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Doctoral Thesis

Prato Reactions of Fullerene and Metallofullerenes for thePreparation of Water-Soluble Polymers

Author(s): Aroua, Safwan

Publication Date: 2015

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-010438369

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ETH Library

Diss. ETH NO. 22581

Prato Reactions of Fullerene and Metallofullerenes for the

Preparation of Water-Soluble Polymers

A thesis submitted to attain the degree of

DOCTOR OF SCIENCES of ETH Zurich

(Dr. Sc. ETH Zurich)

presented by

Safwan Aroua

Master Sciences, Technologies, Santé, Mention Chimie, Université Paris XI

born November 16th 1986

citizen of France and Tunisia

accepted on the recommendation of

Prof. Dr. Yoko Yamakoshi, examiner

Prof. Dr. François Diederich, co-examiner

Prof. Dr. Christophe Copéret, co-examiner

2015

v

Abstract

For decades, the use of fullerenes for biomedical applications (e.g. photodynamic therapy and

magnetic resonance imaging) has been considered promising. One of the greatest obstacles

for their utilization is their lack of solubility in aqueous system due to the hydrophobicity of

the fullerene cage. To overcome the inherent lack of solubility, we derivatized the fullerenes

through various chemical modifications.

In this work, the derivatization of the fullerene C60 was carried out via the Prato

reaction to obtain a new and versatile derivative for further conjugation with water-soluble

moieties.

The Prato reaction was applied on M3N@C80 (M = Sc, Lu, Y, Gd) and studied in a

great detail. We found that the reactivity and the regioselectivity of the adducts were highly

dependent on the endohedral metal type. The cycloaddition occurred first on a [6,6]-bond

(junction between two hexagons) and isomerized to the [5,6]-bond (junction between a

hexagon and a pentagon) via a sigmatropic rearrangement. We also prepared other Prato

adducts of M3N@C80 to understand the important factors involved in the reaction.

Interestingly, the rate of isomerization was dependent on two essential factors: the endohedral

metal size and the type of exohedral functional group (substituent on the nitrogen atom of the

pyrrolidine exohedral group). Whereas the [6,6]-to-[5,6] isomerization was completed in the

presence of small metals (M = Sc, Lu), the same isomerization process was found to be

reversible upon heating with larger metal clusters (M = Y, Gd). The final regioisomeric ratio

was found to be solely dependent on the size of the metal.

Since water-soluble derivatives from fullerene monoadduct are highly suspected to

dissolve in water via the formation of small fullerene cage aggregates, preparation of

polyadducts with polar groups may prevent the fullerene aggregation. Because single

molecule is desired for Gd@fullerene MRI contrast agent materials, multiple addition of

N

R

N

R

[5,6]-adduct[6,6]-adduct

M = Sc, Lu, Y, Gd

M = Y, Gd

vi

M3N@C80 was carefully studied since the polyadducts may prevent the formation of

aggregates. Preparation of polyadducts was carefully investigated, and surprisingly with

larger endohedral clusters of metallofullerenes (M = Y, Gd), highly regioselective bis- and

poly-addition was observed.

Preparation of biorelevant C60 derivatives was carried out by conjugation with a

peptide, by conjugation with amine-terminated polyethylene glycol or poly(vinylpyrrolidone).

Amine-terminated polyethylene glycol polymers were commercially available whereas the

amine-terminated poly(vinylpyrrolidone) polymers had to be prepared in house. Synthesis of

well-defined poly(vinylpyrrolidone) polymer with functional end-group was accomplished by

RAFT polymerization.

Previous work by Ikeda and co-workers showed that water-soluble fullerenes could be

obtained via complexation with a water-soluble host molecule (e.g. cyclodextrins). In this

work, a new design of the host (cavitand) was evaluated. We prepared a quinoxaline-based

cavitand with amide groups on the upper rim. The amide groups are expected to interact with

each other to form a cyclic array of hydrogen bonds, thus creating a large cavity.

Optimization of the molecular design was done by varying the steric hindrance of the R2

group of the upper rim, and conformational study was investigated by NMR and crystal

structure analysis.

O O

O

O

OO

O

O

R1 R1

R1 R1

N

N

NH

NH

N

N

NH

NH

N

N

NH

NH

N

N

NH

NH

R2

O

R2

O

R2O

R2

O

O

R2

O

R2

OR2

O

R2

vii

NR

NR

N

N

NCONHHNOC

NCOOH

NCOOHHOOC

N

OO O

Cavitand

C60or

M3N@C80

M3N@C80

Y3N@C80and

Gd3N@C80

NR

Y3N@C80and

Gd3N@C80

Sc3N@C80and

Lu3N@C80

C60 C60C60C60

C60

[6,6]-adduct [5,6]-adduct[5,6]-adduct

highly

regioselective

2 x [6,6]-addition

complexation

homo-functionalizedhetero-functionalized bis-carboxylic acidderivative

anhydride intermediate

rearrangementreversible

rearrangement

symmetricalconjugation

unsymmetricalconjugation

PEG NH2PVP NH2

PEGHNOCPVP PEG

viii

Résumé

Depuis plusieurs décennies, l'utilisation de fullerènes pour des applications biomédicales (p.

ex. la thérapie photodynamique ou l'imagerie par résonance magnétique) a été considérée

comme prometteuse. L'un des obstacles majeurs pour leur utilisation est leur manque de

solubilité dans les systèmes aqueux à cause de l'hydrophobicité de la cage fullerène. Afin de

dépasser ce manque de solubilité intrinsèque, nous avons dérivatisé les fullerènes à travers

différentes modifications chimiques.

Dans ce travail, la dérivatisation du fullerène C60 a été effectuée par la réaction de

Prato afin d'obtenir un nouveau dérivé versatile pour ensuite être conjugué avec des parties

hydrosolubles.

Cette réaction de Prato a été effectuée sur M3N@C80 (M = Sc, Lu, Y, Gd) et étudiée

en détail. Nous avons trouvé que la réactivité et la regioséléctivité des adduits était hautement

dépendante du type de métal endohédrique. La cycloaddition a d'abord lieu sur une liaison-

[6,6] (jonction entre deux hexagones) puis isomérise sur une liaison-[5,6] (jonction entre un

hexagone et un pentagone) via un réarrangement sigmatropique. Nous avons aussi préparé

d'autres adduits M3N@C80 de Prato afin de comprendre les facteurs importants impliqués lors

de cette réaction. Fait intéressant, la vitesse d'isomérisation fût dépendante de deux facteurs

essentiels : la taille du métal endohédrique et le type de groupe fonctionnel exohédrique

(substituant sur l'atome d'azote du groupe pyrrolidine exohédrique). Alors que l'isomérisation

de [6,6]-à-[5,6] fût totale dans le cas de petits métaux (M = Sc, Lu), celle avec avec de plus

larges métaux (M = Y, Gd) fût réversible en chauffant. Le ratio final de régioisomères s'est

révélé être dépendant seulement de la taille du métal.

Étant donné que les dérivés hydrosolubles du monoadduit de fullerène sont

soupçonnés de se dissoudre dans l'eau par la formation de petits agrégats de cages de

fullerènes, la préparation de polyadduits comportant des groupements polaires pourrait

N

R

N

R

adduit-[6,6]

M = Sc, Lu, Y, Gd

M = Y, Gd

adduit-[5,6]

ix

empêcher l'agrégation des cages. Sachant qu'une molécule seule est désirée pour les agents de

contraste IRM de Gd@fullerene, plusieurs additions sur M3N@C80 ont été étudiées

soigneusement étant donné que les polyadduits empêcheraient la formation d'agrégats. La

préparation de polyadduits a été étudiée avec soin et étonnamment avec de larges clusters

endohédriques de métallofullerènes (M = Y, Gd), une bis- et poly-addition hautement

régiosélective ont été observées.

La préparation de dérivés de C60 applicable pour la biologie a été réalisée par

conjugaison avec un peptide, par conjugaison avec du polyéthylène glycol ou bien du

poly(vinylpyrrolidone) à terminaison amine. Les polymères de polyéthylène glycol à

terminaison amine sont commercialement disponibles alors que les polymères du

poly(vinylpyrrolidone) à terminaison amine ont dû être préparés en laboratoire. La synthèse

d'un polymère poly(vinylpyrrolidone) bien défini avec un groupement fonctionnel terminal a

été réalisée par polymérisation RAFT.

Des travaux antérieurs par Ikeda et ses collaborateurs ont montré que des fullerènes

hydrosolubles peuvent être obtenus par complexation par une molécule hôte soluble dans

l'eau (p. ex. les cyclodextrines). Dans ce travail, un nouveau modèle de molécule hôte

(cavitand) a été évalué. Nous avons préparé un cavitand à base de quinoxalines avec des

groupes amides sur la partie supérieure. Ces groupes sont censés interagir les uns avec les

autres pour former un arrangement cycliques de liaisons hydrogènes, qui créeraient ainsi une

grande cavité. L'optimisation du modèle moléculaire a été effectuée en faisant varier

l'encombrement stérique du groupe R2 de la partie supérieure et l'étude conformationnelle a

été étudiée par RMN et par analyse de la structure cristalline.

O O

O

O

OO

O

O

R1 R1

R1 R1

N

N

NH

NH

N

N

NH

NH

N

N

NH

NH

N

N

NH

NH

R2

O

R2

O

R2O

R2

O

O

R2

O

R2

OR2

O

R2

x

NR

NR

N

N

NCONHHNOC

NCOOH

NCOOHHOOC

N

OO O

Cavitand

C60ou

M3N@C80

M3N@C80

Y3N@C80et

Gd3N@C80

NR

Y3N@C80et

Gd3N@C80

Sc3N@C80et

Lu3N@C80

C60 C60C60C60

C60

[6,6]-adduit [5,6]-adduit[5,6]-adduit

hautement

régiosélective

2 x addition-[6,6]

compléxation

homo-fonctionnaliséhétéro-fonctionnalisé dérivé d'acide bis-carboxylique

intermédiaireanhydride

réarrangementréarrangement

réversible

conjugaisonsymétrique

conjugaisonnon symétrique

PEG NH2PVP NH2

PEGPEGHNOCPVP