Research Collection

Doctoral Thesis

Herstellung wasserlöslicher Ester aus Alkoholen mitBetainyldichlorid

Author(s): Geiger, Max

Publication Date: 1946

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000092369

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ETH Library

Herstellung wasserlöslicher Ester

aus Alkoholen

mit Betainyldichlorid

Von der

Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich

zur Erlangungder Würde eines Doktors der

tedinisdien Wissensdiaften

genehmigte

Promotionsarbeit

vorgelegt von

MAX GEIGER

dipl. Ingenieur-Chemikervon Ermatingen

Referent : Herr Prof. Dr. L. Ruzidta

Korreferent: Herr Prof. Dr. PI. A. Plattner

1946 - Budidruàerei Jak. Villiger 'S) Cie., Wädenswil

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MEINEN LIEBEN ELTERN

in Dankbarkeit gewidmet

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HERRN PROF. DR. L. RUZICKA

und

HERRN PROF. DR. PL. A. PLATTNER

mödite ich an dieser Stelle für das stete Inter¬

esse und die wertvollen Anregungen bei der

Ausführung dieser Arbeit aufriditig danken.

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Inhaltsverzeichnis

Theoretischer Teil

Einleitung 9

1. Konstitution und Wirkung der Herzglykoside .... 11

2. Synthetische Glykoside 13

3. Ester von Polycarbonsäuren 15

4. Ester von anorganischen und organischen Säuren mit freier

Sulfo-Gruppe 16

5. Diäthylamino-essigsäure-ester 17

6. Betainhydrochlorid-ester durch Kondensation von Chloressig-

säure-estern mit Trimethylamin 20

7. Betainyldichlorid 22

8. Veresterung von Oxy-Verbindungen mit Betainyldichlorid .25

9. Pharmakologisches Verhalten der Betaine 26

10. Betainhydrochlorid-ester von Steroid-Alkoholen .... 27

a. Aglykone 27

b. Sterine 30

c. Hormone 30

11. Betainhydrochlorid-ester von Fettalkoholen 32

12. Betainhydrochlorid-ester von ß-Methyl-naphtohydrochinon . .35

13. Versuche mit homologen Betainen 36

14. Verwendung des Betainyldidilorids zur Isolierung von Alkoholen 36

Experimenteller Teil

A. Diäthylamino-essigsäure-ester 40

B. Betainhydrochlorid-ester 47

C. Versuche mit homologen Betainen 72

Zusammenstellung der hergestellten Ester und deren Wasser¬

löslichkeit 75

Zusammenfassung 77

Lebenslauf 79

7

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Einleitung

Physiologisch wirksame Substanzen greifen in das Lebensge¬schehen des Organismus meist nur an einem oder mehreren ganz

bestimmten Punkten ein. Dies gilt sowohl für Stoffe, die der

Körper selbst erzeugt — man denke zum Beispiel an die in den

Keimdrüsen produzierten Sexualhormone —, wie auch für sol¬

che, die ihm von aussen her auf einem beliebigen Wege zuge¬führt werden. Das ,,Erfolgsorgan'' ist aber oft weit vom Ort der

Entstehung beziehungsweise des Eintrittes der Wirkstoffe in den

Körper entfernt; diese müssen auf irgendeinem Weg dorthin ge¬

bracht werden. Der Transport erfolgt in der Regel durch den

Blutkreislauf; das strömende Blut führt die Stoffe an die Stelle,wo sie ihre Wirkung entfalten können.

Die meisten der dem Organismus von aussen zugeführten

Wirkstoffe w erden peroral verabreicht und gelangen vom Magen-Darm-Kanal aus. bisweilen nach geeigneter Umwandlung, ins

Blut. Viele Stoffe sind jedoch peroral gegeben unwirksam, sei

es, dass sie dabei zerstört werden, oder sei es, dass sie auf

diesem \\ ege gar nicht zur Resorption gelangen. Diese müssen

daher direkt in das Gewebe oder in die Blutbahn injiziert wer¬

den. Für die parenterale Applikation von wasserunlöslichen Stof¬

fen kommen dabei in erster Linie Lösungen oder Emulsionen in

Oel zur Verwendung, die jedoch nicht direkt in die Blutbahn

gebracht werden können, sondern meist subcutan injiziert wer¬

den müssen. Derart angewendete Stoffe entfalten ihre Wirkungnur sehr langsam; die Auslösung einer schlagartigen Wirkung er¬

möglichen dagegen wässerige Lösungen, die direkt in die Blut¬

bahn injiziert werden können, wodurch sie sehr rasch ihren Be¬

stimmungsort erreichen.

Aus dem dargelegten Grunde ist das Problem, wasserunlösliche

Stoffe in wasserlösliche überzuführen, bei den verschiedensten

Stoffklassen schon oft bearbeitet worden. Mit dieser Aufgabe.be-fasst sich auch die vorliegende Arbeit, wobei ein Verfahren zur

9

Herstellung wasserlöslicher Verbindungen von Stoffen, die alko¬

holische Hydroxylgruppen enthalten — solche bilden besonders

in der Steroid-Reihe den grössten Teil aller physiologisch akti¬

ven Substanzen — ausgearbeitet wurde.

10

Theoretischer Teil

1. Konstitution und Wirkung der Ilcrzglykoside

Der eigentliche Anstoss zu dieser Arbeit kam von der Chemie

der Herzgifte her. Wie bekannt ist, produzieren verschiedene

Pflanzen, wie Strophantlius- und Digitalis-Arten, Stoffe, die eine

ganz spezifische Wirkung auf den Herzmuskel von Warm- und

Kaltblütern auszuüben vermögen. Diese pflanzlichen Herzgiftehaben alle einen gemeinsamen Bauplan: sie sind sämtlich Gly¬koside von Stoffen der Steroid-Reihe, die als charakteristische

Gruppe einen iingesättigten Lactonring tragen. Dieser ist für die

Wirksamkeit von ausschlaggebender Bedeutung. Ausserdem ent¬

halten diese Steroide mehrere, sekundäre und tertiäre, Hydroxyl-Gruppen. Alle bis jetzt bekannten pflanzlichen Ilerzglykoside

tragen die verschiedenen Zuckerreste in glucosidischer Bindungan dem für die meisten natürlichen Steroide charakteristischen

sekundären Hydroxyl am Kohlenstoff-Atom 3.

Die spezifische Wirkung der Glykoside wird, wie erwähnt,

durch den Aglykonteil bestimmt, der daraus durch saure oder

enzymatische Hydrolyse freigelegt werden kann, während die ver¬

schiedenen Zuckerreste für sich allein keinerlei physiologischeWirkung ausüben. Vergleicht man nun aber die Wirkung eines

Aglykons mit derjenigen seines Glykosids, so sieht man in der

Regel enorme Unterschiede, und zwar in dem Sinn, dass das

Aglykon erst mit bedeutend grösseren Dosen eine Reaktion auf

den Herzmuskel hervorbringt, als das Glykosid. Die Wirkungdes Aglykons ist dann momentan sehr kräftig, die Verstärkungder Herzkontraktion sinkt aber rasch wieder ab. Bei zu gros¬

ser Dosis steht das Herz in Systole still. Auf Grund dieser schlag¬

artigen Wirkung werden die Aglykone auch etwa als Krampfgiftebezeichnet.

Die Glykoside wirken im gleichen Sinne auf den Herzmuskel

ein, jedoch ist der ausgelöste Effekt viel ausgeglichener und die

Wirkung bedeutend länger anhaltend. Diese Erscheinung wird

11

durch die Haftfestigkeit der Glykoside am Herzmuskel verursacht1).Wird eine gut wirksame Dosis des Aglykons Digoxigenin mehr¬

mals unterteilt und so in Abständen injiziert, so .ist kaum eine

Reaktion zu beobachten, während beim Digilanid C, einem Gly¬kosid des Digoxigenins. das drei Digitoxose-, einen Essigsäure-und einen Glucoserest enthält, gerade dadurch die Wirksamkeit

gesteigert wird. Dass jedoch das Haftvermögen nicht ausschliess¬

lich das Verdienst des Zuckerrestes ist, zeigt der Vergleich der

drei Digilanide A, B und C, denen die Genine Digitoxigenin, Gi-

toxigenin und Digoxigenin zugrunde liegen und die alle die gleicheZuckerkomponente besitzen. Sie unterscheiden sich in ihrem Haft-

A'ermögen recht erheblich.

Bei Glykosiden mit gutem Haftvermögen kann liei fortge¬setzter ^ erabreichung kleiner Dosen Kumulation eintreten; das

Herzgift reichert sich im Herzmuskel an und kann plötzlich bei

Anwendung einer kleinen Menge die gleiche Wirkung wie nach

einmaliger toxischer Dosis hervorrufen.

Obwohl die verschiedenen Herzgifte im grossen und ganzen alle

die gleiche ausgeprägte physiologische Eigenschaft besitzen, so

treten doch in quantitativer Hinsicht beträchtliche Differenzen

auf. Man beobachtet, dass die Wirksamkeit in starkem Mass mit

der Wasserlöslichkeit der einzelnen Präparate variiert. Diese

aber ist erfahrungsgemäss hauptsächlich eine Funktion der An¬

zahl von Hydroxyl-Gruppen im Molekül, in erster Linie also der

Grösse der Zuckerkomponemte2). Die Genine der bekannten Herz¬

gifte sind sämtlich in Wasser unlöslich. Auch Glykoside mit ein¬

fachen Zuckern zeigen noch eine relativ geringe Löslichkeit, so

das Cymarin, das aus einem Mol Strophanthidin und einem Mol

C\marose besteht. Gut löslich ist bereits das Strophanthin, das

ausser der Cjmarose noch einen ß-Glucoserest trägt, und ausge¬

zeichnete Wasserlöslichkeit \seist das Strophanthosid auf, bei dem

zu den zwei andern Zuckerresten noch ein a-Glucosemolekül

tritt.

Die Chemie der Herzglykoside hat sich in den letzten zehn

Jahren ausserordentlich entwickelt, und die Konstitution einer

ganzen Reihe dieser Stoffe ist eindeutig aufgeklärt worden. Auch

i) E. 11 o t h 1 i n,Schw. med. Wschr. 1933, 1162.

2) A. S t o 1 1,

J. R e n z und W.Kreis, Helv. 20, 1484 (1937).E. H o t h 1 i n

,Münchener med. Wschr. 20, 762 (1939).

12

synthetische Versuche in dieser Richtung wurden aufgenommen.

Ausgehend von Abbauprodukten des Cholesterins und von Chol-

säure wurden Körper hergestellt, die in ihrem Bau den natür¬

lichen Aglykonen sehr nahestehen; insbesondere weisen sie in der

Seitenkette den charakteristischen a.ß-ungesättigten y-Lacton-ring auf, der für die Herzwirksamkeit von ausschlaggebender

Bedeutung ist. Diese Produkte sind jedoch, wie die Genine na¬

türlicher Herzgifte, sämtlich in Wasser unlöslich und somit für

die Prüfung auf ihre physiologische Wirkung ungeeignet. Des¬

halb musste ein Weg gesucht werden, diese synthetischen Agly-kone in wasserlösliche Derivate überzuführen.

2. Synthetische Glykoside

Am nächsten lag natürlich der Gedanke an die Herstellung

synthetischer Glykoside, wie sie schon von einer ganzen Reihe

von Steroiden bekannt sind. Zum erstenmal hat S a 1 w a y3) im

Jahre 1913 Cholesterin-glucosid hergestellt. Später folgte die

Darstellung der Glucoside von Sitosterin, Ergosterin, Stigmaste-rin etc. Diese Monosaccharid-Derivate sind aber alle praktischin Wasser unlöslich. Eine gewisse, wenn auch noch sehr geringeLöslichkeit zeigen Cholestan-3,5,6-triol-glucosid4) und t-Dehydro-

androsteron-glucosid5). Vom 3,5,6-Trioxy-androstanon-(17)5), das

selbst eine allerdings sehr geringe Wasserlöslichkeit aufweist, wur-

de ebenfalls das Glucosid hergestellt, dessen Löslichkeit gegenüberdem Grundkörper jedoch kaum gesteigert war.

Dane und B r a d ye) stellten die Glucoside von Cholsäure und

Desoxycholsäure her, da festgestellt worden war, dass diese bei¬

den Gallensäuren auch digitalisähnliche Wirkung auszuüben % er¬

mögen. Die beiden Produkte zeigten jedoch hur äusserst geringeWasserlöslichkeit.

Die Firma Boehringer in Mannheim7) hat ein Verfahren

zum Patent angemeldet, wonach sie durch Anwendung an und

für sich bekannter Methoden Glucoside und Galactoside von

3)A. H. Sal way, Soc. 103, 1022 (1913).

*) H. L e 11 r é und A. Hagedorn, Z. physiol. Ch. 242, 210 (1936).5)K. Miescher und W.H.Fischer, Helv. 21, 336 (1938).

6) E. D a n e und T. B r a d y ,Z. physiol. Ch. 244, 241 (1936).

') Boehringer und Söhne, Mannheim, D. R. P. 676 194; C. 1939, II, 4279.

13

Aglykonen natürlicher Herzgifte herstellt. Sie misst ihm „hohe

praktische Bedeutung zu. da hiermit eine Abwandlung der phy¬sikalischen wie auch der therapeutischen Eigenschaften von Di¬

gitalis- und Strophanthus-Glykosiden ermöglicht wird". Leider

sind in den angeführten Beispielen keine Daten über physiolo¬gische Eigenschaften sowie über die W asserlöslichkeit der er¬

haltenen Produkte vorhanden, doch dürfte diese kaum grösserals etwa diejenige des natürlichen Strophanthidin-Derivates Cy-marin sein.

Die Erfahrungen, die bei der Herstellung der Glucoside syn¬

thetischer Aglykone in diesem Institut gemacht wurden, haben

die Beobachtungen anderer Autoren bei Glucosiden von Steroi¬

den in der Beziehung bestätigt, dass die erhaltenen Produkte in

Wasser praktisch unlöslich sind.

Mit der Synthese von Di- und Trisaccharid-Derivaten des Des-

oxycorticosterons haben sich K. Miescher, Ch. Meystreund W. H. Fischer eingehend beschäftigt8). Durch die Bil¬

dung des Glucosids wird die Wasscrlöslichkeit des Desoxycorti-costerons von 0,12 °/oo auf 1,2 %o bei 18° gesteigert; das ß-d-Galactosid löst sich zu 2,2 °/oo und die Disaccharid-Derivate ß-d-Lactosid und Maltosid zu 3,4 bzw. 6°/oo. Schliesslich haben diese

Autoren noch das Desoxycorticosteron mit einem Trisaccharid

gekuppelt; das dadurch erhaltene Glykosid ist mit Wasser in je¬dem Verhältnis mischbar.

Die zu 1—2 °/oo löslichen einfachen Glykoside lassen sich in

10—20 °,o Polyalkohole oder Zucker enthaltendem Wasser in der

Wärme lösen und bilden beim Abkühlen 1- bis 2-prozentige Lö¬

sungen, die auch bei längerem Stehen nicht kristallisieren.

Die Glykoside des Desoxycorticosterons haben ein bedeutendes

Interesse gewonnen, nachdem R. Meier kürzlich festgestellt hat,dass nebennierenlose, an schwerster Insuffizienz leidende Hunde

durch Injektion dieser Stoffe in kürzester Zeit restituiert wer¬

den9).

Abschliessend mag über die synthetischen Glykoside gesagtwerden, dass einerseits besonders die einfachen Vertreter nur

eine bescheidene Wasserlöslichkeit zeigen. Andererseits ist ihre

s)Helv. 25, 40 (1942); 26, 224 (1943); 27, 231 (1944).9) It. Meier, Helv. Physiol, et Pharmacol. Acta 1, 63 (1943).

14

Herstellung, vor allem der Derivate mit Di- und Trisacchariden

mit beträchtlichen Schwierigkeiten verbunden, und die Ausbeu¬

ten sind meist wenig befriedigend.

3. Ester von Polycarbonsäurjen

Es bieten sich noch andere Möglichkeiten, um Alkohole in

wasserlösliche Derivate überzuführen. Bekannt ist zum Beispieldie Veresterung von Oxy-Verbindungen mit Anhydriden und

Chloriden von Polycarbonsäuren, die zu Monoestersäuren führt,

deren Alkalisalze eine gewisse Wasserlöslichkeit aufweisen. Pa¬

re e und Rudy10) haben Mono- und Diester des Cholesterins mit

verschiedenen homologen Dicarbonsäuren hergestellt, ohne dabei

allerdings den gewünschten Effekt der Wasserlöslichkeit zu er¬

reichen. Die gleiche Erfahrung machten Schön heimer und

Breusch11) mit den Monoestersalzen von Di- und Tricarbon-

säuren (Citronensäure, Tricarballylsäure, Aconitsäure) bei ihren

Versuchen, mit Hilfe von wasserlöslichen Estern des Cholesterins

dessen biologische Bedeutung für den Organismus aufzuklären.

Dagegen stellten sie fest, dass die Monoestersalze von Butante¬

tracarbonsäuren sehr leicht löslich sind. Diese Ester werden durch

Umsetzung von Anhydriden oder Chloriden verschiedener Butan¬

tetracarbonsäuren12) mit Alkoholen erhalten. Auf diese Weise

haben die genannten Autoren Cholesterin, Allocholesterin, Sito-

sterin, Ergosterin und Vitamin D verestert und über die physio¬logische Prüfung der erhaltenen Produkte eine Publikation an-

gekündigt, die aber offenbar nicht erschienen ist.

Die Firma Boe h ringer in Mannheim13) hat die Anwendungdieses Verfahrens auf Genine herzwirksamer Glykoside zum Pa¬

tent angemeldet. Dabei sollen Produkte erhalten werden, deren

Herzwirksamkeit die der entsprechenden Aglykone weit über¬

trifft und gegebenenfalls sogar grösser ist, als diejenige der von

den Geninen sich ableitenden Glykoside. Die Wasserlöslichkeit

dieser Ester ist weit grösser, als die der entsprechenden Glyko-

io) J. H. P a g e und H. R u d y ,Bioch. Z. 220, 304 (1936).

Vgl. L. Ruzicka, M.W.Goldberg und C. Grob, Helv. 24, 1151

(1941)

n) R. Schöuheiracr und F. Breusch, Z. physiol. Ch. 211, 19 (1932).

12) K. A u w e r s und A. J a c o b,B. 27, 1119 (1894).

13) B oeh ri n g e r und Söhne. Mannheim, D. R. P.-Anmeldung vom 30.7.1937.

15

side, sie kann 1—3 °,o betragen. Ueber die wichtige Eigenschaftder protrahierten Wirkung werden wiederum keine Angabengemacht.

4. Ester von anorganischen und organischen Säuren mit freier

Sulfo-Gruppe

In ähnlicher Weise sind Chloride von mehrbasischen anorgra-

nischen Säuren mit Sterinalkoholen und Aglykonen natürlicher

Herzgifte umgesetzt worden. Die Alkalisalze der so gewonnenensauren Schwefel- und Phosphorsäureester sind wasserlöslich14).Eine weitere Möglichkeit bietet die Umsetzung von Alkoholen

mit den Chloriden der m-S'uIfobenzoesäure13). Verestert man

Sulfobenzoylchlorid mit Alkoholen und Phenolen, so entstehen

Körper mit freier Sulfo-Gruppe, deren Alkalisalze in Wasser

sehr leicht löslich sind; verwendet man dagegen Benzoesäure-sul-

fochlorid, so werden Produkte mit freier Carboxyl-Gruppe er¬

halten, deren Löslichkeit in alkalischem Medium bei Oxy-Ver-bindungen mit etwas höherem Molekulargewicht nicht befriedigt.P. Ruggli hat dann aber gefunden, dass Pyridin die Fähigkeitbesitzt, das Sulfochlorid in das Carbonvlchlorid umzuwandeln, und

gezeigt, dass es möglich ist, mit dem leichter zugänglichen Ben-

zoesäure-sulfochlorid direkt zu Estern mit freier Sulfogruppe zu

gelangen. Benzoesäure-sulfochlorid ist mit Steroid-Alkoholen noch

nie umgesetzt worden; Ruggli gibt in seiner Arbeit aber reich¬

lich Literaturstellen an über dessen Verwendung zur Herstellungwasserlöslicher Derivate von unlöslichen Farbstoffen.

Aliphatische Sulfocarbonsäuren lassen sich nicht partiell an

der Carboxylgruppe chlorieren153). Dagegen hat Kharasch15b)gefunden, dass sich Fettsäuren (mit Ausnahme der Essigsäure)mit Sulfurvlchlorid unter der Einwirkung von Licht in die zy¬

klischen Anhydride von ß-Sulfofettsäuren überführen lassen. Mit

Alkoholen und Aminen reagieren diese Körper unter Bildung der

entsprechenden Ester bzw. Amide mit freier Sulfo-Gruppe. Es

ist wahrscheinlich, dass die Alkalisalze solcher Sulfofettsäureester

!*)I. G. Farben, D. R. P. 671320; E. P. 477547; C. 1938. I, 3659.

")P. Ruggli, Hclv. 24, 197 (1941).i5a)Vgl. K. Rodendorf und N. Senger, B. 72, 573 (1939).isb)M. S. Kharasch, T. H. Chao und H. C. Brown, Am. Soc. 62, 2393

(1940).

16

von höhermolekularen Alkoholen eine gewisse Wasserlöslichkeit

aufweisen werden.

Einen Sulfo-nitro-phtalsäure-halbester mit freier Sulfo-Gruppedes t-Dehydro-androsterons hat C. Grob16) hergestellt; dessen

Kaliumsalz weist eine Wasserlöslichkeit von ca. l°/°o auf.

5. Diäthylamino-cssigsäure-ester

Einen andern Weg, um von Aglykonen natürlicher Herzgiftezu wasserlöslichen Produkten zu gelangen, schlug W. Küssner17)ein. Anstelle von Alkalisalzen saurer Ester wurde die Herstel¬

lung von Salzen basischer Ester, also Alkaloid-ähnlicher Stoffe

erstrebt, von deren Hydrochloriden man sich gute Wasserlöslich¬

keit versprach. Das Schema der Umsetzung ist folgendes: Agly-kone werden mit Chloracetylchlorid verestert und die dabei ge¬

bildeten Chloracetate mit Diäthylamin kondensiert. Dadurch wer¬

den die Diäthylamino-essigsäure-ester erhalten, die typische Al-

kaloid-Eigenschaften aufweisen: die freien Ester sind ätherlös¬

lich, deren Hydrochloride jedoch sind wasserlöslich. Zu ähnlichen

Produkten führt auch die Veresterung von Alkoholen mit Ni-

cotinsäurechlorid; diese Ester sind aber wegen ihrer sehr schwach

basischen Eigenschaften als Chlorhydrate nur in starker Salz¬

säure löslich.

So wurden von einer Reihe natürlicher Aglykone wasserlösli¬

che Aminosäureester hergestellt, von denen derjenige des Stro-

phanthidins die vorteilhaftesten physiologischen Eigenschaftenzeigte. Dieser Körper wurde daher einer eingehenden pharmako¬logischen Prüfung unter Vergleichung mit Strophanthidin und

Strophanthin unterzogen. Am Frosch wurde die Wirksamkeit bei

subcutaner und peroraler Zufuhr festgestellt. Strophanthidin wirk¬

te subcutan nur schwach, peroral überhaupt nicht. Der Ester er¬

reichte trotz seiner guten Wasserlüslichkeit nur 1/5 der Wirksam¬

keit des Strophanthins bei subcutaner Injektion, übertraf dieses

aber um das Doppelte bei oraler Anwendung. Diese Erscheinungkann so gedeutet werden, dass das Glykosid im sauren Magen¬saft viel leichter hydrolytisch gespalten wird, als der basische

Ester, von dem. in vitro gezeigt wurde, dass er durch längeres

15)Diss. C. Grob, E. T. H. Zürich 1944.

") E.Merck's Jahresbericht 53, 45 (1940); C. 1940, II, 766.

17

Erwärmen mit ^ erdünnter Salzsäure nicht -\ erändert wird. Bei der

Prüfung an der Katze stellte sich der Ester in die Mitte zwischen

iStrophanthin und seinem AgWkon. Die Haftfestigkeit ist wie beim

Strophanthin selbst nicht gross, der Ester besitzt keine kumu¬

lierenden Eigenschaften.Das Strophanthidin-diäthylamino-acetat-hydrochlorid wurde im

biologischen Laboratorium der Gesellschaft für Chemische Indu¬

strie in Basel pharmakologisch geprüft: es zeigte eine Herzwir-

kung von der gleichen Grössenordnung wie das Strophanthin,womit die Angaben von Merck bestätigt wurden.

Da nun dieses Produkt eine erfreuliche Wasserlöslichkeit auf¬

weist, schien es interessant, zu erfahren, ob dies beim Diäthyl-

aminoessigsäure-ester-hydrochlorid eines Sterins mit nur einer

Oxy-Gruppe auch der Fall sei. Das Strophanthidin besitzt be¬

kanntlich ausser der sekundären noch zwei tertiäre Hydroxyl-

Gruppen. sowie eine Aldehyd- und eine Lacton-Gruppe, die als

hvdrophile Komponenten zur Steigerung der \\ asserlöslichkeit

beitragen.Cholesterin w urde ins Chloracetat übergeführt und dieses mit

Diäthylamin in Chloroform kondensiert. Merkwürdigerweise war

aber die Ausbeute bei der Kondensation sehr gering. Es wurde

deshalb eine Reihe von Versuchen in verschiedenen Lösungsmit¬teln durchgeführt und dabei beobachtet, dass die Umsetzung in

siedendem Aceton und höheren Ketonen wie Methyläthylketon,

Dipropvlketon oder Cvckohexanon bei 80° in einer Stunde quan¬

titativ verläuft, während in Chloroform und besonders in Aether

in zwei Stunden nur ein kleiner Bruchteil reagiert. Die Aufar¬

beitung kann so erfolgen, dass man das Reaktionsgemisch ein¬

dampft, in trockenem Aether aufnimmt und nach Filtration das

Hydrochlorid des Esters mit Chlorwasserstoff fällt. — Späterwurde das gleiche Cholesterin-diäthylamino-acetat noch auf einem

andern Wege, nämlich durch Veresterung des Cholesterins mit

Diäthylamino-acet\lchlorid18) hergestellt.Das Chlorhydrat des Cholesterinesters löst sich bei längerem

Kochen zu 0,75 °i« in Wasser, beim Abkühlen wird die Lösungetwas viskos, es scheidet sich jedoch keine feste Substanz aus.

Das Hydrochlorid des zum Vergleich hergestellten Cholestanol-

diäthylaminoacetats zeigt eine bedeutend grössere Löslichkeit; sie

is) Vgl. E. Fischer, B. 38, 615, 2916 (1903); 39, 544 (1906).

18

beträgt bei längerem Kochen 3°o. Beim Abkühlen trübt sich

die Lösung leicht, auf Grund ihrer Viskosität scheint sie stark

übersättigt zu sein. Trotzdem tritt durch Impfen keine Kristalli¬

sation ein.

HV OOC CH3 °

III

Durch diesen Erfolg angespornt, machten wir uns an die Ver¬

esterung von zwei synthetischen Aglykonen. Auf analoge Weise

wie der Cholesterin-ester wurden die beiden Diäthylamino-acetat-hydrochloride des A5, 6; 20, 22-3ß,21-Dioxy-nor-choladiensäure-lac-tons») (I), sowie des ß'-[A>-3ß_Oxy-nor-cholenyl-(23)] - A "' ß'-

butenolids20) (II) hergestellt. Sie zeigten jedoch eine bedeutend

geringere Wasserlöslichkeit, als die entsprechenden Derivate des

Cholesterins und Cholestanols; beide Körper lösten sich in der

Hitze zu weniger als 0.1 °o in Wasser auf, und beim Abkühlen

kristallisierte sogar ein Teil derselben wieder aus. Diese Erschei¬

nung ist überraschend, besitzen doch die beiden Lactone zwei zu¬

sätzliche Sauerstoff-Atome, von denen angenommen wurde, dass

sie die Löslichkeit in günstigem Sinne beeinflussen würden.

Zur pharmakologischen Prüfung auf Herzwirksamkeit wurden

die beiden Stoffe deshalb in wenis Alkohol gelöst und bis zur

Sättigung mit Wasser verdünnt. Sie zeigten am isolierten Frosch¬

herz in kleinen Konzentrationen keine charakteristische Herzwir¬

kung, bei höheren Konzentrationen überdeckten Alkoholschädi¬

gungen das pharmakologische Bild.

») L. Ruzicka, T. Reich stein und A.Fürst, Hclv. 24, 76 (1941).L. Ruzicka, PI. A. P 1 a 11 n c r und A. Fürst, Helv. 24, 716 (1941).

20) L. Ruzicka, PI. A. P 1 a 11 n e r und H. H e u s s e r,Helv. 25, 435 (1942).

19

Das ebenfalls hergestellte Diäthylamino-acetat-hydrochlorid des

ß'-[3a-0.\y-7a,12j3-diacetoxy-nor-cholanjl-(23)]-Aa''ß'-butenolids21)(III) ist ausgezeichnet wasserlöslich. Es war jedoch im Gegensatzzum freien Aminoester nicht in kristallisiertem Zustand zu er¬

halten. Die pharmakologische Prüfung am Frosch ergab in der

verwendeten Konzentration eine Tonisierung des Uterus, wie sie

auch durch natürliche Herzgifte ausgelöst wird, aber keine cha¬

rakteristische Digitalis-Wirkung.

6. Betainhydrochlorid-ester durch Kondensation von Chloressig-säurc-estern mit Trimethylamin

Auf der Suche nach einer Methode zur Isolierung von keto-

nischen Steroid-Körpern aus Stutenharn fanden Girard und

Sandulesco22), dass aus Salzen des Trimethylammonium-es-

sigsäure-hydrazids bei der Reaktion mit Carbonyl-Verbindungen

Körper entstellen, die durch Vermittlung der stark hydrophilen

Ammonium-Gruppe in Wasser löslich sind. Dadurch wird es

möglich, Aldehyde und Ketone aus Neutralstoff-Gemischen ab¬

zutrennen.

Später Hess Girard ein analoges Verfahren auch zur Iso¬

lierung von Alkoholen aus Gemischen patentieren23), das für

die quantitative Abscheidung von Hydroxyl-Verbindungen aus

Stutenharn anwendbar sein soll24). In einem Gemisch von ]\eu-

tralstoffen werden die Alkohole in die entsprechenden Chlorace-

tate übergeführt und diese mit Trimethylamin kondensiert, wo¬

nach die entstandenen wasserlöslichen Betainhydrochlorid-estervom ätherlöslichen Restprodukt abgetrennt werden können.

Bei der Anwendung dieses Verfahrens auf reine Alkohole soll-

te es möglich sein, die entsprechenden Betainhydrochlorid-esterin reiner, kristallisierter Form herzustellen. Solche Präparate soll¬

ten die für eine Prüfung auf ihre physiologische Wirkung not¬

wendige Wasserlöslichkeit zeigen.So wurde denn versucht, ausgehend vom Cholesterin, zu einem

derartigen Produkt zu gelangen. Mehrere Ansätze von Choleste-

rinchloracetat mit Triäthylamin in Aceton und in Alkohol, auch

21) L. Iiuzicka, PI. A. Plattner und H. Hcusser, Helv. 27, 186 (1944).

22)A. Girard und G. Sandulcsco, Helv. 19, 1095 (1936).

23) A. Girard, F. P. 845 046; C. 1940, I, 1391.

21) A. Girard und Sandulcsco, Holt. P. 53 405; C. 1943, I, 2220.

20

im Bombenrohr bei 120° ergaben kaum eine Spur eines Konde.ii-

sationsproduktes. Die Umsetzung mit Trimethylamin jedochführte in guter Ausbeute zu einem Produkt vom Schmelzpunktca. 225°, das chlor- und stickstoffhaltig war. Mit Wasser ange¬

feuchtet, bildete es seifig anzufühlende, farblos durchscheinende

Klumpen, die sich beim Kochen mit etwa 50 Teilen Wasser zu

einer gallertig-viskosen Flüssigkeit lösten, welche beim Verdün¬

nen auf 0,5 % eine in der Kälte ziemlich dünnflüssige, klare

Lösung ergab. Aus Methanol kristallisierte die Substanz in feinen

Nadeln, aus Chloroform in Blättchen. Es konnte jedoch kein«

stimmende Analyse erhalten werden, was, wie sich später zeigte,einerseits auf den je nach den Trocknungsbedingungen wechseln¬

den Gehalt an Kristallwasser, andererseits auf die leichte Zer-

setzlichkeit der Substanz bei höherer Temperatur, sowie auf einen

Gehalt an schwer zu entfernenden Verunreinigungen zurückzu¬

führen war. Die Werte des daraus hergestellten Pikrates wie

auch des Chloroplatinates stimmten gut mit den für den Chole-

sterin-betainhvdrochlorid-ester berechneten überein. Aehnlich ver¬

hielt es sich auch mit dem in dieser Weise aus Cholestanol her¬

gestellten Betainderivat. Die Kondensation von Strophanthidin-chloracetat mit Trimethylamin lieferte in geringer Ausbeute ei¬

nen wasserlöslichen, amorphen Körper, dessen pulverförmiges,nicht umkristallisierbares Cliloroplatinat keine gut stimmende

Analyse gab.In analoger Reaktion wurde auch aus dem Chloracetat des

A5, 2

-3{3.21-Dioxy-nor-choladiensäure-lactons (1) ein Produkt vom

Schmelzpunkt 225° erhalten, das sich in wässerigem Methanol

leicht löste, dessen Analyse jedoch nicht auf die berechneten Wer¬

te stimmte.

\\ ir suchten deshalb eine Möglichkeit, den fertig gebildetenBetainrest mit den Alkoholen zu verknüpfen, um auf diese

\\ eise zu reineren Produkten zu gelangen. Formell lässt sich

diese Reaktion als einfache Veresterung einer Alkohol-Gruppemit der Carboxyl-Gruppe des Betainlivdrochlorids auffassen. Zur

praktischen Durchführung dieser Veresterung muss aber das An¬

hydrid oder das Säurechlorid des Betainhydrochlorids verwendet

werden-''). Ein derartiges Säurechlorid ist, im Gegensatz zu Chlo-

2j) Methyl- und Aethj lester können durch Lösen von Betainhydrochlorid in

Methanol bzw. Aethanol und Einleiten von Chlorwasserstoff erhalten werden.

21

riden einiger primärer und tertiärer Aminosäuren, in der Lite¬

ratur nicht beschrieben. H. Meyer26) stellte als erster durch

Einwirkung von Thionylchlorid auf Pyridin- und Chinolincarbon-

säuren deren Chloride und Hydrochlorid-Chloride her. Eine all¬

gemeine Methode, Aminosäurechloride zu gewinnen, fand Emil

Fischer (vgl. Seite 18) in der Umsetzung von Aminosäuren

mit Phosphorpentachlorid in Acetylchlorid. Merkwürdigerweiseentstehen dabei keine acetylierten Produkte, sondern die reinen,kristallisierten Hydrochloride der Aminosäurechloride, mit denen

Fischer seine bekannten Polypeptid-Synthesen durchgeführthat.

7. Betainyldichlorid27)

Zuerst wurde versucht, Betainhydrochlorid durch Kochen mit

Thionylchlorid ins Säurechlorid, das Betainyldichlorid, überzu¬

führen. Das vom überschüssigen Thionylchlorid befreite lleak-

tionsprodukt, mit Cholesterin in Chloroform gekocht, lieferte ne¬

ben etwas Cholesterylchlorid alles Cholesterin zurück.

Durch Kochen mit Phosphortrichlorid und mit Phosphorpenta-

26) H. Meyer, M. 22, 109 (1901).27) Die Nomenklatur der Derivate des Betains ist nicht sehr einfach. Bezeichnet

man den Rest (CH3)3N-CH,-CO in Analogie zum Propionyl-Radikal als Be-

tainyl-, so ergibt sich daraus für (CH3)3N.C1-CH2-C0 der Name Betainyl-

-chlorid, für (CII3)3N.C1-CII.,-C00 Betainoxy-chlorid und für Betainhydro¬chlorid die Benennung Betainsiiure-chlorid. Analog dem Propionyl-hydrazidheisst dann das Girard-Reagens T Betainyl-hydrazid-chlorid, und das Chlorid

des Betainhydrochlorids Betainyldichlorid. Ausserdem sind für dieses Säure-

chlorid auch folgende Bezeichnungen korrekt:

Dimethylamino-essigsäurechlorid-chlormethylatTrimethylammoniumchlorid-acetylchloridChlorid des Bctainiumchlorids.

Die sich vom Betainhydrochlorid ableitenden Ester können nach obigem Sche¬

ma z. B. Betainyl-strophanthidin-chlorid, Betainoxy-alkan-chlorid oder Al-

kyl-betainat-chlorid benannt werden.

Im Folgenden wird dem Säurechlorid der Name Bctainyl-dichlorid und den

damit hergestellten Estern die Bezeichnung Bctainhydrochlorid-ester zuge¬

sprochen. Dementsprechend ist dann (CH3)3N.C1-CII-C00C3H3 a-Methyl-I

CHg

bctainhydrochlorid-äthyleslerund(CII3)3N.Cl-CH,-CII,-CO-NH-C(;H-)ß-Homo-betainhydrochlorid-anilid.

22

chlorid in Chloroform wurde das Betainhydrochlorid nicht ver¬

ändert, wahrscheinlich deshalb, weil dieses in dem verwendeten

Lösungsmittel nicht löslich ist und darum gar nicht reagieren

kann. Auf der Suche nach einem geeigneten Lösungsmittel, das

einerseits gegen die Einwirkung von Phosphorpentachlorid be¬

ständig ist, andererseits eine gewisse Lösungstähigkeit für das

Betainsalz aufweisen muss, stiessen wir auf das Acetylchlorid,

das schon Emil Fischer für ähnliche Zwecke gedient hat. Darin

ist Betainhydrochlorid zwar nur äusserst wenig löslich, aber doch

genügend, um durch längeres Kochen mit Phosphorpentachloridin das Betainyldichlorid übergeführt zu werden. Auch das letz¬

tere löst sich darin nur wenig und beginnt auszukristallisieren,

sobald ein Teil des Betainhydrochlorids umgesetzt ist. Es ist

daher nicht ohne weiteres möglich, den Endpunkt der Reaktion

zu erkennen. Die Erfahrung hat aber gezeigt, dass Ansätze von

2—3 Gramm in 3—4 Stunden vollständig umgesetzt sind. Nach

dieser Zeit findet sich im Reaktionsgemisch das Säurechlorid als

einziges festes Produkt, das durch Filtration unter Ausschluss

der Luftfeuchtigkeit und Trocknen im Vakuum als weisses, kri¬

stallines Pulver gewonnen wird. Die Mutterlauge, bestehend aus

Acetylchlorid und Phosphoroxychlorid, enthält nur noch eine mi¬

nime Menge des Betainyldichlorids gelöst.Bei der Titration mit Lauge reagiert das Betainhydrochlorid

als einbasische Säure, das Betainyldichlorid dagegen verbraucht

davon 2 Aequivalente. Es ist daher möglich, den Gehalt eines

Präparates an Betainyldichlorid zu ermitteln. Die gefundenen Ti¬

trationswerte stimmten bei den nach dieser Methode hergestell¬

ten Produkten mit den berechneten meist annähernd überein.

Bei der Prüfung mit Ammonmolybdat Hessen sich jedoch stets

Mengen bis zu mehreren Prozenten Phosphor feststellen, die

sich weder durch gründliches Auswaschen mit Acetylchlorid noch

durch Trocknen im Hochvakuum entfernen Hessen. Phosphoroxy¬chlorid und Phosphorpentachlorid kommen' deshalb als Verun¬

reinigung wohl kaum in Frage, dagegen wäre vielleicht an Pro¬

dukte folgender Konstitution zu denken:

(CH3)3]S-CH,-CO-0-PCli ;CH3)3N-CH,-C0C1 (CII3)3N-CH,-COi I i

"

I

Cl O—PC14 O-P—o

tr

ci3

23

(CH3)3N-CH„-CO-0-P^ (CH3)3N-CH.,-C0C1 (CH3)3N-CH,-CO-0-P(fCI 0—?f CI

\C1

Die Veresterung mit diesen Betainyldichlorid-Präparaten in Chlo¬

roform führte in Ausbeuten bis zu 90 % zum gleichen Produkt,wie es durch Kondensation von Cholesterin-chloracetat mit Tri-

methylamin erhalten worden war. Das Reineckat und das Pikrat

(vgl. Seite 21 ) wiesen die berechnete Zusammensetzung auf, wäh¬

rend die Analysen des Chlorhydrates vorerst ebenfalls keine stim¬

menden Werte ergaben. Es zeigte sich dann, dass sich die Be-

tainhydrochloridester beim Trocknen bei erhöhten Temperaturenverändern. Wurde ein frisch hergestelltes Präparat reinsten Cho-

lesterin-Esters bei Zimmertemperatur über Phosphorpentoxydeinige Tage bis zur Gewichtskonstanz stehen gelassen, so gab es

ca. 2 Mol Wasser ab; seine Analyse stimmte darauf genau auf

die berechneten Werte. An die feuchte Luft gebracht, nahm das

Gewicht entsprechend der Aufnahme von einem halben Mol Was¬

ser zu, was auch durch eine zweite Analyse des Präparates be¬

legt wurde. Eine dritte Analyse bestätigte schliesslich, dass das

aufgenommene Wasser beim Stehen über Phosphorpentoxyd er¬

neut abgegeben wird. Die Analysenpräparate wurden fortan im¬

mer über Phosphorpentoxyd längere Zeit, meist bis zur Gewichts¬

konstanz, im Schiffchen getrocknet und im Schweinchen einge¬wogen.

In der Folge fanden wir noch eine einfache Methode, um das

Betainyldichlorid in guter Ausbeute schön kristallisiert und völ¬

lig rein zu erhalten. Beim Regenerieren der Acetylchlorid-Mut-terlaugen wurde beobachtet, dass sich anfangs beim Abdestil-

lieren des Acetylchlorids etwas Betainyldichlorid in farblosen

Kristallblättchen ausschied, die aber, sobald die Lösung sich an

Oxychlorid etwas angereichert hatte und die Temperatur stieg,wieder in Lösung gingen. Ein kurzer Versuch zeigte darauf, dass

sich das Betainyldichlorid in Phosphoroxychlorid in der Wärme

leicht löst und beim Abkühlen in schön ausgebildeten Blättchen

auskristallisiert. Das Betainhydrochlorid dagegen löst sich darin

nur wenig auf und wird auch beim Kochen nicht verändert. Wenn

daher beim Erhitzen eines Gemisches von Betainhydrochloridund der äquivalenten Menge Phosphorpentachlorid in Phosphor-

24

oxvchlorid alles in Lösung gegangen ist, so ist die Umsetzungbeendet und das Säurechlorid kann durch Abkühlen kristalli¬

siert weiden. Durch Filtration unter Feuchtigkeitsausschluss und

anschliessendes Trocknen im Vakuum erhält man es als schnee-

weisses Kristall-Pulver in grosser Reinheit, die durch Titrationen

und Veresterungsversuche mit Aethylalkohol bestimmt werden

kann (vgl. exp. Teil).

8. Veresterung von Oxy-Verbindungcn mit Betainyldichlorid

Mit dem nach diesem Verfahren hergestellten Betainyldichloridveresterten wir eine Reihe von Sterinalkoholen. Terpenalkoholen,Phenolen, aromatischen und aliphatischen Alkoholen, und zwar

in der Regel durch Kochen des Alkohols mit der 1,2- bis 2-fach

äquivalenten Menge des Säurechlorids in absolutem Chloroform.

Die Ausbeuten für primäre und sekundäre Alkohole sind meist

sehr gut bis quantitativ: für tertiäre, bei denen erhöhte Neigungzur Chlorierung und Wasserabspaltung besteht, ist diese Metho¬

de wohl zu energisch. Der Ester des tertiären Amylalkoholswurde auf diese Weise in nur 40-prozentiger Ausbeute erhalten.

Zusatz von Dimethylanilin und Schütteln der Lösung des Alko¬

hols in Chloroform mit dem Betainyldichlorid bei Raumtempe¬ratur oder kurzes Erwärmen auf dem Wasserbad ergibt auch

für tertiäre Alkohole in der Regel sehr gute Ausbeuten. Pyri¬din eignet sich für die Veresterung weniger gut. weil daraus die

charakteristischen roten Spaltprodukte in solcher Menge entste¬

hen, dass die Reinigung der Ester nur schwer und mit grossen\ erlusten möglich ist. Bei der Verwendung von Dimethylanilindagegen entstehen nur wenig grün bis blau gefärbte Nebenpro¬dukte, die sich bei der Aufarbeitung leicht eliminieren lassen.

Mit primären und sekundären Aminen reagiert das Betainyl¬dichlorid sehr energisch unter Bildung der entsprechenden aey-

lierten, sehr leicht wasserlöslichen Produkte.

Die Aufarbeitung der Betainhydrochlorid-ester muss je nach

ihren Löslichkeits-Eigenschaften ein wenig variiert werden. Die

meisten Monoester sind in Chloroform löslich: das Reaktionsge-misch besteht in diesem Fall aus einer Lösung des Esters in

Chloroform, worin auch noch der Ueberschuss des Reagens teil¬

weise gelöst, teilweise suspendiert ist. Durch kurzes Kochen mit

25

wenigen Tropfen Wasser wird dieses in Betainhydrochlorid über¬

geführt und anschliessend das überschüssige Wasser mit etwas

Chloroform abgedampft. Die Reinigung des vom Betainhydro¬chlorid durch Filtration getrennten Esters kann meist durch Kri¬

stallisation erfolgen. Bei Anwesenheit von schwer zu entfernenden

Verunreinigungen erweist sich der Weg über die in Methanol und

besonders in Wasser schwerlöslichen Mercurichlorid-Doppelsalzeals sehr vorteilhaft. Diese Sublimat-Verbindungen weisen eine

wechselnde Zusammensetzung auf; bei verschiedenen Produkten

wurde das Verhältnis zwischen Ester und Quecksilberchlorid zu

1:1, 1:2 und 1 :5 bestimmt. Aus diesen Additionsverbindungenlassen sich die Ester in einfacher Weise durch Zerlegen mit

Schwefelwasserstoff regenerieren. Für in Chloroform unlösliche

Ester — Diester und Monoester mit zusätzlichen Oxy-Gruppen —

bildet die Quecksilberchlorid-Methode die bequemste Möglich¬keit, das Betainhydrochlorid, das eine leichtlösliche Sublimat-

Verbindung gibt, zu entfernen.

Bei der Verwendung von tertiären Basen zur Veresterung

wurde die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes naturgemäss et¬

was abgeändert: Das filtrierte, zur Trockene eingedampfte Reak¬

tionsgemisch wurde in Wasser aufgelöst, mit Kaliumbicarbonat

ganz schwach alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base mit

Aether entfernt. Dann wurde mit Salzsäure neutralisiert und der

Ester mit Sublimatlösung als Doppelsalz gefällt oder nach dem

Eindampfen zur Trockene im Vakuum in Chloroform aufge¬nommen und durch Kristallisation gereinigt.

9. Pharmakologisches Verhalten der Bctainc29)

Das freie Betain selbst, sowie substituierte a-Betaine sind

pharmakologisch indifferent. Sie können ohne merkliche Symp¬tome in grösseren Mengen Kalt- und Warmblütern intravenös

injiziert werden. Die Alkylester zeigen jedoch eine muscarinar-

tige Wirkung, die sich als parasympathische Erregung äussert.

Die toxische Dosis des Methylesters z. B. beträgt für die Maus

bei subcutaner Injektion 0,11 mg/g. Diese Wirksamkeit nimmt

aber mit zunehmender Länge des Alkylrestes ab30). Betainamid

29) Vgl. M. Guggenheim, Die hiogeiicn lininc, 3. Aufl. S. 197 (1940).

3») II u iit und Itcnshaw, J. Pharm, and cxp. Thcr. 29, 17 (1926).

26

besitzt die gleiche Wirkung in etwas schwächerem Mass. Betain-

ester mit höhermolekularen Alkoholen sind in der Literatur

nicht beschrieben, doch war anzunehmen, dass solche, wie Ester

von Sterin-Alkoholen in dieser Richtung keine ausgesprocheneWirksamkeit aufweisen würden.

Die bei den a-Betainen durch die unmittelbare Nachbarschaft

der Carboxyl-Gruppe verlorengegangene Curarewirkung der qua-

ternären Ammonium-Gruppe kann bei w-Betainen wieder zum

Ausdruck kommen. ß-Homobetain ist zwar noch unwirksam, y-

Butyrobetain dagegen besitzt die typische Fähigkeit, die moto¬

rischen Nervenendigungen zu lähmen.

10. Betainhydrochlorid-cster von Steroid-Alkoholen11)

a. A g 1 y k o n e.

Die beiden Betainhydrochlorid-ester der synthetischen Aglv-kone (I) und (II) (vgl. Seite 19) zeigen in Wasser gegenüber den

entsprechenden Diäthylamino-essigsäure-ester-hydrochloriden eine

ca. 10-fach gesteigerte Löslichkeit. Eine genaue Bestimmung der¬

selben ist (wie übrigens in vielen Fällen) jedoch nicht möglich,da konzentriertere Lösungen ziemlich viskos sind und beim Ver¬

dünnen nur langsam flüssiger werden. 2-prozentige Lösungensind in der Wärme, 0,5-prozentige in der Kälte dünnflüssig.Der Betainhydrochlorid-ester des Lactons (III) ist in kaltem

Wasser sehr leicht löslich, konnte aber, wie dessen Diäthyl-

amino-essigsäure-ester-hydrochlorid, nicht kristallisiert gewonnenwerden.

Die pharmakologische Prüfung der drei Körper ergab, dass

die Ester von (II) und (III) keinerlei Herzwirksamkeit aufwei-

sein. Derjenige von (I) (die Konstitution dieses Stoffes steht in

engster Beziehung zum Anhydro-uzarigenin32) zeigt eine digitalisŠhnliche Wirkung, jedoch erst in einer Konzentration, die um

einige Zehnerpotenzen höher ist, als bei therapeutisch verwende¬

ten Herzglykosiden. Eine muscarinartige Wirkung, wie sie bei

den niederen Betain-Estem auftritt, ist nicht vorhanden.

Alle bekannten natürlichen Aglykone wirksamer Ilerzgifte sind

31) Eine Zusammenstellung der hergestellten Produkte und deren Wasserlöslich-

keit findet sich am Schluss des experimentellen Teils.

32) Vgl. L. H u z i c k a,PI. A. P 1 a 11 n c r und A. F ü rst, Ilclv. 24, 716 (1941).

27

in ihrem Molekül, mit Ausnahme der einen Doppelbindung im

Lactonring, gesättigt. Die Ringe A und B des Sterin-Gerüstes

stehen meist in cis-Stellung zueinander (Cholantypus). Die Hydro-

xyl-Gruppe am Kohlenstoff-Atom 3 steht in der Regel in a-Stel-

lung; Ausnahmen bilden das Uzarigenin, da9 Digitoxigenin und

das Thevetigenin. Synthetische Lactone, die ein gesättigtes Sterin-

Gerüst aufweisen, stehen daher den natürlichen herzwirksamen

Geninen näher. R u z i c k a und Mitarbeiter^) haben drei der vier

möglichen stereoisomeren A -3-0xy-lactone (IY)-(VT), die sich

durch die sterische Lage der Hydroxylgruppe an C3 und in der

Art der Verknüpfung der Ringe A und B unterscheiden, herge¬stellt. Das vierte Isomere (VII) ist von Elderfield erhalten

worden14').

Zur pharmakologischen Prüfung dieser Lactone wurden eben¬

falls die Betainhydrochlorid-ester hergestellt. Bei der Bestimmungder Wasserlöslichkeit der Derivate von (IV) und (V) wurde die

Beobachtung gemacht, dass der 3a-Ester bei Zimmertemperaturrund 10-mal leichter löslich ist, als das 3ß-Derivat. Die gleicheErscheinung zeigt sich übrigens auch bei den Estern der beiden

epimeren Cholestanole, und zwar ebenfalls in dem Sinn, dass

die 3a-Verbindung mit 2.9 °'o eine rund 10-mal grössere Was¬

serlöslichkeit aufweist, als der Cholestanol-Ester. Die pharmako¬logische Prüfung ergab für diese Körper tatsächlich eine typi-

33) L. 11 u z i c k a,

PI. A. P 1 a 11 n c r und G. »alla, Hclv. 25, 65 (1942).PI. A. P 1 a 11 n c r

,L. K u z i c k a und A. Fürst. Hclv. 2fi, 2274 (1943).

si) J. org. Chcm. 7, 362 (1942).

28

sehe Herzwirksamkeit, die jedoch nur schwach bis massig war

und nicht in der erwarteten Weise mit der Wasserlöslichkeit zu¬

sammenhing.Dass die Verhältnisse der Beziehungen zwischen Löslichkeit

und Wirksamkeit der Herzgifte nicht so einfach liegen, zeigt auch

das Beispiel des Digoxigenin-3,12-di-betainhydrochlorid-esters.Dieser löst sich in kaltem Wasser zu über 30 °'o, erweist sich'

aber bei der physiologischen Prüfung als völlig unwirksam. Das

Digilanid C dagegen, ein Polysaccharid-Derivat des Digoxigenins,

ist, bei ebenfalls sehr guter Wasserlöslichkeit, eines der am

stärksten wirkenden Herzglykoside.Diese Tatsachen lassen sich vielleicht folgendermassen erklä¬

ren: Es ist bekannt, dass die Ester der Oxy-Gruppe am Kohlen¬

stoff-Atom 12 in der Steroid-Reihe relativ schwer verseifbar

sind3s). Nimmt man nun an, dass der Di-betainhydrochlorid-esterdes Digoxigenins wohl zum Herzmuskel gelangt, dort aber nur

die Estergruppe in Stellung 3 verseift werden kann, so ergibtsich aus der Unwirksamkeit dieses Stoffes der Schluss, dass nur

das freie Aglykon zur Auslösung der spezifischen Reaktion des

Herzmuskels befähigt ist. Die protrahierte Wirksamkeit der Gly¬koside wäre so zu erklären, dass letztere im Herzmuskel als un¬

wirksame Stoffe durch Vermittlung der Zuckerkomponente fest¬

gehalten werden, und das gleich am Erfolgsorgan durch langsame

Hydrolyse in Freiheit gesetzte Aglykon, die langanhaltende, kon-

traktionsverstärkende Wirkung ausüben kann. Anschliessend wird

diese Wirkung nach der Art einer der bekannten Entgiftungs¬reaktionen neutralisiert und der unwirksam gemachte Körper aus¬

geschieden. Die schlechte Wirksamkeit der freien Aglykone, wie

auch deren krampfartige Reaktion auf den Herzmuskel bei grös¬seren Dosen, ist wohl dadurch bedingt, dass sie im Blut als kör¬

perfremde Substanzen schon von ihrem Eintritt an entgiftet wer¬

den und somit in kleinen Dosen bei ihrem Eintreffen am Er¬

folgsort bereits ihre Wirksamkeit verloren haben. Bei stärkeren

Dosen können aber trotzdem erhebliche Mengen freien Aglykonsden Herzmuskel erreichen, um dort schlagartig den charakteristi¬

schen Kontraktions-Effekt hervorzurufen.

35) Es bestehen jedoch recht beträchtliche Unterschiede in der Verseifungsge-schwindigkeit der beiden epimeren Ester. Vgl. B. Kocchlin und T.

Reich st ein, Helv. 23, 931 (1942).

29

Das natürliche Aglykon Strophanthidin "wurde ebenfalls ver-

estert und dabei, in allerdings sehr kleiner Menge, der kristalli¬

sierte BetainhydrochLorid-ester erhalten, dessen Analysen-Wertemit den berechneten gut übereinstimmten. Trotz zahlreicher Ver¬

suche konnte jedoch dieses Resultat nicht reproduziert werden.

Es war deshalb nicht möglich, eine pharmakologische Prüfungdieses Esters durchzuführen.

Der Betainhydrochlorid-ester des A5, -3j3-Oxy-ätio-choladien-säure-methylesters wurde hergestellt, um feststellen zu können,ob die oc, ß-ungesättigte Ester-Gruppierung, wie sie ähnlich

im Lactonring der natürlichen und synthetischen Aglykonevorliegt, bereits eine digitalis-ähnliche Wirkung hervorzurufen

vermag. Der Ester besitzt eine auffallend geringe Wasser¬

löslichkeit; sie beträgt in der Hitze 1 °o. bei Zimmertemperaturaber nur 0,07 °o. Bei der physiologischen Prüfung zeigte die

Substanz in der Tat eine deutliche, wenn auch sehr schwache

Digitalis-Wirkung.

b. Sterine.

Auch der Cholesterin-betainh\ drochlorid-ester wurde auf seine

physiologischen Eigenschaften untersucht und dabei festgestellt,dass diese Substanz ziemlich stark toxisch ist; die Versuchstiere

gingen durch eine plötzliche Blutdrucksenkung ein. Das Frosch¬

herz wird sowohl in situ als auch isoliert kaum beeinflusst, eben¬

falls liegt keine Muscarinwirkung vor. Dagegen wird der Dünn¬

darm funktionsfordernd angeregt und die Atmung stimuliert. Die

Wirkung auf den Uterus ist unbedeutend. Therapeutisch interes¬

sante Wirkungen konnten nicht beobachtet werden.

c. Hormone.

Noch auffallender ist die Wirkung des Androstendiol-di-betain-

hydrochlorid-esters. Er wurde an Kapaunen und Ratten auf an¬

drogene Eigenschaften geprüft. Im Hahnenkammtest war 1 mgdes sehr leicht wasserlöslichen Esters subcutan injiziert unwirk¬

sam. Dagegen erwies er sich^ als ziemlich giftig: 2,5 mg subcu¬

tan töteten die Versuchstiere in einer halben Stunde. Bei der

Prüfung an der Ratte zeigte das Präparat ebenfalls keine männ¬

lichen Hormoneigenschaften, wohl aber eine ausserordentliche

Giftigkeit. Die letale Dosis bei subcutaner Injektion liegt bei 0,1

30

bis 0,25 mg/kg Hatte. Die Tiere zeigten heftige Krämpfe, und

nach 8—15 Minuten trat Atemstillstand ein.

Der Testosteron-betainhydrochlorid-ester wurde ebenfalls am

Kapaun und an der kastrierten männlichen Ratte durch subcu¬

tane Injektion der wässerigen Lösung geprüft. Die Auswertungdes Kammwachstums ergab, dass die der internationalen Einheit

entsprechende Menge zwischen 150 und 300 y liegt. Der Ester

besitzt im Hahnenkammtest also nur einen geringen Bruchteil

der Wirksamkeit des Testosterons in Oellösung. Das Resultat der

Prüfung im Samenblasentest fiel noch ungünstiger aus.

Im Gegensatz dazu zeigt der Betainhydrochlorid-ester des Oe¬

strons bei der Prüfung im A 11 en - D o i sy-Test an der kastrier¬

ten weiblichen Ratte eine Östrogene Wirksamkeit, die derjenigendes freien Oestrons in Oellösung gleichkommt; die Ratteneinheit

liegt zwischen 1 und 2 y gegenüber 0,7 bis 1 y für Oestron.

Das Präparat zeigte keine protrahierte Wirkung, selbst mit 100 y

dauerte der Oestrus nur einen Tag.Der Unterschied in der Wirksamkeit dieser zwei Präparate im

Vergleich zu ihren Stammsubstanzen ist auffallend, er lässt sich

aber mit der leichten Wasserlöslichkeit und der Art der produ¬zierten Wirkungen in Zusammenhang bringen. Ueberdies ist der

Oestron-Ester, wie übrigens alle untersuchten Phenol-betainhydro-chloridester, sehr leicht verseifbar und zeigt vielleicht deshalb eine

Wirksamkeit, die derjenigen des freien Oestrons nahekommt. Die

Ester des Testosterons und Oestrons verursachten in den geprüf¬ten Dosen keinerlei Vergiftungserscheinungen, wie sie so ausge¬

prägt bei den Derivaten des Cholesterins und des Androstendiols

auftreten. Eine Erklärung für das verschiedene Verhalten dieser

Ester gegenüber dem animalischen Organismus ist schwer zu ge¬

ben. Die toxische \\ irkung des Cholesterin-betainhydrochlorid-esters könnte vielleicht auf seiner den Invertseifen sehr naheste¬

henden Struktur und den damit verbundenen blutzersetzenden

Eigenschaften beruhen.

Bei der Veresterung von Oestradiol wurde trotz Verwendungder dreifach äquivalenten Menge Betainyldichlorid nur ein Mo¬

noester erhalten. Dieser war mit Bicarbonat sehr leicht verseifbar,weshalb in Analogie zum Oestron-ester, dessen Betain-Rest eben¬

falls äusserst leicht abgespalten wird, die Betainhydrochlorid-ester-Gruppe am Kohlenstoff-Atom 3 angenommen wurde. Durch

31

Acetylierung der freien Hydroxyl-Gruppe und Entfernung des

Betain-Restes durch partielle Hydrolyse wurde jedoch das Oestra-

diol-3-monoacetat erhalten und damit die Betainhydrochlorid-

ester-Gruppe an Ci7 festgelegt. Uebereinstimmend gab der Mo¬

noester mit Diazomethan den entsprechenden Methyl äther, der

nach dem Verseifen in Stellung 17 den Oestradiol-methylätherlieferte. Es ist wohl anzunehmen, dass bei der Veresterung der

Diester gebildet wird, der beim Aufarbeiten durch partielle Hy¬

drolyse an der reaktionsfähigen 3-Stellung in den 17-Mono-be-

tainhydrochlorid-ester übergeht. Trotzdem der Monoester eine

zusätzliche freie Hydroxylgruppe besitzt, zeigt er eine auffallend

geringe Wasserlöslichkeit-, sie erreicht mit 0.24 °'o in der Kälte

nur den achten Teil der Löslichkett des Oestron'-Esrers. Das

Produkt zeigte in der physiologischen Prüfung bei subcutaner

Injektion an Batten ungefähr die gleiche Wirksamkeit wie der

Oestron-Ester-, bei peroraler Verabreichung tritt erst mit 200

bis 250 y eine Wirksamkeit zutage.Der in einer Ausbeute von 90 % erhaltene Betainhydrochlorid-

ester des Desoxycorticosterons zeigt eine Wasserlöslichkeit von

9 o/o gegenüber 0,12 o/o des Glucosids und wurde ebenfalls auf

seine physiologische Wirkung untersucht.

11. Betainhydrochlorid-estcr von Fettalkoholen

M. Hartmann und H. Käg i3C) haben im Jahre 1928 eine

Untersuchung über saure Seifen veröffentlicht, worin sie über

die Verwendung von Aminen mit einer langen aliphatischenKette als schaumbildende Netz- und Waschmittel berichten. Diese

Stoffe sind in saurer Lösung als Kationen vorhanden und bilden

so das Gegenstück zu den gewöhnlichen Seifen, die in alkali¬

schem Medium als Anionen löslich sind. Man hat ihnen deshalb

die Bezeichnung Invertseifen gegeben. Die echten Seifen werden

durch starke Säuren als Fettsäuren ausgefällt, während das von

Hartmann beschriebene Sapamin bei alkalischer Reaktion als

unlösliche Base abgeschieden wird. Durch Alkylierung der tertiä¬

ren Basen entstehen quaternäre Ammoniumsalze, die in saurer

und alkalischer Lösung als Kationen vorhanden sind, wobei ihre

Schaum- und Netzwirkung nicht wesentlich verändert wird. Die¬

se) M. H a r t m a n n und H. K ä g i,Z. angew. Ch. 41, 127 (1928).

32

se beruht bei den echten Seifen wie bei den Invertseifen auf

der besonderen Struktur des Moleküls: durch Vermittlung sei¬

nes hydrophob-hydrophilen Charakters wird die Oberflächenspan¬nung des Wassers gegenüber lipoiden Stoffen herabgesetzt. Auf

Zusatz von Invertseife kann ein Gemisch von Oel und Wasser

leicht in eine stabile Emulsion verwandelt werden. Eine andere

charakteristische Eigenart der Invertseifen ist ihre Fähigkeit, ge¬löste Eiweisskörper zu fällen und zwar in Verdünnungen von

1 :1000 bis 1 :50000. Die echten Seifen sind dagegen auch in

bedeutend höherer Konzentration ohne Wirkung. Eine Fällungfindet indessen nur auf der alkalischen Seite des isoelektrischen

Punktes statt, d. h. nur die negativ geladenen Proteid-Ionen rea¬

gieren mit den positiven Ionen der Invertseife37). Eine Reihe von

zusammengesetzten Eiweisskörpern (S\ mplexen) können durch In-

vertseifen zerlegt werden. So lässt sich z. B. Carotin aus Karot¬

ten, wo es in Form eines Symplexes gebunden ist, durch Zusatz

von Invertseife zum frischen, zerkleinerten Material mit Petrol-

äther quantitativ ausziehen; ohne Zugabe von Invertseife ist dies

dagegen nicht möglich.Die von Do err aufgefundene"6), ausgesprochen bactericide

Wirkung der Invertseifen steht nach Kuhn37) in ursächlichem

Zusammenhang mit ihrer Wirkung auf die in den Bakterien vor¬

kommenden und für sie lebensnotwendigen Zellproteide und Sym-plexe. Ihre starken hämolytischen Eigenschaften können so ge¬deutet werden, dass sie einerseits vermittels ihrer Emulgierfä-higkeit die Lipoidstoffe aus der Membran der Blutkörperchen her¬

auszulösen vermögen und andererseits die darin enthaltenen Ei¬

weisskörper denaturieren. Dadurch wird die Membran so ge¬

schwächt, dass sie dem osmotischen Druck nicht mehr standzu¬

halten vermag.

Auf Grund ihrer bacterieiden und bacteriostatischen Eigen¬schaften haben die Invertseifen in neuerer Zeit eine gewisse Be¬

deutung als externe Desinfektionsmittel erlangt. Es wurde in den

letzten Jahren eine sehr grosse Zahl von quaternären Ammonium¬

verbindungen, teilweise mit betainartiger Struktur, hergestellt und

auf ihre bakterientötenden Eigenschaften untersucht38). Eines der

î;) H. Kuhn und H. J. 13 i e 1 i g . 13. 73, 1080 (1940).3S) Eine ausführliche Literaturzusammenstellung findet sich hei O. Westphal

und D. Jcrchel, Koll. Z. 101, 218 (1942).

333

wirksamsten Produkte ist das Dodecyl-benzyl-dimethyl-ammo-niumchlorid. Es bildet den Hauptbestandteil des unter dem Na¬

men Zephirol im Handel erhältlichen Desinfiziens und wird häu¬

fig als Vergleichsubstanz bei der Auswertung neuer Präparate> erwendet.

Durch Veresterung der Fettalkohole C12, Cj4, C16 und C18 mit

Betainyldichlorid werden nun ebenfalls Körper erhalten, die in

ihrem Bau mit den erwähnten in enger Beziehung stehen. Sie

weisen die lange aliphatische Kette, die den hydrophoben Pol de9

Moleküls ausmacht, wie auch die quaternäre Ammoniumgruppe

auf, die ihm die Affinität zum Wasser verleiht. In der Tat sind

diese Ester in Wasser löslich; die beiden niedrigeren Glieder der

Reihe sehr leicht, die beiden höheren, und \on diesen besonders

der Stearylester. bilden in der Kälte eine trübe Gallerte, die sich

beim Erwärmen in starker Konzentration klar löst. Beim Ko¬

chen und Schütteln der verdünnten Lösungen tritt starke Schaum¬

bildung auf. Gegen verdünnte Säuren sind die Ester beständig,ebenso kurze Zeit gegen Bicarbonat. In sodaalkalischem Medium

werden sie, wie die andern Betainhydrochlorid-ester \on primä¬

ren und sekundären Alkoholen, rasch \erseift.

Diese Ester wurden an Kulturen, von Staphylococcus aureus auf

ihre bactericiden Eigenschaften geprüft und mit einem ebenfalls

von uns hergestellten Präparat von Zephirol verglichen. In der

folgenden Zusammenstellung sind als Mittelwerte aus verschie¬

denen Bestimmungen die Konzentrationen angegeben, bei denen

während 14 Stunden bei 37° vollständige Hemmung des Bakte¬

rienwachstums beobachtet wurde39).

Betainhydrochlorid-ester des Dodecylalkohols 1 : 320000

Tetradecylalkohols 1 :1700 000

Cetylalkohols 1 :1100 000

Stearylalkohols 1 : 290 000

Zephirol 1:1000 000

In neuster Zeit haben die Deutschen Hydrierwerke

A.-G.*°) ein sehr ähnliches Produkt hergestellt, das Cet) 1-betai-

39) Die Prüfungen wurden \on Herrn Dr. Ettlinger im Institut für spezielleBotanik der E. T. H. durchgeführt.

«) Deutsche Hydrierwerke A.-G., D. It. P. 726 665; C. 1043, I, 683.

34

nium-methosulfat (CHs)sN(CII8S04)-CH2-COOC16H88. Dieses vuu-

de aber in anderer Weise, d. h. durch Methylierung \on Cet\l-

dimethvlamino-acetat mit Dimethvlsulfat gewonnen, und soll für

kosmetische Zwecke Verwendung linden.

12. Bctainhydrochlorid-cstcr von ß-Mclhyl-naphtohydrochinon-(l,4)

Schliesslich schien es noch interessant, das Vitamin K-W irkung

zeigende ß-Methyl-naphtohvdrochinon-(l,4) in den wasserlöslichen

Betainhydrochlorid-ester überzuführen. Verschiedene amerikani¬

sche Autoren*1) haben gefunden, dass bei Versuchstieren mit ge¬

störter Funktion von Leber und Galle infolge einer erheblichen

Senkung des Prothrombinspiegels im Blut eine starke Neigungzu Blutungen auftritt. Solche Tiere sprechen nur schlecht auf

die perorale Zufuhr von lipoidlöslichen Vitamin K-Präparaten an.

Gibt man ihnen aber gleichzeitig Salze von Gallensäuren ein. so

steigt der Protrombingehalt des Blutes rasch auf den normalen

Wert. Die Gallensäuren haben die Eigenschaft, sich mit Lipoid-körpern zu wasserlöslichen Choleinsäuren42) zu \ erbinden und da¬

durch deren Resorption im Darm zu ermöglichen. Diese Versu¬

che zeigen deutlich die Bedeutung wasserlöslicher \ itamin K-

Präparate. Die Bestrebungen der chemischen Industrie in dieser

Richtung haben in der Patentliteratur ihren Niederschlag gefun¬den. So hat die Firma Hoffmann-La Roche in Basel40) zv\ ei

Verfahren geschützt, die nach bekannten Methoden zu wasserlös¬

lichen Phosphorsäure-estersalzen des ß-Methv 1-naphtohv drochi-

nons. sowie in Anlehnung an das Merck "sehe Verfahren (\gl.Seite 17) zu dessen Bis-(diäth\lamino-essigsäure-ester-hydrochlo-rid) fuhren. Die I. G. Farbenindustrie A. - G .**) haben

das ^ erfahren von Girard (vgl. Seite 20) zur Herstellung des

H) S nc II, Butt und Osterb erg, C. 1939, I. 712.

Smith, Warner. Brinkhous und Scegers. C. 1939. II, 1704.

42) "> g'- H. Lettre und II. H. Inhoffen. Sterine und Gallcn=àuren. 143

(1936).

«) Hof f mann-La Roche. V. P. 879 653; C. 1943, II, 1388; Scliw. P.218 523; C. 1943. I. 864; Seh«. P. 220 351; C. 1945, IL 1210.

**)I. G. l'a rbe n industrie A.-G.. Scliu.P. 219 521-, C. 1943, I. 2114.\ gl. E. Bartholomäus, Medizin und Chemie, 4, 413 (1942).

35

Bis-chlormethylat des Dimethylamino-essigsäure-esters des ß-Mc-

th\ 1-naphtohy drochinons ange« endet41).

Dieses gut wasserlösliche Produkt ist identisch mit dem von

uns durch Veresterung des Ilydrochinons mit Betainyldichlorid

erhaltenen ß-Metln l-naphtohydrochinon-(l ,4)-di-l etainhy drochlo-

rid-ester. Bei der Umsetzung wurde als Rohprodukt ein Gemisch

mit wechselnden Mengen Mono- und Diester gewonnen, das auf

Grund der stark -\ erschiedenen Lösliehkeit der Quecksilberchlorid-

Doppelsalze in Methanol leicht in die beiden Komponenten zer¬

legt werden konnte. Beide Ester sind in Wasser sehr leicht lös¬

lich, die Lösungen sind aber nicht längere Zeit haltbar. Durch

langsame Hydrolyse werden sie in ß-Methy 1-naphtohydrochinonund Betainhydrochlorid gespalten. Bei einem \ ersuch, die freie

Oxy-Gruppe des Monoesters mit Acetanhydrid in Eisessig zu ace-

tylieren, wurde anstelle des Monoester-acetats das Diacetat des

Naphtohydrochinons und Betainhydrochlorid-methy lester erhalten.

13. Versuche mit homologen Betainen

Im experimentellen Teil sind noch einige Versuche mit homo¬

logen Betainen beschrieben. Das Betainhy drochlorid des a-Ala-

nins zeigte das gleiche Verhalten gegenüber Phosphorpentachlo-rid. wie das einfachste Glykokoll-betainhydrochlorid. Es wurde

ins Säurechlorid und dieses in den Cholesterin-ester und das Ani-

lid übergeführt, welche ihrerseits die gleichen Eigenschaften wie

die entsprechenden Derhate des gewöhnlichen Trimethylbetains

aufweisen. Das Betainhydrochlorid des ß-Alanins spaltete sich da¬

gegen bei sämtlichen Versuchen, die darauf hinzielten, dieses ins

Säurechlorid zu verwandeln, in Trimethy lamin-chlorhydrat und

Acrylsäurechlorid. das als Anilid identifiziert werden konnte10').

14. Verwendung des Bctainyldichlorids zur Isolierung von Alko¬

holen

Wenn bei der Zerlegung eines Gemisches organischer Stoffe,

seien sie nun pflanzlicher oder tierischer Herkunft, oder seien

^Ebenfalls \on der I. G. Fai licniniliistric A..-G., Seh«. 1'. 224 7'J3; C.

1943, II, 2077 ist ein wasserlösliches Dorn al des ß-Methy l-naplitochinons

hergestellt worden.

«)Vgl. lt. Wills tu ttcr, B. 33. 590 '1902).

36

es Reaktionsgemische chemischer Umsetzungen, die physikalischenMethoden w ie Destillation, Kristallisation, Verteilen zwischen zwei

nicht mischbaren Flüssigkeiten, Chromatographie etc. versagen,

ist man gezwungen, zu chemischen Trennungsmethoden Zuflucht

zu nehmen. Diese verfolgen das Ziel, durch chemische Umset¬

zung gewisser Stoffklassen des Gemisches deren physikalische Ei¬

genschaften so weit zu ändern, dass bei erneuter Anwendung ph\ -

sikalischer Methoden eine Abtrennung dieser Substanzen ermög¬

licht wird.

Ein geradezu klassisches Beispiel einer solchen chemischen

Trennungsmethode ist die (auf Seite 20 bereits erwähnte) Ueber-

führung von Carbonyl-\ erbindungen in einem Stoffgemisch in

wasserlösliche Derivate mit Hilfe des G i r a r d-Heagens und de¬

ren Abtrennung vom Rest des Neutralkörpergemisches.Schon seit längerer Zeit sind auch Methoden zur Abtrennung

von Alkoholen aus Stoffgemischen bekannt, wie, um nur die wich¬

tigsten zu nennen, die Umsetzung mit Phtalsäure-anhydrid oder

Bernsteinsäure-anhydrid, sowie die auch für tertiäre Alkohole

anwendbare Borester-Methode. Bei manchen höhermolekularen

Oxy-Verbindungen führen diese Wege jedoch nicht zum Ziel,

Girard hat später (vgl. Seite 20) ein Verfahren ausgearbei¬

tet, das gestattet, Steroid-Alkohole aus Harn- und Organextrak¬

ten zu isolieren. Das neutrale Stoffgemisch wird mit Chlorace-

tvlchlorid und anschliessend mit Trimethylamin behandelt, wo¬

durch die darin enthaltenen Alkohole über die entsprechendenChloracetate in die wasserlöslichen Betainhydrochlörid-ester über¬

geführt werden. Diese lassen sich leicht von den ätherlöslichen

übrigen jNeutralstoffen abtrennen und daraus durch \ erseifen mit

Lauge die Alkohole gewinnen.Bei den vorne erwähnten Versuchen (vgl. S. 20 ff.), diese Um¬

setzungen für unsere Zwecke anzuwenden, machten wir die. Beo¬

bachtung, dass besonders die Kondensation mit Trimethylamin

nicht immer glatt verläuft. Im Betainyldichlorid haben wir ein

Reagens gefunden, das bei erheblicher Vereinfachung des Ver¬

fahrens primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole quantitativ ab¬

zutrennen erlaubt. Insbesondere wird dabei auch das Arbeiten

mit dem widerwärtigen Trimethylamin vermieden.

Die Ausführung der Trennung ist einfach: Man löst das neu¬

trale Stoffgemisch in 2—6 Teilen absolutem Chloroform, destil-

37

Iiert. wenn nötig, zur Entfernung von Feuchtigkeit einen Teil

des Lösungsmittels ab und setzt etwas mehr Dimethylanilin zu.

als zur Bindung der bei der Veresterung entstehenden Salzsäure

erforderlich ist. Dann wird das 1,2- bis 2-fache der mutmasslich

notwendigen Menge ßetainyldichlorid zugefügt (bei grösserenAnsätzen lohnt es sich, durch einen Vorversuch den Alkoholge¬halt des Gemisches zu bestimmen) und das Ganze einige Stunden

geschüttelt, oder 1—2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt.

Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser

und Aether aufgenommen. Nach Ansäuern mit Salzsäure kann

das alkoholfreie Restgemisch mit dem Aether entfernt werden.

Bei bicarbonat-alkalischer Reaktion wird dann durch erneutes

Ausziehen mit Aether das Dimethylanilin (ev. mit Spuren Alko¬

hol) zurückerhalten. Die wässerige Lösung enthält nun die Betain-

hydrochlorid-ester der im Gemisch enthaltenen Alkohole, die sich

durch Lauge in der Kälte leicht verseifen lassen, worauf letztere

durch Extraktion mit Aether isoliert werden. Beim Aufnehmen

des Reaktionsproduktes in Wasser und Aether entstehen — wie

übrigens auch bei der Isolierung von Ketonen mit dem Girard-

Reagens — besonders bei Anwesenheit von Fettalkoholen und

Sterinen, oft Emulsionen, die, wenn sie einmal gebildet sind,sich nur schwer brechen lassen. Um die Bildung einer Emulsion

zu vermeiden, lässt sich das vom Chloroform befreite Reaktions¬

gemisch gegebenenfalls auch anders aufarbeiten: man extrahiert

die nicht-alkoholischen Neutralkörper mit trockenem Aether,wobei die Betäinhydrochlorid-ester ungelöst zurückbleiben.

Zur Ermittlung der für die Umsetzung günstigsten Reaktions¬

bedingungen wurden eine Reihe von Phenolen, primären, sekun¬

dären und tertiären aliphatischen, aromatischen, Terpen- und Ste¬

rin-Alkoholen umgesetzt. Die Ausbeute betrug in den meisten Fäl¬

len über 90 o'0- eine einzige Ausnahme bildete das Linalool, das

bei der Veresterung grösstenteils verschmierte. In der Leichtig¬keit der Verseifung zeigen die verschiedenen Ester bedeutende

Unterschiede. Phenolester zerfallen schon in wenigen Minuten in

bicarbonat-alkalischer Lösung, primäre und sekundäre Alkohole

werden aus ihren Estern mit Bicarbonat sehr langsam, mit Soda

dagegen rasch in Freiheit gesetzt, während die Ester tertiärer

Alkohole mit Soda nur bei tagelangem Stehen, mit Natronlaugeaber in kurzer Zeit vollständig hydrolysiert werden. Es liegt da-

38

her durchaus im Bereich der Möglichkeit, mit dieser Methode

die in einem Gemisch vorhandenen Alkohole nicht nur abzutren¬

nen, sondern sie im gleichen Arbeitsgang durch fraktionierte

Verseifung der Betainderivate mehr oder weniger vollständig in

primäre und sekundäre einerseits und tertiäre andererseits auf¬

zuteilen47).

4') Die entsprechenden Versuche wurden unter Mitarbeit von Herrn R. C. Go il¬

ea Ives durchgeführt; das Gebiet wird gegenwärtig weiter bearbeitet, wor¬

über später ausführlich berichtet werden soll.

39

Experimenteller Teil

À. Diäthyfamino-essigsäure-ester

Strophanthidin-diäthylainino-cssigsäurc-estcr

500 mg Strophanthidin wurden in 12 ccm einer 2-prozentigenLösung von Chloracetylchlorid in Chloroform 2 Stunden am Rück-

fluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde mit gesättigter Bicar-

bonatlösung 3-mal ausgeschüttelt, die Chloroformlösung getrock¬net und anschliessend ein Teil des Lösungsmittels abgedampft.Dann wurden 0.4 ccm Diäthylamin zugefügt und die Lösung 2

Stunden am Rückfluss gekocht, wobei sie sich etwas gelb färbte.

Darauf wurde 4-mal mit 10 ccm In Salzsäure ausgeschüttelt, die

salzsaure Lösung mit Soda alkalisch gemacht und mit Chloro-

form ausgezogen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Chlo¬

roforms wurden 340 mg eines gelben Harzes gewonnen, das auf

Zugabe von Essigester kristallisierte. Smp. 202—202.5°. Durch

weiteres Umkristallisieren aus Essigester konnte der Smp. auf

205.5—206.5° gebracht werden. Die Substanz wurde 24 Stunden

bei 85° im Hochvakuum getrocknet und analysiert.

3,806 mg Substanz gaben 9,348 mg CO_, und 2,983 mg H,06,42 mg Substanz gaben 0.156 ccm N3 (16°, 722 mm)

C,9II4307N bcr. C 67,28°,'o H 8.37»,o N 2,71°o

gef. C 67,08o,o II 8.520,0 N 2,73o/o

Die Ausbeute an rohem Diäthylamino-essigsäure-ester war 53

Prozent. Die Chloroformlösung der nichtbasischen Produkte er¬

gab beim Eindampfen 260 mg eines braunen Harzes, das auf

Zusatz von Methanol sofort teilweise kristallisierte, Smp. 230 bis

231°. Dieser änderte sich beim Umkristallisieren nicht mehr. Die

flachen Kristallnadeln waren chlorhaltig. Die Substanz erwies sich

als Strophanthidin-chloressigsäure-ester. Zur Analyse wurde 14

Stunden im Hochvakuum bei 100° getrocknet.3.768 mg Substanz gaben 8.629 mg C(X> und 2.358 mg H„0

7,149 mg Substanz gaben 2,118 mg AgCI

40

CojHjsOiCI bei-. C 62.43"o II 6.92% CI 7,37<>/o

gel'. C 62,30"o II 7,00"o CI 7,33%

Der Strophanthidin-chloressigsäure-ester konnte durch 3-stün-

diges Kochen mit Diäthylamin in Chloroform nahezu quantita¬tiv in den Diäthylamino-essigsäure-ester übergeführt werden.

Hydrochlorid des Strophanthidin-diäthylamino-essigsäure-esters

350 mg Ester wurden in 1,7 com Alkohol und 0.35 ccm 2n

Salzsäure heiss gelöst und in Eis gekühlt. Nach einigem Stehen

entstand eine weisse Fällung des Hydrochlorides, die durch Zu¬

satz ^on 1 ccm Aether noch vervollständigt wurde. Nach Um¬

kristallisieren aus Alkohol-Aether zeigte die Substanz den kon¬

stanten Schmelzpunkt 239-239.5°. Sie war hygroskopisch und

musste bei 100° im Luftstrom getrocknet werden.

3,768 mg Substanz gaben 8.694 mg C03 'und 2,701 mg H,0

5,487 mg Substanz gaben 0,122 ccm N, (15°, 724 mm)8,067 mg Substanz gaben 2.052 mg AgCl

C„9HM07NC1 ber. C 62,86»<> H 8.00"o N 2,53% Cl 6.40%

gcf. C 62.97% II 8.02% N 2.51% Cl 6,29%

Cholesterin-diäthylamino-cssigsäurc-cstcr

1.00 g Cholesterin wurde mit 20 ccm einer 2-prozentigen Lö¬

sung von Chloracetvlchlorid in Chloroform 2 Stunden gekocht,das Reaktionsgemisch mit Bicarbonatlösung 2-mal geschüttelt,getrocknet, und das Chloroform abgedampft. Es hinterblieben

1,28 g schwach gelbe Substanz, die auf Zusatz von Alkohol

kristallisierte. Snip. 162.5—163.5°. Nach 3-maligcm Umkristal¬

lisieren schmolz der sehr feinkristalline Chloressigsäureester bei

164—164.5°. Zur Analyse wurde 14 Stunden im Hochvakuum

bei 100° getrocknet.

3,834 mg Substanz gaben 10.524 mg CO_> und 3.488 mg 11,09,122 mg Substanz gaben 2.814 mg AgCl

C23H47°2C1 ker. C 75.20% II 10.24% CI 7.66%

gef. C 74 91% H 10.18% Cl 7,63%

0,50 g Cholesterin-chloracetat wurden in 20 ccm Aceton ge¬löst, 1 ccm Diätin lamin zugefügt und 2 Stunden am Rückfluss

gekocht. Das Aceton w urde nun mit dem überschüssigen Diä¬

thylamin abgedampft und der Rückstand in Aether gelöst. In die

41

mit Wasser gewaschene und getrocknete Aetherlösung wurde

Salzsäure-Gas eingeleitet, wobei das

Hydrochlorid des Cholesterin-diäthylamino-essigsäure-esters

in feinen Nadeln ausfiel. Das Produkt wurde abgenutseht und

über NaOII im Exsikkator von Aether und Salzsäure befreit

(390 mg). Nach viermaligem Umkristallisieren wurde der Smp.

240,5—241,5° erreicht. Zur Analyse wurde 14 Stunden bei 85°

im Hochvakuum getrocknet.

3,848 mg Substanz gaben 10,449 mg CO, und 3,801 mg H20

11,473 mg Substanz gaben 3,151 mg AgCl

C33H5803NC1 ber. C 73,91 «o H 10,91 o/o Cl 6,61 o/o

gef. C 74,100,0 H 11,05 <>'o Cl 6,79o'0

Der freie Amino-ester wurde aus dem Hydrochlorid darge¬

stellt. Dieses wurde in Aether suspendiert und mit Sodalösung

durchgeschüttelt, wobei in kurzer Zeit alles in Lösung ging. Die

Aetherlösung wurde nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein¬

gedampft; es hinterblieb ein farbloser Rückstand, der aus Al¬

kohol umkristallisiert sofort den konstanten Smp. 90—91° zeigte.

Zur Analyse wurde die Substanz, farblose Nadeln, 4-mal umkri¬

stallisiert und 14 Stunden im Hochvakuum bei 65° getrocknet.

3,902 mg Substanz gaben 11,331 mg CO, und 4,015 mg H,0

5,742 mg Substanz gaben 0,149 ccm N2 (190, 713 mm)'

C33H5,02N ber. C 79,300/0 H 11,500,0 N 2,80o/„

gef. C 79,25o/o H 11,510/0 N 2,84o/o

Der Cholesterin-diätnylamino-essigsäure-ester konnte noch auf

einem andern Wege hergestellt werden:

1,00 g Diäthyl-glykokoll-chlorhydrat und 1,24 g Phosphorpen-

tachlorid (äquivalente Menge) wurden in 10 ccm Acetylchlorid ge¬

kocht, wobei eine starke Salzsäure-Entwicklung stattfand, die

nach einer halben Stunde beendet war. Nach Abdampfen des Ace-

tylchlorids und des gebildeten Phosplioroxychlorids im Vakuum

wurde zum braunen Rückstand eine Lösung von 2,0 g Chole¬

sterin in 20 ccm Chloroform gegeben und das Gemisch eine Stun¬

de kochen gelassen. Dann wurde das Chloroform abdestilliert

und der Rückstand in Aether und Sodalösung aufgenommen.Beim Einleiten von Salzsäure-Gas in die getrocknete Aetherlö¬

sung entstand ein reichlicher Niederschlag von Diäthylamino-es-

42

sigsäure-ester-chlorhydrat, der abfiltriert, mit Aether gewaschenund sogleich wieder mit Sodalösung und Aether aufgenommenwurde. Die getrocknete Aetherlösung wurde eingedampft und

lieferte 1,4 g des rohen, gelbbraunen Esters, der nach zweimali¬

gem Umkristallisieren unter Verwendung von Tierkohle 920 mg

fast weisses Produkt vom Smp. 89,5—90,5° ergab. Der Misch-

Smp. mit vorstehend beschriebenem Ester vom Smp. 90—91° lagebenfalls bei 90—91°.

Cholcstanol-diäthylamino-essigsäure-ester

3 g Cholestanol und 1 g Chloressigsäurechlorid wurden in 30

ccm Chloroform 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wurde

2-mal mit Bicarbonatlösung geschüttelt, die Chloroformlösung

getrocknet, auf ein kleines Volumen eingedampft und Methanol

zugefügt. Dabei trat Kristallisation ein (feine Blättchen), die durch

Verdampfen des Chloroforms noch vervollständigt wurde. Es

ergaben sich 3,35 g Chloracetat, das aus Aceton und aus Alkohol

umgelöst wurde; Smp. 180,5—181,5°. Zur Analyse wurde 44 Std.

bei 95° im Hochvakuum getrocknet.

3,812 mg Substanz gaben 10,449 mg CO, und 3.602 mg H„0

7,472 mg Substanz gaben 2,306 mg AgCl

C29H4902C1 ber. C 74.88o,'o II 10.62°,o Cl 7,62<>/o

gef. C 74.800» H 10,57o,b Cl 7,64°/o

500 mg Cholestanol-chloracetat wurden in 20 ccm Aceton heiss

gelöst. 1 ccm Diäthylamin zugefügt und 2 72 Stunden am Rück¬

fluss gekocht. Dann wurde das Aceton mit dem überschüssigenDiäthylamin auf dem Wasserbad wegdestilliert; der Rückstand

kristallisierte nach dem Erkalten als fast farblose Masse. Diese

wurde mit Wasser und verdünnter Salzsäure aufgenommen, wo¬

bei sich fast alles löste, und 2-mal mit Aether ausgeschüttelt.Die wässerige Lösung wurde nun mit Soda alkalisch gemacht und

3-mal mit Aether ausgeschüttelt. Die beiden Aetherextrakte

wurden nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft, wo¬

bei aus ersterem ca. 60 mg Nichtbasisches als farblose Kristall-

blättchen (Chloracetat) und aus letzterem 460 mg basisches Pro¬

dukt als gelbweisser Kristallkuchen erhalten wurden. Aus Alko¬

hol umkristallisiert zeigte dieses Produkt (feine verfilzte Nadeln)den Smp. 79—80,5°, der durch weiteres Umlösen aus Aceton auf

43

82—83° stieg. Zur Anahse wurde 14 Stunden bei 65° im Hoch¬

vakuum getrocknet.

3,762 mg Substanz gaben 10.885 mg C02 und 3,984 mg H20

5,556 mg Substanz gaben 0,133 ccm N2 (15°, 727 mm)

C33H5902N ber. C 78,98<>o II ll,85o0 N 2,79o/o

gcf. C 78,96% H 11,85o,ü/ N 2,71 o;„

Das Hydrochlorid wurde dadurch bereitet, dass man freies

Amin in Aether löste und Salzsäure-Gas einleitete. Das ausge-

flockte weisse Produkt wurde abgesaugt, mit Aether gewaschenund aus Aether-Methanol umkristallisiert. Der konstante Smp.

lag bei 200—201°. Zur Analyse wurde 14 Stunden bei 85° im

Hochvakuum getrocknet.

3,752 mg Substanz gaben 10.125 mg C02 und 3,798 mg IIo0

10,200 mg Substanz gaben 2,790 mg AgCl

C33H60OoNCl ber. C 73,63°,o H 11,24" o Cl 6,59o/0

gcf. C 73.64»o II 11.33»o Cl 6,77«o

Diälhylamino-essigsäure-ester des J3'-[A5-3ß-Oxy-nor-cholcnyl-(23)]-A

«'• -butenolid

420 mg 3-O.vy-lacton (Smp. 227—229") wurden mit 15 ccm

2-prozentiger Lösung von Chloracetylchlorid in Chloroform 2 Std.

am Rückfluss gekocht. Dann wurde die Lösung mit Bicarbonat-

lösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und zur

Trockene eingedampft. Es hinterblieb ein kristalliner Rückstand,

480 mg. der nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alko-

hol den konstanten Smp. 199—201° zeigte. Zur Analyse wurde

22 Stunden bei 100° im Hochvakuum getrocknet.

3,732 mg Substanz gaben 9,827 mg C02 und 2,944 mg IUO

10,022 mg Substanz gaben 2,798 mg AgCl

C29II4104C1 ber. C 71.21 »o II 8,45o'„ Cl 7,25%

gel. C 71,86»o H 8.83"'» Cl 6.91 »,

Das Produkt war der Cliloressigsäure-ester des Oxy-lactons.480 mg des rohen Esters wurden in 20 ccm Aceton gelöst und

2 Stunden mit 1 ccm Diäthylamin am Rückfluss gekocht. Nach

dieser Zeit war noch überschüssiges freies Diäthylamin vorhan¬

den (Blaufärbung von Lackmuspapier durch die Dämpfe). Das

Aceton w urde abgedampft, der Rückstand in Chloroform gelöstund 2-mal mit 10 ccm n Salzsäure, dann einmal mit Wasser ge-

44

schüttelt. Die salzsaure wässerige Lösung wurde dann mit Soda

alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Diese Chlo¬

roformlösung ergab nach dem Trocknen und Eindampfen nur

eine Spur gelbes Oel. Die mit Salzsäure ausgeschüttelte Chloro¬

formlösung lieferte nach dem Eindampfen 510 mg fast weisses,

kristallinisches Produkt, das aus Essigester umkristallisiert den

Smp. 225,5—226° zeigte, und dessen Analyse auf das Hydrochlo-rid des 3-Diäthylamino-acetoxy-lactons stimmte. Zur Analysewurde 14 Stunden bei 90° im Hochvakuum getrocknet.

3,769 mg Substanz gaben 9,740 mg C03 und 3,153 mg HoO

9,648 mg Substanz gaben 2,488 mg AgCl

C33II5204NC1 ber. C 70,50o/o H 9,32o/0 Cl 6,31%

gel. C 70,52o/o II 9,36% Cl 6,38%

Ein Teil des Ilydrochlorids wurde in Essigester suspendiertund mit verdünnter Sodalösung geschüttelt, wobei sich alles klar

löste. Der nach dem Abdampfen verbleibende Rückstand kristal¬

lisierte in Blättchen auf Zusatz von Alkohol. Zur Analyse wurde

3-mal aus Methanol umgelöst und 14 Stunden bei 95° im Hoch¬

vakuum getrocknet. Smp. 158—158,5°.

3,740 mg Substanz gaben 10,291 mg C02 und 3,326 mg H,0

C33H5104N bcr. C 75,38% H 9,78%

gel. C 75,09 o/o H 9,95%

Diäthylamino-cssigsäurc-ester des A 6' °' -3ß,21-Dioxy-nor-choladiensäure-Iactons

500 mg des 3-Oxy-lactons (Smp. 258—260°) wurden in ana¬

loger Weise in den Chloressigsäure-ester übergeführt. Dieser wur¬

de aus Alkohol umkristallisiert und bildete farblose Nadeln, de¬

ren konstanter Smp. bei 212,5—213.5° lag. Zur Analyse wurde

14 Stunden hei 95° im Hochvakuum getrocknet.

3,797 mg Substanz gaben 9.642 mg CO, und 2,630 11,0

9,500 mg Substanz gaben 3,085 mg AgCl

C.5H3304C1 ber. C 69,35 o/o II 7,68% CI 8,19 o/0

gef. C 69,30% H 7,74% CI 8,03%

Der Chloressigsäure-ester wurde in 20 cem Aceton mit 1 cem

Diäthylamin 4 Stunden am Rückfluss gekocht, die gelbliche Lö¬

sung zur Trockene verdampft und der Rückstand mit verdünn¬

ter Salzsäure und Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlö-

45

sung hinterliess nach dem Trocknen und Eindampfen 780 mg fast

•weisse Substanz, die auf Zusatz von etwas Aceton kristallisierte.

Das mehrmals umkristallisierte, analysenreine Produkt hatte den

konstanten Smp. 217—217.5°. Wurde es zur Analyse im Hoch-

a akuum bei 80—90° getrocknet, so zeigte es immer einen C-Ge-

halt von 66.8 o/0 anstelle des berechneten \on 68,82 o/0j auch der

H-Gehalt war um einige Zehntelprozente zu tief. Nach 4-tägi-gem Trocknen der Substanz über Phosphorpentoxyd bei Zimmer¬

temperatur stimmte die Analyse auf das Ilydrochlorid -j- 1/2 H»0.

2,742 mg Substanz gaben 6,818 mg C02 und 2,128 mg H209,140 mg Substanz gaben 2.558 mg AgCl

C29I1W04NC1.1/2 H20 ber. C 67,60o/o H 8,81«,0 Cl 6,890/0

gef. C 67,86% H 8,68o0 Cl 6,92%

Sämtliche Versuche, den freien basischen Ester, der aus dem

Hvdrochlorid mit Soda in Freiheit gesetzt worden war. zu kri¬

stallisieren, schlugen fehl. Bei dieser Operation wurde vielleicht

jeweils ein Teil des Esters verseift, wodurch die Kristallisation

verhindert wurde.

Diälhylamino-essigsäure-estcr des ß'-[3a-Oxy-7a, 12ß-diacetoxy-nor-cholanyl-(23)]-Aa-

ß-butenolid

200 mg des 3-Oxy-lactons wurden in wenig trockenem Ben¬

zol gelöst und durch Abdampfen desselben das Kristallwasser

entfernt. Der in üblicher Weise dargestellte Chloressigsäure-ester(240 mg gelbes Harz) konnte jedoch nicht kristallisiert werden;er wurde in dieser Form weiter \ er\v endet.

Die 240 mg Chloracetat wurden in 2 ccm Aceton gelöst und

mit 200 mg Diäthylamin 2 Stunden gekocht. Das Reaktionspro¬dukt wurde in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen,und anschliessend mit In Salzsäure der basische Ester extrahiert.

Die neutrale Aetherschicht ergab 20 mg fast farbloses Harz. Der

saure -wässerige Auszug wurde mit Bicarbonat alkalisch gemachtund die gallertig ausfallende Base mit Aether aufgenommen. Die¬

se stellte 200 mg schwach gelbes Harz dar, das mit einigen Tro¬

pfen Methanol grösstenteils kristallisierte. Nach 4-maligem Um¬

kristallisieren aus Aceton-Hexan zeigte das Produkt den Smp.139—140°, der C-Gehalt lag jedoch fast 3 o/0 über dem berech¬

neten. Durch chromatographische Reinigung stieg der Snip, noch

46

um ein halbes Grad, die Analyse stimmte nach 14-stündigemTrocknen bei 100° im Hoclivakuum auf das gesuchte Produkt

mit einem 'Wassergehalt \on 3/i Mol.

3,868 mg Substanz gaben 9,602 mg C02 und 3,108 mg H,0

C37H5708N.3/t H,0 ber. C 67.60% H 8,97 »o

gel. C 67:74o,'o II 8,99o„

Das Hvdrochlorid war auf keine Art zur Kristallisation zu bringen.

B. Betainhydrochlorid-ester

1. Darstellung durch Kondensation von Chloressigsäure¬estern mit Trimethylamin

Cholestcrin-betainhydrochlorid-ester

300 mer Cholesterin-chloracetat wurden in 15 ccm reinem Dio-

xan mit 0.5 g Trimethylamin während 3 Stunden im Bomben¬

rohr auf 120° erhitzt. Nach dem Erkalten hatte sich ein Nieder¬

schlag von feinen weissen Blättchen gebildet, der, abgetrennt und

mit Dioxan gewaschen und getrocknet, 300 mg wog. Beim Ein¬

dampfen der Mutterlauge blieben 20 mg eines braunen Harzes

zurück. Das weisse, kristallisierte Produkt war N-'und Cl-haltigund löste sich in Alkohol und Chloroform sehr leicht, in Was¬

ser unter Bildung einer klaren, gallertig-viskosen, beim Schüt¬

teln und Kochen stark schäumenden Flüssigkeit; in Aether, Pe-

troläther, Benzol, Essigester war es unlöslich. Aus Methanol-Ace-

ton kristallisierte es in feinen Nadeln vom Smp. 226,5—227,5°Dieses Produkt wurde über Nacht bei 85° im Hochvakuum ge¬

trocknet und analysiert.

3,802 mg Substanz gaben 9,935 mg CO, und 3,635 mg H,0

C3,H5603NC1 ber. C 73,59% H 10,81 o/o

gef. C 71,31% H 10,70o/o

Das gleiche Produkt wurde 14 Stunden bei 145° im Hochva¬

kuum getrocknet:

3,406 mg Substanz gaben 9.001 mg C02 und 3,169 mg H20gef. C 72.12o'„ II 10,41 o/o

Nach 15-stündigem Trocknen im Luftstrom bei 100° zeigte es

folgende Zusammensetzung:

47

3,983 mg Substanz gaben 10,00 mg CO> und 3,70 mg lî-,0

gef. C 7),94«o H 10.40« o'

Chloroplatinat

Cholesterin-betainln drochlorirl-csicr in wässerigem Methanol

gelöst gab mit einem leichten Ueberschuss einer wässerigen Pla-

tinchlorwasserstotf-Lösung einen gelbgrauen Niederschlag, der in

keinem Lösungsmittel löslich war. Er wurde daher abfiltriert,

gut mit Wasser und Methanol gewaschen und nach 40-stündigemTrocknen im Hochvakuum bei 100° analysiert.

3,813 mg Substanz gaben 7,707 mg CO,, 2.783 mg 11,0 und 0.341 mg Pt

8,500 mg Substanz gaben 5.203 mg AgCl

CclH11204NaClGPt bcr. C 55,64«<> II 8.17o„ pt l4,13°/o Cl 15,40o/0

gel. C 55,16oo II i!,17"o Pt 14,19o,o Cl 15,14<y0

Pikrat

Dieses m urde in üblicher Weise hergestellt, indem eine metha¬

nolische Lösung des Cholesterin-hetainh)drochlorid-esters mit

einer kalt gesättigten Pikrinsäure-Lösung versetzt \\ urde. bis kein

weiterer Niederschlaff mehr entstand. Dieser löste sich durch Er-

wärmen und schied beim Abkühlen in gelben Nadeln aus. deren

konstanter Smp. bei 220—222° lag.

3,780 mg Substanz gaben 8,851 mg CO, und 2,756 mg II00

3,480 mg Substanz gaben 0.246 cem N> (21°, 730 mm)

C3SILs09N4 ber. C 63.84oo II 8.18°o N 7,84o/o

gef. C 63,90»'o II 8,16o/o N 7,86o'0

2. Darstellung durcfi Veresterung von Alkoholen mit

Betainyldichlorid

Versuche zur Herstellung des Betainyldichlorids aus

Betainhydrochlorid

a. Mit Thionylchlorid

1 g Betainhydrochlorid*) (Smp. 229—232°) und 4 g reines Thio¬

nylchlorid wurden 1 Stunde am Bückfluss gekocht, wobei sich

das Reaktionsgemisch in eine gelbbraune Lösung verwandelte,

während nur wenig HCl und SO2 entwichen. Dann wurde im Va-

*) Bctainhydroehlorid rein der Firma Siegfried. Zofingen

48

kuum das überschüssige Thionylchlorid entfernt und der Rück¬

stand mit einer Lösung von 2 g Cholesterin in 10 ccm absolutein

Chloroform 21/2 Stunden unter Ilückfluss gekocht. Das Reaktions¬

produkt wurde sodann von Chloroform befreit und mit Petrol-

äther und wässerigem Methanol behandelt. Die Petroläther-Frak-

tion enthielt 2,15 g feste Substanz, also sämtliches Cholesterin,das zum Teil auch in Cholesterylchlorid verwandelt worden war.

b. Mit Phosphortrichlorid

Die Umsetzung wurde analog a. ausgeführt und zeigte auch

das gleiche negative Resultat.

c. Mit Phosphorpentachlorid in Chloroform1 g Betainhydrochlorid und 1,5 g Phosphorpentachlorid wur¬

den 2 Stunden in 5 ccm absolutem Chloroform am Rückfluss ge¬kocht, die farblose Lösung von der Kfistallmasse abgesaugt und

diese mit Chloroform gewaschen. Nach dem Trocknen im Va¬

kuum wog der Rückstand noch genau 1 g. Das Produkt wurde

in Wasser gelöst und mit n/10 Natronlauge titriert:

475 mg Substanz \erbrauchten 32 ccm n/10 Laugefür Betainhydrochlorid ber. 31 ccm n/10 Laugefür Betainyldichlorid ber. 55,3 ccm n/10 Lauge

d. Mit Phosphorpentachlorid in AcetylchloridDie Umsetzung des Betainhydrochlorids in Acetylchlorid führte

zum erwarteten Säurechlorid.

1 g Betainhydrochlorid und 1,5 g Phosphorpentachlorid wurdenin 5 ccm Acetylchlorid 2 Stunden gekocht. Die fast farblose Flüs¬

sigkeit wurde dann unter Feuchtigkeitsausschluss weggesaugt unddas weisse Kristallpulver gut mit Acetylchlorid gewaschen. Die¬ses wog nach dem Trocknen im Vakuum 1,1 g. Zur Bestimmungdes Gehaltes an Säurechlorid wurde eine Probe in Wasser zer¬

setzt und titriert.

175 mg Substanz \erbrauchten 20,1 ccm n/10 Laugefür Betainyldichlorid ber. 20,5 ccm n/10 Lauge

Bei allen nach dieser Methode hergestellten Präparaten konntemit Ammonmolybdat ein Phosphorgehalt bis zu mehreren Pro¬zenten festgestellt werden, der sich auch durch sehr gründlichesWaschen mit Acetylchlorid nicht entfernen liess.

i49

e. Mit Phospfiorpentachlorid in Phosphoroxychlorid

2,00 g Betainhydrochlorid und 2,72 g Phosphorpentachlorid

(äquivalente Mengen) wurden, fein pulverisiert, in 10 ccm Phos¬

phoroxychlorid am Rückfluss gekocht, wobei sich das Reaktions¬

gemisch leicht gelb färbte. Nach 15 Minuten war die gesamte

feste Substanz unter Bildung von 2 gelbbraunen Schichten in Lö¬

sung1 gegangen. Beim Umschwenken trat alsbald reichliche Kri-

stallisation in kleinen, flachen Nadeln ein. Die vorher starke

Chlorwasserstoff-Entwicklung hörte nach einer halben Stunde

auf. Nach dem Erkalten wurde die Flüssigkeit unter Feuchtig-

keitsausschluss weggesaugt, die graubraune Kristallmasse mit et¬

was kaltem Oxychlorid gewaschen und im Vakuum bei 100° ge¬

trocknet.

Analyse dieses Produktes:

Der Gesamtsäure-Gehalt wurde mit n/10 Lauge bestimmt, der

Chlorid-Gehalt, der bei einem reinen Produkt gleich dem Ge¬

samtsäure-Gehalt ist, durch Titration mit Mercurinitrat unter

\ erwendung von Diphenylcarbazid als Indikator.

63,6 mg Substanz \erbrauchten 7,5 ccm n/10 Lauge

63,6 mg Substanz ^ erbrauchten 7,7 ccm n/10 Hg(N03)afür Betainyldichlorid ber. 7,4 ccm

Der Phosphorgehalt wurde kolorimetrisch mit Hilfe einer Ver¬

gleichs-Phosphat-Lösung zu 0,18 o/o ermittelt. Von diesem Pro¬

dukt wurde auch eine Mikro-Chlor-Bestimmung ausgeführt, wo¬

bei jedoch wegen der grossen Feuchtigkeitsempfindlichkeit einer¬

seits und der geringen zur Analyse verwendeten Mengen anderer¬

seits mit einem gewissen Fehler zu rechnen war.

9,068 mg Substanz gaben 14.632 mg AgCl

CäHuONCl2 ber. Cl 41.21o,o

gef. Cl 39,97 o/o

Gehaltsbestimmung an Säurechlorid durch Ver¬

esterung mit Alkohol

250 mg Betainyldichlorid und 100 mg absoluter Alkohol wur¬

den in 5 ccm absolutem Chloroform erwärmt. Die Veresterung

verläuft sehr rasch und vollständig; der Aethylester ist in Chlo¬

roform leicht löslich, das Betainhydrochlorid, das in dem zu un¬

tersuchenden Betainyldichlorid noch vorhanden ist, ganz unlös-

50

lieh. Nach 15 Minuten wurde vom ungelösten Betainhydrochlo-rid durch eine Glasnutsche abfiltriert und dieses getrocknet und

gewogen: 30 mg. Demnach hatten sich von den 250 mg des

verwendeten Produktes 220 mg umgesetzt, was einem Gehalt von

88 o/o Säurechlorid entspricht. Zur Kontrolle kann die Chloro¬

formlösung eingedampft und der gebildete Ester gewogen werden.

Herstellung grösserer Mengen Betainyldichlorid

20.0 g Betainhydrochlorid und 27.5 g Phosphorpentachlorid(101 o/0 der theoretisch notwendigen Menge) wurden nacheinander

fein pulverisiert in einen 100-ccm Schliff-Kolben mit 30 cem

Phosphoroxvchlorid eingetragen und das Gemisch 2 Stunden auf

höchstens 85—90° erwärmt. Nach dieser Zeit war alles mit

schwach gelber Farbe in Lösung gegangen. (Sollte sich ein ge¬

ringer Teil des Betainhydrochlorids trotz längerem Erwärmen

nicht lösen, so gibt man noch etwas Pentachlorid zu, worauf bald

vollständige Lösung eintritt.) Beim Erkalten erstarrte die Masse

zu einem dicken Kristallbrei. Durch eine Tauchnutsche -wurde

die Mutterlauge unter Feuchtigkeitsaussohluss möglichst weitge¬hend weggesaugt und die fast trockene Kristallmasse noch einmal

mit wenig frischem Ox\chlorid und darauf 3-mal mit je 50 cem

absolutem Chloroform gewaschen. Nach 3-stündigem Trocknen im

Vakuum wurde ein weisses Kristallpulver erhalten, das bei 135—

136° unter Zersetzung schmolz. Dessen Phosphorgehalt lag stark

unter 1 %o. Bei der Veresterung mit Alkohol in Chloroform

zeigte sich nur eine geringe Trübung, die bei der Filtration kei¬

nen wägbaren Niederschlag von Betainhydrochlorid hinterliess.

Die Werte der Titrationen mit Lauge und Mercurinitrat stimm-

ten unter sich gut überein, lagen jedoch etwas über dem berech¬

neten. Das Säurechlorid hielt gewisse Mengen Chlorwasserstoff

adsorbiert, die im Hochvakuum in einigen Stunden abgegebenwurden, was aus einer anschliessenden Titration erhellte.

Auf diese Weise können bequem Ansätze von 50 und 100 gbearbeitet werden. Zur Steigerung der Ausbeute, die in die¬

sem Falle 85 o/o betrug, empfiehlt es sich dann, die Phosphoroxy-chlorid-Mutterlaugen für einen nächsten Ansatz zu verwenden.

51

Cholcsterin-betainhydrochlorid-cster

1,75 g Cholesterin und 1,00 g Betainyldichlorid (28 o/o Ueber-

schuss) wurden in 25 ccm absolutem Chloroform 2 Stunden ge¬

kocht. Dabei entwich reichlich Chlorwasserstoff, und das Reak¬

tionsgemisch verwandelte sich in eine gallertige, farblose Masse.

Zur Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids wurden einige

Tropfen Wasser zugefügt und noch 15 Minuten gekocht, worauf

man den Ueberschuss des Wassers mit etwas Chloroform weg¬

destillierte. Beim Verdünnen mit Chloroform auf 200 ccm ging

der grösste Teil der festen Substanz in Lösung. Die Filtration er¬

gab einen Niederschlag von 240 mg eines weissen Pulvers, das

in Wasser leicht löslich war und Kongopapier bläute: Betainhy-

drochlorid. Das Filtrat wurde eingedampft und der farblose, kri¬

stallinische Rückstand mit Aether gründlich ausgezogen. Die

Aetherlösung enthielt 110 mg unreines Cholesterin. Der kristal¬

lisierte Rückstand wog 2,20 g und stellte den rohen Cholesterin-

betainhydrochlorid-ester dar. Ausbeute 93 o/0. Nach mehrmaligem

Umkristallisieren wurde der Smp. 230—231° erreicht. Die Sub¬

stanz schmolz immer innerhalb einem Grad, jedoch schwankte

der Smp. bei der Bestimmung von Proben der gleichen Reinheit

um 2—3°. Die Kristallnadeln zeigten sich in allen Eigenschaf¬ten identisch mit dem durch Kondensation von Cholesterinchlor-

acetat mit Trimethylamin erhaltenen Produkt. Zur Analyse wurde

20 Stunden bei 110° im Hochvakuum getrocknet.

3,713 mg Substanz gaben 9,289 mg C02 und 3,358 mg H,0

8,836 mg Substanz gaben 2.222 mg AgCl •

C32H560,NC1 ber. C 73,59»o H 10,81 o,0 Cl 6,79o/0

gef. C 68,27o,o H 10,12»o Cl 6,22o/0

Reineckat

In eine verdünnte Lösung von Cholesterin-betainhydrochlorid-ester in Methanol wurde eine verdünnte niethanolische Reinecke¬

salz-Lösung getropft, wobei ein lachsroter Niederschlag in feinen

Sternchen ausfiel. LTmkristallisations^ ersuche gelangen nicht. Nach

gründlichem Waschen mit Methanol wurde das Produkt 10 Std.

bei 100° im Hoclnakuum getrocknet. Zers. bei 232,5—233,5°.

4.323 mg Substanz gaben 8.551 mg CO,, 3 067 mg H2O und

0,408 mg Cr2"o3

52

3,024 mg Substanz gaben 0,324 cem N2 (23°, 731 mm)

C36HG202N7S4Cr ber. C 53,70o/o II 7,76<>,o Cr 6,46% N 12,18o/0

gef. C 53,980,0 H 7,94»o Cr 6,46o/0 N 11,88o/o

Pikrat

Dieses war identisch mit demjenigen auf Seite 48, der Smp.

lag jedoch 3° höher bei 223—224.5°. Je nach der Temperatur,bei welcher die Substanz auskristallisierte, wurden Nadeln oder

Blättchen erhalten, die aber beide den gleichen Smp. zeigten.

4,122 mg Substanz gaben 9,66 mg CO, und 3,02 mg H203,885 mg Substanz gaben 0,275 cem N2 (19°, 720 mm)"C38H580ç,N4 ber. C 63.84o/„ H 8,18o/0 N 7,84o/0

gef. C 63,95"o H 8,20°o N 7,84o,b

Spaltung des Pikrates:

300 mg Pikrat wurden in 30 cem Methanol gelöst, gekühltund mit 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Diese Lö¬

sung wurde kurz mit 6 g Aluminiumoxyd geschüttelt, das Ganze

durch eine Säule von 2 g desselben Stoffes filtriert und mit

Methanol bis zum farblosen Durchlaufen der Flüssigkeit nachge¬waschen. Beim Eindampfen des gelben Filtrates blieben 240 mg

trockene Substanz zurück, die in Chloroform aufgenommen und

nochmals durch 3 g Aluminiumoxyd filtriert wurde. Chloro¬

form eluierte nichts, Chloroform-Aceton 120 mg Pikrat und Me¬

thanol 105 mg farblosen Cholesterin-betainhydrochlorid-ester.Nach 3-maligem Umkristallisieren zeigten die feinen Nadeln den

Smp. 231.5—232.5°. Zur Analyse wurden sie 15 Stunden im

trockenen Luftstrom bei 107° getrocknet.

3,760 mg Substanz gaben 10,15 mg COo und 3,58 mg H,0

4,930 mg Substanz gaben 0,115 ecm N, (15°, 723 mm)

5,018 mg Substanz gaben 1,400 mg AgCl

C3»H3602NC1 ber. C 73,59o0 H 10.81 «b N 2,68o'o Cl 6,79o'o

gef. C 73,67o,o H 10.63o,o N 2,63o/0 Cl 6,90«,o

Trocknungs-Versuche mit Cholesterin-betainhydrochlorid-estet bei

Zimmertemperatur

Zu diesem Zweck wurde Cholesterin-betainhydrochlorid-estersehr sorgfältig durch mehrmaliges Kristallisieren aus Methanol,Methanol-Aceton und aus Chloroform gereinigt und so der Smp.auf 233—234° gebracht. Dieses Produkt wurde bis zur Gewichts¬

konstanz bei 20° über Phosphorpentoxyd im .Vakuum getrocknet

53

(3 Tage) und analysiert. Das gleiche Präparat wurde sodann über

Wasser stehen gelassen, bis die Gewichtszunahme (0,6 Mol H20

pro Mol Ester) beendet war und davon wieder eine Analyse ge¬macht. Endlich gab es über Phosphorpentoxyd die aufgenommeneMenge Wasser wieder ab, was durch eine dritte Analyse bestätigtwurde.

3,912 mg Substanz gaben 10,536 mg C02 und 3,814 mg H20C32HJ602NC1 ber. C 73,59o/o H 10,81 «b

gcf. C 73,50o/„ H 10.91 «o

3,817 mg Substanz gaben 10,081 mg CO, und 3,768 mg H20C32Hû6O2NCI.0,6 H,0 ber. C 72,08o;0 H 10,82%

gel. C 72,07o/o H ll,05°/o

3,686 mg Substanz ergaben 9,927 mg C03 und 3.532 mg H,0

C32Hj602NCl ber. C 73,59o;b II 10,81 <y0

gef. C 73,50o;„ H 10,72°,'o

Quecksilberchlorid-Doppelverbindung

Cholesterin-betainhydrochlorid-ester in methanolischer Lösungwurde mit methanolischer Sublimatlösung versetzt, wobei sofort

eine reichliche Fällung eines in feinen Nädelchen kristallisieren¬

den Doppelsalzes auftrat. Zers. bei 193—198°. Die Verbindunglöste sich in viel heissem Methanol, kristallisierte beim Abküh¬

len jedoch nur schlecht.

8,127 mg Substanz gaben 6.856 mg AgCl

C32H5602NC1.5HgC]3 ber. C\ 20,75°b

gef. Cl 20.87 o'„

Zersetzung des Doppelsalzes:Es wurde in viel heissem Methanol gelöst und Schwefelwasser¬

stoff eingeleitet. Die feine Suspension von schwarzem Quecksil¬bersulfid wurde durch Filtration mit Tierkohle geklärt und die

farblose Lösung eingedampft. Die bei der Zersetzung entstan¬

dene Salzsäure wurde entfernt, indem man 3-mal etwas Chloro¬

form zum Rückstand gab und dieses wieder abdampfte. Kristal¬

lisation aus Methanol ergab Nadeln vom Smp. 230—231°.

Versuche zur Verseifung des Cholesterin-betainhydrochlorid-esters

1. Mit Kaliumbicarbonat: Eine Lösung von 100 mg- des

Esters in 10 cem Wasser wurde mit 1 cem gesättigter Bicarbo-

natlösung und 10 cem Aether versetzt und da9 Gemisch 15 Mi-

54

nuten geschüttelt. Die Aetherlösung wurde abgetrennt und das

Ausschütteln mit frischem Aether wiederholt. Nach Trocknen und

Eindampfen blieben nur Bruchteile eines Milligramms an kristal¬

lisiertem Cholesterin zurück.

2. Mit Soda : Nach dem gleichen Verfahren wurde mit 2n So¬

dalösung in 2-mal 15 Minuten 66 mg Cholesterin erhalten: Ver¬

seifung 94 Prozent.

3. Mit Natronlauge: Mit 2n Natronlauge wurden in 2-mal

15 Minuten 68 mg Cholesterin erhalten: Verseifung 97 Prozent.

4. Mit Salzsäure: Mit 2n Salzsäure wurde auf diese Weise

keine Spur des Esters verseift.

Cholestanol-betainhydrochlorid-estcr

1 g Cholestanol wurde in gleicher Weise wie Cholesterin auf

Seite 52 mit Betainyldichlorid verestert und aufgearbeitet. Der

Cholestanol-ester zeigte die nämlichen Eigenschaften wie der ent¬

sprechende Ester des Cholesterins, war aber noch stärker hygros¬

kopisch. Beim Umkristallisieren musste sorgfältig der Zutritt

von Feuchtigkeit vermieden werden, andernfalls kristallisierte

die Substanz schlecht und der Smp. sank um 10—15°. Das reinste

Produkt aus Methanol-Aceton schmolz bei 230—231°. Zur Ana¬

lyse wurde 72 Stunden bei Zimmertemperatur über Phosphor-

pentoxyd getrocknet.3,734 mg Substanz gaben 10,064 mg CO, und 3,787 mg H,0

C32H530„NC1 ber. C 73.31 °/o H ll,Î5«'ogel. C 73.16»o II 11.29°o

Thermische Zersetzung des Cholestanol- betainhydrochlorid- esters

300 mg des Esters wurden in einem Reagensglas im Vakuum

bis zum Schmelzen erhitzt, wobei eine lebhafte Gasentwicklungstattfand. Nach Beendigung derselben wurde erkalten gelassen

und die erstarrte Substanz in Aether aufgenommen. Wenige

Flocken wurden durch Filtration entfernt und durch Einleiten

von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid des Cholestanol-dime-

thylamino-essigsäure-esters gefällt. Der daraus hergestellte basi¬

sche Ester -\\urde durch Adsorption an Aluminiumoxyd und an¬

schliessend durch Kristallisation gereinigt und war identisch mit

55

einem Produkt, das aus Cholestanolchloracetat und Dimethylaminin Aceton hergestellt worden war. Smp. 89—89.5°.

3,762 mg Substanz gaben 10,830 mg C02 und 3,951 mg 11,0

5,400 mg Substanz gaben 0,145 cem N, (24°, 728 mm)

C31H550,N ber. C 78,59o/o H ll:70°/o N 2,96o/o

gef. C 78,56o/o H 11,75o/o N 2,96o0

cpi-Cholestanol-betainhydrochlorid-cster

200 mg epi-Cholestanol wurden in 10 cem Chloroform gelöstund durch Eindampfen auf die Hälfte von anhaftendem Wasser

befreit. Nach Zugabe von 200 mg Betainyldichlorid kochte das

Gemisch 2 Stunden, wobei mehrmals durch Entleeren des Rück-

flusskühlers etwas Chloroform mit dem gebildeten Chlorwasser¬

stoff wegdestillierte. Der Ueberschuss des Säurechlorids wurde

mit 2 Tropfen Wasser zersetzt und darnach das überschüssigeWasser mit etwas Chloroform abdestilliert. Nach Zusatz von

frischem Lösungsmittel und anschliessender Filtration wurde ein¬

gedampft und der 270 mg wiegende Rückstand mit Aether aus¬

gekocht. Die Aetherlösung enthielt nur Spuren eines gelblichenOels. Der farblose Rückstand kristallisierte aus Aethanol-Benzol

und schmolz konstant bei 201—203°. Zur Analyse wurde 72 Std.

über Phosphorpentoxyd getrocknet.3,772 mg Substanz gaben 10,017 mg C02 und 3,638 mg H20C32H5802NC1 ber. C 73,31 o/o II ll,15o/o

gcf. C 72,47o/o II 10,79o/o

Pikrat

Gelbe Nädelchen vom Smp. 199°.

3,830 mg Substanz gaben 8,943 mg C02 und 2,823 mg IL.0

C38H60O9N4 ber. C 63,66o/o H 8,44o/0

gef. C 63,72 o/o H 8,25 o/o

Slrophanthidin-bctainhydrochlorid-ester

150 mg Strophanthidin wurden in 5 cem Chloroform gelöstund mit 180 mg Betainyldichlorid gekocht, wobei sich dieses als

harzige Masse an der Gefässwand festsetzte. Nach 30 Minuten

wurden daher nochmals 100 mg Betainyldichlorid zugesetzt, das

nun als Pulver in der Lösung blieb. Nach IV2 Stunden wurde

vom Niederschlag abfiltriert und dieser noch 3-mal mit Chloro-

56

form ausgekocht. Die vereinigten Auszüge lieferten beim Eindam¬

pfen 210 mg amorphe Substanz, während der feste Rückstand,

ebenfalls 210 mg, kristallisiertes Betainhydrochlorid darstellte.

Der chloroformlösliche Teil wurde nun in 8 ccm Methanol-Was¬

ser 1 :1 gelöst und die leichte Trübung durch Filtration mit et¬

was Tierkohle entfernt. Nach dem Eindampfen der schwachgel¬ben Lösung wurden 190 mg fast farbloses Produkt erhalten, das

nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester(feine Nädelchen) bei 231.5—232.5° schmolz. Zur Analyse wurde

3 Stunden bei 100° im Hochvakuum getrocknet.3,713 mg Substanz gaben 8,327 mg CO, und 2,637 mg 11,0

9,360 mg Substanz gaben 2,588 mg AgCl

C28H4207NCI.i/2 H20 ber. C 61,24«o H 7,89% Cl 6,46»/o

gef. C 61,21",, H7 93»o Cl 6,84o/„

Betainhydrochlorid-esler des ß"-[A"-3ß-Oxy-nor-cholcnyI-(23)]--A«' ß

-butcnolid (II)

200 mg des 3-Oxy-lactons und 180 mg Betainyldichlorid wur¬

den in 5 ccm absolutem Chloroform 2 Stunden gekocht. Nach

Zersetzen des überschüssigen Säurechlorids wurde vom Ungelös¬ten abfiltriert und dieses noch 3-mal mit Chloroform ausgekocht.Als Rückstand blieben 50 mg kristallisiertes Betainhydrochlorid.Die vereinigten Chloroform-Lösungen wurden durch 4 g Alumi¬

niumoxyd filtriert: Chloroform eluierte nur eine Spur, Methanol

dagegen 260 mg farblose, in Nadeln kristallisierende Substanz

(Ausbeute 98 o/0). die nach mehrmaligem Umlösen aus Methanol

konstant bei 225—228° schmolz. Sie hielt beim Trocknen über

Phosphorpentox\ d hartnäckig Wasser zurück, selbst nach 14

Tagen noch zeigte die Analyse einen Wassergehalt von 1/4 Mol

an.

3.803 mg Substanz gaben 9,715 mg CO, und 3.140 mg II20C32H50O4NCl ber. C 70.11 «0 II 9,19"»

C32H50O4NCI.y4 H„0 ber. C 69,53"0 H 9.21 »0

gef. C 69,71 «0 II 9.24%

Betainhydrochlorid-ester des ß'-[3a-Oxy-7a, 12ß-diacetoxy-nor-cholanyl-(23)]-A«'• ß

-buienolid (III)

160 mg des 3-Oxj -lactons wurden in üblicher Weise mit 160

mg Betainyldichlorid verestert und aufgearbeitet. Die filtrierte

57

Chloroformlösung des Reaktionsproduktes wurde durch 4 g Alu¬

miniumoxyd filtriert, wobei mit Chloroform und Chloroform-Me¬

thanol je 100 mg amorphes Produkt eluiert wurden. Beide Frak¬

tionen waren in wenig Wasser klar löslich, sie konnten aber auf

keine Art kristallisiert werden, auch nicht nach vorausgegangener

Reinigung über das in beiden Fällen ölige Quecksilberchlorid-

Doppelsalz. Der Ester wurde daher in amorpher Form zur phy¬siologischen Prüfung verwendet.

Betainhydrochlorid-cster des A5,6;20'22-3ß, 21-Dioxy-nor-choladicn-säurc-lactons (I)

Dieser Ester wurde ganz analog dem vorangehenden hergestelltund aufgearbeitet. Die in feinen Nadeln vom Smp. 231—232° kri¬

stallisierende Substanz konnte in einer Ausbeute von 94 o/0 erhal¬

ten werden. Zur Analyse wurde 5 Tage bei Raumtemperatur über

Phosphorpentoxyd getrocknet.3,788 mg Substanz gaben 9,459 mg CO, und 2,960 mg 11,0

C2SH4204NCI bcr. C 68,34 o/o H 8,60 »o

gef. C 68,15o/o H 8,T4o0

Bctainhydrochlorid-cster des A '22-3ß,21-Dioxy-nor-allo-cholen-säure-lactons (V)

500 rag des 3-Oxy-lactons in üblicher Weise mit 500 mg Be-

tainyldichlorid in Chloroform umgesetzt und aufgearbeitet, er¬

gaben 780 mg rohen kristallisierten Ester. Dieser liess sich jedochnur schlecht Umkristallisieren, weshalb er über das Quecksilber-

Doppelsalz gereinigt wurde. Das so gewonnene Produkt konnte

nun leicht durch Umkristallisieren aus Alkohol-Aceton analysen¬rein erhalten werden. Smp. 233—235°. Zur Analyse wurde 5 Ta¬

ge über Phosphorpentoxyd getrocknet.3,526 mg Substanz gaben 8,502 mg CO, und 2.921 mg 11,0

C28H4404NC1. 1 H20 bcr. C 65,650»"

H 9.06oo

gel. C 65,80o,o H 8.98o0

Bctainhydrochlorid-estcr des A20,22-3a, 21-Dioxy-nor-allo-cholca-säure-lactons (IV)

580 mg des 3a-Oxy-lactons wurden mit 580 mg Betainyldichlo-rid in 15 cem Chloroform verestert. Nach einer Stunde trat reich-

58

liehe Bildung von Kristallnädelchen auf, nach 2 Stunden stellte

das Reaktionsgemisch einen dicken Kristallbrei dar. Nachdem das

überschüssige Säurechlorid mit Wasser zersetzt war, wurde mit'

Chloroform auf 100 ccm verdünnt, wodurch fast die gesamte feste

Substanz in Lösung ging. Das ungelöste Betainhydrochlorid wur¬

de abfiltriert und der Niederschlag nochmals mit wenig Chlo¬

roform ausgekocht. Der kristalline Rückstand des eingedampftenFiltrates wog 800 mg.

Daraus Hessen sich durch Digerieren mit wenig kaltem, abso¬

lutem Chloroform 220 mg eines darin leicht löslichen Körpers

abtrennen, der, über das Quecksilber-Doppelsalz gereinigt und

aus einem Methanol-Aceton-Essigester-Gemisch umkristallisiert,

schöne prismatische Kristalle vom Smp. 204,5—205,5° ergab. Zur

Analyse wurde 60 Stunden über Phosphorpentoxyd getrocknet.3,534 mg Substanz gaben 7,959 mg CO3 und 2,635 mg H„0

C„8H4d04NCl ber. C 68,060/0 H 8,98«/o

gef. C 61,46 0/0 H 8.35 0/0

Die Substanz stellte also nicht den erwarteten Betainhydroehlo-ridester dar. Zur Kontrolle wurden einige Milligramme davon in

Wasser gelöst und mit Soda verseift. Das dabei ausfallende Pro¬

dukt wurde mit Aether aufgenommen und aus Methanol-Was¬

ser in flachen Nadeln kristallisierend erhalten. Smp. 240,5 bis

241,5°. Der Misch-Smp. mit dem Ausgangs-Lacton, das bei 241

bis 242.5° schmolz, lag bei 240—241.5».

Der in Chloroform schwerer lösliche Teil wurde ebenfalls über

das Quecksilber-Doppelsalz gereinigt und anschliessend aus Me-

thanol-Aceton-Essigester umkristallisiert. Dieses Produkt hatte

den Smp. 235.5—237,5° und kristallisierte in kleinen Nädelchen.

Zur Analyse wurde 60 Stunden über Phosphorpentoxyd getrock¬net.

3,733 mg Substanz gaben 9,288 mg CO, und 3,034 mg 11,0

C28H4404NCI ber. C 68,06<>o H 8.98",o

gef. C 67,90»0 II 9;09o0

Einige Milligramme des Esters wurden in wässeriger Lösung

mit Soda verseift und das gewonnene Lacton aus Methanol-Was¬

ser umkristallisiert. In Schmelz- und Misch-Schmelzpunkt stimm¬

te es mit dem Ausgangskörper, sowie mit dem durch Verseifungdes in Chloroform leicht löslichen Esters gewonnen Lacton

überein.

59

Tcstosteron-betainhydrochlorid-ester

200 mg Testosteron in üblicher Weise mit Betainyldichloridverestert und aufgearbeitet lieferten 240 mg reinen Ester (aus

Methanol-Essigester) vom Smp. 216.5—217,5°. Ausbeute 82 o/0.

Zur Analyse wurde 5 Tage über Phosphorpentoxyd getrocknet.3,710 mg Substanz gaben 9,176 mg C02 und 2,933 mg H„0

C24H3803NC1 her. C 67.980,0 H 9,03%

gef. C 67,50o;o H 8,85o'o

Später wurde eine grössere Menge dieses Esters hergestellt,die den Smp. 217—218° erreichte. Nach 3-tägigem Trocknen

über P2Oj hielt die Substanz, wie die Analyse zeigte, noch 1 Mol

\\ asser gebunden.3,686 mg Substanz gaben 8,807 mg C02 und 3,024 mg H20C24H3803NCI.l H,0 ber. C 65,21 o/o

"

H 9,12<yu

gef. C 65.20o'o H 9,18o/o

Chloroplatinat

Gelbgraues, nicht umkristallisierbares Pulver. Zers. bei 226 bis

228».

3,775 mg Substanz gaben 6.689 mg C02, 2,243 mg H20 und 0,619 mg Pt

CdsH7606N,ClGPt ber. C 48,64«,'o H 6.46o,o Pt 16,47o/0

gef. C 48,36o,o II 6,65o,o Pt 16,40o/0

Betainhydrochlorid-ester des A5,6, ' -3ß-Oxy-ätio-choladiensäure-methylesters

Durch Veresterung von 500 mg des Alkohols mit Betainyldi¬chlorid und Aufarbeiten nach der gewohnten Art wurden 790 mg

des rohen Esters erhalten, der durch mehrmaliges Umkristalli¬

sieren aus Methanol-Essigester 550 mg reines Produkt lieferte.

Ausbeute 78 o'o. Die feinen Kristallblättchen schmolzen bei 244

bis 245°. Zur Analyse wurde 72 Stunden über Phosphorpentoxydgetrocknet.

3,920 mg Substanz gaben 9,632 mg CO, und 3,060 mg H20C26H40O4NCl ber. C 67.00o,0 H 8,65o/0

gef. C 67.06o,o H 8,74o'0

Desoxycorticosteron-betainhydrochlorid-ester

550 mg Desoxycorticosteron und 550 mg Betainyldichlorid wur¬

den in gewohnter Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Dabei er-

60

gaben sich 790 mg chloroformlösliches Produkt, das auf Zusatz

von Essigester 690 mg rohe Kristalle lieferte. Ausbeute 89 o/o.

Nach mehrmaligem Umlösen schmolz die in sehr feinen Nadel-

Rosetten kristallisierende Substanz bei 219,5—220,5°. Zur Ana¬

lyse wurde 60 Stunden über Phosphorpentoxyd getrocknet.

3,579 mg Substanz gaben 8,724 mg C02 und 2,737 mg H20

C26H40O4NCl ber. C 67,00°,» H 8,65°'o

gef. C 66,52»o H 8,56»,o

Ein Teil des Esters wurde in Methanol gelöst und mit metha¬

nolischer Sublimat-Lösung als Quecksilberchlorid-Doppelsalz ge¬

fällt. Dieses wurde von der Mutterlauge abgetrennt, gewaschenund als Suspension in heissem Methanol mit Schwefelwasserstoff

zerlegt. Die schwarze Flüssigkeit wurde durch Tierkohle klarfil¬

triert, eingedampft und die dem Rückstand anhaftende Salzsäure

durch mehrmaliges Abdampfen mit einigen ccm Chloroform ent¬

fernt. Nach 2-maligem Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton

lag der Smp. bei 217,5—219,5°. Es war also offenbar keine wei¬

tere Reinigung erzielt worden.

Oestron-betainhydrochlorid-ester

300 mg Oestron (Smp. 262°) wurden mit Chloroform getrock¬net und mit 300 mg Betainyldichlorid in 50 ccm Chloroform wäh¬

rend 3 Stunden verestert. In dieser Zeit wurde mehrmals der ge¬

bildete Chlorwasserstoff mit etwas Chloroform abgedampft. Nach

der Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids wurde vom un-

löslichen Betainhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat auf eine

Säule von 5 g Alumiumoxyd gegeben. In den mit Chloroform

und später mit Methanol erhaltenen Eluaten war der grösste Teil

des Esters in die beiden Komponenten gespalten.Ein zweiter, gleicher Ansatz wurde wie üblich aufgearbeitet:

Der chloroformlösliche Teil (470 mg) wurde direkt aus Methanol-

Essigester umkristallisiert. Dabei zeigte sich einmal, dass der

Ester beim Erwärmen seiner Lösung spontan in Oestron und Be¬

tainhydrochlorid zerfiel. Auch auf Zusatz von Bicarbonat zu sei¬

ner wässerigen Lösung trat momentan Oestron-Ausscheidung auf.

Der Smp. des umkristallisierten Produktes schwankte bei ver¬

schiedenen Proben \on gleicher Reinheit zwischen 214 und 221°,

lag jedoch bei jeder Bestimmung innerhalb einem Grad. Ein

61

Teil des Esters vom Smp. 215—216° wurde 72 Stunden über

Fhosphorpentoxyd getrocknet und analysiert.4,016 mg Substanz gaben 9,600 mg C02 und 2,873 mg H20C23H3203NCl.y2 H,0 ber. C 65,15% H 8,08 o/o

gef. C 65,22 o/o H 8,01 o/o

Oestradiol-bctainhydrochlorid-estcr

300 mg Oestradiol (Smp. 174—175°) und 500 mg Betainyldi-chlorid (2.3 Aequivalente) wurden in Chloroform 2 Stunden ge¬

kocht, wobei sofort starke Entwicklung von Chlorwasserstoff

einsetzte, der mehrmals mit etwas Chloroform abgedampft wur¬

de. Dann fügte man zur Bindung des überschüssigen Säurechlo¬

rids 150 mg Methanol zu und nutschte den dicken weissen

Niederschlag ab. Das Filtrat enthielt 50 m» in Wasser leicht lös-

lieber Substanz, Betainhydroehlorid-methylester. Der in Chloro¬

form unlösliche Niederschlag wog 750 mg und war auch in Was¬

ser schwer löslich. Er wurde in heissem Methanol gelöst und

kristallisierte beim Abkühlen in feinen Nädelchen, deren kon¬

stanter Smp. bei 269—271° lag. Ausbeute an reinem Monoester

370 mg = 82 o/0. Zur Analyse wurde 4 Tage über Phosphorpent-oxyd getrocknet.

3,674 mg Substanz gaben 9,061 mg C02 und 2,689 mg H203,119 mg Substanz gaben 0,094 cem N2 (22°, 725 mm)7,779 mg Substanz gaben 2,760 mg AgCl

C23H340gNCl ber. C 67,71o/0 H 8,40<>/o N 3,43% Cl 8,69»/<,

gef. C 67.300,0 H 8,19% N 3,33o/o Cl 8,78o/o

Das Produkt enthielt wahrscheinlich noch etwas Betainhydro-chlorid.

Verseifung des Oestradiol-mono-betainhydrochlorid-esters

100 mg des Esters wurden in 10 dem Methanol-Wasser T : 3

suspendiert und die Mischung nach Zusatz von 5 cem gesättigterKaliumbicarbonatlösung 2-mal mit 10 cem Aether ausgeschüttelt.Nach 25 Minuten wurden die vereinigten Aetherlösungen aufge¬arbeitet und dabei 65 mg Oestradiol isoliert, was einer Verseifungvon 97 o/0 entspricht.

Acetylierung des Oestradiol-mono-betainhydrochlorid-esters

100 mg des Esters wurden in 10 cem Eisessig heiss gelöst und

62

nach Zugabe von 3 ccm Acetanhydrid und einer Spur konzen¬

trierter Schwefelsäure 2 Stunden bei 100° stehen gelassen. Dann

wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft, der

Rückstand in Chloroform aufgenommen und vom Ungelösten

(40 mg) abfiltriert. Das eingedampfte Filtrat stellte 90 mg einer

farblosen, teilweise kristallisierten Substanz dar, die nach 3-ma-

ligem Umlösen aus Methanol-Essigester konstant bei 218—219°

schmolz.

Partielle Verseifung des 3-Acetyl-östradiol-betain-hydrochlorid-esters

Dieser Ester wurde in Wasser gelöst und mit Bicarbonatlösungversetzt, worauf sofort eine Trübung und flockige Ausscheidung

erfolgte. Nach einigem Stehen wurde die ausgefällte Substanz

in Essigester aufgenommen und ergab nach dem Trocknen und

Abdampfen des Lösungsmittels einige Milligramine einer in Na¬

deln kristallisierenden Substanz, die nach 2-maligem Umlösen

aus Essigester-Petroläther-Mischung bei 137—137.5° schmolz.

Diese erwies sich als identisch mit dem Oestradiol-3-mono-acetat,das aus Oestradiol durch Lösen in Acetanhydrid und einer Spur

Pyridin und 14-stündiges Stehenlassen in der Kälte gewonnen

worden war; Smp. 138°. Misch-Smp. 138°.

Oestradiol-methyläther-betainhydrochlorid-ester

50 mg Oestradiol-betainhvdrochlorid-ester wurden in 10 ccm

Methanol gelöst und 5 ccm ätherische Diazomethan-Lösung dazu-

getropft. Nach einer halben Stunde wurde das Lösungsmittelge¬misch abgedampft und der Rückstand Kristallisations-Versuchen

unterworfen, die jedoch nicht befriedigend verliefen. Die Sub¬

stanz wurde daher in wenig Methanol gelöst und mit 5 ccm 2n

Natronlauge verseift. Der flockige Niederschlag wurde in Aether

aufgenommen, die Aetherlösung getrocknet und eingedampft. Der

Rückstand, in Benzol gelöst und durch eine Säule von Aluminium¬

oxyd filtriert, ergab ein gut kristallisierendes Produkt, das nach

2-maligem Umlösen aus Petroläther bei 96—97° schmolz. Es war

identisch mit Oestradiol-methvläther. der in gleicher Weise aus

Oestradiol mit Diazomethan hergestellt wurde und bei 98°

schmolz. Misch-Smp. 98°.

63

A5-3ß,17a-Androstendiol-di-betainhydrochlorid-ester

300 mg A5-3ß,17a-Androstendiol wurden mit 500 mg Betainyl-dichlorid in gewohnter Weise verestert. Der Diester, der als

weisse kristalline, in Chloroform unlösliche Masse im Reaktions¬

gemisch enthalten war, wurde abgenutscht und mit Chloroform

nachgewaschen. Das Filtrat enthielt nur Spuren fester Substanz

gelöst. Der in Wasser und Methanol leicht lösliche Ester Hess sich

in methanolischer Lösung mit Sublimat-Lösung fällen; das Dop¬pelsalz konnte aus heissem Methanol leicht umkristallisiert wer¬

den. Durch Zersetzung mit Schwefelwasserstoff wurde daraus der

Diester zurückgewonnen. Nach mehrmaligem Umkristallisieren

aus einem Gemisch von Methanol-Chloroform-Essigester schmol¬

zen die feinen Nädelchen bei 242—246°. Zur Analyse wurde 48

Stunden über Phosphorpentoxyd bis zur Gewichtskonstanz ge¬trocknet.

4,055 mg Substanz gaben 8,664 mg C02 und 3.237 mg H20

C29H50O4N2Cl2. 2 H20 bcr. C58.28"o II 9,lK>'o

C 58.31 «o H 8,93°'o

Digoxigeiiin-di-betainhydroehlorid-ester

300 mg Digoxigenin wurden mit Chloroform getrocknet und

mit 500 mg Betainyldichlorid in 50 cem desselben Lösungsmittels

umgesetzt. Anfangs klebte die flockige Masse etwas zusammen,

wurde aber nach 2 Stunden hart und pulverig. Nach dieser Zeit

wurden noch 100 mg Betainyldichlorid zugefügt und das Gemisch

eine Stunde kochen gelassen. Darauf wurde, wie gewohnt, der

Ueberschuss des Säurechlorids mit 3 Tropfen Wasser zersetzt und

der in Chloroform unlösliche Ester abfiltriert. Das Filtrat ent¬

hielt keine Substanz gelöst. Die Trennung des Esters von bei¬

gemengtem Betainhydrochlorid erfolgte durch 2-maliges Fällen

mit Sublimat-Lösung und Zersetzen des Doppelsalzes mit Schwe¬

felwasserstoff. Das so gereinigte Produkt liess sich am besten

aus Isopropylalko'hol mit einer Spur Methanol Umkristallisieren,woraus sich farblose, würfelige Prismen abschieden, die konstant

bei 199° aufschäumten. Zur Analyse wurde 72 Stunden über

Phosphorpentoxyd getrocknet; trotzdem hielt die Substanz etwas

mehr als 1 Mol Wasser gebunden.

64

3,536 mg Substanz gaben 7.508 mg C02 und 2.596 mg H20C33H5407N2Clrl H,0 ber. C 58.30o/0 H 8,31 o/0

gef. C 57,94% H 8,21 o/o

Verseifung des Digoxigenin-di-betainhydrochlorid-esters

Eine Probe des Esters wurde in Wasser gelöst und nach Zusatz

von einigen Tropfen 2n Sodalösung stehengelassen. Dabei schie¬

den sich langsam Flocken von Digoxigenin aus, die nach 2-mali¬

gem Umkristallisieren bei 211° schmolzen. Der Misch-Smp. mit

Digoxigenin vom Smp. 210.5° lag ebenfalls bei 211°.

Betainhydrochlorid-ester der Fettalkohole Ci», Cu, Ci6 und C18*

Alle diese Alkohole wurden in der üblichen Weise in Chloro¬

form verestert und die Chloroform-Lösung nach Zersetzen des

überschüssigen Säurechlorids vom unlöslichen Betainhvdrochlorid

abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und aus

dem Rückstand durch Digerieren mit Aether der nicht umge¬setzte Alkohol herausgelöst. Der Ester wurde dann durch Um¬

kristallisieren, am besten aus Aceton, weiter gereinigt.Die Schmelzpunkte dieser Substanzen sind kein zuverlässiges

Kriterium für ihre Reinheit. Alle hergestellten Ester dieser Reihe

sintern zwischen 60 und 100°, die Schmelzpunkte liegen zwischen

140 und 160°, unterscheiden sich jedoch bei sonst identischenProdukten oft um 10—20". Viel entscheidender ist die Art und

Weise des Auskristallisierens der Substanzen, ob z. B. ein Pro¬

dukt sich in wohl ausgebildeten Nadeln oder Blättchen abscheidetoder aber als mikrokristalline Masse ausfällt.

Stearyl-ester*

Feine Blättchen vom Smp. 158—159°.

Zur Analyse wurde 72 Stunden über Phosphorpentoxyd ge¬trocknet.

3,498 mg Substanz gaben 8.732 mg CO, und 3,744 mg H207,074 mg Substanz gaben 2,424 mg AgCl

CvJI^CsNCl ber. C 68.02o.-o H 11,91 o'o Cl 8,73o/o

gef. C 68.12"o H ll,98o,o Cl 8,48»/o

Die mit * bezeichneten Produkte wurden unter Mitarbeit von Herrn R. C.G o n ç a 1 \ es hergestellt.

565

Cetyl-ester*

Blättchen vom Smp. ca. 148°.

Zur Analyse wurde 72 Stunden über Phosphorpentoxj d ge¬

trocknet.

3,772 mg Substanz gaben 9,007 mg C02 und 3,891 mg H20

C21II4402NC1.1/2 H20 her. C 65,16o,0 II ll,72o0

gef. C 65.16o'o H 11.54°'o

Tetradecyl-ester*

Nädelchen vom Smp. 136°.

Zur Analyse wurde 72 Stunden über Phosphorpentoxyd ge¬

trocknet.

3,662 mg Substanz gaben 8,520 mg C02 und 3,707 mg 11,0

C]9H40O2NCl.i/2 H20 bei-. C 63,57»0 H ll,51«'o

gef. C 63,49»'o H 11.33»'o

Dodecyl-ester*

Nadeln vom Smp. ca. 145°.

Zur Analyse wurde 72 Stunden über Phosphorpentoxyd ge¬

trocknet.

3,733 mg Substanz gaben 8,660 mg CO, und 3,793 mg H20

C17H3G02NC1 ber. C 63,42<>'o H 11.27o/„

gef. C 63,31»/o H 11.37»/0

ß-Methyl-naphtohydrochinon-(l,4)-betainhydrochlorid-ester500 mg ß-Methyl-naphtohydrochinon wurden mit Chloroform

getrocknet und mit 1,4 g Betainyldichlorid in 20 ccm Chloroform

3 Stunden gekocht. Die Substanz bildete bald eine harzige Masse,

die allmählich zu rosaroten Klumpen erhärtete. Die gelbe, klare

Lösung wurde abgegossen und der Rückstand (1,87 g) mit etwas

Chloroform nachgewaschen. Beim Eindampfen der Chloroform¬

lösung blieben ca. 10 mg kristallisiertes Naphtohydrochinon zu¬

rück. Das rote Reaktionsprodukt löste sich klar in Wasser und

gab mit methanolischer Sublimat-Lösung eine ölige Fällung. Die

überstehende Flüssigkeit wurde abgegossen, der Rückstand mit

etwas Wasser nachgespült und mehrmals mit 20 ccm Methanol

ausgekocht. Ein Teil des Doppelsalzes ging in Lösung, während

der Rest nun ein graues Pulver darstellte. Die vereinigten metha¬

nolischen Auszüge wurden mit Schwefelwasserstoff gesättigt,

wobei schwarzes Quecksilbersulfid ausfiel, das durch Filtration

66

mit Tierkohle entfernt wurde. Beim Eindampfen der Lösungrer-gab sich als Rückstand eine farblose Substanz, die alsbald kri->

stallisierte. Nach dreimaligem Umkristallisieren zeigten' die stark

lichtbrechenden Nadeln den Smp. 218.5-219°. Zur Analyse wiur/-

den sie 24 Stunden über Phosphorpento\} d getrocknet.3 880 mg Substanz gaben 8 821 mg C03 und 2,258 mg Hgû,n-';(16H>0O3NCl bei. CG203"o H 651»o

gef. C 62,04»o H 6 51»o/ }~ i

'' ''

Dieses Produkt stellt demnach den Monoester des jMethjl-naph'rtoh\ drochinons dar.

Das in Methanol schwerlösliche Doppelsalz wurde ebenfalls mit11

,. I r

i 'MiSchwefelwasserstoff zerlegt und zur weiteren Reinigung vom rest¬

lichen Monoester ein zweites Mal mit Sublimat-Lösung, diesmali >i

jedoch in methanolischer Lösung, gefallt. Der Niederschlag wur¬

de abfiltriert, mit frischem Methanol gewaschen und lieferienach der Zerlegung mit Schwefelwasserstoff einen farblosen, kri¬

stallisierten Körper, der nach dreimaligem Umlosen aus Metha-

nol-Aceton konstant bei 202—203° schmolz: Diester.i /

'

3,790 mg Substanz gaben 7,609 mg CO, und 2,351 mg H„0

C21H30O4N2CI2.l H20 ber. C54 40«, H 6,96<"0

gef. C 54,79»o H 6,94<"o

Versuch zur Acetylierung des Monoeslers

1 g des Monoesters wurde in 40 cem Eisessig unter Erwärmen

gelöst, mit 15 cem Acetanhj drid und einer Spur Pyridin ver¬

setzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach

Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in wenigMethanol gelöst und durch Zusatz \on Essigester zur Kristallisa¬

tion gebracht. Neben einer geringen Menge einer in kleinen, drei¬

eckigen Prismen \om Smp. ca. 200° kristallisierenden Substanz

wurden lange, flache Nadeln erhalten, die nach wieder-holtemUmkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 165.5—166.5° schmol¬zen. Zur Analyse \surde 72 Stunden über Phosphorpento\\d ge¬trocknet.

3,841 mg Substanz gaben 5,908 mg CO, und 2 940 mg H20C18H_,204NC1 ber. C 61.450,0 H 6,30<>o

gef. C 41.9700 H 8,57«o

C6H1402NCl.i/4 H20 ber. C 41 84« o H8 49o0

Die Anahse stimmte auf den Betainhydrochlorid-methylester

67

-f- Y4 H20. Der Naphtohvdrochinon-inono-betainhydrochlorid-ester war unter den angewendeten Bedingungen offenbar in das

Diacetat übergegangen, wobei der abgespaltene Betainrest beim

Aufarbeiten den Methylester gebildet hat.

p-Oxy-benzoesäure-mcthylester-betainhydrochlorid-cster

1.5 g p-Oxy-benzoesäure-methylester wurden mit 2,0 g Betai-

nyldichlorid durch dreistündiges Kochen in Chloroform verestert.

Dann wurde vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur

Trockene eingedampft. Der rohe, kristallisierte Ester war sehr

unbeständig, er wurde durch Aluminiumoxyd sowie durch Bicar¬

bonat momentan und auch beim Umkristallisieren aus Chloro¬

form-Essigester öfters spontan in die beiden Komponenten ge¬

spalten. Wahrscheinlich war das analysierte Produkt vom Smp.

174—175° auch mit etwas Betainhydrochlorid verunreinigt.

3,554 mg Substanz gaben 7,010 rag C02 und 1,905 mg H,0

8,610 mg Substanz gaben 4,440 mg AgCl

CnHls04NCl ber. C 54,26<>/o H 6 31°,,, Cl 12,32%

gef. C 53,83% II 6,00% CI 12,76%

Pikrat

Es wurde in üblicher Weise hergestellt und schmolz bei 164,5

bis 165,5°.

3,784 mg Substanz gaben 6,558 mg CO, und 1,366 mg H,0

2,569 mg Substanz gaben 0,265 cem N, (12°, 724 mm)

Ci0H20OnN4 ber. C 47,50% H 4,20% N 11,660/0

gef. C 47,30% H 4,04% N ll,77o'0

Phenol-betainhydrochlorid-ester

Dieser Ester erwies sich als ausserordentlich hygroskopisch,weshalb er nicht in analysenreiner Form hergestellt wurde. Die

Verseifung mit Bicarbonatlösung verlief rasch und vollständig.

Y-Phenylpropanol-belainhydrochlorld-estcr

Die gleiche unangenehme Eigenschaft zeigte auch der y-Phenyl-

propanol-betainhydrochlorid-ester, der an der Luft sofort zerfloss.

Mit Bicarbonat in wässeriger Lösung liess er sich nur spurenweise

verseifen, mit Soda jedoch in einer Stunde quantitativ.

68

Aethanol-bctainhydrochlorid-ester

Der zu Yergleichszw ecken für die physiologische Prüfung der

Betainhydrochlorid-ester hergestellte Aethvlester war an der Luft

ebenfalls zerfliesslich. Er wurde aus trockenem Chloroform auf

Zusatz von Essigester in feinen Blättchen erhalten, von denen je¬

doch kein zuverlässiger Schmelzpunkt bestimmt werden konnte.

Pikrat

Das Pikrat kristallisierte in sehr schönen Würfeln und Dop-

pelspiessen vom Smp. 166.5—167.5°.

Menthol-betainhydrochlorid-ester

Dieser in einer Ausbeute von 90 o/o erhaltene Ester ^\ ar eben¬

falls stark hygroskopisch. Aus trockenem Aceton unter Ausschluss

der Luftfeuchtigkeit konnte er in analysenreinem Zustand herge¬

stellt werden. Smp. 223—223.5°. Zur Analyse wurde 48 Stunden

über Phosphorpentoxyd getrocknet.

3,785 mg Substanz gaben 8.524 mg CO, und 3.533 mg H„0

C15H3Ü02NC1 ber. C 61,73° o II 10.36%

gcf. C 61.46" o H 10,440'ü

Mit Bicarbonat liess sich dieser Ester nicht verseifen, wohl

aber quantitativ in Sodalösung in 2 Stunden.

Bctainlivdroclilorid-ester des lert. Amvlalkohols*

Tert. Amylalkohol wurde in absolutem Chloroform mit einem

Ueberschuss an Betainyldichlorid 2 Stunden gekocht, darnach das

überschüssige Säurechlorid zersetzt und das unlösliche Betainhy-

drochlorid durch Filtration entfernt. Die Chloroformlösung wurde

dann zur Trockene eingedampft und der farblose, teilweise kri¬

stallisierte Bückstand mit Aether ausgekocht. Der rohe Ester wur¬

de so in 40-prozentiger Ausbeute erhalten.

Versuch mit Pyridin-Zusatz

'L\i einer Lösung von 1,5 g tert. Amylalkohol und 4 ccm Py¬

ridin in 10 ccm Chloroform wurden 4.0 jr Betainyldichlorid ge-

geben, worauf sich dieses sogleich in stark exothermer Beaktion

— das Gemisch erhitzte sich dabei zum Sieden — auflöste. Nach

69

15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde von einer ge¬

ringen Menge Ungelöstem abfiltriert und das dunkelrote Fil¬

trat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand löste sich klar in

Wasser auf. Die wässerige Lösung wurde mit Bicarbonat neutra¬

lisiert und das Pyridin mit Aether ausgezogen. Der dunkelrote

Rückstand der eingedampften wässerigen Lösung wurde mit

Chloroform ausgekocht, der Extrakt lieferte nach Verdampfendes Lösungsmittels den rohen Ester (3,96 g) in quantitativer Aus¬

beute. Durch Waschen der Kristallmasse mit wenig Essigesterkonnte die Ilauptmenge der intensiv rot gefärbten Verunreinig

gung entfernt werden. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus

Chloroform-Essigester erhielt man Nadeln vom Smp. 228°. die

zur Analyse 4 Tase über Phosphorpentowd getrocknet wurden.

4,152 nig Substanz gaben 8,119 mg CO, und 3.592 mg H00

C10II.,,O2NCl her. C 33.68 »o II 9.91 »o

gcf.' C 53.36 °,o H 9,68 "o

Terpineol-bctainliyclrochlorid-estcr

1,0 g Terpineol (Smp. 30—31°) wurde in 20 cem Chloroform

gelöst und darauf 5 cem dieses Lösungsmittels abdestilliert. Dann

wurden 1,3 g Pyridin und 1,7 g Retainyldichlorid zugefügt, wo¬

rauf sogleich eine starke Reaktion unter Erwärmung und Gelb¬

rot-Färbung einsetzte. Nach 20 Minuten Kochen ^urde vom Un¬

gelösten abfiltriert: 0.15 g. Das Filtrat wurde eingedampft, es

blieben 4,6 g einer roten Masse zurück, die sich in Wasser klar

auflöste. Die wässerige Lösung wurde mit Bicarbonat neutrali¬

siert und daraus das freigesetzte Pyridin mit Aether ausgezogen.

Der durch Eindampfen der wässerigen Lösung erhaltene Rück¬

stand bildete eine rote Kristallmasse. Diese wurde mit Chloroform

ausgekocht und die rote Lösung vom ungelösten Kochsalz und

Betainhydrochlorid abfiltriert. So wurde in quantitativer Aus¬

beute 1,94 g roher, kristallisierter Ester erhalten, der durch Um¬

kristallisieren unter Verwendung von Tierkohle nicht ganz farblos

gewonnen werden konnte. Dies wurde erreicht mit einer Reini¬

gung über das Quecksilber-Doppelsalz. Der Smp. des reinen

Esters lag bei 226—227°. Zur Anaivse wurde er 72 Stunden über

Phosphorpentoxyd getrocknet, trotzdem hielt die Substanz noch

t/t Mol Wasser zurück.

70

3,740 mg Substanz gaben 3,386 mg C02 und 3,221 mg H20

C15H2802NC1. 1/4 H20 ber C 61,20o'o II 9,76o,0

gef. C 6l,19o/o H 9,64o'o

Cedrol-betainhydrochlorid-ester*

1,4 g Cedrol (Sinp. 84°) wurden in 30 ccm Chloroform gelöstund idurch Eindampfen der Lösung auf die Hälfte getrocknet.Darauf wurden nacheinander 2.0 g Dimethylanilin und 1.23 g

Betainyldichlorid zugegeben. Letzteres löste sich unter starker

Wärmeentwicklung und schwacher Grünfärbung des Reaktions-

gemisches auf. Nach 15 Stunden Stehen bei Raumtemperaturhatte dieses schwach blaue Farbe angenommen tind hinterliess

nach dem Eindampfen einen festen blauen Rückstand, der sich

klar in Wasser auflöste. Die mit Bicarbonat neutralisierte Lösungwurde wiederum durch Extraktion mit Aether von der tertiären

Base befreit und im Vakuum (unter starkem Schäumen) zur Troc¬

kene eingedampft. Aus dem Rückstand wurden 1,99 g des rohen

Esters (89 0/0 Ausbeute) mit Chloroform herausgelöst. Dieser

konnte durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Chloroform-

Petroläther in schönen Nadeln vom Smp. 221° rein erhalten

werden. Trotz längerem Trocknen über Phosphorpentoxyd liess

sich die Substanz nicht vollständig wasserfrei gewinnen; die

Analyse stimmte auf einen Wassergehalt von % Mol.

3,576 mg Substanz gaben 8,462 mg C02 und 3,203 mg H,0

C20H36O_JNC1.3/4 H,,0 ber. C 64,64°/o H 10,18«/o

gef. C 64,58°'o II 10,02"„

Der Ester des Cedrols wurde in wässeriger Lösung mit Bicar¬

bonat nicht verändert. Nach mehrtägigem Stehen in verdünnter

Sodalösung konnte mit Aether ein Teil des freien Cedrols extra¬

hiert werden-, mit Natronlauge dagegen verlief die Verseifungrasch und quantitativ.

Anilid des Betainhydrochlorids

In eine Lösung von 1.0 g Anilin in 20 ccm Chloroform wurden

2.2 g Betainyldichlorid eingetragen, worauf sofort eine starke Re¬

aktion unter Wärmeentwicklung einsetzte. Nach kurzem Erwär¬

men hatte sich fast alles gelöst, doch kristallisierte die ganze

Masse hernach spontan in feinen Nädelchen aus und war durch

71

Zusatz von mehr Chloroform nicht mehr in Lösung zu bringen.Der durch Filtration erhaltene Niederschlag wog 2.47 g. beim

Eindampfen der Mutterlauge kristallisierten noch 0.27 g derselben

in Chloroform ziemlich schw erlöslichen Nädelchen aus. Sie wurden

in Methanol gelöst und wie die Betainhydrochlorid-ester mit me¬

thanolischer Sublimat-Lösung als Quecksilber-Doppelverbindunggefällt, um so das beigemischte Betainhydrochlorid abzutrennen.

Das Anilid wurde durch Zersetzung des Doppelsalzes mit Schwe¬

felwasserstoff regeneriert und zeigte nach dem Umkristallisieren

aus Methanol-Aceton den Snip. 216°. Die aus diesem Lösungs¬mittel erhaltenen Nädelchen wandelten sich bei mehrstündigemStehen in derbe, glasklare Prismen um. Zur Analyse -wurde 72

Stunden über Phosphorpenitoxyd getrocknet.

3,860 mg Substanz gaben 8.178 mg CO, und 2.Ö63 mg 11,0

QuHi7ON2Cl ber. C 57,76o„ II 7,49 "'o

gef. C 57.82«o II 7.42"o

Verseifungs- Versuche

Die wässerige Lösung einer Probe des Anilids wurde nachein¬

ander mit Bicarbonat. Soda und Natronlauge versetzt und jedes¬mal nach dem Zusatz 15 Minuten mit Aether geschüttelt. Die

Aetherlösung enthielt jedoch in keinem Falle Anilin. Dagegenwrurde das Anilid durch kurzes Erhitzen mit starker Salzsäure

verseift.

Das Monomethyl-anilid wurde in analoger Weise hergestellt, je¬doch als farbloses, wasserlösliches Oel erhalten. Sein Quecksilber-Doppelsalz war kristallisiert, das daraus regenerierte Anilid. wie

auch das aus diesem hergestellte Pikrat konnten nur in öligerForm erhalten werden.

C. Versudie mit homologen Betainen

cc-Methyl-betainyldichlorid

1,0 g a-Methyl-betainhydrochlorid (durch Kondensation -s on a-

Chlorpropionsäureester mit Trimethylamin und anschliessende

Verseifung hergestellt) wurden mit 3 ccm Phosphoroxychloridübergössen und 1,3 g fein pulverisiertes Phosphorpentachlorid

72

(105o(o der Theorie) dazugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde

auf 90° und anschliessend kurz zum Sieden erhitzt, wobei sich

alles mit schwachgelber Farbe löste. Beim Abkühlen auf —10°

kristallisierte das Säurechlorid in schönen Nadeln aus-, nach dem

Absaugen der Mutterlauge unter Feuchtigkeitsausschluss und

Trocknen im Vakuum waren es 1.2 g.

Cholesterin- a-mcthyl-bctainhydrochlorid-cstcr

0,65 g Säurechlorid und 0,5 g Cholesterin wurden in 10 ccm

Chloroform 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nachdem der

Ueberschuss des Säurechlorids mit Wasser zersetzt war. wurde

das Chloroform abgedampft und das Reaktionsprodukt in Was¬

ser und Methanol gelöst. Das mit Sublimat-Lösung gefällte Dop¬

pelsalz wurde abgenutscht, mit Methanol gewaschen und mit

Schwefelwasserstoff zerlegt. Der so gewonnene Ester kristalli-

sierte in feinen Nädelchen und schmolz konstant bei 241—242,5°.Zur Anal\ se wurde 72 Stunden über Phosphorpentoxyd ge¬

trocknet.

3,696 mg Substanz gaben 10.000 mg CO, und 3,593 mg H20

C33Hä80,NCl ber. C 73,91 »o H 10.90%

gef. C 73.84o'o II 10.89%

Anilid des a-Mcthyl-betainhydrochlorids

0,55 g des a-Meth\l-betain\lclichlorids wurden in die Lösungvon 1 ccm Anilin in 10 ccm Chloroform eingetragen, worauf sich

in momentaner Reaktion fast die ganze Menge der festen Sub-

stanz auflöste. Das Chloroform wurde abgedampft, der Rückstand

in Wasser aufgenommen und aus der Lösung nach Zugabe von

Bicarbonat bis zur alkalischen Reaktion das nicht acylierte Ani¬

lin mit Aether ausgeschüttelt. Die wässerige Lösung wurde sodann

mit Salzsäure neutralisiert und mit Sublimat-Lösung das kristal¬

lisierte Quecksilber-Doppelsalz gefällt. Dieses, in üblicher Weise

aufgearbeitet, lieferte das in feinen Nadeln kristallisierende, bei

209,5—210° schmelzende Anilid. Zur Analyse wurde 72 Stunden

über Phosphorpentoxyd getrocknet.

3,846 mg Substanz gaben 8.350 mg CO-, und 2,734 mg H,0

Ci2H10ON_,Cl ber. C 59.37» o II 7.89»o

gef. C 59 25ot, II 7.95».

73

Umsetzung von ß-Homobetainhydrochlorid mit Phosphorpenta-chlorid

10 g ß-Alanin-betainhydrochlorid und 12.4 g Phosphorpenta-chlorid (1 Aequivalent) wurden in 33 g PliQsphoroxychlorid 3

Stunden auf 80° erwärmt, wobei sich die anfangs pulverige Masse

in einen schön kristallisierten Niederschlag verwandelte. Die starke

Chlorwasserstoff-Entwicklung war nach dieser Zeit beendet. Die

Mutterlauge wurde nach dem Erkalten unter Feuchtigkeitsaus-schluss weggesaugt und das im Vakuum getrocknete Kristall¬

pulver (5,1 g) teils mit Cholesterin, teils mit Anilin umgesetzt.Auf gleiche Art wie in den beiden voranstehenden Versuchen auf¬

gearbeitet, Hess sich keine Spur des entsprechenden Cholesterin-

esters bzw. Anilids erhalten.

Der gleiche Ansatz wurde nun in 35 cem Chloroform ausge¬

führt. Nach 3 Stunden wurde ebenfalls die Mutterlauge vom Kri¬

stall-Niederschlag abgetrennt und dieser anschliessend untersucht.

Die Kristalle waren sehr hygroskopisch, lösten sich aber in Was¬

ser ohne sichtbare Reaktion auf. Auf Zusatz von Alkalien trat der

charakteristische Geruch des Trimethylamins auf. Mit Natrium¬

pikrat wurde ein bei 217—218° schmelzendes Pikrat erhalten, das

mit Trimethylamin-pikrat identisch war. Die Chloroform-Mutter¬

lauge des Reaktionsproduktes ^vurde anschliessend destilliert

und die Fraktion vom Sdp. 60—85° mit Anilin versetzt. Das

über die schwerlösliche Quecksilber-Doppelverbindung aufgear¬beitete Anilid konnte durch Sublimation gereinigt werden und er¬

wies sich mit zum Vergleich hergestelltem Acr\ lsäure-anilid (Smp.

102.5—103.5°) in allen Eigenschaften als identisch.

74

Zusammenstellung der hergestellten Ester und deren Wasscrlös-

lichkeit in Prozenten.

Diäthylamino-essigsäure-ester-hydrochlorid von

StrophanthidinCholesterin

Cholestanol

ß'-[A5-3ß-Oxy-nor-cholenyl-(23)]-Aa\ß'--butenolid

A5, 20-3ß.21-Dioxy-nor-choladiensäure-lactonß' - [3a-Oxy-7a,12ß-diacetoxy-nor-cholanyl-

-(23)]-A a',ß'-butenolid*"

Betainhydroclilorid-ester von

Cholesterin

Cholestanol

epi-Cholestanol

Strophanthidinß' -[A5-3ß-Oxy-noi-cholenvl-(23)] -Aa\ ß' -

-butenolid

ß'-[3a-Oxy-7a,12ß-diacetoxy-nor-cholanyl--(23)] - A a\ß' -butenolid*

A -3ß.21-Dioxy-nor-choladiensäure-lactonA • -3x;21-Dioxy-nor-allo-cholensäure-lactonA -3ß.21-Dioxy-nor-allo-cholensäure-lactonTestosteron

A5, -3ß-Oxy-ätio-choladiensäure-met'hyl -ester

DesoxycorticosteronOestron

O estradiol

Ar,-Androstendiol-(3ß.l7a)DigoxigeninStearylalkoholCetylalkoholTetradecylalkoholDodecvlalkohol

heiss kalt

7» °/o

sehr leicht

0,75 0,75

3 3

(0,1

<0,1

(0,1

<0,1

sehr leicht

2 0,5

2 0,25

10 2,9

leicht

0,5

sehr leicht

2 0,5

33 2,2

11 0,2

)20 15

1 0,07

>20 9

10 2

1,4 0,24

>20 13

>30

10 0,1

12 4

>20

>20

Die mit * bezeichneten Stoffe waren nicht kristallisiert.

75

ß-Meth\ 1-naphtohydrochinonMonoester

Diester

p-Oxy-benzoesäure-meth\ lester

Phenol

y-Phenylprop) lalkohol

AerthylalkoholMenthol

tert. Amylalkohol

TerpineolCedrol

Anilid des Betainhydrochlorids

JNIonomethyl-anilid*Cholesterin-ester des oc-Methyl-betainhydro -

chlorids

Anilid des oc-Methyl-betainhydrochlorids

heiss kalt

% 7»

>25 6,7

>25

>20

7erfl.

zerfl.

zerfl.

>20

zerfl.

sein leicht

sehr leicht

sehr leicht

sehr leicht

2 <2

sehr leicht

Zur Bestimmung der Löslichkeit wurden 10 oder 20 mg Sub¬

stanz mit steigenden Mengen Wasser unter scliwachem Kochen

gelöst. Beim Abkühlen ^vurde so viel Wasser zugegeben, bis ein

Impfkristall bei mehrstündigem Stehen weder sich "\ ergrösserte

noch in Lösung ging.

76

Zusammenfassung

Ein Verfahren von Merck, das darin besteht, Alkohole über ihre

Chloracetate in Diäthylamino-essigsäure-ester-hydrochloride über¬

zuführen, wurde zur Herstellung wasserlöslicher Derivate von

Oxy-Verbindungen der Steroid-Reihe angewendet. Die Derivate

von Strophanthidin, sowie von Cholesterin und Cholestanol zeigen

befriedigende Wasserlöslichkeit, während diejenigen zweier syn¬

thetischer Aglykone zu weniger als l°/oo löslich sind, was für

deren pharmakologische Prüfung nicht ausreicht.

Die Kondensation der Chloressig-ester von Steroid-Alkoholen

mit Trimethylamin führt zu Betainhydrochlorid-estern, die eben¬

falls eine gewisse Wasserlöslichkeit zeigen, jedoch in keinem Fall

in analysenreiner Form erhalten wurden.

Es wurde dann gefunden, dass Betainhydrochlorid durch Ein¬

wirkung von Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid als Lö¬

sungsmittel in das entsprechende Säurechlorid übergeführt wer¬

den kann. Durch Veresterung von Alkoholen mit diesem Betai-

nyldichlorid gelingt es auf einfache Weise, die entsprechenden

Betainhydrochlorid-ester in reiner Form und meist in sehr guter

Ausbeute zu gewinnen. Mit Phenolen, primären und sekundären

Alkoholen verläuft die Veresterung durch Kochen mit dem Säure¬

chlorid in Chloroform unter Abspaltung von Chlorwasserstoff

glatt, bei der Umsetzung von tertiären Alkoholen ermöglicht die

Anwendung von Dimethylanilin ebenfalls ausgezeichnete Ausbeu¬

ten. Mit primären und sekundären Aminen reagiert das Betai-

nyldichlorid energisch unter Bildung der entsprechenden acy-

lierten Produkte.

Die Reinigung der erhaltenen Stoffe ist jedoch nicht immer sehr

einfach. Der Weg über die schwerlöslichen Quecksilberchlorid-

Doppelsalze, aus denen sich die Betain-Derivate durch Einwirkungvon Schwefelwasserstoff regenerieren lassen, führt häufig auch

in schwierigen Fällen zum Erfolg. Beim Trocknen bei erhöhter

Temperatur werden die Betainhydrochlorid-ester verändert; zur

Analyse werden sie am besten längere Zeit bis zur Gewichtskon-

L l

stanz über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur stehengelassenwobei sie aber oft bis zu 2 Mol Kristallwasser zurückhalten.

In der geschilderten Weise wurde eine grössere Zahl von Ste-

roid-Alkoholen, Phenolen, primären, sekundären und tertiären ali¬

phatischen, aromatischen und Terpen-Alkoholen umgesetzt, deren

Derivate in den meisten Fällen eine erfreuliche Wasserlöslichkeit

aufweisen, die für ihre physiologische Prüfung ausreichend ist.

Die pharmakologische Untersuchung einer Reihe der hergestelltenProdukte zeigte verschiedene interessante Ergebnisse.

Bei den Estern des Oestrons und des Desoxycorticosterons ist

die Wirksamkeit der Grundkörper erhalten geblieben, während

diese beim Derivat des Testosterons auf einen geringen Bruchteil

abgesunken ist. Cholesterin- und Androstendiol-betainhydrochlo-

rid-ester erwiesen sich auffallenderweise als sehr toxisch, die drei

\ orstehend erwähnten Produkte lassen dagegen eine solche

\V irkung nicht erkennen.

Unter den Betain-estern von synthetischen Aglykonen konnte

bisher kein ausgesprochen herzwirksames Produkt festgestellt wer¬

den. Merkwürdigerweise besitzt auch der Di-betainhydrochlorid-ester des natürlichen Aglykons Digoxigenin keine Digitalis-Wir¬

kung. Ein gewisses Interesse bieten ebenfalls Mono- und Diester

des ß-Methyl-naphtohy drochinons als leicht wasserlösliche. Vita¬

min K-Wirksamkeit aufweisende Stoffe.

Die Betainhydrochlorid-ester höherer Fettalkohole stehen in

ihrem Bau den von Hartmann erstmals beschriebenen Invert -

seifen nahe. Sie zeigen wie diese eine ausgesprochene bacteriosta-

tische Wirksamkeit.

Schliesslich wurde noch eine Methode ausgearbeitet, die erlaubt,

mit Hilfe des Betainyldichlorids Alkohole aus Gemischen ver¬

schiedener Neutralstoffe quantitativ abzutrennen. Die abgestufte

Leichtigkeit der Verseifung der verschiedenen Ester ermöglichtim gleichen Arbeitsgang eine mehr oder weniger vollständige

Aufteilung in primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole.

78

Lebens- und Bildungsgang

Am 19. August 1918 wurde ich als Sohn des Adolf Geiger von

Ermatingen (Thurgau), Balinbeamter, und der Frieda geb. Straub

in Kreuzungen (Thurgau) geboren. 8 Jahre besuchte ich die Pri¬

mär- und Sekundärschule in Ebnat-Kappel und darauf während

41/2 Jahren das Realgymnasium in St. Gallen, wo ich im Herbst

1937 die Maturitätsprüfung Typus B bestand.

Im selben Herbst begann ich das Chemie-Studium an der IV.

Abteilung der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich.,

das ich nach Normalstudienplan im Frühjahr 1941 mit dem Di¬

plom als Ingenieur-Chemiker abschloss.

Von August 1941 bis Februar 1944 arbeitete ich im Laborato¬

rium für organische Chemie unter Leitung von Herrn Prof. Dr. L.

Ruzicka an der vorliegenden Arbeit. Daneben bekleidete ich wäh¬

rend der letzten drei Semester die Stelle eines Unterrichtsassi¬

stenten.

Zürich, im Februar 1944.

Max Geiger.

79