ivan te s : port de gan t s pour toutes les m a n i p u l a t i o n s de produi ts h u m a i n s ,

change r c h a q u e fois que n6cessai re et n6ces- s a i r e m e n t e n t r e d e u x p a t i e n t s ; por t de masque p e n d a n t les man ipu l a t i ons ; lavage des m a i n s et de la p e a u imm6dia t en cas de project ion ; p r6ven t ion des piqfires et coupures (co l lec teurs , i n t e r d i c t i o n de r e b o u c h e r les aiguilles)

I1 est 6 g a l e m e n t i m p o r t a n t de r appe le r que la vacc ina t ion du pe r sonne l du labora to i re contre

l 'h6pat i te B (la seule dont nous disposons ac tue l lement ) est obligatoire.

L'AMP intra conjugale

La loi de Bio6thique du 29 ju i l le t 1994 a d6fini les g r andes l ignes des mesu re s de s6curi t6 san i ta i re en AMP avec dons de gam6tes , m a i s il a fallu a t t e n d r e la pa ru t ion au J.O. du 28 f6vrier 1999 de l 'Arr~t6 du 12 j anv i e r 1999 re la t i f aux r6gles de bonnes p ra t iques c l in iques et biologiques en ass i s t ance m6dicale ~ la pro- cr6at ion pour d isposer de condui tes ~ t en i r claires et pr6cises dans le cadre de I 'AMP i n t r a - couple.

Les tes ts de s4curit6 san i t a i r e s sont ~ ef fec tuer " avan t la mise en oeuvre d 'une AMP in t ra - conjugale pour 6vi ter le r i sque de con tamina - t ion de pr616vements d ' au t res couples, du personnel et de l ' enfan t ~ na i t r e ". Cet te r e c h e r c h e doit 6tre r6alis6e a v a n t la p remie re t e n t a t i v e et, pour les au t r e s t en ta t ives , si le d41ai depuis la de rn i6 re d 4 t e r m i n a t i o n est s u p 4 r i e u r douze mois.

" I1 est n4cessa i re de r e c h e r c h e r des m a r q u e u r s biologiques d ' infect ion et, lorsque cela est tech- n i q u e m e n t possible, d ' infectivit6 par VIH 1, VIH 2, les v i rus des h4pat i tes B et C et la syphil is chez les deux m e m b r e s du couple "

Le 16gislateur a 6ga l emen t pr6vu les modes de prise en charge des couples infect6s et s ta tu6 en fonction du v i rus en cause.

Dans le cadre d 'une s6ropositivit6 au VIH, la prise en charge des couples est possible, ma i s u n i q u e m e n t dans le cadre d 'un protocole de recherche cl inique p lur id isc ip l ina i re r e l e v a n t des prescr ip t ions de la loi Hur i e t c o m p r e n a n t l 'avis d 'un CCPPRB et valid4 pa r la CNM- BRDP.

Dans le cas du VHB, I 'AMP est autor is6e dans t o u s l e s cas. Si l ' homme est por teu r de l 'ant i - g6ne HBs, il conv iendra de vacc iner la conjoin- te s4ron6gative p r 6 a l a b l e m e n t a toute AMP. Si la f e m m e est po r t euse de l ' an t ig6ne HBs, I 'AMP est possible, ma i s le couple doit ~tre aver t i de la n6cessi t6 de r6a l i ser la s6rovacci- na t ion sp6cifique de l ' enfan t ~ la na issance .

E n cas de s4roposit ivit6 pour le VHC avec vir6- mie de l 'un ou l ' au t re ou des deux m e m b r e s du couple vis-a-vis de l 'h6pat i te C, la pr ise en

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charge des couples est un iquement possible dans le cadre d 'un protocole de recherche cli- nique pluridisciplinaire, re levant des prescrip- tions de la loi Hur ie t comprenant l'avis d'un CCPPRB et valid6 par la CNMBRDP.

Ces directives 6taient indispensables ; elles sont claires, mais lourdes et res t r ic t ives puisque la prise en charge d'un pat ient vir6- mique pour le VHC n6cessite l'61aboration d'un protocole de recherche pluridisciplinaire avec passage devant le CCPPRB puis avis de la CNMBDRP. Ces mesures bloquent la prise en charge des couples et r e t a r d e n t d ' a u t a n t I'AMP.

En revanche, la prise en charge des couples infect6s par le VHB, sans n6cessit6 de protocole de recherche, pose le probl6me du risque de t ransmission professionnel (tout le personnel est-il effectivement vaccin6 ?) et nosocomial (les autres couples en AMP sont - ils tous vac- cin6s ?). Dans les 2 cas, VHB et VHC, il semble souhaitable de disposer au moins d'une d6tec- tion d'ADN ou ARN viraux avec quantification de la charge virale s6rique.

L ' A M P avec don

Des r~gles de s6curit4 sanitaire (673-5-13 du CSP) sont obligatoires pour le recueil et l'utili- sation de gam6tes humains provenant de dons en vue de la mise en oeuvre d'AMP. Un certain nombre d 'analyses de biologie m4dicale doit 6tre pratiqu6 chez le donneur de gam6tes avant le don, ~ la recherche des marqueurs biologiques d'infection et, lorsque cela est techni- quement possible, d'infectivit6 :

1. VIH 1, VIH 2, HTLV 1, HTLV 2, VH B VHC e t syphi l is

Si les r4sultats sont positifs, les donneurs ou les donneuses de gam6tes sont exclus. S'ils sont n6gatifs, un d61ai de six mois doit ~tre res- pect4 pendant lequel le sperme provenant du don ne peut pas ~tre c6d4, et les embryons issus d'ovocytes c6d6s ne peuvent pas ~tre transf4r6s. A l 'issue de ce d61ai, les textes r6glementaires pr6voient que le bilan soit renouvel6 pour les infections, ~ l 'exception de HTLV 1 et HTLV 2. I1 est cependant recom- mand6 de les pratiquer. Le praticien est tenu de s 'assurer que les r6sultats des analyses sont

demeur6s n6gatifs. Dans le cas off l 'un ou plusieurs de ces r6sultats sera ient devenus positifs, les gam6tes ne pourra ien t ~tre c6d6s ni les embryons transf4r6s. En pratique, les analyses effectu6es sont la recherche d'anticorps (s6ro- logies). La d6tection des ARN ou ADN viraux dans le s6rum ou, mieux encore, dans le pr416- vement (don) lui-m~me par technique de biologie mol6culaire n'est pas requise.

2. S6 ro log ie CMV (Ig M e t IgG)

Si le premier test est positif, en l'absence d'Ig M, et apr6s la p6riode r6glementaire de six mois, il est recommand6 de n'utiliser les gam6tes que pour les couples receveurs dont l 'un au moins des membres est positif pour le CMV. La loi ne consid6re donc pas le cas particulier des couples" s6ro-discordants "06 l'homme est s6ropositif pour le CMV et la femme s6ron6gative, donc ~ r isque potentiel de d6ve- lopper une primo - infection ~ CMV. En pr6- sence d'IgM, t r adu i san t une infection r6cente, le don est r6cus6. Si le p remier test est n6gatif, il doit ~tre r4p4t6 ~ l 'issue de la p6riode de six mois. Lorsque le deuxi6me test de CMV se positive, t r adu i san t une infection r6cente, le don est r6cus6. I1 est enfin recommand6 de r6server les gam6tes provenant de donneurs n4gatifs pour le CMV (moins de 50% des donneurs) ~ des couples receveurs dont les deux membres sont eux-m~mes n6gatifs.

A u t o conservat ion

L'auto conservation de sperme dolt ~tre syst6- ma t iquemen t propos6e aux pat ients avant toute th6rapeutique ou intervent ion potentiel- lement st6rilisante (chimioth6rapie, radioth6- rapie, chirurgie...). Elle peut aussi ~tre pr6co- nis6e avant ou au cours d 'une tentat ive d'AMP. Dans tous les cas, le bilan du patient compren- dra en part iculier la recherche des maladies infectieuses t ransmissibles : VIH 1 et VIH 2, syphilis, VH B e t VHC.

II. CAS PARTICULIERS

1. Le cytom4galovirus

II s'agit d'un virus ubiqui ta i re dont la pr6va- lence varie en fonction de l'origine g6ogra- phique, l'~ge et la classe socio-6conomique [56]. La primo-infection ~ CMV chez la femme

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enceinte est la premi6re cause d'infection virale cong6nitale et repr6sente 0,2 ~ 2,2 % des nouveaux n6s soit 40 000 naissances par an aux USA et 1500 naissances en France. Elle est responsable de la maladie des inclusions cytom6galiques qui donne lieu ~ un handicap s6v6re dans plus de 90% des cas.

Afin d'6tudier les cons6quences d'une transmission sexuelle du CMV ti6e au sperme, une micro - injection d'ADN CMV dans des ovocytes mur ins f6cond6s a 6t6 effectu6e. De s6v6res et fr6quentes anomalies du d6veloppe- ment intra ut6rin, des re tards de croissance et de graves anomalies neurologiques ont ainsi 6t6 d4crits chez les foetus obtenus apr6s micro -injection d'ADN CMV [7]. Cette 6tude soul6ve le risque de t ransmiss ion en AMP du CMV, en particulier apr6s ICSI. Cependant , la micro - injection d 'une quan t i t6 tr6s impor tan te d'ADN CMV purifi6 [5-20 mol6cules) directe- ment au sein du pro noyau male ne peut ~tre compar6e ~ la faible quanti t6 d'ADN CMV fix6e ~ un spermatozoa'de infect6 micro - inject6 dans un ovocyte humain .

Dans le but de quant i f ier le risque de transmission du CMV en AMP, nous avons 6tudi4 le risque de survenue d 'une primo - infection CMV en AMP intra-couple [31]. Les s6rologies de 81 couples infertiles ont permis de retrouver une s6ropr6valence pour le CMV voisine de 60%, mais ont sur tout mis en 4vidence un groupe de pat ients ~ risque de primo - infection : il s'agit de couples off l 'homme est s6ro- positif (IgG) et la femme s6ron4gative pour le CMV qui repr6sente 13,5% des couples suivis. Dans le but de d6tecter les pr416vements infec- t6s susceptibles de t r ansmet t r e le CMV, nous avons recherch6 chez 130 patients (100 sujets s6ropositifs, 30 s4ron6gatifs) la pr4sence, dans le sperme, de I'ADN CMV (PCR) et d'un effet cytopathog6ne en cul ture cellulaire : 3% des spermes analys6s provenant des sujets s6ropo- sitifs pour le CMV 4taient positifs en PCR et culture cellulaire. Aucun des spermes prove- nan t des sujets s6ron6gatifs ne pr6sentait d'ADN CMV. Enfin, la d6tection d'ADN CMV dans le culot cellulaire apr6s lavage simple, mais sur tout apr6s centrifugation en gradient de densit6 3 couches s'est r6v616e faiblement positive, ind iquant la persistance d'une faible

quanti t6 d'ADN CMV dans la fraction utilis6e en AMP.

Pa r le biais d '6tudes r6trospectives, deux 6quipes ont plus sp6cifiquement 6tudi6 le pro- bl6me du CMV en don de sperme. Les CECOS de Toulouse et Montpellier ont 6tudi6 la pr6- sence du CMV dans 178 paillettes provenant de 97 donneurs (50% s6ropositifs pour le CMV) et ont retrouv6 5 paillettes (2,8%) de 2 donneurs (2%) positives par culture cellulaire. Par amplification g6nique, 10 paillettes (5,6%) provenant de 5 donneurs (5,1%) ont 6t6 retrou- v6es positives par Pun ou l 'autre des 2 centres (35]. Les auteurs soulignaient le risque potentiel de t ransmission du CMV par des paillettes en IAD, et discutaient de l 'opportunit6 de rem- placer les s6rologies requises par les textes de loi par des techniques de recherche de I'ADN direc tement sur le sperme, plus performantes, mais 6galement sujettes ~ discordance. En mati6re de recherche d'ADN CMV dans le sperme, comme pour toute technique de biologie mol6culaire, il est absolument n6cessaire de d4finir les conditions d 'une PCR standardi- s4e (amorces, r6glages du thermocycleur). De plus, le sperme est un milieu biologique particulier car renfe rmant en quanti t4 variable des enzymes pouvant in ter f6rer avec l 'enzyme in te rvenan t dans le processus d'amplification g4nique (Taq polymerase) et commun6ment appel6es " inhibiteurs de la Taq polymerase " La pr6sence de ces inhibi teurs doit ~tre imp6- ra t ivement d6tect6e car ils peuvent ~tre ~ l'origine de r6actions faussement n6gatives. Une au t re 4tude r6trospective effectu6e en Belgique permet de comparer deux politiques en mati6- re de don de sperme [32, 33]. L'une consiste ne pas prendre en compte la s6rologie CMV : cette a t t i tude m6ne ~ un risque de contamination en IAD estim6 ~ 21%, ce risque 4tant fix6

17% en transfusion sanguine. L'autre atti tude prend en compte la s6rologie CMV pour appar ier donneur et receveuse : elle est possible puisque le centre note 50% de donneurs s6ron6gatifs et 50% des femmes receveuses s6ron6gatives pour le CMV et offre un risque nul puisque aucune s6roconversion n'a 4t4 not6e chez les receveuses. Enfin, l 'absence de risque de t ransmission du CMV apr6s trans- fert d 'embryons obtenus dans un programme de don d'ovocytes a 6t6 r4cemment d6crit [59].

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2. Les h6pat i tes v irales

Hdpatite B (VHB)

Les facteurs de risque du VHB sont bien connus : toxicomanie, t ransfusion sanguine, dons d'organe avant 1988, tatouage, h6modia- lyse, rapports sexuels non prot6g6s, personnel de sant6 non vaccin6. Le VHB a 6t6 d6tect6 dans la p lupar t des liquides biologiques : sang, salive, sperme, s6cr4tions vaginales, liquide pleural, LCR, ascite, lait maternel , liquide amniotique. Sa t ransmission 6tait essentielle- ment sanguine ; d 'autres modes de transmission sont ma in t enan t pr6pond6rants : sexuelle (pr6sence du virus et de l'AgHBs dans le sperme), familiale ( transmission par la salive), et materno - foetale (vole h6matog6ne, per - par- turn, et allaitement). On doit ~ Berry la des- cription du l e r cas de t ransmission du VHB en IAD [8]. Le VHB a 6t6 mis en 6vidence dans les leucocytes du liquide s6minal [14] et d6tect6 dans les cellules de la lign6e germinale [21].

La t ransmiss ion per - conceptionnelle du VHB a pu 6tre c la i rement observ6e lors de la mise en 6vidence d'un milieu contamin6 par le VHB [47] ayant provoqu6 79 h6patites aigu~s. 12 femmes infect6es ont donn6 naissance ~ 16 enfants to ta lement indemnes grace ~ une poli- tique de s6rovaccination prophylactique syst6- ma t ique ~ la naissance. L' infection des gam6tes, non d6montr6e pour les ovocytes, est for tement suspect6e pour les spermatozoides.

L'h6patite B n'est pas une contre indication la grossesse : il n'y a aucune majorat ion de la gravit6 de l 'h6patite B (aiguG chronique) en cas de grossesse. En revanche, les cons6- quences d 'une infection par le VHB sur l 'enfant ne sont pas n6gligeables. S'il n'existe pas d'effet t6ratog6ne, ni de re tard de croissance intra ut6rin, ni d 'anomalies du d6veloppement li6 au VHB, une pr6maturi t6 accrue, des maladies cong6nitales et infections post nata les persis- tantes ont 6t6 d6crites. L'enfant infect6 par le VHB pr6sente 6galement un risque de mort pr6matur6e par complications tardives (cirrho- se, h6pato carcinome).

En mati6re de d6pistage pr6alable a I'AMP, les marqueurs biologiques ~ rechercher sont, au min imum, l 'antig6ne HBs et les anticorps anti- HBs. L'int6r6t d'une recherche et quantifica-

tion de I'ADN VHB dans le s6rum doit ~tre sou- lign6. En effet, lorsque la charge virale est < 5 pg/ml, le risque de t ransmission m6re - enfant est nul. En revanche, si la charge virale est > 1000pg /ml, la contaminat ion de l 'enfant en cours de grossesse est certaine, avec, de plus, la possibilit6 d 'un 6chec de la s6rovaccination la naissance.

En fonction de ce bilan, plusieurs si tuations peuvent se pr6senter. Si la femme est porteuse du virus (connue ou d6pist6e), le r isque de t ransmissibi l i t6 ~ l 'enfant est fonction de I'ADN VHB (PCR). Si la charge virale est nulle, apr6s vaccination du conjoint et infor- mation du couple, la FIV pourra 6tre effectu6e. Si la charge virale est tr6s 61ev6e, la FIV sera retard6e et effectu6e apr6s d iminut ion ou annulat ion de la charge virale. Dans les 2 cas, une s6rovaccination prophylactique syst6ma- tique de l 'enfant sera r6alis6e ~ la naissance. Si l 'homme est at teint , le probl6me est diff6rent. Apr6s vaccination de la partenaire, la FIV est 16galement autoris6e. Cependant, la pr6sence du virus dans le sperme est clairement 6tablie, et fonction de la quanti t6 d'ADN VHB s6rique. La charge virale s6rique, off, mieux encore, la recherche de I'ADN du VHB dans le sperme, permet t ra d 'est imer le risque de manipuler des gam6tes infect6s.

Hdpatite C (VHC)

Le probl6me du risque de t ransmission virale li6 au VHC se pose en des termes to ta lement diff6rents. Actuel lement , aucune pr6vention n'est possible (pas de vaccin) et aucun trai tement ne procure une efficacit6 compl6te et d6fi- nitive. Le t r a i t emen t de r6f6rence demeure l'interf6ron alpha ~ la dose de 3 millions d'uni- t6s 3 fois par semaine par voie sous cutan6e pendant 12 mois. La r6ponse ~ ce t r a i t ement permet de dis t inguer 3 groupes de pat ients : les r6pondeurs dans 10 ~ 45% des cas, les rechuteurs (d6s l 'arr~t du t ra i tement) dans pr6s de 50% des cas et les non r6pondeurs. L'association de la r ibavirine ~ l ' interf6ron alpha est in t6ressante ~ consid6rer chez les patients na~fs comme chez les rechuteurs : ses effets secondaires en contre-indiquent l 'utilisa- tion dans un processus d'AMP [28].

Les recommandat ions en cas d'infection ~ VHC

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var i en t s i ngu l i6 r emen t selon les cent res et selon la sp6cialit6 des i n t e r v e n a n t s [9 ; 16 ; 17 ; 45]. A u c u n consensus n 'est c l a i r emen t 6tabli. Cer ta ins cen t res r e fusen t d 'effectuer une AMP dans ces condit ions. D 'au t res pr6conisent la cr6at ion d 'uni t6s sp6cialis6es dans le t ra i te- m e n t de pr616vements biologiques infect6s. Le r6cent d6cret d 'appl icat ion impose l '6tablisse- m e n t d 'un protocole de r echerche cl inique plu- r id isc ip l ina i re avec avis aux 2 commissions CCPRB et CNMBDRP.

En France , l 'h6pat i te C est u n i m p o r t a n t pro- b lame de sant6 publ ique et l 'on es t ime le nombre de pe r sonnes infect6es ~ envi ron 600 000, dont s e u l e m e n t 15 000 cas diagnost iqu6s, pa rmi lesquels plus de 500 000 sont por teurs du v i rus [48]. La voie de t r ansmis s ion du VHC est a v a n t tou t s angu ine [19]. Le mode de conta- m i n a t i o n du VHC est m a i n t e n a n t identifi6 dans plus 70% des cas : 37 % sont des ma lades t rans fus6s (avan t 1990) ou des h6mophi les (avan t 1987), 23 % ont u n an t6c6dent de toxicomanie IV. 3 % des con t amina t ions se ra ien t li6es ~ u n e exposi t ion profess ionnel le (profes- sion de sant6) [25]. La t r ansmis s ion par voie sexuel le a 4t6 d6crite, mais fo r t emen t contro- vers6e : observ6e dans moins de 5 % des cas, elle semble soit li4e ~ des rappor t s t r a u m a - t iques, ou p e n d a n t la p6riode mens t rue l l e , soit

des 16sions g6nitales , et s ' appa ren t e r a i t aux accidents d 'exposi t ion au sang (AES) [12]. La t r a n s m i s s i o n nosocomiale est re t rouv6e dans u n n o m b r e c ro issan t de cas et concernera i t jus- qu'~ 15 % des con tamina t ions par le VHC (biopsies endoscopiques , h6modia lyse , soins m6dicaux et ch i ru rg i caux invasifs) [1]. Des inves t iga t ions d '6pid6mie ~ VHC s u r v e n u e dans u n h6pi ta l du Sud de la F r a n c e sugg6rent c l a i r e m e n t u n e t r ansmis s ion du VHC li4e l ' u t i l i s a t i on d ' un a u t o - p i q u e u r pour l ' auto m e s u r e de la glyc6mie [15]. Le r i sque de t ransmiss ion m~re en fan t a donn6 l ieu ~ de nom- b reuses cont roverses [44, 58]. Ce r i sque concer- ne a v a n t tou t les m~res co - infect6es par le VIH. E n dehors de ce contexte, ce r i sque est nu l si la m6re a une charge vi ra le nulle, ou faible (< 3%) si la m6re pr6sente une infection act ive (vir6mie C sup6r ieure ~ u n mil l ion de copies / ml) [49] .

La grossesse chez les pa t i en tes infect4es par le

VHC n ' indu i t aucune aggrava t ion de l 'h6pato- pa th ie et il n 'exis te pas de fcetopathie connue indu i t e pa r le VHC : il n 'y a donc pas de contre- ind ica t ion ~ la grossesse chez les pa t i en te s infect6es pa r le VHC.

L'6volut ion de la ma l ad i e sui t u n sch6ma s imple : 80% des infect ions 6voluent vers la chronicit6 ; chez les pa t i en t s a t t e in t s d 'une h6pat i te chron ique C, envi ron 20% vont 4vo- luer vers la c i r rhose en 15 ans et la p rogress ion vers le cancer h6pato cel lula i re est es t im6e 5% [52]. L 'his toire de la ma lad i e est toutefois aggrav6e pa r 3 fac teurs : l 'alcool, la co - infec- t ion pa r le VIH et l '~ge (tardif) de la contamina t ion [50].

Une 4tude r6cente quant i f i a i t la popula t ion de couples infer t i les concern6s par le VHC : 2% envi ron des couples suivis en FIV [60]. La pr ise en cha rge en FIV d 'un couple infer t i le pr6sen- t a n t une infect ion act ive ~ VHC r e l i v e claire- m e n t d 'un protocole de r eche rche pluridiscipl i - na i re type loi H u r i e t depuis le 28-02-1999. De fa~on sch6mat ique , 3 s i tua t ions p e u v e n t ~tre envisag6es.

La r6a l i sa t ion d 'une AMP en cas d ' infect ion non act ive (ARN viral non d6tectable dans le s6rum) ne pose a u c u n probl6me, si l '6 tat du pa t i en t es t sa t i s fa i san t (ALAT, PBH, 6chogra- phie).

En cas d ' infect ion active, la r e che rche et la quan t i f i ca t ion de I 'ARN viral dans le s6 rum est u n 416ment impor tan t . Chez la f e m m e pr6sen- t a n t u n e v i r4mie C 61ev4e, le r i sque de t rans - miss ion ver t ica le m6re - en fan t est faible, ma i s ne peu t ~tre n6glig6. De plus, si la pr6sence d 'ARN VHC dans les l iquides fol l iculaires n 'a j a m a i s 6t4 publi6e, elle a 6t6 re t rouv6e pa r cer- t a i n e s 4quipes , e s s e n t i e l l e m e n t d a n s les l iquides h6morrag iques . La r6a l i sa t ion d 'une ponct ion fol l iculaire 6cho guid6e sous anes th6- sie g6n6ra le ou locale pose alors u n r4el pro- bl6me de s t6r i l i sa t ion au bloc op4ratoire , et r ep r6sen te u n r i sque de m a n i p u l a t i o n de pr6- 16vements infect6s, a jou t an t les r i sques de t r a n s m i s s i o n sur un mode profess ionnel et nosocomial .

La r6a l i sa t ion d 'une AMP pour u n pa t i en t vir6- mique pose u n probl6me diff6rent. De nom- b reux t r a v a u x d6tec ten t la pr6sence [18, 27,

425

34, 42] ou l 'absence [20, 23, 57] du VHC ou de son ARN dans le sperme. L'6tude de Semprini est la premi6re qui stipule la recherche syst6- mat ique d' inhibiteurs de la Taq polymerase dans le sperme et ses fractions : elle se veut rassuran te puisque les au teurs concluent l 'absence d'excr6tion du VHC dans le sperme [55]. En 1996, pourtant , I'ARN du VHC 6tait d6tect6 dans les paillettes d 'un donneur infec- t6 par le VHC et les au teurs d6montraient la possibilit6 de r6duire ou d'61iminer le risque infectieux li6 au sperme par la r6alisation d'un gradient de densit6, pe rme t t an t d'envisager la r6alisation d'une AMP chez les hommes vir6- miques [39]. Ainsi, dans ce cas, la recherche syst6matique du g6nome du VHC dans le sperme, et surtout dans Ia fraction du sperme uti- lis6e pour I'AMP, 6ventuel lement associ6e une cong61ation de sperme analys6, permet- trait , si elle est n6gative, d'61iminer tout risque de manipulat ion d'un pr616vement infectieux le jour de la FIV.

Hdpatite G (VHG)

Le pouvoir pathog6ne du virus de l 'h6patite G (VHG) est encore mal connu : le VHG n'est incrimin6 que dans d'exceptionnelles h6patites fulminantes et peut-~tre dans certaines apla- sies m6dullaires. La d6tection de I'ARN du VHG repose sur la PCR et depuis peu sur la recherche d'anticorps anti - enveloppe (anti -E2) qui apparaissent apr6s n6gativation de la vir6mie. Le VHG est tr6s souvent associ6 au vi rus de l 'h6pat i te C : dans l '6tude de Semprini, environ un tiers des patients infec- t6s par le VHC ont un ARN du VHG d6tectable dans le sang, et, pour six d 'entre eux, la pr6- sence du VHG est confirm6e dans le liquide s6minal [55]. La t ransmiss ion sexuelle (et en AMP) du VHG semble donc possible. L~ encore, la controverse existe : Holl ingsworth a en effet r6cemment affirm6 l 'absence d'ARN VHG d6tectable dans le plasma s6minal [22].

3. VII I

La d6tection du VIH dans le sperme reste un sujet fortement d6battu, et soul6ve encore de nombreuses questions.

C o m m e n t se fixe le V I H sur le spermatozo~de ?

La recherche d'une mol6cule analogue au CD4,

pr6sente au niveau du spermatozoide et pouvant servir de r6cepteur au VIH a abouti l ' identification d'un glycolipide spermatique, localis6 sur la pi6ce interm6diaire et capable d ' interagir avec la glycoprot6ine d'enveloppe gp120 du VIH-1113].

Ou ?

Une r6cente 6tude i ta l ienne ana lysant des testicules de patients d6c6d6s ~ diff6rents stades de la maladie retrouve la pr6sence d'ADN pro viral HIV-1 dans les noyaux des cellules germi- hales ~ tous les stades de leur diff6renciation et conclut ~ la possibilit6 de la production et de l'excr6tion de spermatozoYdes infect6s [41]. Les patients s6ropositifs mais asymptomatiques conservaient une spermatogen6se normale alors que chez les sujets pr6sentant un SIDA d6clar6, on observait une fr6quente hypoplasie avec arr6t de la spermatogen6se. Cette inqui6- tan te 6tude confirme les r6sultats de Nuovo qui, d6s 1994, d6montrai t la pr6sence du VIH dans les spermatogonies, les spermatocytes et,

un degr6 moindre, les spermatides [43]. Cependant , les deux 6tudes ont 6t6 effectu6es sur des testicules provenant de sujets d6c6d6s et il semble difficile de pouvoir extrapoler part i r de ces seules donn6es.

Dans le sperme, la d6tection et la localisation du VIH sont sujettes ~ de nombreuses contro- verses. Le VIH a 6t6 d6tect6 par culture dans le sperme d6s 1984, puis par PCR en 1994. Mermin en a retrouv6 par PCR dans le liquide s6minal et les cellules nuc166es, mais jamais dans les spermatozoides [40], bien que Baccetti soit parvenu ~ visualiser des particules infectieuses sur mais sur tout dans les spermatozo~des de pat ients [2, 3, 4, 5]. Quayle retrouve la pr6sence du pro virus VIH dans 75% des spermes : en isolant les populations cellulaires par billes magn4tiques, les au t eu r s notent que seules les cellules cibles du VIH, les lympho- cytes T (75% des 6chantillons) et les macro- phages (38%) sont infect6s, j amais les spermatozoides mobiles [46]. L'6tude marseil laise de Br6chard confirme l 'absence du virus VIH dans les spermatozoides vivants et mobiles, et conclut ~ la pr6sence inconstante du VIH dans le sperme, expliquant ainsi la t ransmiss ion sur un mode occasionnel [10, 11]. Le risque faible, mais c lairement non n6gligeable des rapports

426

programm6s (roulette russe) avec ou sans sti- mulation ovarienne simple, associ6 ~ l 'absence totale de v i rus dans les spermatozoides mobiles s61ectionn6s apr6s gradient de densit6 corrobor6e par de nombreuses 6tudes et en uti- lisant diff6rentes m6thodes (culture, co culture sur cellules huma ines de sang de cordon, PCR ADN et ARN pro viral), a amen6 certaines 6quipes ~ r6pondre ~ la demande parentale des couples s6rodiscordants pour le VIH off l'homme seul est a t te in t et ~ envisager la possibilit6 de prat iquer des actes d'AMP dans ce contexte particulier.

AMP ET VIH

Questions techniques

L'attitude des centres europ6ens d'AMP en mati6re de s4curit6 sanitaire, et no tamment du d6pistage du VIH, est tr6s disparate [30]. Lors d'une r4cente enqu6te, sur 70 centres anglais interrog6s, seuls 23 effectuent une recherche d'anticorps anti-VIH, 24 t iennent compte du VHB et moins de 10 du VHC [6].

Les premi6res IAC avec du sperme lav6 ont 6t6 effectu6es par Semprini d6s 1992 [54]. De 1992

1997, plus de 1000 cycles d'IAC ont 4t4 ainsi effectu6s et 250 enfants sont n6s sans qu 'aucun cas de contaminat ion de la par tenaire ins4mi- n6e et de l 'enfant ainsi con~u ait 6t6 not6 [53]. L'6quipe espagnole de Marina a r6cemment publi6 ses r6sul tats en IAC IU [36] : 101 cycles d'IAC avec 37 enfants, sans aucun cas de contamination. La d6tection des ARN et ADN du VIH-1 par PCR sur la fraction des spermatozoides mobiles obtenue apr6s gradient de densit6 Percoll 3 couches 6tait effectu4e en 5-7 heures, pe rme t t an t d'effectuer l ' ins6mination le jour m~me. Plus r4cemment encore, la m~me 6quipe a obtenu la premi6re grossesse apr6s ICSI [37]. Dans ce cas, la technique utilis4e 4tait identique, mais la fraction 6tait mise en paillettes et I 'ICSI effectu4e ~ distance du pr6- 16vement. Dans le m~me temps, en mars 1998, une 4quipe a l lemande d6crivait le premier cas de contaminat ion VIH-1 en IAD li4 ~ l'utilisa- tion de sperme frais provenant d'un sujet vir6- mique, mais n ' ayan t pas encore d'anticorps s6riques d6tectables, confirmant, s'il en 6tait besoin, la n4cessit6 d'une p4riode de quaran- taine de 6 mois pendan t laquelle aucun pr41~- cement ne peut ~tre utilis6 [38].

Questions dthiques Alors que les proc6dures de prise en charge en AMP des couples s6rodiscordants se multi- plient en Europe [30] et en France [24], il semble n6cessaire de consid4rer l 'aspect 6thique et d 'analyser la particularit6 que rev~t le d6sir d 'enfant 14gitime de ces couples. Peut- on ainsi r6pondre ~ une demande parenta le sans tenir compte de l'4tat actuel du patient , de l'6volutivit6 de l 'infection et du pronostic court ou long te rme de la maladie ? Peut - o n comme l'4quipe de Mar ina effectuer une ICSI pour un couple dont le par tenaire ~ un stade avanc6 de la maladie (C3 selon la classification du CDC) a pr6sent6 une toxoplasmose c6r6bra- le et se main t ien t ~ < 200 copies/ml (et 75 CD4/mm3) sous th6rapie lourde ?

Q u e p r o p o s e r a u x c o u p l e s s ~ r o d i s c o r - d a n t s ?

La premiere solution repr6sente pour le couple un risque nul puisqu'elle fait appel au don de sperme : un nombre croissant de CECOS pren- nent d4sormais en charge les couples s4rodis- cordants qui se plient au mode de fonctionne- ment de ces centres : entre t ien avec un psychologue ou psychiatre, d41ai d 'at tente r6gle- mentaire , 6tude du dossier en r6union pluridisciplinaire comprenant le gyn6cologue, le biologiste, le psychologue assist6s de l'infectio- logue. D'autres couples pr6f'erent prendre le risque d'une AMP intra-couple. Apr6s informa- t ion claire et d6tail l6e sur les m6thodes employ6es pour r6duire ou 61iminer le VIH du sperme et leurs risques, les techniques clas- siques d'AMP (IAC, FIV ou ICSI) peuvent ~tre envisag4es apr6s t r a i t emen t du sperme et recherche de I'ARN et ADN pro viral du VIH par les techniques de biologic mol6culaire.

III. C O N C L U S I O N

La pr6sence de virus dans le sperme implique le risque de leur t ransmission en AMP. La d6couverte de nouveaux agents infectieux, viraux ou autres, montre clairement que les pr6cautions universel les recommand6es doi- vent ~tre mises en oeuvre pour tous les pr616- vements qui sont potent ie l lement dangereux. Par ailleurs, chaque virus pr4sente des carac- t4ristiques 4pid6miologiques et physiopatholo- giques par t icul i~res qui n6cess i tent une d6marche sp4cifique.

427

L a p r i s e e n c h a r g e d e s p a t i e n t s i n f e c t 6 s p a r

P u n de ces a g e n t s d 6 p e n d a l o r s de d o n n 6 e s

s c i e n t i f i q u e s ( m e i l l e u r e c o n n a i s s a n c e de l '6pi-

d 6 m i o l o g i e e t l a p h y s i o p a t h o l o g i e , m a i t r i s e

a s s u r 6 e de l a d 6 t e c t i o n d a n s le s p e r m e p a r les

m 6 t h o d e s de b i o l o g i e m o l 6 c u l a i r e ) , m a i s 6ga l e -

m e n t de d o n n 6 e s 6 t h i q u e s a v e c l a p r i s e e n

c o m p t e p a r u n e 6 q u i p e p l u r i d i s c i p l i n a i r e d u

c o u p l e , de l ' 6 v o l u t i v i t 6 de l a m a l a d i e , de la

p l a c e e t d e l a v a l e u r d u d 6 s i r d ' e n f a n t .

E n f i n l a d i s p a r i t 6 d e s c o n d u i t e s de s c e n t r e s

e u r o p 6 e n s e n m a t i 6 r e de s 6 c u r i t 6 s a n i t a i r e

n o u s a m i n e ~ s o u h a i t e r u n e h o m o g 6 n 6 i t 6 des

m e s u r e s e u r o p 4 e n n e s , p a s s e u l e m e n t e n

m a t i 6 r e de d o n s de g a m 6 t e s .

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A B S T R A C T

T r a n s m i s s i o n v ira l r i sk in a s s i s t ed r e p r o d u c t i v e t e c h n i c s (art)

R. L E V Y

D e t e c t i o n o f v i r u s (VIH, CMV, HSV, HPV, HCV, HBV) in s e m e n r a i s e s the i s s u e o f the r i sk o f t r a n s m i s s i o n o f i n f e c t i o n to the m o t h e r and the f u t u r e baby, to o t h e r g a m e t e s a n d e m b r y o s in the incubator , a n d to t e c h n i c i a n s re la ted to the m a n i p u l a t i o n o f c o n t a m i n a t e d b io log i ca l f lu ids in the s t a n d a r d IVF laborato - ry. T h e t r a n s m i s s i b i l i t y o f v i r u s t h r o u g h m e d i c a l t e c h n i q u e s is a cr i t ical q u e s t i o n in pub l i c h e a l t h care . F or e a c h virus , it b e c o m e s e s s e n t i a l to a s s e s s t r a n s m i s s i o n r i sk in ART, e spec ia l l y in in v i t ro f er t i l i za t ion (IVF) w i t h i n t r a c y t o p l a s m i c s p e r m in jec t ion (ICSI), to def ine the m a n a g e m e n t o f c o u p l e s a c c o r d i n g to the i r v ira l s ta tus . Here , w e s t u d i e d different v i r u s : CMV, HCV, HB V a n d HIV a n d pro- p o s e d prac t i ca l a t t i t u d e s t o w a r d s v i r u s scree- n i n g a n d m a n a g e m e n t in infert i l i ty c e n t e r s .

Keys words : A R T , semen , v i rus

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risque viral en amp - biomed central

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